CN103845299A - 一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的硝苯地平缓释片及其制备方法，采用低熔点缓释材料山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000和硝苯地平制备缓释颗粒，避免了有机溶剂的使用，既有利于环境保护，也避免了有机溶剂残留对患者的潜在伤害；缓释材料与活性药物形成类似固体分散体的颗粒，使其中的硝苯地平维持长时间的缓慢释放，并且不影响速释颗粒中药物的迅速释放；本发明采用常规制粒工艺进行生产，避免采用复杂的生产设备及生产工艺，节约了能源，并极大地提高了生产效率。

Description

一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法，特别涉及一种硝苯地平缓释片及其制备方法。

背景技术

硝苯地平是1、4二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是目前治疗心脑血管疾病的主要药物，通过对钙拮抗剂进行剂型上的改进，将普通剂型改造成缓释型，改变了其在体内的释放速度，维持稳态血药浓度，半衰期延长，减少给药次数，相应减少了不良反应。当前临床应用的硝苯地平缓释片存在以下缺点：处方中不含有速释成分，不能迅速达到有效血药浓度；药物在6小时左右即完全释放；生产过程中需要昂贵的压片机；缓释颗粒的制备使用了二氯甲烷，污染环境，易危害人体健康，并有可能残留药物中，给患者带来潜在的伤害；制备方法复杂，必须采用真空干燥设备，需要消耗大量能源等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的缓释片，本发明的另一个目的在于提供该缓释片的制备方法。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明治疗心血管疾病的缓释片，由速释颗粒、缓释颗粒、外加辅料组成，

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

润滑剂           0.2％-1.5％

崩解剂    5％-25％

其中速释颗粒的原辅料中所述填充剂选自一水乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，优选一水乳糖；所述崩解剂选自微晶纤维素PH101、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选微晶纤维素PH101和淀粉；所述粘合剂选自淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素中的一种或多种，优选浆用淀粉；所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯80中的一种或多种，优选聚山梨酯80；

其中缓释颗粒的原辅料中所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，优选微晶纤维素PH101；所述致孔剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000中的一种或多种，优选聚乙二醇4000；所述缓释材料选自山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或多种，优选山嵛酸甘油酯；

其中外加辅料中所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、单硬脂酸甘油醋中的一种或多种，优选硬脂酸镁；所述崩解剂选自微晶纤维素PH102、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选微晶纤维素PH102。

本发明治疗心血管疾病的缓释片，由速释颗粒、缓释颗粒、外加辅料组成，优选为：

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁            0.4％-1.2％

微晶纤维素PH102     10％-20％

本发明治疗心血管疾病的缓释片，由速释颗粒、缓释颗粒、外加辅料组成，进一步优选为：

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁           0.75％

微晶纤维素PH102    15％

或

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁           1.2％

微晶纤维素PH102    12％

或

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁           0.5％

微晶纤维素PH102    18％

本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法为：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、填充剂、崩解剂，置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀；称取粘合剂，加入纯化水中，搅拌均匀，加入表面活性剂，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，搅拌，出料；过筛制粒，烘干，整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和填充剂置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀，保温；按处方称取致孔剂和缓释材料于容器中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，搅拌，出料；晾至室温，过筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料崩解剂和润滑剂，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合；包芯压片机压片，即得。

本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法优选为：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成5％～15％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；过12～30目筛制粒，40℃～80℃烘干，12～30目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀，60～100℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；晾至室温，过12～30目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合10～60分钟；以Φ5～10浅凹冲头进行压片，即得。

本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法进一步优选为：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成13％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；软材过20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀，85℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；晾至室温，过20目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合25～30分钟；以Φ6浅凹冲头进行压片，即得。

本发明硝苯地平缓释片采用低熔点缓释材料山嵛酸甘油酯、聚乙二醇4000和硝苯地平制备缓释颗粒，避免了有机溶剂的使用，既有利于环境保护，也避免了有机溶剂残留对患者的潜在伤害；缓释材料与活性药物形成类似固体分散体的颗粒，使其中的硝苯地平维持长时间的缓慢释放，并且不影响速释颗粒中药物的迅速释放；本发明采用常规制粒工艺进行生产，避免采用复杂的生产设备及生产工艺，节约了能源，并极大地提高了生产效率。

