CN110585148A - 一种恩替卡韦片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦片及其制备方法，包括片芯和包衣，片芯中各种成份按重量分数计为：恩替卡韦0.05～0.2份、甘露醇15～20份、微晶纤维素15～20份、低取代羟丙纤维素1～3份、硬脂酸镁0.05～0.2份、纯化水10～15份；包衣包括薄膜包衣预混剂1～1.5份和纯化水10～11份。制备过程中依次包括：微粉化处理、称量及预混、制粒、干燥、整粒、总混、压片、包衣和包装。本发明制备方法简单，步骤易于操作，在制备过程中将原料药与辅料采用等量递增法依次混合，使得原料药与辅料的混合效果更好；在湿法制粒机中先将各组分进行混匀然后添加纯化水再搅拌，能够使原料混合充分后加水进行制软材，得到的恩替卡韦片剂的药效更稳定且品质更可控。

Description

一种恩替卡韦片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种恩替卡韦片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
乙型肝炎是世界上高发病率和高死亡率的疾病之一，由乙肝病毒(HBV)感染引起。据估计，全世界有3.5亿乙肝病毒携带者，每年约有100-200万人死于乙肝。而且，临床80％以上的原发性肝癌是由HBV引起的，在致癌物排名中仅次于烟草，居第二位。在中国，慢性乙型肝炎病毒的携带率高达9.7％。肝癌已经成为中国的第二大癌症，每年有约50万人死于由乙型肝炎引起的原发性肝细胞肝癌(HCC)，以及晚期肝硬化。
恩替卡韦一水合物为抗乙肝病毒药物，由美国Bristol Myers Squibb公司研发，2005年首次在美国上市，临床用于治疗成年患者的病毒复制活跃，以及血清转氨酶(ALT或AST)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性乙肝。本品为2’-脱氧鸟嘌呤碳环类似物，可通过抑制乙肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒DNA复制过程中的启动和延长步骤。它的分子式：C12H15N5O3·H2O，分子量277.3，通常含有一个结晶水，其化学名称为：2-氨基-9-[(1S,3R,4S)4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮一水合物.英文名称： 2-Amino-19-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclo pentyl]-6H-purin-6-one monohydrate,别名：Entecavirhydrate结构式见下方：
恩替卡韦属于低溶解性、高渗透性的BCS二类化合物，因此如何通过制剂技术提高化合物的溶解性以满足溶出度以及稳定性要求，从而保证该产品有效的发挥其治疗作用，最终达到与原研制剂相一致的品质，是研究机构以及制药企业的研发人员积极探索的目标。
发明内容
本发明的目的是为了解决上述问题，提供了一种恩替卡韦片及其制备方法。
本发明采用如下技术方案：一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，所述片芯中各种成份按重量分数计为：恩替卡韦0.05～0.2份、甘露醇15～20份、微晶纤维素15～20份、低取代羟丙纤维素1～3份、硬脂酸镁0.05～0.2份、纯化水 10～15份；所述包衣包括薄膜包衣预混剂1～1.5份和纯化水10～11份。
恩替卡韦片的制备方法，包括如下步骤：
(1)微粉化处理：将原药恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，使恩替韦卡D90 粒度为30～60μm；
(2)称量及预混：按重量份数依次称取恩替卡韦0.05～0.2份、甘露醇15～20份、微晶纤维素15～20份、低取代羟丙纤维素1～3份，将恩替卡韦与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递增法混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌5～8min，混合均匀后，加入纯化水10～15重量份，继续搅拌1～5min得到制粒的湿物料；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于55-65℃烘箱中，加热干燥240～300min，使物料颗粒中水分含量为1～4％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过12～20目筛进行整粒；
(6)总混：取0.05～0.2重量份的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为5～10rpm，混合时间为10～15min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度10～20万片/h；
(8)包衣：将10～11重量份的纯化水与1～1.5重量份的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为30～45min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，合格后入库。
进一步的，所述步骤(1)中气流粉碎机的加料压力为0.05～0.1Mpa，耗气量为0.1～5m3.min-1，给料速度为5～60g/min。
进一步的，所述步骤(3)中湿法制粒机的搅拌转速为150～250rpm，切刀转速为1300～1700rpm。
进一步的，所述步骤(8)中包衣锅经预热，进风温度为50～80℃、出风温度为30～50℃，包衣锅转速3～10r/min，将包衣液雾化加入。
进一步的，所述步骤(5)中经过整粒后，物料的休止角﹤36°。
进一步的，所述步骤(7)压片后，片剂的硬度为5～10kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤15min。
将恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，通过高速气流带动恩替卡韦原料相互碰撞达到粉碎效果，使恩替卡韦的颗粒碎至D90粒度为30～60μm，经过微粉化的恩替卡韦具有更均匀的尺寸和更紧凑的颗粒分布尺寸，粒度为30～60μm的恩替卡韦不仅能够加快药物的溶出速度还能够使药效发挥更稳定，从而达到更好被人体吸收的效果。
本发明制备方法简单，步骤易于操作，在制备过程中将原料药与辅料采用等量递增法依次混合，使得原料药与辅料的混合效果更好；在湿法制粒机中先将各组分进行混匀然后添加纯化水再搅拌，能够使原料混合充分后加水进行制软材，采用本发明的制备方法得到的恩替卡韦片剂的药效更稳定且品质更可控。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明作进一步的说明。
实施例一：一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，片芯中各种成份按重量分数计为：恩替卡韦0.05kg、甘露醇15kg、微晶纤维素15kg、低取代羟丙纤维素 3kg、硬脂酸镁0.05kg、纯化水10kg；包衣包括薄膜包衣预混剂1kg和纯化水 11kg。
