CN100353943C - 乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乳酸氟罗沙星分散片及其制备方法，分散片每片含乳酸氟罗沙星0.1g，其中制备分散片的原料还包括下述重量百分比的乳糖10～50%、羧甲基淀粉钠5～40%、交联羧甲基纤维素钠3～15%、交联聚维酮3～15%、硬脂酸镁0.2～5%、二氧化硅0.2～5%、3%PVPK30溶液0.2～2%。制备方法是：(1)除PVPK30外的其他原辅料过100目筛；(2)PVPK30用30%乙醇配制成3%(w/w)的溶液；(3)将乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠混合均匀；(4)加入3%PVPK30溶液制成适宜的软材并过20目筛制成湿颗粒，干燥后过筛检测水分小于3%；(5)加入交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀、检测含量后压片、包装即得。本发明的分散片具有服用方便、起效快的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类广谱抗菌药，尤其是指一种乳酸氟罗沙星分散片，本发明还涉及该分散片的制备方法。
背景技术
乳酸氟罗沙星属氟喹诺酮类广谱抗菌药，其作用机制是通过抑制细菌DNA旋转酶而起杀菌作用。山东省莒南制药厂生产的乳酸氟罗沙星片已于2001年在我国上市，商品名捷可沙，批准文号：国药准字H20010736。规格为每片含氟罗沙星100mg。目前的片剂存在起效慢、服用不方便等不足。
发明内容
本发明的其中一个目的是提供一种服用方便、起效快，尤其适合老人，中风患者及吞服困难的患者服用的一种乳酸氟罗沙星分散片。
本发明的另一目的是提供一种上述分散片的制备方法。
本发明的前一目的是这样实现的：一种乳酸氟罗沙星分散片，每片含乳酸氟罗沙星0.1g，其中制备分散片的原料还包括下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉钠5～40％、交联羧甲基纤维素钠3～15％、交联聚维酮3～15％、硬脂酸镁0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30溶液0.2～2％。
本发明的后一目的是这样实现的：一种乳酸氟罗沙星分散片的制备方法，包括下述步骤：(1)将除PVPK30外的其他各原辅料分别过100目筛后备用；(2)取PVPK30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分别称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，备用；(4)在以上混合粉中加入3％PVPK30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，取样检测水分小于3％；(5)向以上干颗粒加入交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，取样检测颗粒含量，计算片重，压片，包装，即得。
上述的乳酸氟罗沙星分散片制备方法中所述的步骤(4)中水分含量采用快速水分测定仪测定。
本发明的乳酸氟罗沙星分散片与传统的乳酸氟罗沙星片相比，在体外试验中5分钟即能达到93％以上的溶出，比现有的普通片剂在5分钟的内溶出(33％)高近三倍，因而可采用吞服、咀嚼含吮或用水分散后服用，使用方便、起效快，尤其适合老人，中风患者及吞服困难的患者服用。
具体实施方式
在分散片工艺中，评价片剂质量的主要指标有：外观、硬度、崩解时限、溶出度等。其中崩解时限及溶出度为影响药效最关键的指标。因此，在配方筛选实验中，我们选取其作为主要的评价指标。
1.实验仪器
ZP35A旋转式压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)
ZB-1C智能崩解仪(天津大学精密仪器厂)
RCZ-8A智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂)
BL-200S分析天平(1/1000)
Sartorius十万分之一天平(北京赛多利斯有限公司)
UV-1201紫外可见分光光度计(北京瑞丽分析仪器有限公司)
Dionex高效液相色谱仪
101-3型电热鼓风干燥箱(上海阳光实验仪器有限公司)
PYS-20型片剂硬度计(上海黄海药检仪器厂)
标准分析筛(上海平镇分析筛网厂)。
2.主要实验试剂：乳酸氟罗沙星，淀粉，乳糖，微晶纤维素(PH101)，交联聚维酮(PVPP)，交联羧甲基纤维素钠(CCMS-Na)，羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，低取代羟丙纤维素(L-HPC)，硬脂酸镁(MS)，滑石粉，二氧化硅，聚维酮K30(PVPK30)，纯水、乙醇、盐酸等。
3.实验条件及方法
(1)颗粒流动性：压片时用肉眼观察判断。
(2)素片外观：凭肉眼判断，以外观完整光洁、无花斑缺角、不起粉为佳。
(3)崩解时限：用ZB-1C智能崩解仪，按中国药典2000版二部附录崩解时限测定法，水温为20℃，依法测定。
(4)分散均匀性：按中国药典2000年版二部附录方法，依法测定。
