CN103083326A

CN103083326A - 一种醋酸优力司特药物组合物

Info

Publication number: CN103083326A
Application number: CN2013100427977A
Authority: CN
Inventors: 宋凡; 叶子峥; 戴萍; 彭显峰
Original assignee: SICHUAN SUNRISE BIOPHARM Ltd
Current assignee: SICHUAN SUNRISE BIOPHARM Ltd
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2013-02-04
Publication date: 2013-05-08

Abstract

本发明涉及一种醋酸优力司特药物组合物，包含3～10%醋酸优力司特微粒（重量百分比）、70～90%稀释剂、3～6%粘合剂、4～12%崩解剂和0%～2%润滑剂，所述微粒的粒径D90≤10um；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和它们的混合物，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和它们的混合物。该组合物具有优越的溶出曲线和良好的脆碎性和均一性。

Description

一种醋酸优力司特药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及含有醋酸优力司特的药物组合物。

背景技术

醋酸优力司特(ulipristal acetate)，以前被称为CDB-2914，其化学结构如下式I所示。醋酸优力司特及其制备方法，已在美国专利No.4954490、5073548和5929262以及国际专利申请WO2004/065405和WO2004/078709中披露。

醋酸优力司特是一种已知的具有抗孕和抗糖皮质激素活性的类固醇，适用于无保护性交后或已知或怀疑避孕失败后预防妊娠，子宫纤维瘤、子宫内膜异位以及柯兴氏综合征和青光眼的治疗。

由于醋酸优力司特为难溶性药物，水溶性差，为了提高溶解度，微粉往往是一种选择。CN101594875A公开了采用通过将醋酸优力司特微粉化后沉积到药用辅料如甘露醇上，以期能提高醋酸优力司特的溶解度和生物利用度。

CN102245173公开了一种微粉化的片剂，该片剂由醋酸优力司特 30mg、乳糖一水合物237mg、粘合剂聚维酮15mg、交联羧甲基纤维素钠15mg、硬脂酸镁3mg 组成。该组合物片剂提高了醋酸优力司特的溶出度。

但是，经本发明人研究发现，就醋酸优力司特特定的具体化合物而言，仅微粉化还不足以完全很好的解决其溶出差的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是通过特定的辅料和特定的配比组合，可以更好的改善醋酸优力司特的溶出度或生物利用度。

本发明提供了一种醋酸优力司特药物组合物，包含 3 ～10 %醋酸优力司特微粒（重量百分比）、70 ～90 %稀释剂、3～6%粘合剂、4～12 %崩解剂和0%～2 %润滑剂，所述微粒的粒径D90≤10um；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和它们的混合物，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和它们的混合物。

本发明醋酸优力司特药用组合物，具有更优的药剂学技术特性，获得的片剂质量均一，稳定性好，可压性好。尤其令人惊奇的是，其体外溶出度或生物利用度比现有技术如CN102245173公开的片剂和上市片剂具有更优越的溶出曲线特性，即溶出效果更好。

在一优选实施方案中，本发明醋酸优力司特药物组合物, 包含 5 ～10 %的醋酸优力司特微粒（重量百分比）、79 ～86 %的稀释剂、3～5%的粘合剂、4～5 %的崩解剂和1～2 %的润滑剂，其中，所述微粒的粒径D90≤5um，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和它们的混合物，优选为乳糖、微晶纤维素或它们的混合物，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和它们的混合物。

上述本发明的醋酸优力司特药物组合物，其制剂形式是片剂或胶囊剂，优选片剂。

在一具体实施方案中，本发明的醋酸优力司特药物组合物,所述组合物为片剂，包含:

醋酸优力司特微粒 30mg

稀释剂乳糖一水合物 237mg

崩解剂羧甲基淀粉钠 15mg

粘合剂羟丙甲纤维素 15mg

润滑剂硬脂酸镁 3mg

其中，所述微粒的粒径D90≤5um。

在另一具体实施方案中，本发明的醋酸优力司特药物组合物,所述组合物为片剂，包含：

醋酸优力司特微粒 10 mg

稀释剂微晶纤维素 172 mg

崩解剂羧甲基淀粉钠 8 mg

粘合剂羟丙甲纤维素 6mg

润滑剂硬脂酸镁 2mg

二氧化硅　　　　 2mg

其中，所述微粒的粒径D90≤5um。

上述本发明的组合物如片剂或胶囊，其制备方法均为本领域的常规方法，如片剂可采用湿法造粒压片，也可采用直接压片法，这些方法都是本领域人员熟知的方法，不再赘述。

现有的醋酸优力司特制剂最大用量为30毫克/制剂单位，但醋酸优力司特是一种pH依赖型药物，其普通粒径的药物在水中溶解度低至0.5微克/毫升。虽然通过常规制剂技术能使其制剂中醋酸优力司特在水中溶解度达到1微克/毫升，或者如现有技术通过微粉化醋酸优力司特也可以提高其溶解度，但仍无法达到快速且能充分吸收的溶解度。本发明人惊奇的发现，本发明的醋酸优力司特药物组合物，显著改善了醋酸优力司特的溶出度，同时也具有良好的制剂特性，如稳定性好、脆碎度好、可压性好，质量均一等。

本发明通过微粉化提供一定粒径大小范围内的醋酸优力司特游离药物颗粒，辅以特定药用辅料、特定用量，制备性质稳定的质量均一的溶解性更好的更易吸收的药用组合物，尤其是片剂。

术语d90≤5 um意思是至少90%颗粒粒径小于或等于5微米。

发明人发现，醋酸优力司特普通片剂溶出度很低，一是醋酸优特力司特是难溶性药物，二是药用辅料的影响。未经过微粉化的醋酸优力司特90%的颗粒粒径在64微米时，其粒度过大，在水中溶解性过小。

以上缺点可以采用将醋酸优力司特颗粒粒径减小，再与特定的药用辅料混合制成制剂可显著提高其溶解度或溶出度。惊喜的是本发明的醋酸优力司特药物组合物成功地解决了该缺点，显著改善了醋酸优力司特的溶出特性，优于现有技术的片剂。

醋酸优力司特经微粉化后，其颗粒中90%的颗粒粒径D90≤10微米，最优选90%的颗粒粒径≤5微米，其溶解度有较大改善；但与特定药用辅料特定用量组合配制成本发明的药物组合物，如片剂，其溶出特性获得更好的改善。

附图说明

图1为实施例1-3与对比实施例1、上市片剂的体外累积溶出-时间曲线。

具体实施方式

下列实施例旨在说明和理解本发明而非限定本发明的范围。

醋酸优力司特的微粉化可以由以下参考实施例制得。

参考实施例

进行体外的溶解试验所采用的醋酸优力司特由其原料状态的微粒形式（d90≤64微米）通过研磨粉碎加工成不同粒度的微粒，其具有下列d90值（微米）：第一批，d90≤10；第二批，d90≤5。采用了不同的粉碎研磨技术来产生这些不同批次。第一批采用行星式球磨机（型号为XQM-0.4L），第二批采用气流粉碎机（型号为MQW03）。

实施例1

下列处方用于制备每片含微粉化醋酸优力司特30mg的片剂。

制备工艺：采用标准湿法制粒步骤制备片剂。将微粉化醋酸优力司特（d90≤5）、乳糖一水合物、羟丙甲基纤维素过筛混合均匀；采用高效湿法混合颗粒机或其他任意合适的湿法制粒机，用纯化水将混合后物料制粒；湿颗粒采用流化床或烘箱干燥；干燥后进行整粒；将羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过筛后与干燥后颗粒混合均匀；采用压片机将混合后的颗粒压制成片剂。

