CN102286045A

CN102286045A - 罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂

Info

Publication number: CN102286045A
Application number: CN2011102629391A
Authority: CN
Inventors: 陈雨; 牛洪芬; 刘东昌
Original assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Luoxin Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2011-09-07
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2011-12-21
Anticipated expiration: 2031-09-07
Also published as: CN102286045B

Abstract

本发明涉及一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂。本发明所提供的罗红霉素一水合物结晶的分子式为C₄₁H₇₆N₂O₁₅·H₂O，制备方法包括溶样、析晶、粉碎、水交换和干燥的步骤。本发明还提供含该结晶的组合物，由罗红霉素一水合物结晶30～70重量份、盐酸氨溴索5～15重量份、黄原胶10～30重量份、羟丙甲纤维素10～50重量份、蔗糖2870～2920重量份和香蕉香精适量组成；本发明的结晶吸湿性低，稳定性好。本发明的组合物中含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶，其混悬状况良好，并改善了药物的溶出度，提高了生物利用度。

Description

罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体地说涉及一种罗红霉素一水合物结晶、其制备方法及含该结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂。

背景技术

肺部细菌感染是呼吸系统的常见病、多发病，主要临床表现以咳嗽、咳痰为主，一般多采用抗生素治疗。但在一些痰量较多的细菌性呼吸道感染病例中，虽然合理地使用了抗菌药物，有时仍得不到理想的疗效，其原因可能与痰液未得到通畅的引流有关。肺部是一个高度灌注的器官，一般来说，抗菌药物在肺里的浓度和血浆中相似，然而在脓肿的脓腔中和支气管的分泌物中血液难以灌注，那里的药物峰浓度远远低于血浆中浓度，痰液中致病菌的摒除不能依靠抗菌药物而是有赖于通畅的引流排出。人体本能的痰液反应是咳嗽。咳嗽是一种强烈的呼气性冲击动作，本身有两重性：它可以帮助清除进入呼吸道的异物和呼吸道内的各种刺激因子，促使呼吸道内产生的痰液顺利排出，从而可以减轻病症，这是有利的一个方面。但是，咳嗽对人体也有不利的一面。它可以使呼吸道内的感染扩散，长期剧烈咳嗽是促使其它疾病形成的一个因素，频繁的咳嗽，可引起呕吐，影响营养的摄入，影响休息、睡眠，消耗体力，影响人体的抗病能力。因此，肺部感染的有效治疗应包括合理地抗菌治疗和有效的药物祛痰。

大环内酯类抗生素罗红霉素和祛痰药物盐酸氨溴索组成复方制剂，能有效治疗由敏感微生物引起的细菌性急性支气管炎、慢性支气管炎的急性加重、支气管肺炎、典型性病原体肺炎、合并细菌感染的支气管哮喘或支气管扩展、鼻窦炎和中耳炎等。罗红霉素和盐酸氨溴索在临床应用较早，疗效明确，两药联用，有增效作用。

例如，中国专利申请CN1698040A公开了一种适于儿童服用的罗红霉素与盐酸氨溴索的复方散剂，是通过将罗红霉素和盐酸氨溴索与氧化镁、十二烷基硫酸钠、羟丙纤维素、黄原胶、香料、阿斯巴坦、蔗糖等药用辅料制成为颗粒剂形式的复方罗红霉素散剂，但是该散剂在服用时需要大量的温开水溶解药物，不仅降低了药物浓度，导致药物的生物利用度降低，而且还造成服用困难。

中国专利申请CN1582954A公开了一种罗红霉素和盐酸氨溴索的复方制剂，其具体公开的制剂形式有胶囊和片剂，但这种普通胶囊和片剂形式的复方罗红霉素，在口服后体内溶解较为缓慢，而且难以达到完全溶解，导致药物的生物利用度降低，不能取得理想的抗菌效果。

但是，罗红霉素几乎不溶于水，且属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。

CN101712707A公开了罗红霉素化合物有晶A型、晶B型、晶C型三种固体物质存在形式，发现晶型影响罗红霉素固体药物有效成分在生物体内的吸收速度、增强或减少生物体内血药浓度从而影响药物在临床中的疗效作用。

本发明人从罗红霉素固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种罗红霉素一水合物结晶。本发明人进一步将所制备的结晶与盐酸氨溴索添加适宜的辅料制成干混悬剂，惊喜地发现本发明的干混悬剂药物混悬状况良好，溶出度提高，生物利用度提高，从而完成了本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种罗红霉素一水合物结晶。

本发明的第二目的在于提供上述罗红霉素一水合物结晶的制备方法，该方法工艺简单，操作方便，采用该方法制备的罗红霉素一水合物结晶吸湿性很低，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好。

