CN104739792B - 一种罗红霉素分散片制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗红霉素分散片制备方法，包括以下步骤：（1）取罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，得罗红霉素预研料备用；（2）将罗红霉素预研料和微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，加入乙醇水溶液，湿法造粒，干燥，过20‑60目筛，得预混合颗粒料备用；（3）将预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片，制得罗红霉素片剂。本发明的罗红霉素分散片制备方法将罗红霉素与部分辅料共研，提高药物的亲水性，降低了接触角，提高了药物生物利用度；同时采用高效湿法造粒、沸腾干燥，降低了劳动强度，提高了生产效率，制备得到的分散片，可在水中快速分散均匀，有助于服用后人体的有效吸收。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，特别涉及一种罗红霉素片剂及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
罗红霉素为半合成的14元环大环内酯类抗生素，临床用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
现有的罗红霉素片剂及其制备方法主要存在以下问题。
1、传统片剂制备工艺为“过筛混合→槽式混合制粒→烘箱干燥→总混→压片→包装”，该工艺存在以下缺陷：
①过筛混合工艺，劳动强度大，粉尘飞扬利害，对员工劳动保护不利；还难以确保混合均匀性，也不能有效地降低原料的接触角，产品存在含量不均和溶出度不高的问题。
②槽式混合制粒、烘箱干燥工艺，劳动强度大，物料暴露时间长，污染风险大；此外，烘箱干燥热分布不均和干燥效率低，既延长了物料湿热时间，又难以保证颗粒水分的均一性。增大了压片难度和成品潜在质量风险。
2、普通片剂，只能吞服。不能满足重症吞咽困难患者、意识低下患者用药需要。此外，其崩解相对缓慢，不利于药物崩解为药物原始粒子，生物利用率相对较低。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中普通片剂用药限制，及传统片剂制备过程中所存在的问题或不足，提供一种罗红霉素分散片的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种罗红霉素分散片制备方法，包括以下步骤：
(1)取罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，得罗红霉素预研料备用。经过预研磨处理，使罗红霉素和预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠混合更加均匀可靠，同时降低了罗红霉素接触角。选择合适目数的筛子进行筛分可以确保物料粒径符合要求。优选的，可以将罗红霉素预研料过60-120目筛，更优选过100目筛。
(2)将罗红霉素预研料和微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，加入乙醇水溶液，湿法造粒，干燥，过20-60目筛，优选20-40目筛，特别优选过30目筛，得颗粒备用。经高效湿法造粒并干燥的物料，适当筛分后，既可确保压片物料的流动性，降低粉尘产生量，还可确保成品的分散均匀性符合标准要求。
(3)将预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片，制得罗红霉素片剂。
本发明的罗红霉素分散片制备方法和传统片剂制备方法相比，改进之处有：
①罗红霉素与部分辅料共研，通过共研技术降低了接触角，提高了药物生物利用度。
