CN105596312A - 一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物及其制备方法。该组合物包括以下以重量份计的组分：磷酸二甲啡烷7.2％～10.0％、填充剂80.6％～86.8％、崩解剂3.6％～6.1％、黏合剂0.7％～1.0％、助流剂1.1％～1.8％、润滑剂0.6％～0.8％。该组合物的主药与辅料相容性好，该胶囊具有疗效确切、溶解速度快、吸收好等特点。该制备工艺简单、稳定、重现性良好，制得的产品稳定可靠，实现了磷酸二甲啡烷胶囊的产业化生产。本发明磷酸二甲啡烷胶囊产品的开发及产业化的成功实施，将为广大咳嗽患者提供更为有效、更安全的药物选择，填补国内该产品的空白，不仅可以实现良好的经济效益，更能产生巨大的社会效益。

Description

一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物及其制备方法。

背景技术

咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状之一，是人体一种保护性呼吸道反射，对那些无痰而剧烈的干咳，或有痰而过于频繁的剧咳，不仅增加患者的痛苦，影响休息和睡眠，增加体力消耗，甚至促进病症的发展，产生其它并发症，应该适当地应用镇咳药，以缓解咳嗽。

二甲啡烷的结构与右美沙芬(d-3-甲氧基-N-甲基吗啡喃)相似，即右美沙芬的3位烷氧基(OCH3)被烷基(CH3)取代，其镇咳作用等于或高于右美沙芬及可待因，与右美沙芬一样，治疗剂量无抑制呼吸作用，也无成瘾性和耐受性、无镇痛和催眠作用，亦不引起便秘。安全范围大于右美沙芬和可待因的2倍，滥用倾向极低。另外，二甲啡烷的疗效与兼具中枢性和外周性镇咳作用的强效镇咳药苯丙哌林相似或更高。目前，被用于上呼吸道炎症、肺炎、急性支气管炎、肺结核、矽肺及矽肺结核、肺癌、慢性支气管炎引起的咳嗽。

专利号为ZL201310106253.2的专利涉及一种磷酸二甲啡烷片组合物及其制备方法，该发明制备工艺包括过筛、混合、制粒、总混、压片、包衣过程；专利号为ZL201210234970.9的专利涉及一种制备磷酸二甲啡烷新晶型Ⅱ的制备方法和包含磷酸二甲啡烷晶型Ⅱ以及一种或多种合适的辅料的药用组合物。该发明中只提供了片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆液、混悬剂和注射剂的组分配比，并没有提供各个制剂相应的制备方法。

磷酸二甲啡烷是一种毒性低、安全性大且有效性高的非麻醉性中枢性镇咳药，但是，国内还没有该产品上市。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物。该组合物的主药与辅料相容性好，该胶囊具有疗效确切、溶解速度快、吸收好等特点。

本发明的另一目的在于提供所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物的制备方法。该制备工艺简单、重现性良好，制得的产品稳定可靠。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物，包括以下以重量份(或质量)计的组分：主药磷酸二甲啡烷7.2％～10.0％、填充剂80.6％～86.8％、崩解剂3.6％～6.1％、黏合剂0.7％～1.0％、助流剂1.1％～1.8％、润滑剂0.6％～0.8％。

最佳地，所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，包括以下以重量份(或质量)计的组分：主药磷酸二甲啡烷9.9％、填充剂80.6％、崩解剂6.0％、黏合剂1.0％、助流剂1.8％、润滑剂0.8％。

所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的至少一种；

所述的填充剂优选为乳糖和微晶纤维素；以重量份计，优选为80.6％，其中乳糖为56.7％，微晶纤维素为23.9％；

所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代-羟丙基纤维素、交联聚维酮(XL-10、XL)和羧甲基淀粉钠中的至少一种；