本发明的又一目的在于提供一种含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶或者采用本发明所述方法制得的罗红霉素一水合物结晶和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂及其制备方法。本发明人惊喜地发现采用该罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，改善了药物溶出度，提高了生物利用度。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种罗红霉素一水合物结晶，分子式为C₄₁H₇₆N₂O₁₅·H₂O。

所述的罗红霉素一水合物结晶用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°处显示出特征衍射峰。

本发明的第二目的是通过如下技术方案实现的：

一种罗红霉素一水合物结晶的制备方法，包括以下步骤：

1)溶样：将罗红霉素溶于无水甲醇和丙酮的混合溶液中，得溶液I；

2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待罗红霉素结晶析出后，离心，收集罗红霉素湿品；

3)粉碎：将步骤2)所得罗红霉素湿品粉碎为60～100目；

4)水交换：向步骤3)所得粉碎的罗红霉素湿品中加入纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；

5)干燥：将悬浊液离心，收集罗红霉素晶体，干燥至恒重，即得罗红霉素一水合物结晶。

本发明的制备方法中，步骤1)在40～50℃下进行。

本发明的制备方法中，步骤2)所述溶液I和溶液II温度保持在38～42℃。

本发明的制备方法中，按重量计步骤1)和2)所述罗红霉素∶甲醇∶丙酮为1∶5～10∶1～5，优选1∶8～10∶1～3，更优选1∶8.8∶1.8。

本发明的制备方法中，步骤2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时。

本发明的制备方法中，按重量计，步骤4)所述纯水质量是粉碎的罗红霉素湿品的5～20倍。

本发明的制备方法中，步骤5)中所述干燥在30～50℃条件下进行。

本发明还提供一种含有罗红霉素和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂，其中：所述的组合物干混悬剂含有本发明上述的罗红霉素一水合物结晶或本发明方法制得的罗红霉素一水合物结晶。

本发明所提供的组合物干混悬剂由如下原辅料制成1000袋：

优选由如下原辅料制成1000袋：

更优选由如下原辅料制成1000袋：

以下详细地描述本发明：

罗红霉素属于浓度依赖型抗生素，抗菌效果与药物的浓度密切相关，而罗红霉素几乎不溶于水，使得现有技术中存在的普通制剂常因崩解和溶出缓慢而影响药物的充分吸收，从而难以达到令人满意的治疗效果。

本发明人长期致力于原料药罗红霉素及其药物组合物的研究中，在对罗红霉素原料药的研究过程中制备出了一种罗红霉素一水合物结晶，用本发明的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好用本发明的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，使罗红霉素能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度。因此，本发明的首要目的就在于提供一种罗红霉素一水合物结晶及其制备方法。

本发明人还惊喜地发现含结晶水的罗红霉素引湿性远远低于含有不结晶水的罗红霉素，含有结晶水的罗红霉素比不含罗红霉素结晶水的更能稳定的存在，便于储存和运输，易于制成制剂。此外，无水物的潮解使得在处理时要隔绝空气防止粘连等，而水合物具有良好的活动性，从而改善制剂的可操作性。

本发明经过沉降试验发现，用本发明的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，可能是因为罗红霉素一水合物是极细的晶粒，其制剂在冲泡时罗红霉素是以粒度很小的晶粒悬浮的。因此，本发明还进一步提供一种含有罗红霉素和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂，其中：所述的组合物干混悬剂含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶或本发明方法制得的罗红霉素一水合物结晶。

本发明对所提供的含有罗红霉素和盐酸氨溴索的组合物干混悬剂的处方进行了筛选。由于罗红霉素一水合物结晶味苦，故选择蔗糖做甜味剂，并对处方中助悬剂和香精进行了筛选。

对于助悬剂的选择，常用的助悬剂有：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、HPMC、黄原胶等，因罗红霉素分子结构中含有氨基，故不选择羧甲基纤维素钠，另外，甲基纤维素口感不好，故也不予考虑。本发明只对HPMC、黄原胶进行筛选。考查指标为：沉降体积比。试验结果表明，本发明选择黄原胶、HPMC作为助悬剂时，沉降体积比值大，口感好，故选择黄原胶和HPMC作为助悬剂。

对于香精的选择，本发明在预试验中选择鲜奶香精、牛奶巧克力香精，结果降解产物超限。基于此，改变香精为香蕉香精，结果降解产物合格，故本发明选用香蕉香精。

进一步的，本发明所提供的组合物干混悬剂由如下原辅料制成1000袋：

优选由如下原辅料制成1000袋：

更优选由如下原辅料制成1000袋：

本发明所提供的组合物干混悬剂可采用本领域技术人员公知的方法制备而成，优选采用如下方法制备：

1)将原辅料盐酸氨溴索、蔗糖、黄原胶和羟丙甲纤维素粉碎过80目筛，备用；

2)将罗红霉素一水合物结晶与步骤1)经粉碎过筛的原辅料进行混合，并加入香蕉香精，混匀，分装即得。

本发明经处方工艺稳定性考察，表明本发明处方和工艺是可行的。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