(5)溶出度：按拟定质量标准溶出度测定项下方法，用RCZ-8A智能药物溶出仪测定，溶出度测定法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2000年版附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂。转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液1ml，置25ml量瓶中，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀；另取氟罗沙星对照品适量，精密称定，用盐酸溶液(9→1000)制成每1ml中含5ug的溶液；取上述两种溶液，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)，在257nm的波长处分别测定吸收度。计算出每片的溶出量。
快速崩解是分散片最显著的特点。为筛选出具有较快崩解时限的处方，进行处方筛选实验。以所得片剂的崩解时限为指标，初步选择制剂处方。再对所选处方所得的片剂进行外观、硬度、分散均匀度、溶出度及制备工艺等进行考察，进行处方优化，从而筛选出适合制备方法和质量控制的制剂处方和工艺。
实验例1
填充剂的选择
本分散片中主药量较少，需用填充剂增加其重量和体积，利于成型和分剂量。常用的有淀粉、乳糖、微晶纤维素等。预试结果显示，用微晶纤维素或淀粉作填充剂时，所得分散片的崩解时限和分散均匀性虽然符合要求，但其在30分钟内的溶出度均只有80％左右，属于较低水平。为增加分散片的亲水性，提高溶出度，选择水溶性的乳糖作为填充剂进行试验。
实验例2
崩解剂种类的选择
分散片处方常采用优质的崩解剂，交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠等是应用较多的高效崩解剂，故采用以上几种崩解剂作预试，筛选合适的崩解剂。预试中，取主药、填充剂、崩解剂直接混合进行压片，每片含主药(以氟罗沙星计)0.1g，每片重0.43g，片芯硬度控制在40～50N。取所得片子进行崩解时限测定，以考查处方中崩解剂的崩解效果。试验结果见表1。
表1 崩解剂筛选结果表
| 物料 | 试验1 | 试验2 | 试验3 | 试验4 |
| 乳酸氟罗沙星g | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 乳糖g | 52.4 | 52.4 | 48.1 | 48.1 |
| 交联羧甲基纤维素钠g | 8.6(10％) | 0 | 0 | 0 |
| 交联聚维酮g | 0 | 8.6(10％) | 0 | 0 |
| 低取代羟丙纤维素g | 0 | 0 | 12.9(15％) | 0 |
| 羧甲基淀粉钠g | 0 | 0 | 0 | 12.9(15％) |
| 分散片崩解时限min | 2.5 | 3.0 | 13 | 4.0 |
上述结果显示，低取代羟丙纤维素对本分散片的快速崩解作用效果不明显，而交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠效果较好。因此选择交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠三种崩解剂做试验。
实验例3
粘合剂的选择
考虑到生产设备的兼容性，本分散片采用湿法制粒工艺。本分散片的主药及所选择的填充剂、崩解剂都是易于成粒、成型性良好的物料，因此粘合剂(湿润剂)可选择水或适当浓度的乙醇。试验证明，用水作湿润剂，所得软材较硬，较难过筛制粒，所得颗粒亦较硬。因此选择用稀乙醇作湿润剂，经试验其浓度为30％时所得软材的软硬度较适宜，故选择30％乙醇作试验。为增加其粘合力，往其中加3％亲水性强的PVPK30，以便控制好颗粒的粒度，同时达到增加颗粒亲水性的目的。 方法是将各物料先过100目筛处理后备用；PVPK30用30％乙醇溶解，配制成3％的溶液。取处方量的主药、填充剂、崩解剂，充分混合均匀，加入适量3％聚维酮K30/30％乙醇溶液，搅拌均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，60℃下干燥，过20目整粒，加入处方量PVPP，混合均匀，压片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。取片重、硬度符合要求的片子进行分散均匀度、溶出度等项目检查。不同的试验处方及结果见表2。
表2处方筛选及结果表
| 试验处方 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 |
| 乳酸氟罗沙星(g) | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| 乳糖(g) | 43 | 34.4 | 34.4 | 30.1 | 35.3 | 38.7 |
| CMS-Na(g) | 0 | 17.2 | 17.2 | 12.9 | 12.9 | 12.9 |
| CCMS-Na(g) | 8.6 | 0 | 8.6 | 8.6 | 6.0 | 4.3 |
| PVPK30(g) | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 | 0.8 |
| PVPP(g)(外加) | 8.6 | 8.6 | 0 | 8.6 | 6.0 | 4.3 |
| 分散均匀性(s) | 125 | 110 | 120 | 90 | 95 | 130 |