所述的交联聚维酮优选为交联聚维酮XL-10或交联聚维酮XL；

所述的崩解剂优选为交联聚维酮XL-10；以重量份计，优选为6.0％；

所述的黏合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮K30中的至少一种；

所述的黏合剂优选为聚维酮K30；以重量份计，优选为1.0％；

所述的助流剂选自二氧化硅、滑石粉和微分硅胶中的至少一种；

所述的助流剂优选为二氧化硅；以重量份计，优选为1.8％；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、PEG6000和硬脂富马酸钠中的至少一种；

所述的润滑剂优选硬脂酸镁；以重量份计，优选为0.8％；

作为实施方案之一，所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，包括主药磷酸二甲啡烷9.9％、填充剂为乳糖和微晶纤维素组合80.6％(乳糖56.7％，微晶纤维素23.9％)、崩解剂为交联聚维酮XL-106.0％、黏合剂为聚维酮K301.0％、助流剂为二氧化硅1.8％、润滑剂为硬脂酸镁0.8％。

本发明组合物中各成分应符合国家药典标准或行业标准等要求规定。

交联聚维酮为白色或类白色粉末；几乎无臭；有引湿性。本品在水、乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。本品具有高度的毛细管/水含容量，比表面大，水合能力极强，吸水作用高而迅速，吸水膨胀能力强。交联聚维酮是非常优良的崩解剂，在片剂中使用1～2％，便可取得其他常用的普通崩解剂的崩解作用，并且具有良好的再加工性，即回收加工时，不需要再加入多量的崩解剂，被称作超级崩解剂。还可做片剂、胶囊剂、颗粒剂的干性粘合剂、填充剂和赋形剂。交联聚维酮也可以用作溶出促进剂，可增加难溶性药物的溶解度。作为实施方案之一，选择了交联聚维酮XL-10作为崩解剂，以“聚维酮K30”作为黏合剂，一方面与主药保证了良好的相容性，另一方面又保证了组合物崩解作用，使组合物溶出效果非常好。

所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)磷酸二甲啡烷原料过100目筛，备用；

(2)称取黏合剂，用50％乙醇配制成黏合剂溶液，备用；

(3)称取磷酸二甲啡烷、填充剂和崩解剂，混合均匀；用步骤(2)得到的黏合剂溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃干燥至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合均匀；

(4)灌装胶囊。

步骤(2)中所述的黏合剂溶液的浓度为2.5％～3.5％，优选3％。

步骤(3)中所述的混合的时间为5～15分钟，优选为10分钟；

本发明组合物采用药物制剂领域方法进行制备，作为实施方案之一，本发明还提供了一种组合物的制备工艺，所述工艺包括但不限于如下步骤：

(1)磷酸二甲啡烷原料过100目筛，备用；

(2)称取处方量的聚维酮K30，用50％乙醇配制成3％的聚维酮K30溶液，备用；

(3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮XL-10，混合均匀，混合时间为5～15分钟；用步骤(2)得到的3％的聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀；

(4)灌装胶囊。

本发明相对于现有技术，具有如下的优点及效果：

(1)本发明产品的剂型采用了胶囊剂，与片剂相比，磷酸二甲啡烷胶囊剂中的药物不像片剂那样经过压缩，故只要囊壳在胃内破裂后，药物即可迅速分散，以较大的面积暴露于胃液中，溶解速度快，吸收好。另外，胶囊可以掩盖药物的不良嗅味及苦味，保护药物不受湿气和空气中氧和光线的影响，提高了产品的稳定性和患者的依从性。

(2)本发明根据主药磷酸二甲啡烷原料及其他辅料的性质以及产业化大生产的可行性，根据现代制剂技术，经过试验筛选并确定了相容性良好的组合物配方，本发明经过过筛、混合、制粒、灌装即可，无需进行压片、包衣等过程，工艺简单；经过多次处方和工艺考察及实验验证，胶囊的崩解性、溶出性、质量稳定性等情况良好，主药、辅料种类选择及配比比较合理。本发明制备工艺简单、稳定，实现了磷酸二甲啡烷胶囊的产业化生产。

