CN105919960B - 一种罗红霉素分散片及其制备方法 - Google Patents

一种罗红霉素分散片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体是涉及一种可以快速释放药物、质量稳定性提高的罗红霉素分散片制剂及其制备方法。本发明所述的罗红霉素分散片包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的罗红霉素，其中载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明罗红霉素分散片具有迅速崩解、快速释放药物的效果，另外，其质量稳定性也显著提高，其制备工艺简单易行，便于产业化。

Description

一种罗红霉素分散片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种口服抗菌制剂，更具体是涉及一种可以快速释放药物、质量稳定性提高的罗红霉素分散片制剂及其制备方法。
背景技术
罗红霉素，化学名称为9～[O～[(2～甲氧基乙氧基)～甲基]肟基]红霉素，分子式为C41H76N2O15，结构式如下：
罗红霉素是半合成的14元环大环内酯类抗生素，是红霉素经C9位结构得到的一种衍生物，80年代初由法国Rousel～Uclaf公司开发成功，1987年首先在法国上市。罗红霉素的抗菌作用机制为抑制细菌蛋白质合成；抗菌谱和抗菌作用与红霉素相仿，但比红霉素具有更多的优点，如：口服吸收迅速、性能稳定，不论在生物利用度、血药浓度，半衰期以及组织体液方面都比红霉素高。罗红霉素抗菌性较广，对大多数革兰氏阳性菌、部分阴性菌及一些典型致病菌均有效，适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感细菌所致的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎；沙眼衣原体所引起的尿道炎和宫颈炎；敏感细菌引起的皮肤软组织感染。
近几年来，肺炎支原体、肺炎衣原体及军团菌等特殊病原引起的呼吸道感染不断增多，罗红霉素不仅对上述病原体敏感而且能较快地进入肺泡、巨噬细胞、白细胞、多形核白细胞，对上述病原体引起的肺部感染性疾病是首选药物。
目前，罗红霉素在国内有多种剂型上市，包括：片剂、分散片、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂等。由于罗红霉素原料不溶于水，其普通制剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收；而分散片能达到水中快速分散，崩解迅速、溶出快目的，并且可以吞服，咀嚼含吮，或在水中分散后与果汁、牛奶并服，为婴幼儿、老人、吞咽困难患者提供了极大的方便，提高了服用者对药物的依从性，因此在临床上应用日益广泛。
中国专利CN104739792A公开了一种罗红霉素分散片制备方法，将罗红霉素先与部分辅料共研，提高药物的亲水性，降低接触角，然后采用湿法造粒、沸腾干燥得混合颗粒，与二氧化硅、硬脂酸镁混合、压片，制得罗红霉素分散片，可在水中快速分散均匀，有助于服用后人体的有效吸收。
发明内容
本发明提供了一种组成简单，分散均匀性好，溶出度高，质量稳定的罗红霉素分散片及其制备方法。
本发明提供的罗红霉素分散片，包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的罗红霉素，其中载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
进一步的，本发明罗红霉素分散片由重量百分比为20～30％的罗红霉素、40～55％的填充剂、20～30％的粘合剂、0.8～1.5％的崩解剂和0.5～2％的润滑剂组成。
其中：
填充剂为一水乳糖和甘露醇，占处方总重的40～55％，一水乳糖和甘露醇的重量比为2:1，两者均无吸湿性，且具有良好的溶解性，比其他填充剂更利于片剂中主药的释放，利于提高溶出效率。一水乳糖存在于颗粒内相和外相中，内加和外加的重量比为3:5。
粘合剂采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)的5％的水溶液，占处方总重的20～30％。粘合剂用量多时易导致溶出度下降，应避免过量使用。
崩解剂采用交联聚维酮(PVPP)，具有极强的吸水膨胀能力，亦被称作超级崩解剂，其用于片剂制备工艺中的一般使用量为2～5％(w/w)，但在本发明罗红霉素分散片组合物中交联聚维酮的用量只占处方总重的0.8～1.5％，减少了用量反而能更好地达到迅速崩解，快速释放药物的效果，稳定性也显著增强。交联聚维酮存在于颗粒的内相和外相中，内加和外加的重量比为9:14。
润滑剂可选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉及聚乙二醇，也可混合使用，优选硬脂酸镁。可占片剂总质量的0.5～2％。
优选的，本发明罗红霉素分散片组合物由如下重量百分比的组分制成：
以上组成中，罗红霉素为市售常规原料药，该分散片可使用常用的片剂生产技术，其中包括直接压片，喷雾，干燥以及湿法制粒等进行制备。
本发明提供一种罗红霉素分散片的湿法制粒制备方法，步骤如下：