口服固体药物被体内吸收并发挥作用取决于药物活性成分的水溶性和穿透内脏粘膜的渗透性，其中溶解为吸收过程的控制步骤。而罗红霉素在水中几乎不溶，不能有效地溶解于胃肠液，限制了其在人体内作用的发挥。将水不溶药物(罗红霉素)和表面活性剂、亲水性辅料共研，既可增加药物比表面积，又可降低接触角，提高润湿性，促进药物快速溶解，有效地提高了药物的生物利用度。
②采用高效湿法造粒、沸腾干燥技术，降低了劳动强度，提高了生产效率，确保了颗粒质量均一性。
罗红霉素影响因素实验表明：本品性质稳定。从产品质量和制造成本综合考虑，将其制粒工艺设计为“高效湿法制粒，沸腾干燥”工艺，先用高效湿法造粒机对原料、辅料进行混合，提高了药粉的混合均匀性，保障了制剂质量均一性。然后一步制粒，沸腾干燥。其中沸腾干燥既提高了干燥效率，降低了湿热对物料的影响度，同时又确保了颗粒水分的均匀性，还提高了物料的流动性，降低了后继压片生产难度。此外，该制粒工艺还降低了劳动强度，提高了生产效率，可以更好地实现稳定生产，降低了生产成本。
③选用高膨胀性能辅料制为分散片，可在15℃～25℃水中，3分钟均匀分散，有助于服用后人体的有效吸收。此外，制备得到的罗红霉素分散片既可直接吞服，又可分散在水中服用，人性化地满足了所有患者服用需要(特别是重症吞咽困难患者、意识低下患者用药需要)。
由于本品为难溶性药物，为提高其生物利用度，同进兼顾重症吞咽困难患者、意识低下患者用药需要，本品设计为分散片。我们通过物料相容性实验，筛选了符合制剂要求的价格适中、易得的药用辅料，制为罗红霉素分散片，它可在15℃～25℃水中，3分钟均匀分散，有助于药物崩解为药物原始粒子，促进服用后人体的有效吸收，确保了本品的有效性。此外，它既可直接吞服，又可分散在水中服用，可以人性化地满足所有患者服用需要。
综上所述，本发明同时考虑患者的复杂性和特殊性，确保了罗红霉素分散片的安全性、有效性。
进一步，所述预胶化淀粉是改性淀粉，将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得具有自润滑作用。预胶化淀粉作为亲水性辅料，和罗红霉素进行共研可以有效的增加药物润湿性，降低接触角，促进药物在水中的快速溶解。
进一步，所述步骤(1)中预研磨10分钟到4小时，最好是2-3小时。研磨主要是可以使药物和表面活剂及亲水性辅料之间的形成均匀复合物，使得药物有效成分均匀分散开来并和亲水性辅料形成复合物，易于在水中溶解分散开来。
进一步，所述步骤(2)微晶纤维素和低取代羟丙纤维素使用前先过筛。优选过60-120目筛，最优选100目筛。所述微晶纤维素是一种纯化的、部分解聚的纤维素，白色、无臭、无味，由多孔微粒组成的结晶粉末。微晶纤维素分子之间存在氢键，受压时氢键缔合，压片性能良好，能够黏合其它辅料成份，当微晶纤维素分子遇水时，纤维素分子之间的氢键断裂，可以促进片剂的溶解分散。
进一步，所述步骤(2)中采用湿法混合造粒机进行混合。造粒机设置为高速搅拌、低速切刀混合100-500秒，最好是300秒(″)。利用高效湿法造粒机对原料、辅料进行混合造粒，提高药物和辅料预混合的均匀度，为压片制备得到均一度好，稳定性高的产品具有良好的促进作用。所述高速搅拌是指湿法造粒机的搅拌速度为1000-2000转/分钟，低速切刀是指湿法造粒机中切刀转速为900-1900转。
进一步，所述步骤(2)中乙醇水溶液是30％-70％的乙醇(体积分数)，优选为40％-60％的乙醇(体积分数)。使用乙醇水溶液在混合物料造粒中作为黏结剂，物料经过表面潮湿，造粒所得的颗粒具有较好的外形，紧缩成型性好，且不易产生的粉尘污染物。使用乙醇水溶液辅助造粒可以针对药物的溶解性和辅料的溶解特性进行综合调整，因为药物的亲水性较差，而辅料又是亲水性的，乙醇水溶液很好的解决了两种不同的溶解性物质的混合，可以更好的帮助预混合料的均匀性提升，更有利于后续的压片工艺。
