CN105193759A - 一种替格瑞洛片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛片及其制备方法，属于医药制剂领域。本发明的替格瑞洛片，选择甘露醇、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂为辅料，辅料与原料药在用量范围内相互协同，使制备的替格瑞洛片表现出与市售产品相同的溶出行为。本发明的替格瑞洛片质量稳定，工艺简单，适用于工业化的推广使用。

Description

一种替格瑞洛片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种替格瑞洛片及其制备方法。

背景技术

替格瑞洛化学名称为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇，化学结构式如下：

替格瑞洛是由英国阿斯利康公司研制开发的一种新的治疗急性冠脉综合征的药物，于2011年被美国FDA批准上市。上市后，被众多国际治疗指南推荐用于ACS患者的治疗，包括欧洲心脏病学会指南、美国心脏病学会指南和美国心脏协会指南等。2012年替格瑞洛又获得了国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，获准在中国正式上市。在生物药剂学分类（BCS分类）中，替格瑞洛属于Ⅳ类即低溶解性、低渗透性药物，因此为了实现药品安全、有效、质量可控的要求，替格瑞洛片剂的开发对辅料的种类选择和辅料的配比有着很高的要求。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种溶出合格、质量稳定的替格瑞洛片。

本发明的另一个目的是提供一种工艺简单、适用于工业化生产的替格瑞洛片的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案为：

一种替格瑞洛片，含有以下重量百分含量的组份：替格瑞洛28.5-29.7%、甘露醇37.5-38.5%、磷酸氢钙20.0-21.5%、低取代羟丙纤维素2.1-2.5%、羧甲基淀粉钠4.0-5.0%、硬脂酸镁0.9-2%、2.0-4.0%的薄膜包衣预混剂。

其中，薄膜包衣预混剂购于上海卡乐康包衣技术有限公司。

所述替格瑞洛片的制备步骤如下：

1）原料的准备

磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁粒径小于等于100目，替格瑞洛与甘露醇粒径小于等于80目；准确称取各原料；

2）配置粘合剂

将低取代羟丙纤维素加入纯化水，搅拌至完全溶解，获得粘合剂制软材，纯化水用量为低取代羟丙纤维素质量的9~10倍；

3）颗粒制造

将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠置于混合机内混合均匀，然后加入步骤2）所得粘合剂制软材，待软材成型后，置于颗粒机中，用18目筛网制粒，于45～55℃干燥，时间60～120min，待颗粒干燥后出料，16目筛整粒，即得替格瑞洛干燥颗粒；

4）压片

将替格瑞洛干燥颗粒和硬脂酸镁于混合机中混匀，采用压片机压片，即得替格瑞洛素片；

5）包衣

将薄膜包衣预混剂加入95v%乙醇，搅拌溶解，然后再加入纯化水，充分搅拌使其溶解并混合均匀，制得包衣液；将步骤4）制得的替格瑞洛素片放入包衣液中包被薄膜衣，其中，95v%乙醇的用量为薄膜包衣预混剂质量的9.5~10.0倍，纯化水用量为薄膜包衣预混剂质量的1.5~2.0倍。

进一步地，所述步骤5）中包被薄膜衣的具体步骤为：设置进风温度50℃～80℃，将替格瑞洛素片加入到包衣锅中，开启主机，转速为3r/min，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，锅转速每分钟3～20转，供液泵频率0～50r/min，增重为替格瑞洛素片重量的2%～4%时停止包衣；在38℃～45℃，干燥20-30min，吹冷风晾片20min，出片即为所述的替格瑞洛片。

本发明替格瑞洛片中，选择甘露醇、磷酸氢钙、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁为辅料，与原料药替格瑞洛组成替格瑞洛片，其中甘露醇和磷酸氢钙为填充剂，低取代羟丙纤维素为粘合剂，羧甲基淀粉钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂。磷酸氢钙价格低廉，既可作为一种药用辅料，也可作为补钙营养品。作为药用辅料时磷酸氢钙摩擦力较大，故压片时加入适量硬脂酸镁润滑剂即可克服其缺点。本工艺中崩解剂羧甲基淀粉钠一次性投入处方量的用量即可达到溶出的需求，无需分次加入，节约了工序和时间，辅料与原料药在用量范围内相互协同，使制备的替格瑞洛片表现出与市售产品相同的溶出行为。本发明的替格瑞洛片质量稳定，工艺简单，适用于工业化的推广使用。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明的保护范围并不局限于此。

实施例1

一种替格瑞洛片，各组分的含量（质量百分比）：替格瑞洛29.0%，甘露醇38.1%，磷酸氢钙21.0%，低取代羟丙纤维素2.2%，羧甲基淀粉钠4.8%，硬脂酸镁1.0%，薄膜包衣预混剂3.9%。

本实施例制备10000片替格瑞洛片，其制备方法操作步骤如下：

1）原辅料预处理

将磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛，将替格瑞洛与甘露醇过80目筛，备用；

2）称量

称量预处理过的磷酸氢钙0.65kg、羧甲基淀粉钠0.15kg、硬脂酸镁0.03kg、替格瑞洛0.9kg与甘露醇1.18kg；

3）配置粘合剂

将0.07kg低取代羟丙纤维素缓慢加入到0.63kg纯化水中，充分搅拌待完全溶解；

4）颗粒制造

将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠置于CH-150型槽式混合机内混合均匀，然后加入步骤3）制得的粘合剂制软材，待软材成型后，置于YK-160型摇摆颗粒机中，用18目筛网制粒，于CT-C-I热风循环风箱中45℃干燥，时间120min，待颗粒干燥后出料，16目筛整粒，即得替格瑞洛干燥颗粒；

5）总混

将替格瑞洛干燥颗粒和0.03kg的硬脂酸镁于CH-150型槽式混合机中混匀，备用；

5）压片采用PG-40型旋转式压片机压片，得到替格瑞洛素片；

6）包衣

包衣液的制备：称取1.16kg的95v%乙醇加入不锈钢桶内，将0.12kg薄膜包衣预混剂缓慢加入，搅拌溶解，再加入0.22kg纯化水，充分搅拌使其溶解并混合均匀；

包被薄膜衣：设置进风温度50℃，将替格瑞洛素片加入到包衣锅中，开启主机，转速为3r/min，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，视包衣情况调整锅转速每分钟3～20转，调节供液泵频率0～50r/min；增重为替格瑞洛素片重的2%～4%时停止包衣，包衣后的替格瑞洛素片进行热风干燥，温度38℃，时间30min；包衣片干燥结束后关闭加热，吹冷风晾片20min，出片即为所述的替格瑞洛片。

实施例2

一种替格瑞洛片，各组分的含量（质量百分比）：替格瑞洛28.5%，甘露醇38.0%，磷酸氢钙21.4%，低取代羟丙纤维素2.1%，羧甲基淀粉钠4.4%，硬脂酸镁1.5%，薄膜包衣预混剂4.0%。

本实施例制备10000片替格瑞洛片，其制备方法操作步骤如下：

1）原辅料预处理

将磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛，将替格瑞洛与甘露醇过80目筛，备用；

2）称量

称量预处理过的磷酸氢钙0.68kg、羧甲基淀粉钠0.14kg、硬脂酸镁0.05kg、替格瑞洛0.9kg与甘露醇混合物1.2kg；

3）配置粘合剂

将0.07kg低取代羟丙纤维素缓慢加入到0.63kg纯化水中，充分搅拌待完全溶解；

4）颗粒制造

将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠置于CH-150型槽式混合机内混合均匀，然后加入步骤3）制得的粘合剂制软材，待软材成型后，置于YK-160型摇摆颗粒机中，用18目筛网制粒，于CT-C-I热风循环风箱中55℃干燥，时间120min，待颗粒干燥后出料，16目筛整粒，即得替格瑞洛干燥颗粒；

5）总混

将整粒后的替格瑞洛干燥颗粒和硬脂酸镁于CH-150型槽式混合机中混匀，备用；

5）压片采用PG-40型旋转式压片机压片，得到替格瑞洛素片；

6）包衣

包衣液的制备：称取1.30kg的95v%乙醇加入不锈钢桶内，将0.13kg包衣粉缓慢加入，搅拌溶解，然后再加入0.25kg的纯化水，充分搅拌使其溶解并混合均匀；

包被薄膜衣：设置进风温度80℃，将素片加入到包衣锅中，开启主机，转速为3r/min，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，视包衣情况调整锅转速每分钟3～20转，调节供液泵频率0～50r/min；增重为原素片重的2%～4%时停止包衣，包衣后的替格瑞洛素片进行热风干燥，温度45℃，时间20min；干燥结束后关闭加热，吹冷风晾片20min，出片即为所述的替格瑞洛片。

实施例3

一种替格瑞洛片，各组分的含量（质量百分比）：替格瑞洛29.7%，甘露醇38.3%，磷酸氢钙20.0%，低取代羟丙纤维素2.5%，羧甲基淀粉钠4.0%，硬脂酸镁2.0%，薄膜包衣预混剂3.5%。

本实施例制备10000片替格瑞洛片，其制备方法操作步骤如下：

1）原辅料预处理

将磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁过100目筛，将替格瑞洛与甘露醇过80目筛，备用；

2）称量

称量预处理过的磷酸氢钙0.60kg、羧甲基淀粉钠0.11kg、硬脂酸镁0.06kg、替格瑞洛0.9kg与甘露醇混合物1.16kg；

3）配置粘合剂

将0.08kg低取代羟丙纤维素缓慢加入到0.72kg纯化水中，充分搅拌待完全溶解；

4）颗粒制造

将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠置于CH-150型槽式混合机内混合均匀，然后加入步骤3）制得的粘合剂制软材，待软材成型后，置于YK-160型摇摆颗粒机中，用18目筛网制粒，于CT-C-I热风循环风箱中50℃干燥，时间90min，待颗粒干燥后出料，16目筛整粒，即得替格瑞洛干燥颗粒；

5）总混

将整粒后的替格瑞洛干燥颗粒和硬脂酸镁于CH-150型槽式混合机中混匀，备用；

5）压片采用PG-40型旋转式压片机压片，得到替格瑞洛素片；

6）包衣

包衣液的制备：称取1.10kg的95v%乙醇加入不锈钢桶内，将0.11kg薄膜包衣预混剂缓慢加入，搅拌溶解，再加入0.20kg的纯化水，充分搅拌使其溶解并混合均匀；

包被薄膜衣：设置进风温度60℃，将替格瑞洛素片加入到包衣锅中，开启主机，转速为3r/min，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，视包衣情况调整锅转速每分钟3～20转，调节供液泵频率0～50r/min；增重为原素片重的2%～4%时停止包衣，对包衣的替格瑞洛素片进行热风干燥，温度40℃，时间25min，干燥结束后关闭加热，吹冷风晾片20min，出片即为所述的替格瑞洛片。

溶出度：参照溶出度测定法（中国药典2010年版二部，附录ⅩC第二法），以0.2%（W/V）聚山梨酯80溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，用0.45μm的滤膜滤过，精密量取续滤液2mL，置10mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取替格瑞洛对照品适量，置适宜量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释制成20μg/mL的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，参照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部，附录ⅣA），在300nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出度。

其中原研样品为市购阿斯利康制药有限公司生产的替格瑞洛片，规格90mg，批号1312083.溶出度结果见表1。

表1

由表1可知：本发明技术方案的产品溶出度不低于原研标准。

稳定性试验

1.影响因素试验

试验条件及结论如表2所示。

表2.影响因素试验内容及结果

结论：由上述试验可以看出：高温、光照、高湿条件对本品的影响较小，产品质量稳定。

2.加速试验和长期试验

表3加速试验和长期试验研究内容及结果

Claims (3)

1.一种替格瑞洛片，其特征在于，含有以下重量百分含量的组分：替格瑞洛28.5-29.7%、甘露醇37.5-38.5%、磷酸氢钙20.0-21.5%、低取代羟丙纤维素2.1-2.5%、羧甲基淀粉钠4.0-5.0%、硬脂酸镁0.9-2%、2.0-4.0%的薄膜包衣预混剂。

2.一种权利要求1所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，步骤如下：

1）原料的准备

磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁粒径小于等于100目，替格瑞洛与甘露醇粒径小于等于80目；准确称取各原料；

2）配置粘合剂

将低取代羟丙纤维素加入纯化水，搅拌至完全溶解，获得粘合剂制软材，纯化水用量为低取代羟丙纤维素质量的9~10倍；

3）颗粒制造

将替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙和羧甲基淀粉钠置于混合机内混合均匀，然后加入步骤2）所得粘合剂制软材，待软材成型后，置于颗粒机中，用18目筛网制粒，于45～55℃干燥，时间60～120min，待颗粒干燥后出料，16目筛整粒，即得替格瑞洛干燥颗粒；

4）压片

将替格瑞洛干燥颗粒和硬脂酸镁于混合机中混匀，采用压片机压片，即得替格瑞洛素片；

5）包衣

将薄膜包衣预混剂加入95v%乙醇，搅拌溶解，然后再加入纯化水，充分搅拌使其溶解并混合均匀，制得包衣液；将步骤4）制得的替格瑞洛素片放入包衣液中包被薄膜衣，其中，95v%乙醇的用量为薄膜包衣预混剂质量的9.5~10.0倍，纯化水用量为薄膜包衣预混剂质量的1.5~2.0倍。

3.根据权利要求2所述的替格瑞洛片的制备方法，其特征在于，所述步骤5）中包被薄膜衣的具体步骤为：设置进风温度50℃～80℃，将替格瑞洛素片加入到包衣锅中，开启主机，转速为3r/min，待物料温度上升至38℃时，喷入包衣液，开始包衣；控制物料温度为36～42℃，锅转速每分钟3～20转，供液泵频率0～50r/min，增重为替格瑞洛素片重量的2%～4%时停止包衣；在38℃～45℃，干燥20-30min，晾片20min，出片即为所述的替格瑞洛片。