CN112675131A - 一种千层纸素药物组合物及其在制备肝癌药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种千层纸素药物组合物及其在制备肝癌药物中的应用，属于医药技术领域。该药物组合物中千层纸素的粒径为1‑10μm，可制成颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂，用于制备肝癌治疗药物。本发明通过利用气流粉碎使千层纸素微粉化，能显著提高千层纸素的生物利用度。

Description

一种千层纸素药物组合物及其在制备肝癌药物中的应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种千层纸素药物组合物及其在制备肝癌药物中的应用。

背景技术

千层纸素(Oroxylin A)是黄芩的活性组分之一，有显著的抗肿瘤作用，是具有广阔应用前景的天然抗肿瘤药物。然而，千层纸素药理作用广泛，其抗肿瘤作用的机制目前尚未完全阐明，文献表明千层纸素可以通过诱导肿瘤细胞凋亡发挥其抗肿瘤作用，也具有抑制肿瘤血管生长的作用。同时，千层纸素的抗癌作用与一般的化疗抗癌药有所区别，能选择性的杀伤肿瘤细胞，而对正常的造血系统影响较小，这是目前肿瘤化疗药物所不具备的。

千层纸素在N,N-二甲基甲酰胺中易溶，在甲醇、乙腈、三氯甲烷和乙酸乙酯中微溶，在水中不溶或几乎不溶。普通制剂如片剂常因溶解和崩解缓慢而影响到药物的溶出和正常吸收。因此，提高千层纸素的溶出度是改善其口服生物利用度的关键。增加药物溶解性及药物溶出度的常见方法包括成盐、增溶、固体分散技术等，但成盐、固体分散体等技术在生产过程中普遍工艺复杂，不利于大规模生产；而表面活性剂增溶多用于液体制剂，不适用于口服制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种千层纸素药物组合物，通过利用气流粉碎使千层纸素微粉化，能显著提高千层纸素的生物利用度。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括千层纸素微粉，所述千层纸素微粉的粒径为1-10μm。

进一步地，所述千层纸素微粉的粒径为1-5μm。

进一步地，所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

本发明所述的药物组合物，可以直接以微粉形式给药；也可以以上述千层纸素微粉作为活性成分，与药学上可接受的载体制成药剂给药。

上述药物组合物在制备肝癌治疗药物中的应用。

进一步地，所述肝癌治疗药物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。

本发明通过采用气流粉碎使千层纸素微粉化，微粉化后的粒径在1-10μm，优选1-5μm，与千层纸素原料药相比，可显著提高千层纸素的生物利用度。

附图说明

图1为千层纸素原料的粒径测试结果。

图2为千层纸素微粉的粒径测试结果。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。

实施例1

本实施例采用气流粉碎使千层纸素微粉化，微粉化前千层纸素原料药的粒径在44μm，微粉化后的千层纸素粒径在4.4μm。粒径检测结果如图1、图2所示。

采用上述千层纸素原料药和微粉进行人肝癌PDX模型肿瘤生长的抑制作用研究。具体如下：

1、受试药物

将千层纸素原料药和微粉分别分散于0.5％CMC-Na，配制药物浓度均为15mg/ml，给药体积为0.4ml/20g，即给药浓度为300mg/kg。

2、阳性对照药物

索拉非尼(拜耳药业，规格：200mg/片)，将药片研磨为粉末，称取12.74mg药物粉末(含药量56.51％)，给药前用1.2mlCMC-Na振荡均匀，得到6mg/ml溶液，给药体积为0.4ml/20g，即给药剂量为120mg/kg。

3、实验动物

Nod-scid小鼠，购自常州卡文斯实验动物有限公司，4-5周龄，雌性。

4、实验动物分组及剂量设置

组别	药物	剂量	给药方式	动物只数
					阴性对照组	生理盐水	--	p.o.	12
阳性对照组	索拉非尼	120mg/kg	p.o.2天一次	6
					药物治疗组	千层纸素(原料)	300mg/kg	p.o.2天一次	6
药物治疗组	千层纸素(微粉化)	300mg/kg	p.o.2天一次	6

5、移植瘤

人肝癌PDX移植瘤，由人肝癌手术样本直接接种Nod-scid小鼠为P0代，肿瘤增殖后插块法进行Nod-scid小鼠皮下接种传代，本实验为P3代。

6、实验方法

人肝癌PDX移植瘤，由人肝癌手术样本直接接种Nod-scid小鼠为P0代，肿瘤增殖后插块法进行皮下接种传代，本实验为P3代。移植瘤用游标卡尺测量移植瘤直径，待肿瘤生长至100～300mm³后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法，动态观察被试物抗肿瘤的效应。肿瘤直径的测量为每3天测1次。18天后，小鼠处死，手术剥取瘤块称重。

抑瘤率计算公式如下：

Tweight：治疗组平均瘤重；Cweight：阴性对照组平均瘤重。

结果如表1所示。

表1千层纸素对人肝癌PDX异种移植肿瘤生长的抑制作用(X±SD)

与空白对照组比较，*P<0.05,**P<0.01

与千层纸素(原料药)组比较，##P<0.01

由以上结果可知，千层纸素原料药及千层纸素微粉以300mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，给药周期18天，未微粉化千层纸素对人肝癌PDX移植瘤的抑瘤率达50.05％；微粉化千层纸素对人肝癌PDX移植瘤的抑瘤率达66.57％；索拉非尼以120mg/kg灌胃给药，每2天给药1次，给药周期18天，对人肝癌PDX移植瘤的抑瘤率达74.88％。其中索拉非尼120mg/kg剂量组对实验鼠体重有显著影响(P<0.05)。

与空白对照组相比，待测药千层纸素原料药、千层纸素微粉及阳性药索拉非尼对人肝癌PDX模型移植瘤的增殖具有较为显著地抑制作用；千层纸素微粉较千层纸素原料药的肿瘤生长抑制作用更好，具有极显著性差异；与空白对照组相比，千层纸素原料药及微粉对实验动物体重增长并未产生明显影响，而阳性药索拉非尼对实验动物体重具有显著影响。

Claims (5)

1.一种药物组合物，其特征在于：包括千层纸素微粉，所述千层纸素微粉的粒径为1-10μm。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述千层纸素微粉的粒径为1-5μm。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还包括药学上可接受的载体。

4.权利要求1所述的药物组合物在制备肝癌治疗药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述肝癌治疗药物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服溶液剂、口服混悬剂或口服乳剂。

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