| 溶出度(％) | 95.6 | 92.1 | 93.8 | 96.7 | 94.5 | 94.0 |
上述结果表明：各个处方所得分散片的溶出度均较高，分散均匀度方面，以处方4最快，但该处方中PVPP和CCMS-Na用量较大，此二种辅料价较贵。处方5的分散均匀性与处方4相差不大，而其PVPP和CCMS-Na的用量较后者低，从节约生产成本、满足制备方法及质量控制要求的角度考虑，以处方5较为适宜些。
实验例4
润滑剂的选择
压片过程中，应向颗粒中加入一定量的润滑剂，以使颗粒具有良好的流动性，同时使片子片面光洁、压片时不粘冲，保证生产能连续进行。因此，我们对润滑剂的种类和用量进行筛选。方法是：取处方5的处方和工艺制备干颗粒，加入不同的润滑剂混合均匀，压片，每片重0.43g，硬度控制在40～50N。结果见表3。
表3 润滑剂筛选结果表
| 试验序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | |
| 硬脂酸镁(％) | 0 | 1 | 0.7 | 0.7 | |
| 二氧化硅(％) | 0 | 0 | 1.5 | 0 | |
| 滑石粉(％) | 0 | 0 | 0 | 3 | |
| 颗粒流动性 | 一般 | 一般 | 良好 | 良好 | |
| 片芯 | 外观 | 差、粘冲 | 良好 | 良好 | 良好 |
| 硬度(N) | 40～50N | 40～50N | 40～50N | 40～50N | |
| 崩解时限(s) | 96 | 170 | 90 | 102 | |
| 分散均匀度 | 符合要求 | 符合要求 | 符合要求 | 符合要求 | |
| 溶出度(％) | 95.8 | 94.6 | 96.2 | 95.3 | |
上述结果表明：不加润滑剂，颗粒流动性不佳，且粘冲；单用硬脂酸镁，颗粒流动性稍差；而硬脂酸镁用量较高(1％)时，会使本分散片的崩解时限延长，容易超出限度要求；用滑石粉或二氧化硅与较低用量的硬脂酸镁(0.7％)混合使用时，颗粒流动性及所得片子的各指标均符合要求。滑石粉质重，用量稍大，二氧化硅用量较少，助流效果良好。因此，润滑剂选择硬脂酸镁，用量为0.7％，助流剂选择二氧化硅，用量为1.5％。
实施例1
乳酸氟罗沙星分散片的制备
配方：乳酸氟罗沙星100g(以氟罗沙星计)、乳糖加至总量为430g，羧甲基淀粉钠64.5g、交联羧甲基纤维素钠30g、3％PVPK30乙醇溶液适量、交联聚维酮30g、硬脂酸镁3.0g(0.7％)、二氧化硅6.4g(1.5％)。
制备工艺方法：原辅料分别过100目筛后备用。取PVPK30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液。按处方量分别称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，加入3％PVPK30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，加入处方量交联聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅，混合均匀，压制成1000片，每片含氟罗沙星0.1g，分装，包装，即得。
实验例5
溶出度对比实验
取三批供试品(批号040401、040402、040403)及对照制剂〔乳酸氟罗沙星片，商品名：捷可沙，国药准字H200010736，批号：040401，生产厂家：山东省莒南制药厂；规格均为每片含乳酸氟罗沙星(以氟罗沙星计)100mg〕，照溶出度测定法(《中国药典》2000年版二部附录XC第一法)，以盐酸溶液(9→1000)900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，分别在2，5，10，20，30，45分钟时，取溶液10ml滤过，并及时补充37℃溶剂10ml，精密移取续滤液1ml，置25ml量瓶中，加盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取氟罗沙星对照品适量，用盐酸溶液(9→1000)溶解并定量稀释制成每1ml中含5μg的溶液，作为对照品溶液。照分光光度法(《中国药典》2000年版二部附录IV A)，在287nm的波长处测定吸收度，计算出每片在各时间点的平均累计溶出量，结果见表4。
表4 三批供试品及对照制剂的累积溶出量
| 批号 | 平均累计溶出量(％) | |||||
| 2min | 3min | 10min | 20 mir | 30min | 45min | |
| 040401 | 69.5 | 93.4 | 95.5 | 97.7 | 97.5 | 96.4 |
| 040402 | 72.2 | 93.2 | 95.7 | 96.6 | 97.2 | 96.9 |
| 040403 | 71.1 | 93.7 | 95.4 | 96.6 | 97.0 | 96.5 |
| 乳酸氟罗沙星片 | 12.5 | 33.7 | 65.7 | 93.4 | 92.7 | 91.9 |
实验例6
溶出均一性试验
取三批供试品(批号040401、040402、040403)及对照制剂，照溶出曲线绘制的方法测定，结果见表5。
表5三批供试品及对照制剂的溶出均一性
| 时间(分) | 累积溶出量(％) | 平均溶出量(％) | RSD(％) | |||||
| 25040401 10203045 | 69.5 | 71.3 | 68.0 | 69.2 | 71.6 | 67.4 | 69.5 | 2.44 |
