PT693281E - Formulacoes farmaceuticas de fluoxetina - Google Patents

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PT693281E PT95304975T PT95304975T PT693281E PT 693281 E PT693281 E PT 693281E PT 95304975 T PT95304975 T PT 95304975T PT 95304975 T PT95304975 T PT 95304975T PT 693281 E PT693281 E PT 693281E
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Description

-1- (q*. Y ^ 1,1 ' »4. (
DESCR1CÀO
"FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE FLUOXETINA" CAMPO DO INVENTO
Este invento refere-se a formulações farmacêuticas contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido, e que são apropriadas para o fabrico de formas farmacêuticas sólidas administradas por via oral. Em particular, o invento refere-se a formulações farmacêuticas e a comprimidos dispersíveis contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido, particularmente o hidrocloreto.
FUNDAMENTOS DO INVENTO
Fluoxetina ou N-metil-3-(p-trifluorometilfenoxi)-3-fenilpropilami-na é uma substancia antidepressiva descrita, por exemplo, na patente Alemã No. DE 2.500.110 e Patente dos E.U.A. No. US 4.314.081 (Eli Lilly & Co.). A acção antidepressiva de fluoxetina parece basear-se na sua capacidade para inibir de um modo selectivo a fixação de serotonina pelos neurónios do sistema nervoso central. A fluoxetina é especialmente indicada para o tratamento de depressão e da sua ansiedade associada, e para o tratamento de bulimia nervosa e afecções obsessivas-compulsivas. As formas farmacêuticas correntemente disponíveis para administração de fluoxetina, nomeadamente sob a forma de hidrocloreto consistem em cápsulas e, mais recentemente, numa solução. A utilização de cápsulas apresenta uma série de limitações e de -2- <ki desvantagens, afectando o que se segue:
Utilização pelo paciente, que pode ser limitada pelo facto de alguns pacientes poderem ter dificuldade em engolir a cápsula, particularmente crianças e idosos, que podem de facto ser incapazes de as engolir.
Dosagem, visto só ser possível uma única dosagem.
Por outro lado, a administração de hidrocloreto de fluoxetina sob a forma de solução levanta uma série de desvantagens que podem ser resumidas como se segue:
Dosagem do ingrediente activo requerendo a utilização de dispositivos de medição que são normalmente precisos; O âmbito limitado para utilização em doentes diabéticos, que devem tomar as precauções apropriadas devido ao conteúdo de sacarose no xarope (aproximadamente 60% em peso/volume); O risco de overdose acidental devida a consumo não controlado, particularmente em crianças; e A facilidade limitada de manipulação e transporte devido ao volume envolvido, que está associado a um certo risco de que a terapêutica não seja completada, com a consequente perda de eficácia de tratamento.
Por outro lado, o tratamento da depressão requer consumo contínuo e prolongado (entre 2 e 6 meses em média) de doses eficazes de antidepressivos tais como fluoxetina. Hidrocloreto de fluoxetina tem um sabor amargo e desagradável forte, e assim a sua administração em solução levanta problemas de aceitação por parte dos pacientes quando devam ingeri-lo durante longos períodos de tempo. Tal como foi já indicado, estes problemas podem dar origem a uma incapacidade de completar a terapêutica, que reduzem grandemente a eficácia do tratamento. Assim, em geral, as formas existentes de administração de hidrocloreto de fluoxetina não satisfazem completamente alguns requisitos que -3- fyi £--- V. ( «-Ά são considerados desejáveis para tratamento de depressão e de outras condições afins, tal como a sua capacidade de serem utilizados com quaisquer pacientes, e características organolépticas que não sejam desagradáveis para o paciente.
Existe assim uma necessidade de encontrar novas formas farmacêuticas de administração de fluoxetina que ultrapassem esses problemas, facilitando a sua administração pelo paciente, que possam ser usadas por pacientes diabéticos sem dificuldades adicionais, e que melhorem a eficácia do tratamento. Este invento proporciona uma solução para os problemas referidos ao proporcionar novas formulações farmacêuticas contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido, particularmente o hidrocloreto, com características organolépticas aceitáveis e que sejam apropriadas para o fabrico de comprimidos dispersíveis.