下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。

实验例1：处方筛选实验

参照原研拜耳公司拜新同缓释片的处方组成，采用常规制粒工艺进行样品试制，处方设计见表1。分别设计了不同的辅料比例及不同的粘合剂进行研究。

表1处方设计表

表2处方评价

按照上述处方试制的样片释放特点为：处方1释放过于缓慢，12小时释放尚不到50％，24小时释放接近90％；处方2-4释放均过快，3小时即释放量即接近90％。

可见采用常规处方工艺无法达到原研药的释放水平，需分别设计速释、缓释颗粒处方。拜新同缓释片缓释颗粒制备采用二氯甲烷与硝苯地平、羟丙甲纤维素共溶制备固体分散体的形式来达到缓慢释放的目的，为避免使用二类溶剂，我们选择低熔点缓释材料山嵛酸甘油酯和聚乙二醇4000与硝苯地平共融，并加入乳糖等辅料搅拌制软材，降温凝固后过30目筛制备缓释颗粒，并与按表1中处方3制备的颗粒以1∶3混合压片，考察样品的释放度：

表3处方设计及评价表

按上述处方制备的样品释放偏慢，缓释颗粒增加聚乙二醇4000量、减少山嵛酸甘油酯量，速释颗粒增加微晶纤维素量并适当提高淀粉浆浓度到12％，速释颗粒处方为(1000片，g)：硝苯地平20，乳糖8，微晶纤维素PH10128，淀粉10，淀粉(浆)3.6，聚山梨酯801，微晶纤维素PH10217，硬脂酸镁0.4；设计缓释颗粒处方，制备缓释颗粒并按1∶4与速释颗粒混合后压片，考察样片的释放度：

表4处方设计及评价表

按照表4处方制备的缓释片6小时基本释放完全，需进一步改进缓释颗粒处方，并调整与速释颗粒的比例为1∶3，混合后压片，考察释放情况：

表5处方设计及评价表

上述表5中处方3制备的样品释放趋势与原研药拜新同缓释片相似，在上述处方基础上进一步调整粘合剂浓度；改进缓释颗粒制备工艺，将聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯熔融后作为粘合剂与硝苯地平、辅料进行保温制粒；并适当调整速释和缓释颗粒的比例，考察样片的释放度，与原研药释放曲线比较通过计算相似因子f2的方法来进行，以f2数值为主要评价指标，据此对处方进行优化：

表6处方设计及评价表

f2计算： $f2=50\log \{{[1+1/n{\mathrm{\Σ}}_{t=1}^n{(\mathrm{Rt}-\mathrm{Tt})}^2]}^{-0.5}*100\}$

上述公式中，n为时间点，Rt是参比制剂(原研药)的释放平均百分数，Tt是样品释放平均百分数。时间点设置分别为0.5、2、3、4和6小时。

当f2数值在50-100范围，则认为样品与原研药的释放曲线是相似的。

最终确定表6中处方5为最佳配比处方。

实验例2：制备工艺筛选实验

关于本发明硝苯地平缓释片的制备工艺，按照表7中的处方设计进行了研究。结果见表7。

表7、处方设计及评价表

综合分析以上试验结果，拟定处方工艺为：

速释颗粒处方工艺(5万片量)：硝苯地平600g，乳糖600g，微晶纤维素PH101450g，淀粉315g，淀粉(浆)120g，聚山梨酯8025g；配制13％淀粉浆(含聚山梨酯80)，湿混时间90秒；20目筛制粒，流化床60℃干燥，20目筛整粒。

缓释颗粒处方工艺(5万片量)：硝苯地平400g，微晶纤维素PH101650g，聚乙二醇400065g，山嵛酸甘油酯145g；85℃保温，物料温度70℃，湿混时间90秒，20目筛整粒。

外加辅料(5万片量)：硬脂酸镁30g，微晶纤维素PH102600g。

实验例3：制备产品的相关特性研究

1、释放曲线对比

本发明三批中试样品：批号：120501、120502、120503，按照实施例1方法制备，亚宝药业集团股份有限公司提供；

对照药：原研药品拜新同缓释片(20mg)，拜耳公司；

取本品三批中试样品以及原研药品1批，参照药品审评中心发布的《日本厚生省药品体外溶出试验信息库》收载的硝苯地平缓释片20mg的测定方法，分别测定在四种释放介质：水、0.1M盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液(均添加0.3％的聚山梨酯80)中的释放曲线。