进一步，所述步骤(2)中，混合后的物料采用湿法造粒机进行湿法造粒。所述造粒过程中湿法造粒机参数设置为低速搅拌、高速切刀制粒40秒～70秒(″)。低速搅拌、高速切刀湿法造粒时，对于药物原料的黏度比较大的情况，可以很好的将混合料切割造粒成均匀的球形粒料，且跑料少无粉尘。球形粒料流动性更好，在压片过程中更容易和填充料混合均匀，也更好控制压片的工艺效率和速度。所述低速搅拌是指湿法造粒机的搅拌速度为300-900转/分钟，高速切刀是指湿法造粒机中切刀转速为2000-3500转。
进一步，所述步骤(2)干燥采用沸腾干燥法进行干燥处理。沸腾干燥时，物料和热风接触面大，搅拌激烈，热传导效果好，物料干燥效率高，物料在设备内停留时间短且不容易出现局部温度过高的问题。优选的，干燥温度不超过55℃。根据湿法造粒中使用乙醇溶液的特性，不选用较低的干燥温度即可以实现物料的良好干燥目的，而且能够进一步的控制干燥过程中物料受热过度的风险。优选的，干燥后的物料含水量低于5wt％，最好是含水量为2wt％-4wt％。沸腾干燥物料的速度快，只需要将物料的含水量干燥到5wt％以下即可很好的实现造粒的颗粒料良好的流动性压片性能。最重要的是当造粒所得颗粒料的含水量在2wt％-4wt％的时候颗粒的具有中等强度，更适宜压片前的流动混合需要及压片中压缩密实的形变特性。
进一步，所述步骤(3)中二氧化硅和硬脂酸镁先混合过筛，最好是过100目筛。二氧化硅和硬脂酸镁作为填充料不为人体吸收，性质稳定，优先过筛保证填充料的细度。细腻的填充料可以提高压片时原料的流动性，利于原料在压片机中快速填充密实压片槽，保证每一片片剂的结构大小的均一度。
进一步，所述步骤(3)中预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁采用二维混料机进行混合。二维混料机在料筒转动的同时可以控制料筒作一定角度的摆动，可以有效的帮助混料机内物料混合均匀，消除料筒在混料过程中存在的死角，使用物料高效完全均匀混合。混合时间大于5分钟，优选大于10分钟，最好是40分钟左右。二维混料机混料速度中等，为了实现更好的混料效果，保证混料时间在5分钟以上，更利于混合后的物料均一度及其压片效果。
与现有技术相比，本发明的有益效果：`
1.本发明的罗红霉素分散片制备方法将罗红霉素与部分辅料共研，提高药物的亲水性，降低了接触角，提高了药物生物利用度。
2.本发明的罗红霉素分散片制备方法采用高效湿法造粒、沸腾干燥，降低了劳动强度，提高了生产效率，确保了颗粒质量均一性。
3.本发明的罗红霉素分散片制备方法选用高膨胀性能辅料制为分散片，可在15℃～25℃水中，3分钟均匀分散，有助于服用后人体的有效吸收。
4.本发明方法制备的罗红霉素分散片既可直接吞服，又可分散在水中服用，人性化地满足了所有患者服用需要。对于重症吞咽困难患者、意识低下患者用药问题提供完善的解决方案。
附图说明：
图1为本发明的罗红霉素分散片制备方法工艺流程图。
图1中点状区域为D级洁净区，空白区域为一般区。根据本领域技术人员根据公知的制剂卫生要求，可以相应的调整控制各个流程工序中的洁净度，选择相应的洁净区等级或者按一般区域进行控制，并不影响本发明的实质性实施/实现。对于某些特定的制剂车间的条件下，可以将整个工艺置于一般区域进行实施，也可以将所有工序转移到洁净区中进行实施，最终实施环境以相关的制药标准规范的相应规定为准。
另外，图1(包括图例说明)是方便本领域技术人员理解本发明的辅助部分，不影响本发明的核心技术的实现，在特定情况下可以删除，并不影响本发明技术方案的完整性。特别是图1中的图例为辅助说明，不影响图1的完整性和清楚表达。
具体实施方式
本发明还提供了一种罗红霉素分散片，包含以下重量百分比的原料制成：罗红霉素20.0％－50.0％，微晶纤维素15.0％－45.0％，低取代羟丙纤维素5.0％－20.0％，预胶化淀粉5.0％－25.0％，十二烷基硫酸钠0.05％－0.15％，二氧化硅1.0％－6.0％，硬脂酸镁0.3％－3.0％。各原料总量之和为100％。在实施本发明的制备工艺方案可以采用上述比例原料。
进一步，所述预胶化淀粉是改性淀粉，将淀粉用化学法或机械法将淀粉颗粒部分或全部破裂而得具有自润滑作用。预胶化淀粉作为亲水性辅料，和罗红霉素进行共研可以有效的增加药物润湿性，降低接触角，促进药物在水中的快速溶解。