Comprimidos dispersíveis são formas sólidas administradas por via oral que se devem dissolver em menos de três minutos em água a 19° C - 21° C e dispersar de um modo uniforme em água. O teste de uniformidade de dispersão envolve colocar dois comprimidos em 100 ml de água e sua agitação até que se dispersem completamente. A dispersão produzida por estes meios deverá passar através de um crivo com uma malha nominal de 710 mícrons (Pharmacopea Britanica, Vol. II, 1988). São familiares comprimidos dispersíveis que contenham antibióticos (amoxicilina) e antiinflamatórios (piroxicamo), mas não contendo um antidepressivo. O objecto deste invento consiste assim em formulações farmacêuticas contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido e que sejam apropriadas para o fabrico de comprimidos dispersíveis, tal como é especificado na reivindicação 1. -4- íj*. Κ ι. { *Ί
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO A preparação de formulações apropriadas para o fabrico de comprimidos dispersíveis requer estudo tanto das incompatibilidades físico-químicas do ingrediente activo como uma pesquisa de excipientes apropriados que permitam que sejam satisfeitos os requisitos de várias Pharmacopeas. Deve-se também ter em conta o processo para o fabrico dos comprimidos dispersíveis a ser usados, visto que os excipientes e coadjuvantes da formulação irão depender em grande parte do processo seleccionado para a produção dos comprimidos dispersíveis. Por razões a serem estabelecidas mais abaixo, o processo de fabrico de comprimidos por compressão directa é o processo que foi escolhido.
Os parâmetros que definem comprimidos dispersíveis são como se segue: i) A sua elevada velocidade de desintegração em água, e ii) A uniformidade de dispersão das partículas nas quais se desintegram. A velocidade de desintegração e uniformidade de dispersão também dependem tanto dos coadjuvantes como do ingrediente activo. Assim desintegração como uma medição da libertação do ingerediente activo de preparações farmacêuticas comprimidas constitui o parâmetro crítico no desenvolvimento de formas dispersíveis, de modo a que a selecção dos coadjuvantes na preparação de comprimidos dispersíveis constitua a fase mais importante da pesquisa Galénica. As propriedades e qualidade do comprimido acabado depende grandemente dos coadjuvantes que ele incorpora, tomando a selecção desses coadjuvantes da maior importância, tal como acontece com o processo de fabrico a ser usado, visto que a escolha de coadjuvantes depende da técnica utilizada. -5-
Ij*. K ("l ^ i. ( *Ί
As novas formulações farmacêuticas de fluoxetina ou de um seu sal de adição de ácido, apropriadas para o fabrico de comprimidos dispersíveis tal como são proporcionadas por este invento tomam em conta as considerações que se seguem e contêm, além disso, o ingrediente activo, quantidades apropriadas de agentes de desintegração, diluentes, lubrificantes, antiadesivos, edulcorantes, agentes de aromatização e, facultativamente, corantes. O ingrediente activo das formulações neste invento é a fluoxetina. No sentido usado nesta descrição, o termo "fluoxetina" inclui fluoxetina livre e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis que obedecem aos requisitos de desintegração, incluindo particularmente e de preferência o hidrocloreto. O referido ingrediente activo está presente na formulação numa quantidade variando entre 4% e 7,5% em peso em relação ao peso total da formulação. A fluoxetina pode ser preparada tal como é descrito por exemplo na Patente Espanhola No. ES 433.720 (Eli Lilly & Co.).
Visto que o parâmetro crítico do comprimido dispersível é a taxa de desintegração em água, a selecção do agente de desintegração apropriado constitui uma das fases mais importantes. No sentido usado nesta descrição, o termo "desintegrante" refere-se a um agente que cria um aumento na superfície de tal modo que o ingrediente activo do comprimido é libertado muito rapidamente. Amidoglicolato sódico, derivados poliméricos de ácido acrílico e, de preferência, crospovidona são os agentes de desintegração para as formulações neste invento.
Amidoglicolato sódico pode ser usado em concentrações excedendo 5% em peso em relação ao peso total da formulação, de preferência em concentrações variando entre 9,5% e 17%, visto que abaixo de 5%, o aumento de volume causado pela intumescimento do amidoglicolato sódico é relativamente grande e causa desintegração rápida e insuficiente.
Derivados poliméricos de ácido acrílico podem ser usados em proporções variando entre 10% e 21% do peso total da formulação. O agente de desintegração preferido é, tal como foi já indicado, uma crospovidona (polivinilpirrolidona [PVP] insolúvel obtida por polimerização de vinilpirrolidona). Este polímero que se pode fazer inchar pode ser incluído na formulação numa proporção variando entre 9% e 13% em peso em relação ao peso total da formulação. Pensa-se que a acção de desintegração elevada do PVP reticulado e insolúvel se deve à sua capacidade de hidratação (adsorção de água) que significa que uma taxa de desintegração do comprimido muito rápida é atingida com o aumento resultante da dissolução da fluoxetina em água.
Por outro lado, a selecção da técnica de compressão directa para o fabrico de comprimidos dispersíveis envolve uma outra vantagem na escolha de excipientes. A possibilidade de utilização de agente de desintegração em forma extragranular melhora o seu efeito de intumescimento, visto que o efeito de desintegração não é alterado quer por humidificação quer por secagem.
No sentido usado nesta descrição, o termo "diluentes" inclui excipientes que facilitam a compressão de materiais pulverulentos e dá origem a solidez dos comprimidos. O diluente é seleccionado de entre celulose microcristalina, lactose, hidroxipropilcelulose (HPC), amido pré-gelatinizado, amido fluindo a seco e suas misturas.