a、先将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过筛备用，再配制5％PVP K30水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，混合均匀，用5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压片，包装。
优选的，步骤a中所述的过筛为罗红霉素、甘露醇、一水乳糖过100目筛，PVPP过80目筛。
优选的，步骤b中所述的混合时间为10～20分钟，更优选为15分钟。
优选的，步骤c中所述的干燥温度为55℃～65℃，更优选的干燥温度为60℃。
本发明的发明人通过大量试验发现，选择特定的辅料，并将原辅料的配比限定到一定范围内，尤其是当采用重量比为2:1的一水乳糖和甘露醇混合填充剂时，可以大大提高制剂的分散均匀性，从而提高溶出效率；同时崩解剂PVPP的用量可以大大低于常规用量，仅使用0.8～1.5％的PVPP，就可达到迅速崩解，快速释放药物的效果，另外，质量稳定性也显著提高。
本发明罗红霉素分散片组合物制备工艺简单易行，经实验验证，产品质量及稳定性明显优于上市产品。
具体实施方式
通过以下具体实施例，可以更加具体的说明本发明，但本发明不局限于以下例子。其中含量(％)是指重量百分比。
实施例1 本发明罗红霉素分散片的制备
按下表处方制备：
制备方法：
a、将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过100目筛，PVPP过80目筛处理后备用，再配制5％PVP水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，在适宜容器设备中混合15分钟，加入5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中60℃干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压制1000片，包装。
实施例2 本发明罗红霉素分散片的制备
按下表处方制备：
a、将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过100目筛，PVPP过80目筛处理后备用，再配制5％PVP水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，在适宜容器设备中混合18分钟，加入5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中55℃干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压制1000片，包装。
实施例3 本发明罗红霉素分散片的制备
按下表处方制备：
a、将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过100目筛，PVPP过80目筛处理后备用，再配制5％PVP水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，在适宜容器设备中混合20分钟，加入5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中65℃干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压制1000片，包装。
实施例4 本发明罗红霉素分散片的制备
按下表处方制备：
a、将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过100目筛，PVPP过80目筛处理后备用，再配制5％PVP水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，在适宜容器设备中混合13分钟，加入5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中60℃干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压制1000片，包装。
实施例5 本发明罗红霉素分散片的制备
按下表处方制备：
a、将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP分别过100目筛，PVPP过80目筛处理后备用，再配制5％PVP水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、PVPP，在适宜容器设备中混合10分钟，加入5％的PVP水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中55℃干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料PVPP、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压制1000片，包装。
对比例1
处方中采用单独的甘露醇做填充剂。也即，比实施例1处方少一水乳糖，并将一水乳糖的用量并入甘露醇，其他完全相同。
制备工艺同实施例1。
对比例2