进一步，罗红霉素分散片包含以下重量百分比的原料制成：罗红霉素30.0％－40.0％，微晶纤维素20.0％－40.0％，低取代羟丙纤维素10.0％－15.0％，预胶化淀粉10.0％－20.0％，十二烷基硫酸钠0.08％－0.12％，二氧化硅2.0％－5.0％，硬脂酸镁0.5％－2.0％。
下面以罗红霉素分散片的原料重量份比例为：罗红霉素40-80份、微晶纤维素80-90份、低取代羟丙纤维素20-40份、预胶化淀粉30-50份、十二烷基硫酸钠0.1-0.5份、二氧化硅8-12份、硬脂酸镁4-8份的情况，进一步描述罗红霉素分散片的制备方法。
对于本领域技术人员可以适当的对罗红霉素分散片的原料制剂进行调整，只要不影响其正常压片和使用过程即可。
以上所述的罗红霉素分散片的制备原料配比，作为本发明的罗红霉素分散片的较优实施情况，对于罗红霉素分散片的储存、转运、使用等均具有良好的效果改善作用，应当得到特别的保护。
本品为9-[O-[(2-甲氧基乙氧基)-甲基]肟]红霉素。按无水物计算，每1mg效价不得少于940罗红霉素。
(1)【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味苦；略有引湿性。
(2)【有关物质】取本品，加甲醇制成每1mL中含20mg的溶液，作为供试品溶液；另取罗红霉素标准品，分别加甲醇制成每1mL中含0.4mg、0.2mg、0.1mg和0.04mg的溶液，分别作为对照溶液(1)、(2)、(3)和(4)。照薄层色谱法(附录ⅤB)试验，精密吸取上述供试品溶液和对照溶液各10μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，；以甲苯—氯仿—二乙胺(50：40：7)为展开剂，展开后，晾干，置105℃加热10分钟，放冷，喷以显色液(取磷钼酸2.5g，加冰醋酸50mL、硫酸2.5mL使溶解，摇匀)，再置105℃加热10分钟，放冷。供试品溶液如显杂质斑点，各杂质斑点所显颜色分别与对照溶液(1)、(2)、(3)所显主斑点的颜色比较，计算杂质总量，不得过5.0wt％，且各杂质斑点的颜色均不得比对照溶液(1)所显斑点更深，对照溶液(4)应只显一个明显斑点，否则应重新试验。
(3)【含量测定】精密称取本品适量，加乙醇使溶解(每5mg罗红霉素加乙醇1mL)，用磷酸盐缓冲液(pH7.8)制成每1mL中约含1000单位的溶液，照抗生素微生物检定法(附录ⅪA)测定。1000罗红霉素单位相当于1mg的C41H76N2O15。
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中未特别说明的百分比均为重量百分比，对于乙醇溶液是指体积百分比。
实施例1
如图1所示罗红霉素分散片制备工艺，按表1所示原料比例取罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，过100目筛，得罗红霉素预研料。取微晶纤维素、低取代羟丙纤维素先过80目筛，再加入罗红霉素预研料混合均匀，加入适量60％乙醇湿法造粒，干燥，过30目筛，得预混合颗粒料。加入填充料二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片，制得罗红霉素片剂。按现有常规工艺依次对所得片剂进行内包装、外包装，得到成品分散片剂。
表1罗红霉素分散片原料用量比例(每1000片量)
实施例2-7
按照表1中原料比例称取原料，将罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，按图1所示罗红霉素分散片制备工艺，得罗红霉素预研料。微晶纤维素和低取代羟丙纤维素，然后和上述罗红霉素预研料混合，加入适量55vol％乙醇，湿法造粒，沸腾干燥，过30目筛，得预混合颗粒料。向预混合颗粒料中加入填充料二氧化硅、硬脂酸镁混合，Ф8.5㎜浅凹压片，制得罗红霉素片(1000片)。按现有工艺依次对所得片剂进行内包装、外包装，得到成品分散片剂。