Os que se seguem são exemplos de diluentes apropriados para a formulação neste invento: 1) Misturas de lactose e de hidroxipropilcelulose. A lactose é um dissacarídeo apropriado para compressão directa, visto produzir comprimidos de -7-grande dureza; a HPC não somente facilita compressão mas também acelera a desintegração do comprimido e actua como um exfoliante. Das HPCs existentes, L-HPC (Low-Substituted Hydroxypropil Cellulose) é preferida, particularmente L-HPC 21, que é diferenciada das HPCs clássicas pela sua baixa substituição e fraca solubilidade na água. Nessas misturas de lactose e HPC, a lactose pode ser usada a uma taxa de aproximadamente 40% em peso em relação ao peso total da formulação, enquanto que HPLC é usada a entre 5% e 20% em peso em relação ao peso total da formulação. 2) Combinações de amido pré-gelatinizado e L-HPC. Amido pré-gelatinizado é um amido modificado que se desintegra rapidamente com capacidade diluente e aglutinante em compressão directa. Amido pré-gelatinizado pode ser adicionado a entre 60% e 70% em peso em relação ao peso total da formulação. A quantidade de L-HPC pode ser de aproximadamente 5% em peso em relação ao peso total da formulação. Devido às características de fluxo de amido pré-gelatinizado, não é necessário adicionar agentes de lubrificação a formulações que o contenham.
3) Celulose microcristalina e suas misturas com amido que possa fluir a seco. Foi confirmado que os diluentes preferidos para as formulações neste invento contêm celulose microcristalina, cujas características de fluidez e de compressibilidade são altamente apropriadas para a mistura de pós. A celulose microcristalina permite que sejam fabricados comprimidos com um elevado grau de pureza usando a técnica de compressão directa. Actua também como um agente de ligação, para dar origem a comprimidos fortes com dureza apropriada, enquanto que a sua capacidade de intumescimento proporciona tempos de desintegração curtos. Dos diferentes tipos de celulose microcristalina disponíveis no mercado, que incluem Avicel PH101® (tamanho médio de partícula 50 mícrons) e Avicel PH102® (tamanho médio de partícula 90 mícrons), é dada preferência à identificada como Avicel PH 102® visto que, embora ambos os -8- (ja. γ ^ .......... (•'i produtos apresentem características semelhantes em termos da sua capacidade para facilitar compressão directa, Avicel PH 102® facilita a compressão directa de misturas de pós finos (tal como nas formulações deste invento) devido à fluidez que confere à mistura devido ao seu maior tamanho de partícula.
Combinações de diluentes preferidas compreendem celulose microcristalina (Avicel PH102®) e amido podendo fluir a seco: o amido que pode fluir a seco pode estar presente entre 15% e 27% em peso em relação ao peso total da formulação, e a celulose microcristalina entre 46% e 58% em peso em relação ao peso total da formulação. Com percentagens de celulose muito elevadas, de cerca de 55%-58%, foram obtidos comprimidos com um peso variando entre 315 e 340 mg enquanto que, em percentagens um pouco mais baixas, da ordem dos 51%-54%, os comprimidos obtidos apresentavam um peso final variando entre 300 e 350 mg. Finalmente, se o peso final dos comprimidos variar entre 46% e 48%, o peso final dos comprimidos será de 310-340 mg. O termo "lubrificante" tal como é usado nesta descrição inclui excipientes que reduzem fricção inter-particulas reduzida no interior do comprimido, reduzindo as forças de reacção aparecendo nas paredes da matriz. Talco pode ser usado como lubrificante apropriado para as formulações neste invento ou, de preferência, fumarato de sódio estearilo, um lubrificante hidrofílico. Este coadjuvante pode ser adicionado às formulações neste invento a uma taxa variando entre 1% e 2,5% em peso em relação ao peso total da formulação. A inclusão deste excipiente aumenta a capacidade de deslizamento da formulação a ser comprimida. Também assegura enchimento uniforme na matriz de modo a haver muito pouca variação no peso do comprimido. -9- h*.rfr
Sais de ácido esteárico padronizados nao sSo apropriados visto que, por exemplo, estearato de magnésio não absorve água, dando origem a uma solução com um aspecto muito desagradável, com a formação de um "halo" sobre a superfície, diferentemente do fumarato de sódio estearilo.
Tal como foi já referido, formulações contendo amido pré-gelatinizado como diluente não requerem a adição de agente de lubrificação.
O termo "anti-aderente" tal como é usada nesta descrição inclui excipientes que evitam a adesão de partículas, evitando ou reduzindo desse modo a compactação e limitando a fricção entre elas. Dióxido de silício coloidal pode ser usado como um agente anti-aderente apropriado para as formulações neste invento: devido à sua grande superfície, o material crú constitui um regulador muito bom do fluxo de pós e actua também como adsorvente, capturando a humidade que seria fixada pela fluoxetina, desse modo tonando mais lenta a degradação do ingrediente activo por hidrólise.