(1)本发明所提供的罗红霉素一水合物结晶吸湿性很低，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好，而且用本发明的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好，使罗红霉素能以较快的速度从药物中释放出来，提高药物的溶出度，从而改善其生物利用度；

(2)本发明所提供的罗红霉素一水合物结晶的制备方法工艺简单，操作方便，采用该方法制备的罗红霉素一水合物结晶为类白色粉末，吸湿性很低，基本无溶剂残留，长时间放置基本不降解，稳定性好。

(3)本发明所提供的含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶或者采用本发明所述方法制得的罗红霉素一水合物结晶的组合物干混悬剂，由于该组合物干混悬剂中含有本发明所述的罗红霉素一水合物结晶，其混悬状况良好，并改善了药物溶出度，提高了生物利用度，而且该药物组合物干混悬剂的稳定性也很好。

附图说明

图1为本发明的罗红霉素一水合物结晶的X-射线衍射图谱；

图2为本发明的罗红霉素一水合物结晶的TG图谱；

图3为24名男性志愿者多剂量口服300mg罗红霉素氨溴索干混悬剂试验制剂和参比制剂后，罗红霉素平均血药浓度-时间曲线。

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。

【实施例1】罗红霉素一水合物结晶的制备

1)溶样：在40～50℃条件下，将罗红霉素1kg溶于5kg无水甲醇和1kg丙酮的混合溶液中，得溶液I，保持溶液I温度38～42℃，其中；

2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，保持溶液II温度38～42℃，搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时，离心，收集罗红霉素湿品；

3)粉碎：将步骤2)所得罗红霉素湿品粉碎为60～100目；

4)水交换：向步骤3)所得粉碎的罗红霉素湿品中加入5～20倍量纯水，搅拌8～10小时，得悬浊液；

5)干燥：将悬浊液离心，收集罗红霉素晶体，于50℃条件下干燥至恒重，即得罗红霉素一水合物结晶。

对所制备的罗红霉素一水合物结晶使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图(见图1)中特征峰在2θ为8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°显示。

采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明(见图2)：该实施例制备的罗红霉素一水合物结晶中含2.109％的水份，这与含1个结晶水(理论值为2.105％)的结果在误差范围之内。

以下为实施例2～实施例8，具体操作步骤见实施例1，工艺参数见表1。

表1

对实施例2至实施例8所制得的罗红霉素一水合物结晶使用Cu-Kα射线测量和采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，结果与实施例1相似，得到的X射线粉末衍射图谱(XRD)及热重分析(TGA)图均与实施例1相似。

【制剂实施例1】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：

1)将上述用量的原辅料盐酸氨溴索、蔗糖、黄原胶和羟丙甲纤维素粉碎过80目筛，备用；

2)按所述用量称取实施例1制得的罗红霉素一水合物结晶，与步骤1)经粉碎过筛的原辅料进行混合，并加入适量的香蕉香精，混匀，分装即得。

【制剂实施例2】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例2所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例3】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例3所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例4】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例4所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例5】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例5所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例6】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例6所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例7】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例7所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【制剂实施例8】罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：同制剂实施例1，所不同的是所用的罗红霉素一水合物结晶为实施例8所制备的罗红霉素一水合物结晶。

【试验例1】罗红霉素氨溴索干混悬剂的处方筛选试验

由于罗红霉素一水合物结晶味苦，故选择蔗糖做甜味剂，并对处方中助悬剂、香精进行筛选。

(一)、助悬剂的选择

由于本制剂中盐酸氨溴索溶于水，故仅考虑罗红霉素的助悬问题。

常用助悬剂为：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、HPMC、黄原胶等，因罗红霉素分子结构中含有氨基，故不选择羧甲基纤维素钠，另外，甲基纤维素口感不好，故也不予考虑。本制剂只对HPMC、黄原胶进行筛选。考查指标为：沉降体积比。

沉降体积比测定：取本品，置于具塞量筒中，加水50ml，密塞，用力振摇1分钟，记下混悬物的开始高度H₀，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H₀(中国药典2000年版二部附录IO)。结果见表2。

表2、助悬剂筛选结果

	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						罗红霉素一水合物结晶(g)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
黄原胶(g)	0.2	-	0.2	0.2	0.2
						HPMC(g)	-	0.2	0.1	0.2	0.3
蔗糖(g)	29	29	29	29	29
						沉降体积比	0.93	0.95	0.94	0.95	0.97