制备方法包括如下步骤：
(1)微粉化处理：为加快药物的溶出，将原药恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，使恩替韦卡D90粒度为30μm，气流粉碎机的加料压力为0.05Mpa，耗气量为0.1m3.min-1，给料速度为5g/min；
(2)称量及预混：按重量份数依次称取恩替卡韦0.05kg、甘露醇15kg、微晶纤维素15kg、低取代羟丙纤维素3kg，将恩替卡韦与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递增法混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌5min，混合均匀后，加入纯化水10kg，继续搅拌1min得到制粒的湿物料，湿法制粒机的搅拌转速为 150rpm，切刀转速为1700rpm；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于55℃烘箱中，加热干燥300min，使物料颗粒中水分含量为1％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过12目筛进行整粒，物料的休止角﹤36°；
(6)总混：取0.05重量份的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为5rpm，混合时间为10min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度10万片/h，片剂的硬度为10kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤ 15min；
(8)包衣：将11kg的纯化水与1kg的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为30min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣，包衣锅经预热，进风温度为50℃、出风温度为30℃，包衣锅转速3r/min，将包衣液雾化加入，包衣后增重1％；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，合格后入库。
实施例二：
一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，片芯中：恩替卡韦0.1kg、甘露醇19kg 份、微晶纤维素19kg、低取代羟丙纤维素2kg、硬脂酸镁0.1kg、纯化水12kg；包衣包括薄膜包衣预混剂1.2kg和纯化水10.8kg。
制备方法包括如下步骤：
(1)微粉化处理：为加快药物的溶出，将原药恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，使恩替韦卡D90粒度为30～60μm，气流粉碎机的加料压力为0.05～0.1Mpa，耗气量为0.1～5m3.min-1，给料速度为5～60g/min；
(2)称量及预混：按重量份数依次称取恩替卡韦0.05～0.2份、甘露醇15～ 20份、微晶纤维素15～20份、低取代羟丙纤维素1～3份，将恩替卡韦与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递增法混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌5～8min，混合均匀后，加入纯化水10～15重量份，继续搅拌1～5min得到制粒的湿物料，湿法制粒机的搅拌转速为150～250rpm，切刀转速为1300～1700rpm；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于55-65℃烘箱中，加热干燥240～300min，使物料颗粒中水分含量为1～4％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过12～20目筛进行整粒，物料的休止角﹤36°；
(6)总混：取0.05～0.2重量份的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为5～10rpm，混合时间为10～15min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度10～20万片/h，片剂的硬度为5～10kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤15min；
(8)包衣：将10～11重量份的纯化水与1～1.5重量份的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为30～45min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣，包衣锅经预热，进风温度为50～80℃、出风温度为30～50℃，包衣锅转速3～10r/min，将包衣液雾化加入，包衣后增重1-4％；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，合格后入库。
实施例三：
一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，片芯中恩替卡韦0.2kg、甘露醇20kg、微晶纤维素20kg、低取代羟丙纤维素1kg、硬脂酸镁0.2kg、纯化水15kg；包衣包括薄膜包衣预混剂1.5kg和纯化水10kg。
制备方法包括如下步骤：
(1)微粉化处理：为加快药物的溶出，将原药恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，使恩替韦卡D90粒度为60μm，气流粉碎机的加料压力为0.1Mpa，耗气量为5m3.min-1，给料速度为60g/min；
(2)称量及预混：称取恩替卡韦0.2kg、甘露醇20kg、微晶纤维素20kg、低取代羟丙纤维素1kg，将恩替卡韦与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递增法混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌8min，混合均匀后，加入纯化水15kg，继续搅拌5min得到制粒的湿物料，湿法制粒机的搅拌转速为250rpm，切刀转速为1300rpm；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于65℃烘箱中，加热干燥240min，使物料颗粒中水分含量为4％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过20目筛进行整粒，物料的休止角﹤36°；
(6)总混：取0.2kg的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为10rpm，混合时间为15min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度20万片/h，片剂的硬度为5kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤ 15min；