实施例2

下列处方用于制备每片含微粉化醋酸优力司特10mg的片剂。

制备工艺：采用标准直接压片步骤制备片剂。将微粉化醋酸优力司特（d90≤5）、微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基淀粉钠过筛混合均匀；硬脂酸镁、二氧化硅过筛后与前述混合物混合均匀；采用压片机将混合物压制成片剂。

实施例3-4

下列处方用于制备每片含微粉化醋酸优力司特20mg的硬胶囊剂。

制备工艺：采用标准湿法制粒步骤制备胶囊颗粒。将微粉化醋酸优力司特（d90≤5或d90≤10）、微晶纤维素、甘露醇、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠过筛混合均匀；采用高效湿法混合颗粒机或其他任意合适的湿法制粒机，用纯化水将混合后物料制粒；湿颗粒采用流化床或烘箱干燥；干燥后进行整粒；将二氧化硅过筛后与干燥后颗粒混合均匀；采用胶囊充填机将混合后的颗粒制成硬胶囊。

对比实施例1

处方与CN10225173的实施例1相同

制备方法同实施例1相同。

实施例 5 溶出度对比考察

对比考察选用的片剂为实施例1~2制得的醋酸优力司特片剂、实施例3的胶囊、对比实施例1及上市片剂Ellaone（购买而得）。

本发明所述的溶出测定方法采用中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法，采用含0.5％十二烷基硫酸钠溶出介质、溶出介质体积为900ml、转速为50r/min、温度为37±0.5℃。在5、10、15、30、60分钟取样，随后经HPLC分析，并计算各时间点的溶出度。测定结果见图1及表2。

表1 醋酸优力司特制剂的溶出度对比考察结果

依据表1的数据和图1，表明本发明的醋酸优力司特片剂和胶囊均比现有技术的片剂的溶出特性更优，溶出效果更好。

另外，经测试，实施例4与实施例3具有相似的溶出曲线。

实施例6 脆碎度测试

取以上实施例1～2和对比实施例1的片剂在25 KN压片压力下制备的片剂测定脆碎度，测定结果见表2。

表2 片剂的脆碎度测定结果

实施例	实施例1	实施例2	对比实施例1
				脆碎度	0.03%	0.12%	测定过程中片剂碎裂

结果显示，本发明的醋酸优力司特片剂的脆碎度好于对比实施例1的片剂。

Claims

1.一种醋酸优力司特药物组合物，包含 3 ～10 %醋酸优力司特微粒（重量百分比）、70 ～90 %稀释剂、3～6%粘合剂、4～12 %崩解剂和0%～2 %润滑剂，所述微粒的粒径D90≤10um；所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和它们的混合物，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和它们的混合物。

2.如权利要求1所述的药物组合物, 包含 5 ～10 %醋酸优力司特微粒、79 ～86 %稀释剂、3～5%粘合剂、4～5 %崩解剂和1～2 %润滑剂，所述微粒的粒径D90≤5um，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇和它们的混合物，所述粘合剂为羟丙甲纤维素，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠，所述润滑剂选自硬脂酸镁、二氧化硅、滑石粉和它们的混合物。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素和它们的混合物。

4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其制剂形式是片剂或胶囊剂。

5.一种醋酸优力司特药物组合物, 所述组合物为片剂，包含:

醋酸优力司特微粒 30mg

稀释剂乳糖一水合物 237mg

崩解剂羧甲基淀粉钠 15mg

粘合剂羟丙甲纤维素 15mg

润滑剂硬脂酸镁 3mg

其中，所述微粒的粒径D90≤5um。

6.一种醋酸优力司特药物组合物, 所述组合物为片剂，包含：

醋酸优力司特微粒 10 mg

稀释剂微晶纤维素 172 mg

崩解剂羧甲基淀粉钠 8 mg

粘合剂羟丙甲纤维素 6mg

润滑剂硬脂酸镁 2mg

二氧化硅　　　　 2mg

其中，所述微粒的粒径D90≤5um。