Este coadjuvante pode ser incorporado numa percentagem variando entre 1% e 2% em peso em relação ao peso total da formulação. A formulação neste invento pode também conter edulcorantes e agentes de aromatização visto que um dos principai problemas a ser ultrapassado consistia em proporcionar estas formulações com características organolépticas (aroma e sabor) que as tomassem aceitáveis para os pacientes. O ingrediente activo, fluoxetina, nomeadamente sob a forma de sal hidrocloreto, apresenta um sabor vivamente amargo muito desagradável o qual deve ser mascarado na dissolução para administração oral. A fim de ultrapassar este problema, as formulações neste invento incluem edulcorantes e agentes de aromatização. -10-
Ity. γ (** *- ί A sacarina sódica pode ser usada como cdulcorante artificial a entre 0,4% e 5% em peso em relação ao peso total da formulação, o aspartamo a aproximadamente 1,6% em peso em relação ao peso total da formulação.
Os agentes de aromatização e/ou aromas (em pó) que podem ser incoiporados nestas formulações em quantidades variando entre 1,4% e 12,5% em peso em relação ao peso total da formulação são: aroma de hortelã (54,234 TP0551 Firmenich), dois aroma diferentes de hortelã-pimenta (957,685 P0551 e 57,720 TP0551 Firmenich), aroma de laranja (55,604 Firmenich), aroma de pêssego (52,490 AP0551 Firmenich), aroma de damasco (52,247 AP0551), aroma de framboesa (52,381 AP0551 Firmenich), aroma de limão (502,336 TP0551 Firmenich), aroma de côco (54,385 AP0551 Firmenich), aroma de ananaz (502,434 AP0551 Firmenich), aromas de morango, anis e suas misturas.
Podem também ser utilizados excipientes que ajudam a mascarar o sabor amargo produzido pelo hidrocloreto de fluoxetina por meio da sua capacidade para proporcionar frescura à formulação. Neste sentido, poderá ser usada uma combinação de sacarina sódica, incluída a cerca de 0,5% e 4,5% em peso em relação ao peso total da formulação, e manitol entre 2,5% e 5% em peso em relação ao peso total da formulação.
Estas formulações podem também incorporar sorbitol e gliciricinato de amónio como agentes edulcorantes, o primeiro, o edulcorante natural preferido, a entre 1,5% e 4% em peso em relação ao peso total da formulação, e o último a entre 0,5% e 1% em peso em relação ao peso total da formulação.
Os aromas preferidos para adição às formulações preparadas com manitol e sorbitol são aroma de morango, a entre 10% e 12% em peso em relação ao peso total da formulação; anis, a entre 0,6% e 0,7% em peso em relação ao -11 - peso total da formulação; hortelã-pimenta a aproximadamente 0,3% em peso em relação ao peso total da formulação, e combinações dos últimos dois, que proporcionam uma boa ffagrancia à formulação final e mascaram o sabor amargo do ingrediente activo.
Adicionalmente, e facultativamente, as formulações neste invento podem conter um agente corante para proporcionar uma côr uniforme. Dióxido de titânio (E-171) pode ser usado como corante. Contudo, não é necessário adicioná-lo, particularmente se se utilizar amido fluindo a seco como diluente, visto este composto ajudar a proporcionar uma solução homogénea de aspecto agradável.
As formulações de fluoxetina disponibilizadas por este invento podem ser preparadas facilmente, colocando as quantidades apropriadas dos diferentes excipientes e coadjuvantes, uma vez feitos passar por crivo, num misturador apropriado. O ingrediente activo é então adicionado e misturado até ficar homogéneo, dando origem a um pó que flui bem.
Estas novas formulações podem ser usadas para o fabrico de comprimidos dispersíveis contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido como o ingrediente activo.
Tal como foi já referido, o processo de fabrico para o comprimido desempenha um papel muito importante na realização da formulação farmacêutica. A formação da matéria do comprimido pode basear-se num granulado (um material aglomerado formado por partículas de pó às quais é adicionado um agente de aglutinação), ou numa mistura de pós não previamente tratada (compressão directa). Os coadjuvantes são seleccionados de acordo com a técnica escolhida.
Visto que os comprimidos dispersíveis são muito sensíveis à humidade e a sua estabilidade é comprometida por operações de granulação, compressão directa é a técnica preferida, representando uma técnica com as maiores vantagens; por um lado, o fabrico é rápido, não dependendo quer da granulação quer de um processo de secagem e, por outro lado, evita uma possível degradação (devida a hidrólise) do ingrediente activo, durante a granulação. O risco de contaminação é também reduzido. Contudo, talvez a vantagem mais significativa seja o facto de comprimidos prensados directamente se desintegrarem de um modo normal mais rapidamente do que os comprimidos fabricados por granulação húmida que requerem a adição de agentes de aglutinação que tomam mais lenta a taxa de desintegração.