以下根据中国药典第二部片剂稳定性相关试验方法，考查所制备的罗红霉素分散片性质是否稳定。
试验例1高温稳定性试验
根据中国药典中片剂稳定性试验方法考查罗红霉素分散片的高温稳定性，将实施例3制备的分散片放入60℃烘箱中，放置0天、5天、10天。取出后观察其性状、检测有关物质、罗红霉素含量，结果如下表2。
表2罗红霉素分散片高温稳定性测试结果
试验例2
根据中国药典中片剂稳定性试验方法考查罗红霉素分散片的高湿稳定性，将实施例6制备的分散片放入药品加速试验箱(25℃，90℃±5％)中，放置0天、5天、10天。取出后观察其性状、检测有关物质、罗红霉素含量，结果如下表3。
表3罗红霉素分散片高湿稳定性测试结果
试验例3
根据中国药典中片剂稳定性试验方法考查罗红霉素分散片在强光照射下的稳定性，将实施例3制备的分散片放入强光照射试验箱(照度为4500LX±500LX)中，放置0天、5天、10天。取出后观察其性状、检测有关物质、罗红霉素含量，结果如下表4。
表4罗红霉素分散片在强光照射下稳定性
由以上试验结果可见，罗红霉素原料在高温、高湿、强光照射的条件下，放置5天、10天后的性状、有关物质、含量测定结果波动较小，并无明显差别，故本品性质稳定。
评估预研磨
对比例1
工艺与实施例2相似，只是罗红霉素和预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠不经过预研磨。
取罗红霉素50.0g、预胶化淀粉46.0g、十二烷基硫酸钠0.3g混合备用。取微晶纤维素85.0g、低取代羟丙纤维素30.0g混合过80目筛备用。将前述物料混合均匀，搅拌加入50％乙醇溶液制粒，沸腾干燥(物料温度≤55℃)至水分2.0％～4.0％，30目整粒。取二氧化硅9.4g、硬脂酸镁5.7g混合过100目，与沸腾干燥后的整粒混匀，Ф8.5㎜浅凹压片，得1000片罗红霉素分散片(每片50mg)。
对比例2
工艺与实施例2相似，只是罗红霉素和预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠不经过预研磨。
取罗红霉素75.0g、预胶化淀粉30.0g、十二烷基硫酸钠0.3g混合过100目筛备用。取微晶纤维素85.0g、低取代羟丙纤维素20.0g混合过80目筛备用。将前述物料混合均匀，搅拌加入适量55％乙醇溶液制粒，沸腾干燥(物料温度≤55℃)至水分2.0％～4.0％，30目整粒。取二氧化硅9.4g、硬脂酸镁5.7g混合过100目，与沸腾干燥后的整粒混匀，Ф8.5㎜浅凹压片，得1000片罗红霉素分散片(每片75mg)。
测试实施例3、6和对比例1、2制备得到的罗红霉素分散片。
方法参照：中国药典2000版二部2004增补本，具体如下：
(1)溶出度检测方法
取本品，照溶出度测定法(附录X C第一法)，以盐酸溶液(1→1000)900mL为溶剂(50mg规格，溶剂量为600mL),转速为每分钟100转，依法操作，经30分钟时，取
溶液适量，滤过，精密量取续滤液适量，用上述溶剂制成每1mL中约含80μg的溶液作为供试品溶液(规格50mg，75mg的供试品，直接取续滤液作为供试品溶液)；另取本品10片，研细，精密称取适量(相当于平均片重)，加乙醇适量(每5mg罗红霉素加乙醇1mL)使罗红霉素溶解，用上述溶剂稀释制成每1mL中约含8mg的溶液，取续滤液适量，按标示量用上述溶剂定量稀释制成每1mL中约含80μg的溶液。精密量取上诉两种溶液各5mL，分别加入硫酸(75→100)5mL，摇匀，放置30分钟，冷却至室温。照分光光度法(附录IVA)在482nm的波长处分别测定吸收度，计算每片的溶出量。限度为标示量的80％,应符合规定。
(2)含量检测方法
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于罗红霉素50mg)，加乙醇适量(每5mg罗红霉素加乙醇1mL)分次研磨使罗红霉素溶解，用磷酸盐缓冲液(pH7.8)稀释成每1mL中约含1000单位的溶液，摇匀，静置，精密量取上清液适量，照抗生素微生物检定法罗红霉素项下的方法(附录XIA)测定。