(8)包衣：将10kg的纯化水与1.5kg的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为45min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣，包衣锅经预热，进风温度为80℃、出风温度为50℃，包衣锅转速10r/min，将包衣液雾化加入，包衣后增重4％；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，合格后入库。
对比例一：
一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，片芯中恩替卡韦0.2kg、甘露醇20kg、微晶纤维素20kg、低取代羟丙纤维素1kg、硬脂酸镁0.2kg、纯化水15kg；包衣包括薄膜包衣预混剂1.5kg和纯化水10kg。
制备方法包括如下步骤：
(1)粉碎处理：将原药恩替卡韦粉碎过100目筛，粒径小于150μm；
(2)称量及预混：称取恩替卡韦0.2kg、甘露醇20kg、微晶纤维素20kg、低取代羟丙纤维素1kg，将恩替卡韦与甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素采用等量递增法混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌8min，混合均匀后，加入纯化水15kg，继续搅拌5min得到制粒的湿物料，湿法制粒机的搅拌转速为 250rpm，切刀转速为1300rpm；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于65℃烘箱中，加热干燥240min，使物料颗粒中水分含量为4％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过20目筛进行整粒，物料的休止角﹤36°；
(6)总混：取0.2kg的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为10rpm，混合时间为15min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度20万片/h，片剂的硬度为5kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤ 15min；
(8)包衣：将10kg的纯化水与1.5kg的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为45min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣，包衣锅经预热，进风温度为80℃、出风温度为50℃，包衣锅转速10r/min，将包衣液雾化加入，包衣后增重4％；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，合格后入库。
基本性能检测一：
取实施例一、实施例二、实施例三、对比例一中的恩替卡韦颗粒、素片、包衣片，检测颗粒：水分、休止角、颗粒含量；素片：含量均匀度、硬度、崩解时限、脆碎度；包衣片：包衣增重，结果如表1所示：
表1
由表1结果可知，采用本发明中的制备方法得到的恩替卡韦颗粒休止角最大为34°，恩替卡韦素片的硬度为8kg，崩解时间为4-5min，对比例中仅经过简单过筛因此含量均匀度较大，且崩解时间大于本发明中的三个实施例，恩替卡韦经过微粉化后含量均匀度明显优于对比例一。
检测二：恩替卡韦片的稳定性
取实施例一、实施例二、实施例三、对比例一中制备得到的恩替卡韦片，分别置40℃±2℃条件下存储6个月，于0月、1月、2月、3月、6月考察样品中恩替卡韦的含量、有关物质、溶出度、水分等指标。对比例和市售样品的溶出度随时间增加而降低，有关物质增加明显，结果如表2所示。
表2
由表2可知，采用本发明制备得到的恩替卡韦片具有较好的稳定性，存储6 个月内水分几乎无变化，溶出度也并未受到时间影响，未检出其他杂质成分，品质符合药品标准，品质明显优于对比例一得到的样品以及市售样品。

Claims (7)

1.一种恩替卡韦片，包括片芯和包衣，其特征在于：所述片芯中各种成份按重量分数计为：主成分恩替卡韦0.05～0.2份；填充剂：甘露醇15～20份、微晶纤维素15～20份；崩解剂：低取代羟丙纤维素1～3份；润滑剂：硬脂酸镁0.05～0.2份；纯化水10～15份；所述包衣包括薄膜包衣预混剂1～1.5份和纯化水10～11份。
2.权利要求1所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)微粉化处理：将原药恩替卡韦采用气流粉碎机粉碎，使恩替韦卡D90粒度为30～60μm；
(2)称量及预混：按重量份数依次称取恩替卡韦0.05～0.2份、甘露醇15～20份、微晶纤维素15～20份、低取代羟丙纤维素1～3份，将恩替卡韦依次与低取代羟丙纤维素、甘露醇、微晶纤维素采用等量递增法预混合后备用；
(3)制粒：将预混合物料加至湿法制粒机中，搅拌5～8min，混合均匀后，加入纯化水10～15重量份，继续搅拌1～5min得到制粒的湿物料；
(4)干燥：将制粒后的湿物料置于55-65℃烘箱中，加热干燥240～300min，使物料颗粒中水分含量为1～4％；
(5)整粒：将干燥后的物料颗粒过12～20目筛进行整粒；
(6)总混：取0.05～0.2重量份的硬脂酸镁与整粒后的干颗粒一同加入混合机中，混合机转速为5～10rpm，混合时间为10～15min；
(7)压片：将总混后物料置于压片机中，采用直接压片方式进行压片得到素片，其中压片速度10～20万片/h；
(8)包衣：将10～11重量份的纯化水与1～1.5重量份的薄膜包衣预混剂分散混合搅拌，搅拌时间为30～45min，过筛备用；将素片加至包衣锅完成包衣；
(9)包装：将包衣片装入口服固体药用高密度聚乙烯瓶，外包装，检验，
合格后入库。
3.如权利要求2所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中气流粉碎机的加料压力为0.05～0.1Mpa，耗气量为0.1～5m3.min-1，给料速度为5～60g/min。
4.如权利要求2所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中湿法制粒机的搅拌转速为150～250rpm，切刀转速为1300～1700rpm。
5.如权利要求2所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：所述步骤(8)中包衣锅经预热进风温度为50～80℃、出风温度为30～50℃，包衣锅转速3～10r/min，将包衣液雾化加入至包衣锅中。
6.如权利要求2所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：所述步骤(5)中经过整粒后物料颗粒的休止角﹤36°。
7.如权利要求2所述的恩替卡韦片的制备方法，其特征在于：所述步骤(7)压片后，片剂的硬度为5～10kg，脆碎度﹤1％，崩解时限﹤15min。
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