Embora a compressão directa possa causar algumas desvantagens, tais como problemas de uniformidade da mistura e dosagem, fluidez e compres-sibilidade, surpreendentemente, com as formulações neste invento, não surgiu nenhum destes problemas. Com efeito, os comprimidos variaram muito pouco em relação ao seu peso e ao seu conteúdo de ingrediente activo. A capacidade de compressão foi aceitável e a dureza dos comprimidos situou-se dentro dos limites requeridos.
Comprimidos dispersíveis contendo fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido, particularmente o hidrocloreto, podem ser fabricados por processos padronizados, por exemplo numa máquina rotativa convencional ou numa máquina de compressão excêntrica que comprime a formulação farmacêutica preparada e feita passar por um crivo fornecida à máquina. Comprimidos dispersíveis contendo fluoxetina proporcionados por este invento são sólidos, formados para utilização por via oral, com um aspecto uniforme, e com resistência mecânica suficiente para suportar possíveis danos durante o armazenamento e o transporte. O ingrediente activo é distribuido de um modo uniforme na forma farmacêutica e a taxa de desintegração na água é elevada ( no espaço de três minutos em água a 19° C - 21° C). De um modo semelhante, o nível de desintegração (ou o grau de finura das partículas nas quais o produto se desintegra) é apropriado, e de acordo com os requerimentos das várias Pharmacopeas. A utilização de comprimidos dispersíveis contendo hidrocloreto de fluoxetina apresenta uma série de benefícios em relação a formas conhecidas de administração de hidrocloreto de fluoxetina (cápsulas e solução) incluindo as que se seguem: São apropriados para o tratamento de pacientes com dificuldades para ingerir formas sólidas.
Podem ser usados por pacientes diabéticos visto não conterem sacarose como edulcorante. A dosagem é flexível e razoavelmente exacta a seguir a dissolução no volume de água desejado pelo paciente.
As suas soluções têm características organolépticas apropriadas, aceitáveis por parte dos pacientes. O seu formato, tamanho e volume reduzido permitem-lhes estar presentes sob a forma blister, o que constitui um benefício para o paciente, facilitando a manipulação e o transporte, a fim de assegurar que o paciente complete a terapêutica e desse modo aumentando a eficácia do tratamento. E é diminuido o risco de overdose acidental, tomando-os menos perigosos, particularmente para crianças.
Os Exemplos que se seguem ilustram implementações específicas do invento e deverão ser elaborados de modo a limitarem-no. Os referidos Exemplos usam amidoglicolato sódico Kirsch Pharma, amido que pode fluir a - 14- - 14- «-1
C_J seco (iormaso, L-HPC 21 e amido pré-gelatinizado (SEPISTAB®) de ISISA, crospovidone BASF (KOLLIDON CL®), celulose microcristalina FMC Foret (AVICEL PH 101® e AVICEL PH 102®) e um derivado acrílico de elevada viscosidade Rhom Pharma consistindo num copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de metilo num racio de aproximadamente 7:3. EXEMPLO 1
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da fórmula farmacêutica que se segue:
COMPONENTES PESO ímel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 6,7 AMIDOGLICOLATO SÓDICO 50 16,66 LACTOSE 123 40,97 L-HPC 21 75 25,00 SACARINA SÓDICA 2 0,67 AROMA DE HORTELÃ 30 10,00 O processo inicia-se com a pesagem de todos os materiais crús separadamente e em seguida sua passagem através de um crivo com malha de 1,19 mm, como medida de segurança. Após passagem por crivo, os excipientes são colocados num misturador apropriado, o ingrediente activo é então adicionado e a mistura tem de novo lugar até atingir a homogeneidade.