综合考虑，处方5最佳(沉降体积比值大，口感好)，故选择黄原胶、HPMC作为助悬剂。

(二)、香精的选择

预试验中，本发明选择鲜奶香精、牛奶巧克力香精，结果降解产物超限。基于此，改变香精为香蕉香精，结果降解产物合格，故选用香蕉香精。

(三)、处方工艺稳定性考查

采用上述处方制备的样品经强光、高温(40℃、60℃)、高湿考查10天，结果见表3。本品光照、40℃下稳定，60℃和相对湿度75％放置10天，氨溴索的有关物质有所增加，提示该产品应防潮，保存温度不宜过高。

表3、影响因素试验结果(批号：030101)

根据上述试验，确定本发明处方及工艺是可行的。

【试验例2】沉降试验

该试验例考察相同量的黄原胶和羟丙甲纤维素作为助悬剂时，本发明实施例所制得的罗红霉素一水合物结晶和现有技术的罗红霉素原料(桂林南药股份有限公司)的沉降体积比。

按照药典的方法测定混悬剂的沉降体积比。将罗红霉素和助悬剂黄原胶、羟丙甲纤维素混匀，加入去离子水后密封，用力振摇1min，直至均匀分散，记下混悬物的开始高度H₀，静置45min，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H₀。结果见下表4：

表4、沉降体积比测定结果

	沉降体积比
		本发明实施例1	0.98
本发明实施例2	0.96
		本发明实施例3	0.97
本发明实施例4	0.95
		本发明实施例5	0.97
本发明实施例6	0.96
		本发明实施例7	0.93
本发明实施例8	0.97
		现有技术	0.81

可见，用本发明的罗红霉素一水合物结晶制成的混悬剂的混悬状况良好。

比较例1

该比较例参照“罗红霉素与氨溴索药动学相互作用研究”(中国药学杂志2009年11月第44卷第22期)比较了受试制剂(本发明制剂实施例1的罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂)与参比制剂(采用本发明制剂实施例1的处方和制备工艺制得，所不同的是所用的罗红霉素为现有技术的罗红霉素原料，桂林南药股份有限公司提供)的药代动力学。

24名男性志愿者多剂量口服300mg罗红霉素氨溴索干混悬剂试验制剂和参比制剂后，罗红霉素平均血药浓度-时间曲线见图3。

从罗红霉素的平均血药浓度-时间曲线可以看出，受试制剂的C_max优于参比试剂，采用梯形法计算出AUC，结果表明受试制剂的AUC也优于参比试剂。

对本发明其它实施例所制备的罗红霉素氨溴索组合物干混悬剂也进行了相同的试验，其获得的结果相似。

Claims

1.一种罗红霉素一水合物结晶，其特征在于：分子式为C₄₁H₇₆N₂O₁₅·H₂O。

2.根据权利要求1所述的罗红霉素一水合物结晶，其特征在于：所述的罗红霉素一水合物结晶用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在8.9°、9.1°、12.4°、14.2°、19.4°、21.0°、22.1°、24.5°、28.6°、31.7°、33.8°、34.5°和36.3°处显示出特征衍射峰。

3.一种罗红霉素一水合物结晶的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2)析晶：取溶液I压滤除去不溶物，得溶液II，边搅拌边向溶液II中滴加纯水，待罗红霉素结晶析出后，静置养晶，离心，收集罗红霉素湿品；

3)粉碎：将步骤2)所得罗红霉素湿品粉碎为60～100目；

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤1)在40～50℃下进行。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述溶液I和溶液II温度保持在38～42℃。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：按重量计步骤1)和2)所述罗红霉素∶甲醇∶丙酮为1∶5～10∶1～5，优选1∶8～10∶1～3，更优选1∶8.8∶1.8。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤2)所述滴加纯水按如下方式进行：搅拌下，连续滴加1/4～2/5溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕；养晶1～2小时后，在搅拌下继续滴加3/5～3/4溶液II体积的纯水，控制在1～2小时内加毕，并搅拌至析晶；养晶1～2小时后，降温至15～18℃，保温1～3小时。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：按重量计，步骤4)所述纯水质量是粉碎的罗红霉素湿品的5～20倍；步骤5)中所述干燥在30～50℃条件下进行。

9.一种含有罗红霉素和盐酸氨溴索组合的组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物干混悬剂含有权利要求1或2所述的罗红霉素一水合物结晶或权利要求3-8任意一项所述的制备方法制得的罗红霉素一水合物结晶。

10.根据权利要求9所述的组合物干混悬剂，其特征在于：所述的组合物干混悬剂由如下原辅料制成1000袋：

优选由如下原辅料制成1000袋：

更优选由如下原辅料制成1000袋：