CN110711180A - 一种替格瑞洛组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种替格瑞洛组合物及其制备方法，所述替格瑞洛组合物包含芯层和包合层，其中,包合层包含替格瑞洛、β环糊精和吐温80，三者质量比为1：(2‑3)：(0.1‑0.2)，芯层包含替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，五者质量比为1：(1‑2)：(0.7‑0.8)：0.1：0.1，包合层以包合水溶液的形式喷涂在芯层上制得颗粒，喷涂的包合水溶液与芯层的质量比满足干燥后颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：(2.5‑3)。本发明所提供的替格瑞洛组合物具有更好的溶出度,释放更加缓和均匀，进一步提高了其生物利用度；且制备方法操作简便，易于工业化生产。

Description

一种替格瑞洛组合物及其制备方法
技术领域
本申请属于医药领域，具体涉及一种替格瑞洛组合物及其制备方法。
背景技术
在急性冠脉综合征(ACS)持续增长的今天，抗血小板治疗仍是当前ACS的重要治疗措施之一。替格瑞洛是一种新型的环戊基三唑嘧啶类(CPTP)口服抗血小板药物，ATC代码为B01AC24，该药为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。基于替格瑞洛治疗ACS的显著效果，国内外的相关指南均推荐，替格瑞洛用于ACS患者的抗血小板治疗。
然而，替格瑞洛水溶性极差，文献报道其室温下水中溶解度仅为10mg/L，当以口服制剂形式给药时，因药物在体内不易溶解并被胃肠道长皮细胞粘膜所吸收，容易导致药品生物利用度低，无法发挥有效治疗作用。
鉴于此，有必要研发一种具有更好的溶出效果的替格瑞洛药物组合物。
发明内容
本申请提供了一种替格瑞洛组合物及其制备方法，该替格瑞洛组合物具有更好的溶出效果。
为达到本发明的目的，本发明的替格瑞洛组合物包含芯层和包合层，所述包合层包含替格瑞洛、β环糊精和吐温80，三者质量比为1：(2-3)：(0.1-0.2)，所述芯层包含替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，五者质量比为1：(1-2)：(0.7-0.8)：0.1：0.1，其中包合层以包合水溶液的形式喷涂在芯层上制得颗粒，喷涂的包合水溶液与芯层的质量比满足干燥后颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：(2.5-3)。本发明还提供了一种替格瑞洛组合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)按照质量比为1：(2-3)：(0.1-0.2)取替格瑞洛、β环糊精和吐温80制备包合水溶液；
(2)按照质量比为1：(1-2)：(0.7-0.8)：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：(2.5-3)；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片既得。
优选地，包合水溶液中替格瑞洛、β环糊精和吐温80质量比为1：2.5：0.15；芯层中替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素质量比为1：1.5：0.75：0.1：0.1。
优选地，步骤(1)包括取替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，搅拌下加入吐温80，搅拌避光反应20-24h得到包合水溶液。
优选地，步骤(1)的β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为5％-10％。
优选地，步骤(1)是在搅拌下加入吐温80水溶液，其中吐温80质量体积浓度为10％-15％。
优选地，步骤(2)湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1400-1600rpm。
优选地，喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.7。
优选地，步骤(4)还包括在压片后将片剂进行包衣的步骤。
优选的，所述替格瑞洛组合物还包含包衣层，包衣层是称取包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液进行包衣，包衣增重为3％。
本发明中，所述包衣粉可以是卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉。
根据本申请的又一个方面，提供了所述的制备方法制备得到的替格瑞洛组合物。
本申请能产生的有益效果包括：
1)本申请所提供的替格瑞洛组合物具有更好的溶出度；
2)本申请所提供的替格瑞洛组合物释放更加缓和均匀，进一步提高
了其生物利用度；
3)本申请所提供的替格瑞洛组合物的制备方法操作简便，易于工业
化生产。
附图说明
图1为试验例1的溶出度曲线；
图2为试验例2的血药浓度曲线。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
实施例1
(1)按照质量比为1：2.5：0.15取替格瑞洛、β环糊精、和吐温80，将替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为7％，搅拌下加入吐温80，吐温80质量体积浓度为12％，搅拌避光反应22h得到包合水溶液；
(2)按照质量比为1：1.5：0.75：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒，湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1500rpm；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.7；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片，称取卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液，通过BG10D高效包衣机进行包衣，包衣锅转速为6-10r/min，保持片床温度为45-50℃，包衣增重为3％。