Os pós misturados são feitos passar várias vezes através de um crivo com malha de 0,5 mm. Segue-se compressão, com controlos periódicos durante o processo e anotação dos resultados obtidos nos cartões de controlo associados. O pó flui de um modo satisfatório e é comprimido sem quaisquer dificuldades. No final do processo, amostras representativas sao colhidas para análise (do principio, meio e fim do lote) de acordo com um processo de amostragem estatística.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 300 mg ±5%
Peso de 10 comprimidos: 3 g ± 3%
Dureza: 3-6 Kgf
Altura: aproximadamente 2,4 mm
Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos EXEMPLO 2
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue:
COMPONENTES PESO (mel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 4,02 AMIDOGLICOLATO SÓDICO 50 10,00 AMIDO PRÉ-GELATINIZADO 337 67,38 L-HPC 21 25 5,00 SACARINA SÓDICA 3 0,60 AROMA DE HORTELÃ 50 10,00 DIÓXIDO DE ΤΙΤΑΝΙΟ 15 3,00
Foi usado o processo do Exemplo 1, exceptuando o facto de se fazer passar o pó por um crivo com malha de 0,8 mm (em oposição a 0,5 mm). O -16- ^ pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 500 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 5 g ± 3%
Dureza: 5,5 Kgf
Altura: aproximadamente 3,6 mm Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos EXEMPLO 3
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO (mel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 4,47 AMIDOGLICOLATO SÓDICO 45,0 10,00 CMC*, AVICEL PH101® 162,7 36,155 AMIDO FLUINDO A SECO 162,7 36,155 L-HPC21 22,5 5,00 SACARINA SÓDICA 3,0 0,67 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 10,0 2,22 DIÓXIDO DE ΤΙΤΑΝΙΟ 15,0 3,33 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 4,5 1,00 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL *CMC Celulose microcristalina 4,5 1,00 -17-
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersáveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 450 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 4,5 g ± 3%
Dureza: 7 Kgf
Altura: aproximadamente 3,3 mm Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água al9°C-21° C:< 3 minutos EXEMPLO 4
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO ('mel % EM PES HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 4,46 AMIDOGLICOLATO SÓDICO 45 10,00 AMIDO FLUINDO A SECO 121 26,89 CMC*, AVICEL PH101® 242 53,76 SACARINA SÓDICA 3 0,67 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 10 2,22 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 4,5 1,00 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL *CMC Celulose microcristalina 4,5 1,00
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é -18- b*.yh CL™—*ά comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem: Peso do comprimido individual: 450 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 4,5 g ± 3%
Dureza: 5,2 Kgf
Altura: aproximadamente 3,7 mm Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 2 minutos EXEMPLO 5
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da fórmula farmacêutica que se segue:
COMPONENTES HIDROCLORETO DE FLUOXETINA AMIDOGLICOLATO SÓDICO AMIDO FLUINDO A SECO CMC*, AVICEL PH 102® SACARINA SÓDICA AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL
PESO Ime) % EM PESO 20,1 35 93,63 187,27 2 5 3.5 3.5 5,7410,00 26,75 53,51 0,57 1,431,001,00 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 350 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 3,5 g ± 3%
Dureza: 5 Kgf
Altura: aproximadamente 2,3 mm Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 2 minutos EXEMPLO 6
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO (mel % EM PES HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 5,60 AMIDOGLICOLATO SÓDICO 35 9,75 AMIDO FLUINDO A SECO 79,4 22,12 CMC*, AYICEL PH102® 200 55,71 SACARINA SÓDICA 4 1,11 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 10 2,79 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,25 1,46 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,25 1,46 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem: -20-
Peso do comprimido individual: 359 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 3,59 g ± 3%
Dureza: 5,5 Kgf
Altura: aproximadamente 2,8 mm Diâmetro: 12,25 mm
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 2 minutos Friabilidade: 0,5% EXEMPLO 7
Comprimidos dispersíveis foram preparados farmacêutica que se segue: a partir da formulação COMPONENTES PESO (mel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 5,74 DERIVADO ACRÍLICO (alta viscosidade) 35 10,00 CMC*, AVICEL PH 102® 265,5 75,86 DIÓXIDO DE ΤΙΤΑΝΙΟ 5,25 1,50 SACARINA SÓDICA 1,4 0,40 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 10,5 3,00 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 7 2,00 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,25 1,50 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem: -21-
Peso do comprimido individual: 359 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,5 g ± 3%
Dureza: 9,0 Kp
Desintegração na água al9°C-21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 8
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da fórmula farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO fine) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 6,18 DERIVADO ACRÍLICO (alta viscosidade) 67 20,60 CMC*, AVICEL PH 102® 201 61,79 DIÓXIDO DE TITÂNIO 10,72 3,30 SACARINA SÓDICA 1,34 0,41 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 10,05 3,08 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 8,38 2,58 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 6,7 2,06 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 325,29 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,25 g ± 3%
-22- ? I , « II.· II, J
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 9
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 6,22 AMIDO FLUINDO A SECO 69,68 21,56 CROSPOVIDONE 31,5 9,75 CMC*, AVICEL PH 102® 175,49 54,29 SACARINA SÓDICA 3,15 0,97 AROMA DE LARANJA 13,86 4,29 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 4,73 1,46 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 4,73 1,46 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem: Peso do comprimido individual: 323,24 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,23 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 10
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO (me) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20,1 6,23 AMIDO FLUINDO A SECO 69,68 21,60 CROSPOVIDONE 31,5 9,76 CMC*, AVICEL PH 102® 175,49 54,39 ASPARTAMO 5,36 1,66 AROMA DE LARANJA 11,03 3,42 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 4,73 1,47 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 4,73 1,47 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 322,62 ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,22 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 11
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO Ime) % EM PES HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,93 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 67 19,90 CROSPOVTDONE 33,5 9,95 CMC*, AVICEL PH102® 174,2 51,73 SACARINA 15 4,45 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,03 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,03 1,50 MANITOL 9 2,67 AROMA DE LIMÃO 8 2,37 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 336,76 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,36 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 KP
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 12
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO (mz) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,65 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 63,54 17,95 CROSPOVIDONE 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH 102® 176,5 49,87 SACARINA 8 2,26 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,50 AROMA DE DAMASCO 40 11,30 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 353,94 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,53 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 13
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO tmel % EM PE£ HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,65 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 63,54 17,95 CROSPOVIDONE 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH 102® 176,5 49,87 SACARINA 8 2,26 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,50 AROMA DE MORANGO *CMC Celulose microcristalina 40 11,30
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 353,94 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,53 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19o C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 14
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: -27- h*. th f COMPONENTES PESO (me) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,65 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 63,54 17,95 CROSPOVIDONE 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH 102® 176,5 49,87 SACARINA 8 2,26 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,50 AROMA DE PÊSSEGO 40 11,30 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 353,94 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,53 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 15
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: COMPONENTES PESO fmel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,65 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 63,54 17,95 CROSPOVIDONE 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH102® 176,5 49,87 SACARINA 8 2,26 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,50 AROMA DE ANANÁS 20 5,65 AROMA DE CÔCO 20 5,65 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 353,94 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,53 g ± 3%
Dureza: 9,0 - 11,0 KP
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 16
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue:
COMPONENTES PESO (mg) % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,65 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 63,54 17,95 CROSPOVIDONE 35,3 9,97 CMC*, AVICEL PH 102® 176,5 49,87 SACARINA 8 2,26 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,50 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,50 AROMA DE LIMÃO 40 11,30 *CMC Celulose microcristalina comprimido sem dificuldades.