磷酸二甲啡烷胶囊人体药动力学实验研究结果显示：受试者不良反应较轻，耐受性良好，产品在体内过程符合1级速率线性动力学过程，体内消除过程符合一室模型。

(3)本发明的磷酸二甲啡烷胶囊产品的开发及产业化的成功实施，将为广大咳嗽患者提供更为有效、更安全的药物选择，填补国内该产品的空白，不仅可以实现良好的经济效益，更能产生巨大的社会效益。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10.0g过100目筛，备用。

2)称取处方量的聚维酮K30，用50％乙醇配制成3％的聚维酮K30溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、乳糖、微晶纤维素和低取代-羟丙基纤维素，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

实施例2：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10g过100目筛，备用。

2)称取处方量的聚维酮K30，用50％乙醇配制成3％的聚维酮K30溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、乳糖、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

实施例3：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10g过100目筛，备用。

2)称取处方量的聚维酮K30，用50％乙醇配制成3％的聚维酮K30溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮XL，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

实施例4：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10g过100目筛，备用。

2)称取处方量的聚维酮K30，用50％乙醇配制成3％的聚维酮K30溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、乳糖、微晶纤维素和交联聚维酮XL-10，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的聚维酮K30溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

实施例5：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10g过100目筛，备用。

2)称取处方量的羟丙纤维素，用50％乙醇配制成3％的羟丙纤维素溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的羟丙纤维素溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的滑石粉和PEG6000，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

实施例6：

产品配方：以制成1000粒产品计算，成分包括如下以重量份(或质量)计的组分：

制备方法：

1)磷酸二甲啡烷10g过100目筛，备用。

2)称取处方量的羟丙甲纤维素，用50％乙醇配制成3％的羟丙甲纤维素溶液，备用。

3)称取处方量的磷酸二甲啡烷、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙，混合均匀，混合10分钟。用步骤(2)得到的3％的羟丙甲纤维素溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃鼓风干燥2小时至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入处方量的微粉硅胶和硬脂富马酸钠，混合均匀。

4)灌装胶囊。

实验过程中测定的休止角和溶出度，见表1。

表1实施例1～6中磷酸二甲啡烷胶囊胶囊组合物的休止角和溶出度

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
							休止角(°)	37.98	37.52	35.79	35.91	34.99	35.75
溶出度(％)	90.5	91.5	98.0	98.1	97.9	97.7

实验例7：磷酸二甲啡烷胶囊组合物最佳配方筛选试验

在前期试验基础上，采用比较法，以颗粒流动性(休止角)和胶囊溶出度为指标，对配方中各组分用量进行筛选，结果表明，4个处方的颗粒流动性均较好，其中处方4溶出最完全，因此，处方4为最佳处方，数据详情见表2。

表2磷酸二甲啡烷胶囊组合物最佳配方筛选表(100粒计算)

成分名称	处方1	处方2	处方3	处方4
					磷酸二甲啡烷	1.0g	1.0g	1.0g	1.0g
乳糖	6.0g	7.0g	6.55g	5.7g
					微晶纤维素	6.0g	3.0g	2.45g	2.4g
交联聚维酮XL-10	0.5g	0.5g	0.67g	0.6g
					聚维酮K30	0.1g	0.1g	0.1g	0.1g
二氧化硅	0.15g	0.15g	0.15g	0.18g
					硬脂酸镁	0.08g	0.08g	0.08g	0.08g
休止角(°)	38.02	36.01	37.82	35.91
					溶出度(％)	90.2	93.7	91.8	98.1

实验例8：磷酸二甲啡烷胶囊稳定性研究试验

实验目的：考察样品质量稳定性情况。

样品来源及批号：磷酸二甲啡烷胶囊，批号Y55150228，工艺与实施例4相同，由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产。