实施例2
(1)按照质量比为1：2：0.2取替格瑞洛、β环糊精、和吐温80，将替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为5％，搅拌下加入吐温80，吐温80质量体积浓度为15％，搅拌避光反应21h得到包合水溶液；
(2)按照质量比为1：2：0.8：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒，湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1400rpm；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.5；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片，称取卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液，通过BG10D高效包衣机进行包衣，包衣锅转速为6-10r/min，保持片床温度为45-50℃，包衣增重为3％。
实施例3
(1)按照质量比为1：3：0.1取替格瑞洛、β环糊精、和吐温80，将替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为6％，搅拌下加入吐温80，吐温80质量体积浓度为10％，搅拌避光反应24h得到包合水溶液；
(2)按照质量比为1：1：0.8：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒，湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1500rpm；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.5；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片，称取卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液，通过BG10D高效包衣机进行包衣，包衣锅转速为6-10r/min，保持片床温度为45-50℃，包衣增重为3％。
实施例4
(1)按照质量比为1：2.8：0.15取替格瑞洛、β环糊精、和吐温80，将替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为10％，搅拌下加入吐温80，吐温80质量体积浓度为13％，搅拌避光反应22h得到包合水溶液；
(2)按照质量比为1：2：0.7：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒，湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1600rpm；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：3；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片，称取卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液，通过BG10D高效包衣机进行包衣，包衣锅转速为6-10r/min，保持片床温度为45-50℃，包衣增重为3％。
实施例5
(1)按照质量比为1：2.1：0.18取替格瑞洛、β环糊精、和吐温80，将替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为7％，搅拌下加入吐温80，吐温80质量体积浓度为11％，搅拌避光反应20h得到包合水溶液；
(2)按照质量比为1：1.9：0.72：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒，湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1500rpm；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.6；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片，称取卡乐康公司295K620012型黄色薄膜包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液，通过BG10D高效包衣机进行包衣，包衣锅转速为6-10r/min，保持片床温度为45-50℃，包衣增重为3％。
对比例1
(1)原辅料的称量：内加物料替格瑞洛1.2Kg、甘露醇1.6Kg、磷酸氢钙0.7Kg、羧甲基淀粉钠0.1Kg、羟丙纤维素0.1Kg，外加物料硬脂酸镁0.04Kg。
(2)投料干混：将称量好的的替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、羟丙纤维素依次倒入高位湿法混合制粒机，混合搅拌。
(3)制粒：用压力罐加入润湿剂纯化水，制粒10min，出料。
(4)干燥：将制得的湿颗粒抽到沸腾干燥机中对颗粒进行干燥整粒。
(5)总混：将整粒好的颗粒外加处方量的硬脂酸镁混合，。
(6)压片：压片机压片。
(7)包衣：称取包衣粉加入纯化水中，配置成包衣粉溶液包衣。
对比例2
按照实施例1操作制备替格瑞洛组合物，区别仅在于步骤(3)喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：5。
对比例3
按照实施例1操作制备替格瑞洛组合物，区别仅在于步骤(3)喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为3：1。