测定方法

照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X C)第二法桨法，分别以水、0.1M盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液(均添加0.3％的聚山梨酯80)900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，分别在0.5hr、1hr、2hr、3hr、4hr、6hr、8hr、10hr、12hr、16hr取溶液8ml滤过，同时补充相同温度、相同体积的空白释放介质，取滤液作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版二部附录IVA)，在333nm波长处测定各样品溶液的吸光度；另取硝苯地平对照品14mg，置50ml量瓶中，加无水乙醇25ml溶解，再加水稀释至刻度，摇匀，精密吸取2ml，置50ml量瓶中，加释放介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；同法测定。水介质中采用1批原研3批自制，每批各12片；其余介质采用1批原研1批自制，每批各6片。计算每片各时间点的释放量。绘制释放曲线，并计算f2因子。

释放曲线测定结果

本品三批中试样品以及原研药品释放曲线测定结果见图1-4。

表8原研药品拜新同、本发明三批样品各介质中f2因子汇总

由上述图1-4、表8可知，本品三批中试样品及原研药品拜新同缓释片(20mg)在四种介质中的释放曲线基本相似。三批中试样品在水、0.1M盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液及pH6.8磷酸盐缓冲液(均添加0.3％聚山梨酯80)四种释放介质中的释放曲线与原研药品比较，相似因子在65～85之间；说明本品与原研药品的体外释放行为基本一致，且批间释放行为基本无差异。

2、与原研药品杂质谱对比结果

分别取本品三批中试样品长期稳定性6月样品及原研药品(有效期至2014年8月)，进行有关物质检查，对比本品与原研药品杂质谱，结果见表9。

表9本发明三批样品与原研药品杂质谱对比结果

由检查结果可知，本品三批中试样品各杂质峰位置与上市原研药品一致，各杂质峰量及总杂质量(归一化法计)均与上市原研药品一致。

附图说明：

图1：本发明三批中试样品与原研药品拜新同缓释片(20mg)在水中的释放曲线比较

图2：本发明批号120501中试样品与原研药品拜新同缓释片(20mg)在0.1M盐酸溶液介质中的释放曲线比较

图3：本发明批号120501中试样品与原研药品拜新同缓释片(20mg)在pH4.5醋酸盐缓冲液介质中的释放曲线比较

图4：本发明批号120501中试样品与原研药品拜新同缓释片(20mg)在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放曲线比较

具体实施方式

实施例1：硝苯地平缓释片

速释颗粒：

缓释颗粒：

外加辅料：

硬脂酸镁         0.6g

微晶纤维素PH102  12g

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成13％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；软材过20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，即得速释颗粒；按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀，85℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；晾至室温，过20目筛整粒即得缓释颗粒；按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合25-30分钟；以Φ6浅凹冲头进行压片，即得。

实施例2：硝苯地平缓释片

速释颗粒：

缓释颗粒：

外加辅料：

硬脂酸镁          1.0g

微晶纤维素PH102   9.6g

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨100r/m、切刀2500r/m，搅拌8分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成6％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨100r/m、切刀3000r/m，搅拌80秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.6分钟，出料；软材过12目筛制粒，70℃烘干，30目筛整粒，即得速释颗粒；按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨60r/m、切刀800r/m，搅拌8分钟，混合均匀，90℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨80r/m、切刀700r/m搅拌80秒，停机清理锅壁，继续搅拌4分钟，出料；晾至室温，过12目筛整粒即得缓释颗粒；按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合10-15分钟；以Φ8浅凹冲头进行压片，即得。

实施例3：硝苯地平缓释片

速释颗粒：

缓释颗粒：

外加辅料：

硬脂酸镁            0.4g

微晶纤维素PH102     14.4g

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨250r/m、切刀600r/m，搅拌3分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成15％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨250r/m、切刀600r/m，搅拌20秒，停机清理锅壁，继续搅拌4分钟，出料；软材过30目筛制粒，50℃烘干，12目筛整粒，即得速释颗粒；按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨250r/m、切刀2500r/m，搅拌3分钟，混合均匀，70℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨250r/m、切刀2500r/m搅拌20秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.6分钟，出料；晾至室温，过30目筛整粒即得缓释颗粒；按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合45-50分钟；以Φ5浅凹冲头进行压片，即得。