实验方法：取磷酸二甲啡烷胶囊样品，采用铝塑铝包装，分别进行加速试验、长期试验，详情如下：

1)加速试验

取磷酸二甲啡烷胶囊样品，在40℃、RH75％的恒温、恒湿箱中放置6个月，分别月0、1、2、3、6个月取样，测定各项的质量指标，结果见表3。

表3磷酸二甲啡烷胶囊加速试验结果

结果表明，磷酸二甲啡烷胶囊临床试验样品采用铝塑铝包装，在40℃、RH75％的加速试验条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较均无明显变化。

2)长期试验

取磷酸二甲啡烷胶囊样品，分别置于25℃、RH60％和30℃、RH65％两种条件下，分别于0、3、6个月取样，检测各项质量指标，结果见表4。

表4磷酸二甲啡烷胶囊长期试验结果

结果表明，磷酸二甲啡烷胶囊采用铝塑铝包装，在25℃、RH60％和30℃、RH65％两种条件下放置6个月，各项质量指标与0月比较均无明显变化。

综上所述，磷酸二甲啡烷胶囊样品，在稳定性试验条件下，各项质量指标与0月比较均无明显变化。说明磷酸二甲啡烷胶囊稳定性良好。

实验例9：磷酸二甲啡烷胶囊临床药代动力学试验

试验目的：研究磷酸二甲啡烷胶囊在健康人体药代动力学特征。

样品来源及批号：磷酸二甲啡烷胶囊，批号Y55150228，工艺与实施例4相同，由珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产。

试验方法：12例受试者采用随机、开放、二重33拉丁方试验设计，研究不同剂量单次给药、多次给药后检测受试者血浆中二甲啡烷的药物浓度。研究结果显示：受试者不良反应较轻，耐受性良好，项目产品在体内过程符合1级速率线性动力学过程，体内消除过程符合一室模型。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于包括以下以重量份计的组分：磷酸二甲啡烷7.2％～10.0％、填充剂80.6％～86.8％、崩解剂3.6％～6.1％、黏合剂0.7％～1.0％、助流剂1.1％～1.8％、润滑剂0.6％～0.8％。

2.根据权利要求1所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：包括以下以重量份计的组分：磷酸二甲啡烷9.9％、填充剂80.6％、崩解剂6.0％、黏合剂1.0％、助流剂1.8％、润滑剂0.8％。

3.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：

所述的填充剂选自乳糖、微晶纤维素和玉米淀粉中的至少一种。

4.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：

所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代-羟丙基纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的至少一种；

所述的交联聚维酮为交联聚维酮XL-10或交联聚维酮XL。

5.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：

所述的黏合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和聚维酮K30中的至少一种。

6.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：

所述的助流剂选自二氧化硅、滑石粉和微分硅胶中的至少一种。

7.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、PEG6000和硬脂富马酸钠中的至少一种。

8.根据权利要求1或2所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物，其特征在于：包括以下以重量份计的组分：磷酸二甲啡烷9.9％、填充剂为乳糖和微晶纤维素组合80.6％、崩解剂为交联聚维酮XL-106.0％、黏合剂为聚维酮K301.0％、助流剂为二氧化硅1.8％、润滑剂为硬脂酸镁0.8％；

所述的乳糖和微晶纤维素组合中乳糖为56.7％，微晶纤维素为23.9％。

9.权利要求1～8任一项所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)磷酸二甲啡烷原料过100目筛，备用；

(2)称取黏合剂，用50％乙醇配制成黏合剂溶液，备用；

(3)称取磷酸二甲啡烷、填充剂和崩解剂，混合均匀；用步骤(2)得到的黏合剂溶液制软材，30目筛制粒，湿颗粒于50℃～60℃干燥至水份小于2％，干颗粒过30目筛整粒，加入助流剂和润滑剂，混合均匀；

(4)灌装胶囊。

10.根据权利要求9所述的磷酸二甲啡烷胶囊组合物的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的黏合剂溶液的浓度为2.5％～3.5％。