CN111632036A

CN111632036A - 一种替格瑞洛片及其制备方法

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Publication number: CN111632036A
Application number: CN202010703507.9A
Authority: CN
Inventors: 刘宇晶; 郑柏松; 罗桓; 谌宗永
Original assignee: Beijing Sunshine Nuohe Pharmaceutical Research Co ltd
Current assignee: Nanjing Xianning Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2020-07-21
Filing date: 2020-07-21
Publication date: 2020-09-08
Anticipated expiration: 2040-07-21
Also published as: CN111632036B

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛片及其制备方法。它包括下述组分制成：替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、粘合剂、羧甲基淀粉钠、润滑剂和胃溶型薄膜包衣预混剂；粘合剂包括羟丙基纤维素HPC‑SL；进一步可添加蔗糖脂肪酸酯。本发明其制备方法采用湿法制粒，主要步骤如下：原辅料处理后混合、制粒：将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、部分粘合剂置于湿法混合制粒机中，进行预混；上述预混结束后将5％粘合剂水溶液制软材；然后制粒，得到颗粒；经干燥、整粒，得到干颗粒；将过筛后的干颗粒和润滑剂、羧甲基淀粉钠加入三维运动混合机中混合均匀；进行压片；加入胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，即得到替格瑞洛片。本发明替格瑞洛片溶出效果更好，制备工艺稳定可靠。

Description

一种替格瑞洛片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种替格瑞洛片及其制备方法，属于药物制剂及其制备领域。

背景技术

替格瑞洛片(商品名：

)由AstraZenecaAB公司研制，于2010年12月首先在欧盟批准上市，于2011年7月在美国FDA批准上市，2012年11月在中国SFDA批准进口，原料未进口。原研市售品上市剂型为片剂，规格为90mg，采用聚氯乙烯固体药用硬片和药品包装用铝箔包装。性状：本品为类白色至淡粉色粉末，无臭、无味；用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。

替格瑞洛在甲醇、N,N-二甲基甲酰胺易溶，在无水乙醇中溶解，在乙酸乙酯中略溶，在乙腈中微溶，在水中几乎不溶。

化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1,2二醇

化学结构式为：

分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量：522.57，晶型：Ⅱ晶型，熔点为136～139℃，

晶型：本品原研AstraZenecaAB公司申请了中国专利ZL01810582.3及其分案申请ZL200610002509.5保护了替格瑞洛Ⅱ晶型，这两份专利均已获得授权。Ⅱ晶型的结合粉末-X-衍射测定可知，我公司研制的替格瑞洛原料与专利中报道的Ⅱ晶型及市售品中活性成分的特征峰基本一致，故我公司开发的也是替格瑞洛的Ⅱ晶型。

然而，替格瑞洛水溶性极差，文献报道其室温下水中溶解度仅为10mg/L，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道长皮细胞粘膜所吸收，容易导致药品生物利用度低，无法发挥有效治疗作用。

因此，亟需开发一种具有更好的溶出效果的替格瑞洛药物，且制备工艺稳定的制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种替格瑞洛片及其制备方法。

本发明提供的一种替格瑞洛片，它包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份、甘露醇120～125份、磷酸氢钙67.5～68.5份、粘合剂4.5～5.5份、羧甲基淀粉钠(外加)8.5～9.5份、润滑剂2.5～3.5份和胃溶型薄膜包衣预混剂8.5～9.5份；

所述粘合剂包括羟丙基纤维素HPC-SL 4.5～8.5份；

所述润滑剂包括硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和聚乙二醇400中的一种或多种。

上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片的组分中还包括蔗糖脂肪酸酯3～5份；

所述蔗糖脂肪酸酯HBL值为7～16。

上述的替格瑞洛片中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂型号为上海卡乐康03B32376，由上海卡乐康包衣技术有限公司生产。

上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL 7.24份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。

上述的替格瑞洛片中，所述替格瑞洛片包括下述质量份的组分制成：替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL 7.24份；蔗糖脂肪酸酯3.5份；羧甲基淀粉钠9份；所述润滑剂3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份。

本发明还提供了上述的替格瑞洛片的制备方法，包括如下步骤：1)原辅料的处理：原料替格瑞洛粉碎后过50目筛；将所述粘合剂的质量27～35％配成质量百分含量为5％粘合剂水溶液用；

2)混合、制粒：将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、剩余的粘合剂置于湿法混合制粒机中，进行预混；上述预混结束后将5％粘合剂水溶液加入所述湿法混合制粒机中制软材；

使用摇摆颗粒机将上述制备好的软材制粒，得到颗粒；

3)干燥、整粒：使用热风循环烘箱烘干所述颗粒，然后过筛整粒，得到干颗粒；

4)总混：将过筛后的所述干颗粒和所述润滑剂、羧甲基淀粉钠加入三维运动混合机中混合均匀；

5)经步骤4)后进行压片；

6)包衣：将步骤5)得到的压片，在高效包衣机包衣中加入所述胃溶型薄膜包衣预混剂进行包衣，即得到所述替格瑞洛片。

上述的方法步骤2)中，还包括加入所述蔗糖脂肪酸酯；和/或

所述预混的时间为10～15分钟，具体可为10分钟，预混参数：搅拌速度为5～40Hz、剪切速度为10～40Hz；

所述湿法混合制粒机具体为多功能湿法混合制粒机，型号为：HLSG10A或HLSG-30/150型，生产厂家：中航工业北京航空制造工程研究所。

本发明中，所述预混过程中，所述搅拌速度具体为300rpm、剪切速度具体可为800rpm，所述湿法混合制粒机具体采用型号为：HLSG10A；

所述搅拌速度具体可为20Hz、40Hz或20～40Hz，剪切速度具体可为30～40Hz。所述湿法混合制粒机具体采用型号为：HLSG--30型。

上述的方法步骤2)中，所述制软材时间为2～3min，所述制软材参数：搅拌速度为20Hz，剪切速度为30Hz；

所述5％粘合剂水溶液在25～35s内加完，并搅拌剪切35～45s，具体可为30s内加完，并搅拌剪切40s；

所述制粒参数：搅拌速度为200～500rpm，具体可为300rpm、剪切速度为600～950rpm，具体可为800rpm；

所述步骤2)中，所述制粒是使用摇摆颗粒机将物料过24目筛网制粒；摇摆颗粒机的型号为YBK-160。

上述的方法中，步骤3)中，所述热风循环烘箱的型号为CT-C-Ⅱ型；

所述颗粒烘干至水分小于1.0％时为结束终点，过20目筛整粒。

上述的方法中，步骤4)中，所述三维运动混合机型号为SYH-100型；

所述混合的转速为7.5～15转/分钟，具体可为10转/分钟，混合时间为10～20min，具体可为15min。

上述的方法步骤5)中，所述压片采用φ9mm浅凹圆形冲压片；硬度控制在50N～90N。

上述的方法中，步骤6)中，所述高效包衣机的型号为BG-300型或BGB-75型；

在所述高效包衣机进行包衣条件如下：进风温度可为50～70℃，具体可为采用BG-300型高效包衣机时可为50～60℃，采用BGB-75型高效包衣机时可为50～70℃)，主机转速为10～20rpm，雾化压力为2.0±0.5Mpa或0.3±0.05Mpa，具体可为BG-300型高效包衣机时可为2.0±0.5Mpa，采用BGB-75型高效包衣机时可为0.3±0.05Mpa，片芯温度可为40～45℃，包衣增重控制在2％～4％。

上述的方法中，步骤6)中还包括对所述替格瑞洛片进行铝塑包装的步骤。

本发明具有以下优点：

1、本发明替格瑞洛片中粘合剂为羟丙基纤维素HPC-SL、胃溶型薄膜包衣预混剂型号为上海卡乐康03B32376，增加了替替格瑞洛片的溶解性格瑞洛片的溶解性，以增加其生物利用度；另外，蔗糖脂肪酸酯加入进一步增加了替格瑞洛片的溶解性。

2、本发明筛选工艺参数进行制粒，采用湿法制粒、压片、薄膜包衣工艺。本发明通过小试工艺参数在实验、经验的基础上，确定了各工序的参数。根据小试工艺、中试工艺生产设备的一些常用参数，进行3批放大生产，确定主要工序-预混、制粒、总混、压片的工艺控制参数。对3批放大样品的片重差异、溶出度、有关物质、含量等进行检测，本发明方法制备批间没有明显差异。本发明制备替格瑞洛片通过批内溶出均一性、批间溶出重现性以及与原研药

溶出行为比较来考察工艺稳定性，本发明最终确定了能制备稳定片剂的优选生产工艺步骤，产品处方工艺可靠，具有批内溶出均一性、批间溶出重现性，且替格瑞洛片中有关物质总杂含量低于市售品，各杂质均在限度范围内，本发明替格瑞洛片质量较市售品更好。

3、本发明替格瑞洛片经影响因素30天，溶出度、含量及降解杂质各项考察指标与放置前比较均无明显变化，并对光照、高温、高湿均不敏感，比较稳定；证明本发明替格瑞洛片无需遮光、低温贮藏，能采用片剂常用的铝塑泡罩来包装。

附图说明

图1为本发明实施例2中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-水中溶出曲线对比。

图2为本发明实施例2中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出曲线对比。

图3为本发明实施例2中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-pH4.5醋酸缓冲盐中溶出曲线对比。

图4为本发明实施例2中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-pH6.8磷酸缓冲盐中溶出曲线对比。

图5为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-水中溶出曲线对比。

图6为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出曲线对比。

图7为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-pH4.5醋酸缓冲盐中溶出曲线对比。

图8为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片在0.05％吐温80-pH6.8磷酸缓冲盐中溶出曲线对比。

图9为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片S31-171201BE用批内溶出均一性测定结果(n＝12)。

图10为本发明实施例3中制备的替格瑞洛片的批间在0.2％吐温80-水中均一性溶出曲线。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中，胃溶型薄膜包衣预混剂由上海卡乐康包衣技术有限公司生产，型号为上海卡乐康03B32376。

下述实施例中，替格瑞洛片的市售品(TDKY)为商品名

由AstraZenecaAB公司研制。

下述实施例中，替格瑞洛对照品和杂质序号对应的化合物来源如下表所示：

实施例1、制备替格瑞洛片

本实施例提供了制备替格瑞洛片的处方优化实验及小试制备方法：

处方组成：

原料(主药)：替格瑞洛；

辅料：甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素HPC-SL、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和胃溶型薄膜包衣预混剂、蔗糖脂肪酸酯(HBL值为7～16)。

处方中辅料与主药按一定比例混合后，取适量，分别置于强光照射(4500Lx±500Lx)、高温(60℃)和高湿(RH92.5％，25℃)的条件下放置，于10天后取样测定有关物质，进行原辅料相容性试验，结果见下表1所示。

表1原辅料相容性试验结果

试验结果表明：本发明各辅料与原料混合后在影响因素条件下放置10天，与0天相比较，RH92.5％条件下10天有关物质无明显变化；光照10天，有关物质略有增加；高温60℃条件下10天，羟丙基纤维素HPC-SL与原料有关物质无明显增加，胃溶型薄膜包衣预混剂与原料有关物质略有增加。本发明其它辅料与原料的包材相容性均良好，对应数据来源于该品种的现有技术中市售品申报资料。本品制剂为包衣片，能有效降低光照对样品的影响，放大生产批的样品在各影响因素条件下稳定性较好，说明本发明辅料与原料相容性良好，不影响制剂的处方筛选。即上述各辅料与替格瑞洛没有配伍禁忌，相容性符合要求。本发明处方中原辅料的配比需要进一步的研究。

处方优化：

小试处方优化如表2所示。

表2小试处方优化

制备方法，包括下述步骤：

1)预处理

原辅料预处理过筛去除结块，获得均匀粒子群，利于后续制粒、混合、压片等工序的进行。根据原料药替格瑞洛的性状、粒度，选择粉碎过50目筛。

2)制粒

根据主药特性，本品选择湿法制粒工艺，改善原料的吸附性，物料的流动性，可压性。小试原辅料(替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙)手工混合，加粘合剂羟丙基纤维素HPC-SL(质量百分含量为5％的水溶液)制软材，制粒选择常规的24目筛网，手工制粒，经多批小试制备的颗粒较为均一，能重现。

3)烘干、整粒

烘干温度通常根据药物性质制定，选择常用的60℃作为干燥温度，干燥颗粒水分控制在3％左右，多批小试的烘干终点均根据水分测定结果(快速水分测定法)，水分控制在≤1.0％，压片外观、硬度批内、批间没有明显差异，因此控制干燥水分不超过1.0％，干燥终点以水分控制结果为准。

整粒可使干燥过程中结块、粘连的颗粒分散开，得到大小均匀的颗粒。本品制粒24目筛，故整粒拟选择20目筛网。因此确定烘干温度60℃，整粒20目筛。

4)总混

小试采用塑料袋手工混合，将步骤3)中得到的干颗粒与硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠(外加)混合，总混时间选择10～15min。中间体检测含量及均匀性，与理论值基本相同，说明混合10～15min能保证混合均匀。

5)压片

片重控制：本品片重约为300mg，按照中国药典附录片重差异应控制在±5％，从小试情况看，片重控制可以在±5％。

硬度：片硬度低于50N时，脆碎度大于1％，硬度大于100N时，设备负荷过大，因此压片选择压力控制在50～90N。

压片速度：实验室中试压片采用ZP-10A旋转式压片机，根据模具形状、设备运行情况，压片的片重检测，压片速度控制100～300片/min范围里，能保证压片的质量，实验室阶段的压片速度控制在此范围。

6)包衣

应用LabⅠ高效包衣机包衣，热风温度50～60℃，主机转速10～20转/min，雾化压力0.1Mpa，顶针压力0.2Mpa，包衣液喷液速度均是参照经验参数设定。包衣增重控制在2％～4％。

表3小试处方优化溶出结果

表4小试处方优化溶出F2相似因子对比

表5处方5与市售品溶出结果对比

表6处方5与市售品溶出F2相似因子对比

溶出介质	对比时间点	f<sub>2</sub>相以因子	结果判定
				0.05％吐温80-水-75rpm	5、15、60min	63	相似
0.05％吐温80-0.1M盐酸-75rpm	5、15、60min	53	相似
				0.05％吐温80-pH4.5-75rpm	5、20、60min	56	相似
0.05％吐温80-pH6.8-75rpm	5、30、60min	67	相似

结果分析与讨论：在表2中处方1的基础上对粘合剂及崩解剂的种类、加入方式、用量进行筛选，通过上述结果数据对比，初步通过在0.05％吐温80-水-75rpm条件下各处方与市售品的溶出情况，筛选得到添加粘合剂羟丙甲基纤维素(E5)较羟丙基纤维素(HPC-SL)溶出效果好，羧甲基淀粉钠外加较内加的溶出效果好，筛选出处方5与市售品的相似因子F2最高，并且该批处方在其它各介质中与市售品对比F2均大于50，本发明替格瑞洛片本发明处方5产品与市售品溶出相似，初步确定小试处方为处方5(即替格瑞洛90份；甘露醇120份；磷酸氢钙68份；羟丙基纤维素HPC-SL 7.24份；羧甲基淀粉钠9份；硬脂酸镁3份；胃溶型薄膜包衣预混剂9份)，在此基础上进行进一步的批量放大。

实施例2、制备替格瑞洛片

本实施例提供了制备1500片替格瑞洛片(每片含替格瑞洛90mg)的处方(批号：170428)及制备方法，具体如下：

处方组成如表7所示：

表7本实施例2(170428批替格瑞洛片)处方组成

制备工艺：

1)原辅料的处理及称量

原料粉碎后过50目筛，备用；按处方量称取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素(HPC-SL)、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁(SH-YM-M)，备用。

2)粘合剂准备

粘合剂的配制(5％羟丙基纤维素水溶液)：称取配成溶液部分处方量的羟丙基纤维素(HPC-SL)于纯化水中，配成5％羟丙基纤维素水溶液，搅拌使其完全溶解，备用。

3)混合、制粒

将处方量的替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素(HPC-SL)置于湿法混合制粒机(HLSH-10A型)中，进行预混，时间：10分钟。预混参数：搅拌速度300rpm、剪切速度800rpm。

预混结束后将粘合剂(5％羟丙基纤维素水溶液)加入湿法混合制粒机中制软材，30s内加完，搅拌剪切约40s。制粒参数：搅拌速度300rpm、剪切速度800rpm。

待软材制备好后，YK-60摇摆颗粒机制粒，过24目筛制粒。

4)干燥、整粒

鼓风干燥机烘干至水分小于3.0％时为结束终点，20目筛整粒。

5)总混

将过筛后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁(SH-YM-M)、羧甲基淀粉钠在自封袋中手工混合。

6)压片

采用φ9mm圆形浅凹冲模按理论片重压片。硬度控制在50N～90N。

7)包衣

应用LabⅠ高效包衣机包衣，包衣增重控制在2％～4％，即得到替格瑞洛片，记为批号170428。

上述制备的替格瑞洛片170428批溶出曲线测定结果如下：

1、0.05％吐温80-水中溶出曲线对比，如下表8和图1所示：

表8 170428批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-水中溶出数据对比

2、0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出曲线对比：

表9 170428批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出数据对比

3、0.05％吐温80-pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比：

表10 170428批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH4.5中溶出数据对比

4、0.05％吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线对比：

表11 170428批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH6.8中溶出数据对比

溶出曲线相似性评价：

通过对f₂相似因子的计算，比较本发明替格瑞洛片与市售品的相似性，公式如下：

表12 170428批与市售品TDKY批溶出数据对比结果

溶出介质	对比时间点	f<sub>2</sub>相以因子	结果判定
				0.05％吐温80-水	5、15、90min	78	相似
0.05％吐温80-0.1M盐酸	5、15、120min	66	相似
				0.05％吐温80-pH4.5醋酸	5、15、90min	55	相似
0.05％吐温80-pH6.8磷酸	5、15、90min	57	相似

结论：170428批样品在0.05％吐温80-水、0.05％吐温80-0.1mol/L盐酸溶液、0.05％吐温80-pH4.5醋酸盐缓冲液、0.05％吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中，本发明替格瑞洛片和市售品相比，相似因子分别为78、66、55、57(50≤f2≤100两条溶出曲线相似)，可见本发明替格瑞洛片本发明替格瑞洛片与市售品溶出曲线相似，本发明溶出行为更好，本发明处方工艺可行且RSD％较市售品小，说明产品更稳定，结果准确性更高。

实施例3、制备替格瑞洛片

本实施例提供了三批中试样品，制备8000片替格瑞洛片(每片含替格瑞洛90mg)的处方及制备方法，批号分别为S31-170501、S31-170502、S31-170503。具体如下：

处方组成，如表13所示：

表13中试样品处方组成

制备方法，包括下述步骤：

1)原辅料的处理及称量

2)粘合剂准备

粘合剂的配制(5％羟丙基纤维素HPC-SL水溶液)：称取处方量的羟丙基纤维素(HPC-SL)于纯化水中，配成5％羟丙基纤维素HPC-SL水溶液，搅拌使其完全溶解，备用。

3)混合、制粒

将处方量的替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羟丙基纤维素(HPC-SL)置于湿法混合制粒机(HLSG-30/150型)中，进行预混，时间：10分钟。预混参数：搅拌速度40Hz、剪切速度40Hz。

预混结束后将粘合剂(5％羟丙基纤维素水溶液)加入湿法混合制粒机中制软材，制软材时间：2～3min、制粒参数：搅拌速度20Hz、剪切速度30Hz。

待软材制备好后，YBK-160摇摆颗粒机制粒，过24目筛制粒。

4)干燥、整粒

CT-C-Ⅱ型热风循环烘箱烘干至水分小于1.0％时为结束终点，干燥温度参照小试设定为60℃。整粒采用YK-160摇摆颗粒机固定参数整粒，20目筛整粒。

5)总混

将过筛后的干颗粒和处方量的硬脂酸镁(SH-YM-M)、羧甲基淀粉钠加入SYH-100型三维运动混合机中，转速为10转/分钟，混合时间：15min。

6)半成品测定

测定颗粒含量，计算片重。

7)压片

按半成品含量计算应压片重，压片(采用φ9mm浅凹圆形冲压片)。放大生产采用ZWP-23旋转式压片机，硬度、片重控制参照小试，3批样品硬度控制在50N～90N，片重差异控制在±5％之内，压片速度控制2-3万片/小时，能保证压片质量。

8)包衣

应用BG-300型高效包衣机包衣，进风温度50～70℃、主机转速10～20rpm、雾化压力2.0±0.5Mpa、片芯温度40～45℃。

应用BGB-75型高效包衣机包衣，参数：热风温度50～70℃，主机转速4～10转/min，雾化压力0.3±0.05Mpa，包衣液喷液速度参照小试。

3批放大样品按照上述参数包衣，外观光洁，无粘连，本品为薄膜包衣，增重控制在2％～4％。

9)铝塑包装 10片/板

10)成品检验。

上述三批中试样品溶出曲线对比如下：

1、0.05％吐温80-水中溶出曲线对比：结果如下表14和图5所示。

表14三批中试批与市售品TDKY批在0.05％吐温80-水中溶出数据对比

2、0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出曲线对比：结果如表15和图6所示。

表15三批中试与市售品TDKY批在0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出数据对比

3、0.05％吐温80-pH4.5醋酸缓冲盐中溶出曲线对比：结果如表16和图7所示。

表16三批中试与市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH4.5醋酸缓冲盐中溶出数据对比

4、0.05％吐温80-pH6.8磷酸缓冲盐中溶出曲线对比：结果如表17和图8所示。

表17三批中试与市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH6.8磷酸缓冲盐中溶出数据对比

溶出曲线相似性评价：

表18三批中试与市售品TDKY批溶出数据对比结果

结论：上述中试3批样品在0.05％吐温80-水、0.05％吐温80-0.1mol/L盐酸溶液、0.05％吐温80-pH4.5醋酸盐缓冲液、0.05％吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中，本发明替格瑞洛片和市售品相比溶出数据相比，综合的溶出行为更好，本发明处方工艺可行，产品更稳定，结果准确性更高。

按照本发明上述实施例3中方法制备放大一批(记为S31-171201BE用)，以0.2％(w/v)聚山梨酯80水溶液为溶出介质，溶出介质900mL，转速75转/分钟，照溶出度测定项下的方法操作，分别经5、10、15、30、45和60分钟时，取溶液10ml，经0.80μm滤膜滤过，同时补加10ml同温度溶出介质，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。测定每个时间点的溶出量。结果见下表19和图9所示：

表19 S31-171201BE用批溶出均一性测定结果(n＝12)

由上述表19和图9可知，本发明批内各片之间的溶出均一性较好。

批间溶出曲线比较：

为考察本品处方工艺的稳定性，对3批放大样品进行溶出行为的考察。取放大三批(S31-171201BE用、S31-171202、S31-171203)和市售品一批(TDKY)，批量为10万片/批，以0.2％(w/v)聚山梨酯80水溶液为溶出介质，溶出介质900ml，转速75转/分钟，照溶出度测定项下的方法操作，分别经5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液10ml，经0.80μm滤膜滤过，同时补加10ml同温度溶出介质，精密量取续滤液2ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀。测定每个时间点的溶出量。对比5、10、30分钟的溶出量数据，计算F2。结果见表下表20和图10所示。

表20本发明替格瑞洛片和市售品溶出重现性试验结果对比

由表20和图10中曲线可知，本发明实施例3中三批样品(S31-171201 BE用、S31-171202、S31-171203)比市售品样品在0.2％(w/v)聚山梨酯80水溶液中体外溶出行为相似，证明批间均一性较好，且上述数据表明本发明制备的替格瑞洛片溶出性更好，处方工艺可靠，本发明替格瑞洛片质量较市售品更好。

降解杂质的对比研究：

取本发明替格瑞洛片(批号S31-171201BE用、S31-171202、S31-171203)与市售品(TDKY)进行降解杂质对比研究考察，结果见下表21：

有关物质、光学异构体测定方法执行标准为本领域公知的进口注册标准。

表21本发明替格瑞洛片与市售品降解杂质测定结果

将本发明替格瑞洛片与市售品

进行有关物质、光学异构体比较，结果显示本发明替格瑞洛片有关物质、光学异构体的杂质种类与

杂质谱基本一致，本发明替格瑞洛片中有关物质总杂含量低于市售品，光学异构体总杂略高于市售品，但各杂质均在限度范围内。

影响因素实验研究：

取自制样品S31-170501批与市售品(TDKY)，分别置4500±500Lx的强光、高湿为92.5％、高温60℃不同条件下，于0天、30天取样检测，如表22所示。

表22本发明替格瑞洛片(S31-170501)影响因素实验结果

市售品(TDKY)影响因素实验结果：

结果分析：本发明替格瑞洛片(S31-170501批)和市售品TDKY，经影响因素30天，溶出度、含量及降解杂质各项考察指标与放置前比较均无明显变化，本发明替格瑞洛片(S31-170501)整体较市售品质量好，并对光照、高温、高湿均不敏感，比较稳定。证明本发明替格瑞洛片无需遮光、低温贮藏，能采用片剂常用的铝塑泡罩来包装。

实施例4、

本实施例提供了制备1500片替格瑞洛片(每片含替格瑞洛90mg)的处方及制备方法，具体如下：

处方组成如表23所示：

表23本实施例替格瑞洛片处方组成

其中，蔗糖脂肪酸酯的HBL值为7～16。

制备工艺：

采用本发明实施例2中优化的工艺，在步骤3)混合、制粒中，将蔗糖脂肪酸酯加入置于湿法混合制粒机中进行预混，得到替格瑞洛片。

实施例5、

处方组成如表25所示：

表25本实施例替格瑞洛片处方组成

制备工艺：

上述实施例4-5制备的替格瑞洛片溶出曲线测定结果如下：

1、0.05％吐温80-水中溶出曲线对比，如下表26所示：

表26实施例4-5批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-水中溶出数据对比

2、0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出曲线对比：

表27实施例4-5批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-0.1M盐酸中溶出数据对比

3、0.05％吐温80-pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出曲线对比：

表28实施例4-5批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH4.5中溶出数据对比

4、0.05％吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线对比：

表29实施例4-5批和市售品TDKY批在0.05％吐温80-pH6.8中溶出数据对比

本发明实施例4-5批样品在0.05％吐温80-水、0.05％吐温80-0.1mol/L盐酸溶液、0.05％吐温80-pH4.5醋酸盐缓冲液、0.05％吐温80-pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中，本发明替格瑞洛片和市售品相比，溶出行为更好，采用本发明处方工艺制备的产品稳定，结果准确性更高。