| 94.6 | 93.2 | 90.4 | 94.0 | 93.7 | 94.2 | 93.4 | 1.63 | |
| 96.4 | 94.4 | 93.6 | 96.5 | 95.2 | 96.6 | 95.5 | 1.32 | |
| 97.8 | 98.7 | 94.5 | 98.7 | 98.7 | 97.9 | 97.7 | 1.67 | |
| 98.2 | 98.2 | 96.3 | 97.7 | 98.2 | 96.2 | 97.5 | 0.99 | |
| 96.6 | 96.3 | 96.5 | 96.6 | 96.3 | 95.9 | 96.4 | 0.28 | |
| 25040402 10203045 | 71.9 | 69.8 | 73.0 | 71.7 | 73.9 | 72.8 | 72.2 | 1.96 |
| 92.8 | 94.8 | 94.7 | 91.3 | 92.6 | 92.8 | 93.2 | 1.45 | |
| 94.9 | 95.9 | 96.6 | 93.5 | 96.3 | 97.0 | 95.7 | 1.35 | |
| 96.2 | 97.0 | 97.7 | 94.6 | 97.0 | 97.2 | 96.6 | 1.14 | |
| 96.9 | 98.8 | 97.8 | 96.2 | 96.7 | 96.6 | 97.2 | 0.99 | |
| 97.1 | 98.7 | 97.3 | 95.6 | 96.7 | 96.2 | 96.9 | 1.10 | |
| 25040403 10203045 | 73.6 | 71.7 | 70.9 | 71.1 | 68.9 | 70.4 | 71.1 | 2.18 |
| 94.6 | 93.3 | 92.2 | 94.3 | 92.6 | 94.9 | 93.7 | 1.19 | |
| 95.8 | 94.1 | 94.5 | 96.8 | 94.5 | 96.9 | 95.4 | 1.30 | |
| 96.8 | 94.9 | 96.5 | 96.9 | 97.4 | 97.1 | 96.6 | 0.92 | |
| 97.2 | 96.8 | 97.1 | 96.6 | 97.5 | 96.9 | 97.0 | 0.33 | |
| 97.1 | 95.8 | 96.5 | 96.4 | 96.6 | 96.7 | 96.5 | 0.44 | |
| 25乳酸氟罗 10片(批号 20040301) 3045 | 12.0 | 13.0 | 11.6 | 12.6 | 12.8 | 13.0 | 12.5 | 4.61 |
| 33.1 | 35.0 | 33.9 | 33.2 | 33.6 | 33.2 | 33.7 | 2.14 | |
| 65.0 | 64.8 | 65.2 | 67.5 | 64.6 | 67.0 | 65.7 | 1.89 | |
| 93.2 | 93.4 | 92.8 | 93.7 | 93.3 | 93.8 | 93.4 | 0.39 | |
| 92.3 | 92.2 | 92.4 | 93.0 | 92.8 | 93.4 | 92.7 | 0.50 | |
| 91.7 | 88.8 | 92.1 | 92.6 | 92.9 | 93.3 | 91.9 | 1.76 | |
从表4、表5可以看出，本发明的乳酸氟罗沙星分散片在5分钟内溶出已达93％以上，接近普通片剂溶出量的3倍，而且溶出的均一性好，因而可采用多种服用方法，服用更方便，药效更快。
Claims (3)
1.一种乳酸氟罗沙星分散片，每片含乳酸氟罗沙星0.1g，其特征在于：制备分散片的原料还包括下述重量百分比的乳糖10～50％、羧甲基淀粉钠5～40％、交联羧甲基纤维素钠3～15％、交联聚维酮3～15％、硬脂酸镁0.2～5％、二氧化硅0.2～5％、3％PVPK30乙醇溶液0.2～2％。
2.权利要求1所述乳酸氟罗沙星分散片的制备方法，其特征是包括下述步骤：(1)将除PVPK30外的其他各原辅料分别过100目筛后备用；(2)取PVPK30适量用30％乙醇配制成3％(w/w)的溶液；(3)分别称取乳酸氟罗沙星、乳糖、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，充分混合均匀，备用；(4)在以上混合粉中加入3％PVPK30溶液适量，混合均匀，制成适宜的软材，过20目筛制成湿颗粒，于60℃下鼓风干燥，过20目筛整粒，取样检测水分小于3％；(5)向以上干颗粒加入交联聚维酮、硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，取样检测颗粒含量，计算片重，压片，包装，即得。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是：步骤(4)中水分含量采用快速水分测定仪测定。
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2005
- 2005-07-04 CN CNB2005100356394A patent/CN100353943C/zh not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
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