注：1000罗红霉素单位相当于1mg的C41H76N2O15
测试结果如下表5、表6：
表5采用预研磨工序对于罗红霉素分散片的品质影响综合分析
表6采用预研磨工序对于罗红霉素分散片的溶出度影响分析
从上述实验结果可知：罗红霉素采用共研技术样品的溶出率几乎达到了100％(较普通混合工艺样品的平均溶出度高6％左右)，且相对偏差小。
评估沸腾干燥法
对比例3
工艺与实施例2相似，只是加入乙醇搅拌制粒干燥时采用烘箱干燥，不采用沸腾干燥。
取罗红霉素50.0g、预胶化淀粉46.0g、十二烷基硫酸钠0.3g混合过80目筛备用。取微晶纤维素85.0g、低取代羟丙纤维素30.0g混合过80目筛备用。将前述物料混合均匀，搅拌加入55％乙醇溶液制粒，烘箱干燥，热风温度≤75℃，耗时4小时，至水分2.0％～4.0％，得到颗粒料。取二氧化硅9.4g、硬脂酸镁5.7g混合过100目，与干燥后的颗粒料混匀，Ф8.5㎜浅凹压片，得1000片罗红霉素分散片(每片50mg)。
对比例4
工艺与对比例3相似，只是罗红霉素和预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠不经过预研磨。
取罗红霉素75.0g、预胶化淀粉30.0g、十二烷基硫酸钠0.3g混合过100目筛备用。取微晶纤维素85.0g、低取代羟丙纤维素20.0g混合过80目筛备用。将前述物料混合均匀，搅拌加入适量50％乙醇溶液制粒，烘箱干燥，热风温度≤80℃，耗时4.5小时，至水分2.0％～4.0％，得到颗粒料。取二氧化硅9.4g、硬脂酸镁5.7g混合过100目，与干燥后的颗粒料混匀，Ф8.5㎜浅凹压片，得1000片罗红霉素分散片(每片75mg)。
按照上述的中国药典中(1)溶出度检测方法和(2)含量检测方法对制备得到的片剂进行分析测试，结果如下表7、表8。
表7对比例3-4罗红霉素分散片的品质影响综合分析
注：表8中50mg对应为对比例3，75mg对应为对比例4。
表8对比例3-4罗红霉素分散片的溶出度测试
从上述实验结果可知：热风干燥方法工艺使得罗红霉素样品的平均溶出度要低于同样是经过预研磨的沸腾法造粒的罗红霉素片6％-8％，且相对偏差较大，不利于罗红霉素分散片的使用。而本发明所采用的沸腾法干燥造粒更有利于罗红霉素分散片的品质提高。
以下对工艺参数中筛分过程中的药典筛目数、乙醇浓度进行控制。
实施例8
按照表1中实施例3原料比例称取原料，将罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，过80目筛(预研磨料筛分)，得罗红霉素预研料。微晶纤维素和低取代羟丙纤维素先过筛60目筛(辅料1料筛分)，然后和上述罗红霉素预研料混合，加入适量70vol％乙醇(乙醇浓度选择)，湿法造粒，沸腾干燥，过30目筛(沸腾干燥料筛分)，得预混合颗粒料。向预混合颗粒料中加入填充料二氧化硅、硬脂酸镁混合，Ф8.5㎜浅凹压片，制得罗红霉素片(1000片)。按现有工艺依次对所得片剂进行内包装、外包装，得到成品分散片剂。
实施例9-12
实施过程类比实施例8，部分工艺参数(实施例8中括号记录工艺参数项)调整如表9记录。
表9实施例8-12工艺参数控制
| 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 | 实施例12 | |
| 预研磨料筛分(目) | 80 | 120 | 60 | 100 | 100 |
| 辅料1料筛分(目) | 60 | 80 | 100 | 60 | 80 |
| 乙醇浓度选择 | 70％ | 60％ | 40％ | 30％ | 55％ |
| 沸腾干燥料筛分(目) | 30 | 40 | 30 | 20 | 30 |
按上述试验例1-3的方法对实施例8-12制备得到的罗红霉素分散片进行测试。结果显示实施例8-12制备的罗红霉素原料在高温、高湿、强光照射的条件下，放置5天、10天后的性状、有关物质、含量测定结果波动较小，并无明显差别，性质稳定。