处方中采用单独的一水乳糖做填充剂。也即，比实施例1处方少甘露醇，并将甘露醇的用量并入一水乳糖，其他完全相同。
制备工艺同实施例1。
对比例3
处方中采用重量比为1:1的甘露醇和一水乳糖混合填充剂做填充剂。也即，将实施例1处方中的甘露醇和一水乳糖的用量比调整为1:1，其他完全相同。
制备工艺同实施例1。
对比例4
处方中采用重量比为2:1的甘露醇和一水乳糖混合填充剂做填充剂。也即，将实施例1处方中的甘露醇和一水乳糖的用量比调整为2:1，其他完全相同。
制备工艺同实施例1。
对比例5
处方中采用预胶化淀粉做填充剂。也即，将实施例1处方中的甘露醇和一水乳糖用预胶化淀粉(内加和外加的重量比为3:5)替代，其他完全相同。
制备工艺同实施例1。
对比例6
采用CN104739792A专利中实施例3的方法制备。
试验例1 分散均匀性检查
方法：取本品2片，置20℃±1℃的100ml水中振摇，应在3分钟内全部崩解并通过2号筛。
取实施例1～5与对比例1～6的样品各2片，照上述方法进行检查，分散均匀性结果见表1。
表1
样品编号 分散均匀性 样品编号 分散均匀性
实施例1 1’05” 对比例1 3’32”
实施例2 1’23” 对比例2 3’16”
实施例3 1’20” 对比例3 3’07”
实施例4 1’27” 对比例4 2’40”
实施例5 1’38” 对比例5 4’01”
—— —— 对比例6 1’57”
以上检测结果表明，本发明罗红霉素分散片的分散均匀性显著提高，明显优于6种对比例制剂。
试验例2 溶出度测定
方法：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以醋酸盐缓冲液(pH5.5)(取0.04mol/L醋酸钠溶液，用冰醋酸调节pH值至5.5)900ml为溶出介质(50mg规格，溶出介质为600ml)，转速为每分钟100转，依法操作，20分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液测定溶出量。实施例1～5和对比例1～6的结果见表2。
表2
样品编号 溶出度(％) 样品编号 溶出度(％)
实施例1 100.5 对比例1 79.6
实施例2 99.7 对比例2 77.8
实施例3 98.9 对比例3 89.7
实施例4 99.4 对比例4 86.4
实施例5 98.8 对比例5 73.1
—— —— 对比例6 93.5
以上试验结果表明，本发明罗红霉素分散片在醋酸盐缓冲液(pH5.5)中的溶出度明显高于6种对比例制剂，其优秀的体外溶出行为保证了在体内的良好生物利用度。
试验例3 稳定性试验
取本发明实施例1样品和对比例6样品(CN104739792A专利方法制备)于温度40℃±2℃，相对湿度为75％±5％条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，考察其性状、分散均匀性、溶出度、有关物质及含量的变化情况。试验结果见表3。
表3
以上试验结果表明，本发明实施例1产品在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下质量更稳定，优于对比例样品。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种罗红霉素分散片，其包括药学上可接受的载体和治疗上有效量的罗红霉素，其中载体包括填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其特征在于，其由重量百分比为20～30％的罗红霉素、40～55％的填充剂、20～30％的粘合剂、0.8～1.5％的崩解剂和0.5～2％的润滑剂组成；所述填充剂为一水乳糖和甘露醇，其重量比为2:1，且所述一水乳糖内加与外加的重量比为3:5；所述粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮的5％的水溶液；所述崩解剂为交联聚维酮，且其内加与外加的重量比为9:14；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉或聚乙二醇或混合物。
2.根据权利要求1所述的罗红霉素分散片，其特征在于，其由如下重量百分比的组分组成：
3.一种制备如权利要求1或2所述的罗红霉素分散片的方法，其特征在于，包括如下步骤：
a、先将罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、交联聚维酮分别过筛备用，再配制5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液备用；
b、称取内加原辅料罗红霉素、甘露醇、一水乳糖、交联聚维酮，混合均匀，用5％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制软材；
c、用18目筛制颗粒，湿颗粒置干燥箱中干燥，干颗粒过32目筛整粒；
d、称取外加辅料交联聚维酮、一水乳糖、硬脂酸镁与干颗粒混合均匀，压片，包装；
其中，步骤a中所述的过筛为罗红霉素、甘露醇、一水乳糖过100目筛，交联聚维酮过80目筛；步骤b中所述的混合时间为15分钟；步骤c中所述的干燥温度为60℃。
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