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersáveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 353,94 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 3,53 g± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 17
Comprimidos dispersáveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: -30- h^yb C~^|wi COMPONENTES PESO (11121 % EM PES HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,48 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 58 15,9 CROSPOVIDONE 35,3 9,7 CMC*, AVICEL PH 102® 175 47,9 SACARINA 5 1,4 MANITOL 13 3,6 SORBITOL 8 2,2 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,4 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,4 AROMA DE MORANGO 40 10,96 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 364,9 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,64 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 KP
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 18
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: -31-
COMPONENTES PESO ímel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,9 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 50 14,8 CROSPOVIDONE 37 11 CMC*, AVICEL PH 102® 155 46 SACARINA 5 1,5 MANITOL 13 3,9 SORBITOL 6 1,8 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,6 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,6 AROMA DE MORANGO 40 11,9 *CMC Celulose microcrístalina comprimido sem dificuldades.
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 336,6 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 3,36 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água al9°C-21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 19
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue:
% EM PESO
COMPONENTES PESO (mg") HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 20 5,92 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 50 14,80 CROSPOVIDONE 37 10,95 CMC*, AVICEL PH102® 155 45,91 SACARINA 3 0,88 MANITOL 13 3,84 SORBITOL 6 1,76 GLICIRICINATO DE AMÓNIO 3 0,88 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,3 1,56 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,3 1,56 AROMA DE MORANGO 40 11,84 *CMC Celulose microcristalina comprimido sem dificuldades.
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as características que se seguem:
Peso do comprimido individual: 337,6 mg ± 5% Peso de 10 comprimidos: 3,37 g ± 3%
Dureza: 9,0 -11,0 Kp
Desintegração na água a 19° C - 21° C:< 3 minutos Friabilidade: < 0,5% EXEMPLO 20
Comprimidos dispersíveis foram preparados a partir da formulação farmacêutica que se segue: -33- COMPONENTES PESO ímel % EM PESO HIDROCLORETO DE FLUOXETINA 22,37 7,22 AMIDO FLUINDO LIVREMENTE 55,93 18,05 CROSPOVIDONE 41,38 13,35 CMC*, AVICEL PH 102® 142,66 46,02 SACARINA 11,19 3,61 MANITOL 14,54 4,69 SORBITOL 6,71 2,16 ESTEARILFUMARATO DE SÓDIO 5,93 1,91 DIÓXIDO DE SILÍCIO COLOIDAL 5,93 1,91 AROMA DE ANÍS 2,24 0,72 AROMA DE HORTELÃ-PIMENTA 1,12 0,36 *CMC Celulose microcristalina
Foi usado o processo do Exemplo 2. O pó flui satisfatoriamente e é comprimido sem dificuldades.
Foram obtidos comprimidos dispersíveis com as caracteristicas que se seguem:
Peso do comprimido individual: 310 mg ± 5%
Peso de 10 comprimidos: 3,10 g ± 3%
Dureza: 12,0 -15,0 Kp
Espessura: 42,7 - 47,2 mm
Desintegração na água al9°C-21° C:< 3 minutos
Friabilidade: < 0,5%
Lisboa, 26 de Abril de 2001 ^ U*. i IS C — U j ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14" iorxn i irroa-

Claims (22)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica apropriada para o fabrico de comprimidos dispersíveis por compressão directa, consistindo em fluoxetina ou um seu sal de adição de ácido, como ingrediente activo, numa quantidade variando entre 4% e 7,5% em peso em relação ao peso total da formulação, juntamente com os excipientes e coadjuvantes apropriados incluindo um agente de desintegração, um diluente e um anti-aderente, em que o agente de desintegração é seleccionado de entre amidoglicolato sódico, derivados poliméricos de ácido acrílico e crospovidona, e o diluente é seleccionado de entre celulose microcristalina, lactato, hidroxipropilcelulose (HPC), amido pré-gelatinizado fluindo a seco e suas combinações e misturas.