试验例1
溶出度检测：参照溶出度测定法(中国药典2010年版二部，附录ⅩC第二法)，溶出介质为0.2％(W/V)聚山梨酯80溶液900mL，转速每分钟75转，15min、45min、90min、180min和270min时，分别取溶液适量，0.45μm的滤膜过滤，精密量取续滤液2mL，置10mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密称取替格瑞洛对照品适量，置适宜量瓶中，加溶出介质超声溶解并稀释制成20μg/mL的溶液，作为对照品溶液。分别取上述两种溶液，参照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部，附录ⅣA)，在300nm的波长处测定吸光度，计算每片的溶出度，结论如下表1及图1所示。
表1
15min 45min 90min 180min 270min
实施例1 31.2％ 56.7％ 74.8％ 91.2％ 99.9％
实施例2 30.9％ 57.2％ 73.2％ 90.1％ 99.5％
实施例3 31.1％ 56.1％ 73.5％ 90.0％ 99.6％
实施例4 32.0％ 54.9％ 72.8％ 89.5％ 99.2％
实施例5 29.9％ 54.8％ 73.1％ 90.1％ 99.1％
对比例1 82.4％ 92.4％ 94.8％ 95.1％ 95.4％
对比例2 57.5％ 72.8％ 91.5％ 95.4％ 97.2％
对比例3 21.5％ 27.8％ 39.2％ 82.7％ 98.2％
由表1和图1可知，采用本发明的技术方案，不但提高了溶出度，还达到了缓慢释放的效果，可以长时间的维持药效。对比例2和3虽然也采用了与本发明类似的多层药物，但由于外层和芯层的比例不合适，仍然不能具有如本发明的缓慢释放效果，如对比例3，在90min前释放缓慢，但90min后释放加速，不利于患者用药。本发明将上述试验重复3次进行验证，误差小于0.1％。
试验例2
1、材料：健康雄性SD大鼠200只，清洁级，体重200-240g，河北省动物实验中心提供。
LC 20AD岛津高效液相色谱系统；API 4000质谱检测器。
2、方法：取SD大鼠随机分为对照组和实验组，每组25只，分别给予按照本发明实施例和对比例方法制备的替格瑞洛，剂量为18mg/kg，给药前禁食12h，不禁水，并于给药前和给药后0.08、0.25、0.50、1、1.5、2、3、4、6、8、12、24h眼内眦取血0.5ml，置于肝素钠抗凝的离心管中，以1.09×104rpm离心10min，取上层血浆进行检测。平均血药浓度-时间曲线如图2所示。
图2结果进一步印证了试验例1的结论，本发明的替格瑞洛组合物在体内的血药浓度曲线更为平缓，且浓度更高。而对比例产品均不能达到本发明的效果。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛组合物，所述替格瑞洛组合物包含芯层和包合层，所述包合层包含替格瑞洛、β环糊精和吐温80，三者质量比为1：(2-3)：(0.1-0.2)，所述芯层包含替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素，五者质量比为1：(1-2)：(0.7-0.8)：0.1：0.1，其中包合层以包合水溶液的形式喷涂在芯层上制得颗粒，喷涂的包合水溶液与芯层的质量比满足干燥后颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：(2.5-3)。
2.一种替格瑞洛组合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)按照质量比为1：(2-3)：(0.1-0.2)取替格瑞洛、β环糊精和吐温80制备包合水溶液；
(2)按照质量比为1：(1-2)：(0.7-0.8)：0.1：0.1取替格瑞洛、甘露醇、磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠和羟丙纤维素进行湿法混合制得颗粒；
(3)以步骤(2)制得的颗粒为芯层，在流化床中将步骤(1)的包合水溶液均匀喷涂在步骤(2)制得的颗粒上并干燥得到干燥颗粒；其中喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：(2.5-3)；
(4)将步骤(3)得到的干燥颗粒压片既得。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括取替格瑞洛加入到β环糊精的水溶液中，搅拌下加入吐温80，搅拌避光反应20-24h得到包合水溶液。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的β环糊精的水溶液中β环糊精的质量体积浓度为5％-10％。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)是在搅拌下加入吐温80水溶液，其中吐温80质量体积浓度为10％-15％。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)湿法混合的条件为：混合时间3-5min，搅拌速度130-170rpm，切碎速度1400-1600rpm。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)喷涂的包合水溶液与颗粒的质量比满足干燥颗粒中包合层的替格瑞洛与芯层中的替格瑞洛的质量比为1：2.7。
8.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)还包括在压片后将片剂进行包衣的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)包衣包括称取包衣粉加入纯化水中，配置成12％的包衣粉溶液进行包衣，包衣增重为3％。
10.一种替格瑞洛组合物，其特征在于，所述替格瑞洛组合物由权利要求1～9任意一项所述的制备方法制备得到。
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