按照上述药典溶出度测试方法，对实施例8-12的罗红霉素分散片进行测试，结果如表10所示。
表10实施例8-12的罗红霉素分散片溶出率测试结果
从表10的测试结果可见实施例8-12制备的罗红霉素溶出率全部高达99％以上，且相对偏差小，说明本发明的制备工艺对于罗红霉素的溶出率有着良好的促进作用。
实施例13-18
罗红霉素分散片，由表11所示原料混合，采用现有工艺进行压片制成。
表11实施例13-18罗红霉素片压片制备原料用量比例(单位：g)
Claims (10)
1.一种罗红霉素分散片制备方法，包括以下步骤：
（1）取罗红霉素、预胶化淀粉、十二烷基硫酸钠预研磨，得罗红霉素预研料备用；
（2）将罗红霉素预研料和微晶纤维素、低取代羟丙纤维素混合，加入乙醇水溶液，湿法造粒，干燥，过20-60目筛，得预混合颗粒料备用；
（3）将预混合颗粒料和二氧化硅、硬脂酸镁混合，压片，制得罗红霉素片剂。
2.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述预胶化淀粉是改性淀粉。
3.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（1）中预研磨10分钟到4小时。
4.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（2）微晶纤维素和低取代羟丙纤维素使用前先过筛。
5.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中采用湿法混合造粒机进行混合。
6.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中乙醇水溶液是30vol%-70vol%的乙醇。
7.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，混合后的物料湿法造粒时，是在低速搅拌、高速切刀制粒40～70秒。
8.根据权利要求1所述罗红霉素分散片制备方法，其特征在于，所述步骤（2）干燥采用沸腾干燥法进行干燥处理。
9.根据权利要求1-8任一所述方法制备得到的罗红霉素分散片。
10.一种如权利要求9所述的罗红霉素分散片，它是由以下重量百分比的原料制成：罗红霉素20.0%－50.0%，微晶纤维素15.0%－45.0%，低取代羟丙纤维素5.0%－20.0%，预胶化淀粉5.0%－25.0%，十二烷基硫酸钠0.05%－0.15%，二氧化硅1.0%－6.0%，硬脂酸镁0.3%－3.0%。
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Families Citing this family (3)
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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-
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000057886A1 (fr) * | 1999-03-30 | 2000-10-05 | Cll Pharma | Composes dispersibles de macrolides et leur procede de preparation |
| CN102526752A (zh) * | 2011-06-15 | 2012-07-04 | 上海现代制药股份有限公司 | 一种改善苦味的药物制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 罗红霉素分散片;无;《http://www.93360.com/chanpin/2391.html》;20140829;第1-2页，第1页"产品名称"和"成分"项下 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |