CN109925290B - 茶碱缓释片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种茶碱缓释片及其制备工艺。该制备工艺包括如下步骤：制软材：将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于湿法制粒机中，搅拌混合，然后加入粘合剂，得软材；挤出、整粒：将所述软材使用挤出机挤出，并采用整粒机整粒，得缓释颗粒；包衣：将所述缓释颗粒置于流化床，喷入包衣液进行包衣；干燥后得包衣缓释颗粒；压片：于所述包衣缓释颗粒中加入药学上可接受的辅料，进行压片，即可。该制备工艺有效减少药片与药片之间或批次与批次之间的茶碱缓释片释放度的差异，且不同时间内的释放线性佳，还能够提高12小时的累积释放度，保证药片的完全释放。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种茶碱缓释片及其制备工艺。
背景技术
茶碱能使支气管肌肉强直，收缩减少，松弛平滑肌，但茶碱治疗血药浓度范围狭窄(5～20μg/ml)，清除率、半衰期也因人而异，普通茶碱片需日服3次，夜间发作时用药影响睡眠，频繁给药后血药浓度容易出现“峰谷”现象，引起头痛、恶心、失眠、抽筋及过敏等毒副作用，茶碱缓释片可解决这一问题。
目前茶碱缓释片的传统制备工艺为：将阻滞剂和其他原辅料混匀后加入粘合剂制粒。该制备工艺混合过程中粉末之间的混合效果较差，导致药片与药片之间或批次与批次之间的茶碱缓释片释放度差异较大，并且不同时间内的释放线性较差，特别是，12小时的累积释放度仅仅只有80％左右，仅刚好能保证符合2015年版《中国药典》的要求(12小时累积释放度在70％以上)，不能保证稳定地发挥茶碱的治疗作用。
另有茶碱缓释片的制备工艺为：(1)向湿法制粒机中加入阻滞剂，加入阻滞剂的溶剂配制成粘合剂，常温下搅拌剪切；(2)向湿法制粒机中加入茶碱、粘合剂和填充料，制软材；(3)将制粒机更换16-20目不锈钢网后，用制粒机制粒；(4)将湿颗粒使用真空抽入沸腾床内干燥，然后用粉碎整粒机整粒后，加入润滑剂混合后压片即得茶碱缓释片。该制备工艺仅仅只是提前配好粘合剂，然后再加入茶碱和其他辅料，是一种较为简单的配料顺序的调整，且依然只是采用湿法制粒机一步制粒的方法，虽然步骤简单，但是经生产实践发现，按照该制备工艺依然不能保证每一生产批次的原辅料粉末在混合过程中能够100％的混合完全，在粉末混合不匀的前提下，仅通过一步制粒的方法，仍然难以保证制备得到的颗粒间释放度的均一性。导致12小时累积释放度仍在80％左右，并无法达到完全释放，仅仅只是符合药典要求而已。
发明内容
基于此，有必要提供一种茶碱缓释片的制备工艺。该制备工艺制得的茶碱缓释片释放度较为平均，有效减少药片与药片之间或批次与批次之间的茶碱缓释片释放度的差异，且不同时间内的释放线性佳，还能够提高12小时的累积释放度，保证药片的完全释放。
一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
制软材：将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于湿法制粒机中，搅拌混合，然后加入粘合剂，得软材；
挤出、整粒：将所述软材使用挤出机挤出，所述挤出机的挤出网孔径为0.8mm～1mm；所得挤出物干燥后，采用整粒机整粒，所述整粒机的整粒网孔径为1mm～1.5mm，转刀转速为80rpm～120rpm；得缓释颗粒；
包衣：将所述缓释颗粒置于流化床，喷入包衣液进行包衣；所述包衣液以水和乙醇的混合液为溶剂，包括重量百分比为1～5％乙基纤维素，0.5～3％枸橼酸三乙酯；干燥后得包衣缓释颗粒；
压片：于所述包衣缓释颗粒中加入药学上可接受的辅料，进行压片，即可。
在其中一个实施例中，所述挤出、整粒工序中，所述挤出机的工艺参数如下：
加料速度为100kg/hr～500kg/hr，螺杆转速为50rpm～100rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在10mm～30mm。
在其中一个实施例中，所述挤出、整粒工序中，所述整粒机的加料速度为100kg/hr～500kg/hr。
在其中一个实施例中，所述挤出、整粒工序中，所述整粒步骤后，还包括筛分步骤，筛分控制所述缓释颗粒的粒径为20目～30目。
在其中一个实施例中，所述挤出、整粒工序中，所述干燥的方法为，于70～75℃的烘箱中干燥。
在其中一个实施例中，所述包衣工序中，所述包衣液中还包括重量百分比为3％～6％的助剂；所述助剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂中的一种或多种。
在其中一个实施例中，所述助剂为重量比为1：1～3的甲基纤维素和羟丙甲纤维素。
在其中一个实施例中，所述包衣工序中，所述包衣的方法为：将所述缓释颗粒预热至35～45℃后，喷入所述包衣液。
在其中一个实施例中，所述包衣工序中，所述干燥的方法为：干燥至干燥失重小于3％后，出料得所述包衣缓释颗粒。
在其中一个实施例中，所述包衣工序中，所述干燥步骤后，还包括筛分步骤，筛分控制所述包衣缓释颗粒的粒径为20目～30目。
在其中一个实施例中，所述制软材工序中，以重量份计，所述无水茶碱为100份、水合二氧化硅为1～5份、乙基纤维素为5～15份、氢化植物油为1～10份、滑石粉为5～10份、粘合剂为20～30份。
在其中一个实施例中，所述制软材工序中，还包括原料预处理工序：将所述无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，并将所述氢化植物油过60目筛。
在其中一个实施例中，所述制软材工序中，所述粘合剂为质量浓度为15～25％的乙基纤维素乙醇溶液。
在其中一个实施例中，所述压片工序中，所述药学上可接受的辅料为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸钙；
以重量份计，所述包衣缓释颗粒为140～170份、微晶纤维素40～45份、乳糖10～20份、玉米淀粉15～25份、交联羧甲基纤维素钠1～5份、微粉硅胶1～5份、硬脂酸钙1～5份。
在其中一个实施例中，所述压片工序中，所述压片的工艺为：使用5mm～10mm冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间。
本发明还提供所述的制备工艺制得的茶碱缓释片。
本发明的原理及优点如下：
本发明通过大量的实验研究发现，传统的工艺难以保证茶碱缓释片的释放度的原因在于，制备过程都是添加阻滞剂，用湿法制粒机制粒后直接干燥，压片得到一种骨架型缓释片。通过该制备方法制得的茶碱缓释片，由于混合过程中粉末之间的混合效果较差，无法保证每一生产批次的原辅料粉末在混合过程中能够混合完全；如果在粉末混合不均匀的情况下通过湿法制粒机一步制粒，不能保证制备得到的颗粒之间释放度的均一性。倘若利用释放度不均一的颗粒进行压片，容易导致茶碱缓释片的片与片之间或批与批之间的释放度差异较大。
基于此，在制备骨架型缓释颗粒的前提下，本发明首先采用螺杆式挤出机和锥形整粒机合用的办法，在合理配制各原料组分的基础上，通过采用一定挤出网孔径的螺杆式挤出机，按一定的加料速度、螺杆转速对软材进行挤出，形成一定长度和直径的条状物，然后配合采用一定整粒网孔径的锥形整粒机，按一定的加料速度和转刀转速进行整粒，整粒后物料使用一定目数的标准筛筛分，弃去过细颗粒，得到适用于包衣的骨架型缓释颗粒。然后再采用一定的包衣材料对缓释颗粒进行包衣，可使制得的包衣缓释颗粒不会过于松散或粘连，并优化茶碱的释放度。最后再对包衣缓释颗粒进行压片，制成茶碱缓释片。
综合各工序可知，由设置了合理参数的螺杆式挤出机和锥形整粒机制得具备一定机械强度的骨架型缓释颗粒后，经过筛分还能充分保证颗粒大小的均一性，再将均匀的颗粒进行包衣，由于包衣层中存在阻滞剂和助剂，能起到缓释作用，可以保证制备得到的包衣缓释颗粒间释放度的均一性，采用这种包衣缓释颗粒进行压片，可有效解决茶碱缓释片药片与药片之间或批次与批次之间的释放度差异较大，并且不同时间内的释放线性较差的问题，并将12小时的累积释放度提高到了95％至98％之间，保证药片的完全释放。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的茶碱缓释片及其制备工艺作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 3.66mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 146.1mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例2
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用1mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为500kg/hr，螺杆转速为100rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在30mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.5mm圆形挤出网，控制加料速度为100kg/hr，转刀转速为120rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 3.66mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 146.1mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例3
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为100kg/hr，螺杆转速为50rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在10mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为500kg/hr，转刀转速为80rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 3.66mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 146.1mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例4
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 3.22mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 9.67mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例5
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 16.12mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 1.61mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 147.8mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例6
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯、甲基纤维素和羟丙甲纤维素加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 160.6mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
实施例7
本实施例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 3.66mg | - |
| 渗透型丙烯酸树脂 | 14.51mg | |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯、渗透型丙烯酸树脂加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 160.6mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
对比例1
本对比例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用1.6mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套2.4mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为180rpm整粒；得缓释颗粒。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 枸橼酸三乙酯 | 3.66mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、枸橼酸三乙酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 146.1mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
对比例2
本对比例一种茶碱缓释片的制备工艺，包括如下步骤：
1、制软材、挤出
1)物料预处理将无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，氢化植物油过60目筛。
2)粘合剂配制将乙基纤维素浸入乙醇中，大功率搅拌机搅拌分散后过夜(提前一天配制)。
3)制软材将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于高效湿法制粒机中，开启搅拌桨和切碎桨混合10分钟；在搅拌桨和切碎桨开启条件下匀速倒入粘合剂溶液，粘合剂加完后继续粒化4～8分钟；制成软材。
4)软材使用螺杆式挤出机，采用0.8mm挤出网挤出；所述挤出机的工艺参数如下：加料速度为300kg/hr，螺杆转速为80rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在20mm；
挤出物平铺在托盘内，在70～75℃烘箱内干燥2小时。
5)干燥后挤出物使用锥形整粒机，配套1.2mm圆形挤出网，控制加料速度为300kg/hr，转刀转速为90rpm整粒；整粒后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得缓释颗粒，粒径为20目～30目。
2、包缓释层
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 缓释颗粒 | 130.12mg | - |
| 乙基纤维素 | 12.31mg | - |
| 甘油脂肪酸酯 | 3.66mg | - |
| 乙醇 | 270.12mg | - |
| 水 | 52.33mg | - |
制备过程：
1)包衣液配制将乙基纤维素、甘油脂肪酸酯加入到水和乙醇的混合溶液中，搅拌至完全溶解。
2)包缓释层将缓释颗粒置流化床底喷装置内，开启风机，调节物料至适宜的流化状态；预热物料温度至38±3℃。调节雾化压力至喷枪雾化良好，控制物料温度在38±3℃之间，匀速喷入包衣液，至包衣液全部喷完；干燥至干燥失重小于3％后出料。
3)包衣后物料使用30目标准筛筛分，弃去30目以下物料；得包衣缓释颗粒。
3、混合、压片
| 原料名称 | 单剂量用量 | 备注 |
| 包衣缓释颗粒 | 146.1mg | - |
| 微晶纤维素 | 42.7mg | - |
| 乳糖 | 16.85mg | - |
| 玉米淀粉 | 21.85mg | - |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 2.8mg | - |
| 微粉硅胶 | 1.8mg | - |
| 硬脂酸钙 | 1.8mg | - |
制备过程：
1)混合将包衣缓释颗粒、微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶称量好后，加入混合机中，混合40分钟；加入硬脂酸钙继续混合10分钟。
2)压片使用8mm圆形浅凹冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间；即可。
| 设备名称 | 配件/性能要求 |
| 混合机 | 二维三维均可，容积必须与物料量匹配 |
| 压片机 | 带强制填料装置，配套8mm圆形浅凹冲头 |
| 硬度仪 | —— |
参照2015年版中国药典茶碱缓释片释放度的检测方法对实施例1-7、对比例1-2及市售样品的溶出曲线进行了考察，检测方法如下：
取本发明各实施例、对比例以及市售样品，照溶出度与释放度测定法(中国药典通则0931第二法)，分别以水、pH1.2介质、pH4.5介质、pH6.8介质各900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时分别取溶液5mL滤过，并即时补充相同温度、相同体积的溶出介质；分别精密量取续滤液适量，各用溶出介质定量稀释制成每1mL中约含无水茶碱7μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典通则0401)，在272nm的波长分别测定吸光度；另取茶碱对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1mL中约含无水茶碱7μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算每片在不同时间点的溶出量。
测定结果如下：
(1)水介质中释放度：
(2)pH1.2介质中释放度：
(3)pH4.5介质中释放度：
(4)pH6.8介质中释放度：
由茶碱缓释片在水、pH1.2、pH4.5、pH6.8四种溶出介质中的释放度数据中可以发现：市售样品在12小时的累积释放度仅能勉强符合药典要求；对比例1改变了挤出机筛网孔径、锥形整粒机孔径及转刀转速，得到的样品在12小时的累积释放度不符合药典要求，且片与片之间的释放度RSD％过高，说明样品不均一。对比例2改变了包衣层的组成，虽然得到的样品在12小时的累积释放度符合药典要求，但片与片之间的释放度RSD％仍然过高。实施例1至实施例7的样品测定结果表明，按照本发明提供的技术方案制备得到的茶碱缓释片，可以在12小时的累积释放度达到95％以上，趋近于100％释放完全，且片与片之间能保证释放度一致，产品稳定，质量安全可控。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，包括如下步骤：
制软材：将无水茶碱、水合二氧化硅、乙基纤维素、氢化植物油、滑石粉置于湿法制粒机中，搅拌混合，然后加入粘合剂，得软材；
挤出、整粒：将所述软材使用挤出机挤出，所述挤出机的挤出网孔径为0.8mm～1mm；所得挤出物干燥后，采用整粒机整粒，所述整粒机的整粒网孔径为1mm～1.5mm，转刀转速为80rpm～120rpm；得缓释颗粒；
包衣：将所述缓释颗粒置于流化床，喷入包衣液进行包衣；所述包衣液以水和乙醇的混合液为溶剂，其中包括重量百分比为1～5％乙基纤维素，0.5～3％枸橼酸三乙酯；干燥后得包衣缓释颗粒；
压片：于所述包衣缓释颗粒中加入药学上可接受的辅料，进行压片，即可；
所述制软材工序中，以重量份计，所述无水茶碱为100份、所述水合二氧化硅为1～5份、所述乙基纤维素为5～15份、所述氢化植物油为1～10份、所述滑石粉为5～10份、所述粘合剂为20～30份；
所述压片工序中，所述药学上可接受的辅料为微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、微粉硅胶和硬脂酸钙；
以重量份计，所述包衣缓释颗粒为140～170份、所述微晶纤维素为40～45份、所述乳糖为10～20份、所述玉米淀粉为15～25份、所述交联羧甲基纤维素钠为1～5份、所述微粉硅胶为1～5份、所述硬脂酸钙为1～5份。
2.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述挤出、整粒工序中，所述挤出机的工艺参数如下：
加料速度为100kg/hr～500kg/hr，螺杆转速为50rpm～100rpm；利用所述挤出机的切割装置，将所述挤出物长度范围控制在10mm～30mm。
3.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述挤出、整粒工序中，所述整粒机的加料速度为100kg/hr～500kg/hr。
4.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述挤出、整粒工序中，所述整粒步骤后，还包括筛分步骤，筛分控制所述缓释颗粒的粒径为20目～30目。
5.根据权利要求1所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述包衣工序中，所述包衣液中还包括重量百分比为3％～6％的助剂；所述助剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、渗透型丙烯酸树脂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述助剂为重量比为1：1～3的甲基纤维素和羟丙甲纤维素。
7.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述制软材工序中，还包括原料预处理工序：将所述无水茶碱使用粉碎机粉碎至100目以下，并将所述氢化植物油过60目筛。
8.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述制软材工序中，所述粘合剂为质量浓度为15～25％的乙基纤维素乙醇溶液。
9.根据权利要求1-6任一项所述的茶碱缓释片的制备工艺，其特征在于，所述压片工序中，所述压片的工艺为：使用5mm～10mm冲头压片，片芯硬度控制在30N～60N之间，控制片重差异在±5％之间。
10.权利要求1-9任一项所述的制备工艺制得的茶碱缓释片。
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