Claims (12)

1.一种治疗心血管疾病的缓释片，其特征在于该缓释片由速释颗粒、缓释颗粒、外加辅料组成，

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

润滑剂    0.2％-1.5％

崩解剂    5％-25％。

2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中速释颗粒的原辅料中所述填充剂选自一水乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种；所述崩解剂选自微晶纤维素PH101、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；所述粘合剂选自淀粉、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素中的一种或多种；所述表面活性剂选自单硬脂酸甘油酯、蔗糖酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯80中的一种或多种。

3.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中缓释颗粒的原辅料中所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种；所述致孔剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇3350、聚乙二醇6000中的一种或多种；所述缓释材料选自山嵛酸甘油酯、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。

4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中外加辅料中所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、单硬脂酸甘油醋中的一种或多种；所述崩解剂选自微晶纤维素PH102、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

5.如权利要求1-4任一所述的缓释片，其特征在于：

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁            0.4％-1.2％

微晶纤维素PH102    10％-20％。

6.如权利要求5所述的缓释片，其特征在于：

其中速释颗粒的原辅料配比为：

其中缓释颗粒的原辅料配比为：

其中外加辅料配比为：

硬脂酸镁        0.75％

微晶纤维素PH102 15％。

7.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、填充剂、崩解剂，置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀；称取粘合剂，加入纯化水中，搅拌均匀，加入表面活性剂，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，搅拌，出料；过筛制粒，烘干，整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和填充剂置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀，保温；按处方称取致孔剂和缓释材料于容器中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，搅拌，出料；晾至室温，过筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料崩解剂和润滑剂，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合；包芯压片机压片，即得。

8.如权利要求7所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成5％～15％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；过12～30目筛制粒，40℃～80℃烘干，12～30目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀，60～100℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；晾至室温，过12～30目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合10～60分钟；以Φ5～10浅凹冲头进行压片，即得。

9.如权利要求8所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成13％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；软材过20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀，85℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；晾至室温，过20目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合25～30分钟；以Φ6浅凹冲头进行压片，即得。

10.如权利要求1-9任一所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、填充剂、崩解剂，置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀；称取粘合剂，加入纯化水中，搅拌均匀，加入表面活性剂，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，搅拌，出料；过筛制粒，烘干，整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和填充剂置于制粒机中，将物料搅拌，混合均匀，保温；按处方称取致孔剂和缓释材料于容器中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，搅拌，出料；晾至室温，过筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料崩解剂和润滑剂，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合；包芯压片机压片，即得。

11.如权利要求10所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成5％～15％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；过12～30目筛制粒，40℃～80℃烘干，12～30目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌2～10分钟，混合均匀，60～100℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨50～250r/m、切刀500～3000r/m，搅拌10～90秒，停机清理锅壁，继续搅拌0.5～5分钟，出料；晾至室温，过12～30目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合10～60分钟；以Φ5～10浅凹冲头进行压片，即得。

12.如权利要求11所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(1)速释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平、乳糖、微晶纤维素PH101和淀粉，置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀；称取浆用淀粉，加入纯化水中，搅拌均匀，加入聚山梨酯80，搅拌均匀，加热并搅拌，配制成13％的淀粉浆，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；软材过20目筛制粒，60℃烘干，20目筛整粒，即得；

(2)缓释颗粒的制备

按处方称取硝苯地平和微晶纤维素PH101置于制粒机中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m，搅拌4分钟，混合均匀，85℃保温；按处方称取聚乙二醇4000和山嵛酸甘油酯于不锈钢桶中，加热使熔融，作为粘合剂；将粘合剂加入混合均匀的保温物料中，开启主桨200r/m、切刀1500r/m搅拌30秒，停机清理锅壁，继续搅拌1分钟，出料；晾至室温，过20目筛整粒即得；

(3)按处方称取外加物料微晶纤维素PH102和硬脂酸镁，与速释颗粒、缓释颗粒一并加入总混机中，混合25～30分钟；以Φ6浅凹冲头进行压片，即得。

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