  2. 2. Uma formulação tal como foi indicada na reivindicação 1, em que os excipientes e coadjuvantes apropriados também consistem em lubrificantes, edulcorantes e agentes de aromatização.
  3. 3. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1 ou 2, contendo uma quantidade de amidoglicolato sódico variando entre cerca de 9,5% e 17% em peso em relação ao peso total da formulação.
  4. 4. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1- 3, contendo uma quantidade de derivados do ácido acrílico variando entre 10% e 21% em peso em relação ao peso total da formulação.
  5. 5. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-4, contendo uma quantidade de crospovidona entre 9% e 13% em peso em relação ao peso total da formulação.
  6. 6. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-5, contendo uma quantidade de hidroxipropilcelulose, de preferência L-HPC, entre 5% e 25% em peso em relação ao peso total da formulação.
  7. 7. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-6, compreendendo uma combinação de amido pré-gelatinizado, e hidroxipropil-celulose, de preferência L-HPC, contendo uma quantidade de amido pré-gelatinizado entre 60% e 70% em peso em relação ao peso total da formulação, e uma quantidade de HPC de aproximadamente 5% em peso em relação ao peso total da formulação.
  8. 8. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-7, contendo uma quantidade de celulose microcristalina entre 62% e 76% em peso em relação ao peso total da formulação.
  9. 9. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 8, em que a referida celulose microcristalina apresenta um tamanho médio de partícula entre 50 e 90 mícrons.
  10. 10. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-9, compreendendo uma combinação de celulose microcristalina e amido fluindo a seco, com uma quantidade de amido fluindo a seco entre 15% e 27% em peso em relação ao peso total da formulação, e uma quantidade de celulose microcristalina entre 46% e 58% em peso em relação ao peso total da formulação.
  11. 11. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 4-10, contendo uma quantidade de estearilfumarato de sódio como lubrificante entre 1% e 2,5% em peso em relação ao peso total da formulação. -3-
  12. 12. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1- 11, contendo como anti-aderente uma quantidade de dióxido de silício coloidal entre 1% e 2% em peso em relação ao peso total da formulação.
  13. 13. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 2- 12, contendo edulcorantes artificiais ou naturais ou suas misturas.
  14. 14. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 13, contendo uma quantidade de sacarina sódica como edulcorante artificial entre 0,4% e 5% em peso em relação ao peso total da formulação, ou uma quantidade de aspartamo de aproximadamente 1,6% em peso em relação ao peso total da formulação.
  15. 15. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 13, contendo manitol, sorbitol, gliciricinato de amónio ou suas misturas como edulcorantes naturais.
  16. 16. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 15, contendo uma quantidade de manitol entre 2,5% e 5% em peso em relação ao peso total da formulação.
  17. 17. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 15, contendo uma quantidade de sorbitol entre 1,5% e 4% em peso em relação ao peso total da formulação.
  18. 18. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 15, contendo uma quantidade de gliciricinato de amónio entre 0,5% e 1% em peso em relação ao peso total da formulação.
  19. 19. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 13, compreendendo uma mistura de sacarina sódica e manitol contendo uma quantidade de sacarina sódica entre 0,5% e 4,5% em peso em relação ao peso total da formulação, e uma quantidade de manitol entre 2,5% e 5% em peso em relação ao peso total da formulação.
  20. 20. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-19, compreendendo, como agentes de aromatização, aroma de hortelã, aroma de hortelã-pimenta, aroma de laranja, aroma de pêssego, aroma de damasco, aroma de framboesa, aroma de limão, aroma de côco e aroma de ananás, ou suas misturas, em quantidades entre 1,4% e 12,5% em peso em relação ao peso total da formulação.
  21. 21. Uma formulação tal como é indicada na reivindicação 20, contendo uma quantidade de manitol e sorbitol como edulcorante, e um agente de aromatização compreendendo aroma de morango, entre 10% e 12% em peso em relação ao peso total da formulação; ou uma quantidade de anis entre 0,6% e 0,7% em peso em relação ao peso total da formulação; ou uma quantidade de hortelã-pimenta de aproximadamente 0,3% em peso da formulação; ou combinações das últimas duas.
  22. 22. Uma formulação tal como é indicada nas reivindicações 1-21, em que o sal de adição de ácido de fluoxetina é o hidrocloreto. Lisboa, 26 de Abril de 2001 C—-e, L j ALBERTO CANELAS Agente Oficia! da Propriedade Industria) RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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