CN104644543A - 一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属医药技术领域，具体的说是一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用。固体分散体包括含达比加群酯活性物质和载体材料，其中，亲水性高分子聚合物占固体分散体质量的20％-98％；所述，载体材料为亲水性高分子聚合物。本发明制备固体分散体成本低，工艺重现性好。

Description

一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用

技术领域

本发明属医药技术领域，具体的说是一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用。

背景技术

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常疾病，调查显示，目前我国房颤患病率高达0.77％，且患病率呈现随年龄增长显著增高的趋势。随着我国人口老龄化问题的日益突出，房颤患病率将持续增长。心源性卒中(主要是缺血性脑卒中)是房颤最为严重的并发症，其致死和致残率均较高，因此预防卒中对房颤患者十分重要。预防卒中的基础是抗凝治疗，华法林是临床证据最充分、使用最普遍的口服抗凝药物，但其存在治疗窗窄、剂量个体差异大、干扰因素多、需频繁监测凝血指标(INR)等缺陷，因此临床上亟需疗效可靠、安全性优的新型口服抗凝药物。

达比加群酯是一种新型合成的非肽类直接凝血酶抑制剂前药，无药理学活性，经口服给药后，在胃肠道中被迅速吸收，在血浆和肝脏中被酯酶催化水解，转化为具有直接抗凝血活性的达比加群(dabigatran)。达比加群特异性结合于凝血酶的纤维蛋白结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。与华法林相比，达比加群酯具有无需特殊用药监测、药物相互作用少等优点。

达比加群酯的化学名称是3-{[(2-{[(4-{N'-己基氧基羰基的氨基甲酰基亚氨基}苯基)氨基]甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)羰基](吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯，结构式如式一所示：

目前上市的含达比加群酯的制剂只有含达比加群酯甲磺酸盐的微丸胶囊，商品名为Pradaxa。该药于2008年4月首先在德国和英国上市，2010年10月被FDA批准用于减少非瓣膜性房颤患者发生中风及全身性栓塞风险。专利(公开号CN101632668A)公开了这种达比加群酯的盐或水合物的药物组合物，其制备方法是在特定的有机酸芯核材料表面包隔离层和药物层。该工艺通过在有机酸丸芯表面包被隔离层，再对隔离了的有机酸丸芯流化上药，即将药物配制成混悬液进行上药，该方法具有上药率低且上药不均匀等缺点；专利(公开号CN103127109A)将活性物质与填充剂或粘合剂制备成丸芯，然后涂覆有机酸物质层。由于活性物质与有机酸长期接触时，活性物质易降解，因此以上两种药物组合物均需在有机酸层和活性物质之间包隔离层，使有机酸与活性物质无法接触，以保证组合物的贮存稳定性。此操作工艺复杂且不易控制，若芯核圆整度不够，棱角过多，或隔离层薄厚不均匀，则极易导致有机酸与活性物质在存放过程中因扩散而接触，造成活性物质的降解；且在处方中加入有机酸主要针对胃酸分泌过少或胃液pH过高的患者，当患者同时伴有胃酸分泌过多或胃液pH过低时，食用含有机酸的物质容易刺激这些患者的胃壁，加重患有消化道溃疡、胃食道反流病等胃部疾病患者的病情，引发患者胃部不适和病情的反复。

专利(公开号CN103638000A)制备了含活性物质的分散制剂。即将活性物质与医学上可接受的药物辅料，包括崩解剂、粘合剂、填充剂、润滑剂等，制备成分散片及分散颗粒胶囊。虽然此方法工艺操作相对简单，节省成本，但专利(公告号100528157C)早已通过实验证实，当对试验体给予含活性物质的普通片剂时，药物血浆水平波动较大，个别案例发生吸收障碍。因此普通的分散制剂难以保证药效的发挥。

固体分散体系指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。利用固体分散技术制备含活性物质的固体分散体，能够增加药物的溶解度和溶出速率，从而提高药物的生物利用度，同时利用载体的包蔽作用，延缓药物的水解。将药物制成固体分散体不需包隔离层以及流化上药，工艺操作相对简单易行，且在制备过程中能保证药物的稳定性；固体分散制剂中不含有机酸，消除了刺激患者胃壁，引起胃酸过多者胃部不适的负作用患者因刺激胃粘膜引起胃部不适的副作用。同时具有批间重现性好、含量均匀度高等优点。

发明内容

本发明的目的是提供一种含达比加群酯的固体分散体及其制备和应用。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：

一种含达比加群酯的固体分散体，固体分散体包括含达比加群酯活性物质和载体材料，其中，亲水性高分子聚合物占固体分散体质量的20％-98％；所述，载体材料为亲水性高分子聚合物。

优选，亲水性高分子聚合物占固体分散体质量的40％-98％，更优选60％-95％。

所述固体分散体还可包括辅助成分，辅助成分为表面活性剂、维生素和维生素的衍生物；其中，含达比加群酯活性物质、载体材料和辅助成分之间的质量份数比为1∶5-20∶0.1-4。

所述亲水性高分子聚合物为聚乙二醇和/或聚维酮。

所述聚乙二醇(PEG)为分子量在1000-20000之间一种或几种的聚乙二醇。优选为分子量在2000-10000之间一种或几种的聚乙二醇。更优选为PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。

所述聚维酮(PVP)为平均分子量在5000D-50000D之间一种或几种的聚维酮。优选为PVPK15、PVPK30、PVPK90中的一种或几种。

表面活性剂为泊洛沙姆和/或吐温类；所述泊洛沙姆为泊洛沙姆124、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407；吐温为吐温40、吐温60、吐温80中的一种或几种；

其中，优选的泊洛沙姆为泊洛沙姆188，吐温为吐温80。

所述维生素为维生素E；维生素衍生物为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

一种含达比加群酯的固体分散体的制备方法，将达比加群酯活性物质和亲水性高分子聚合物在10-40℃下溶解于有机溶剂中，而后将有机溶剂除去得到含活性物质的固体分散体。

或是按照熔融、熔融-溶剂或研磨等方法制备含达比加群酯的固体分散体。

其中，所述有机溶剂可以是能够溶解含达比加群酯的活性物质和亲水性高分子聚合物的有机溶剂；如醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种的混合。优选是醇和/或乙酸乙酯。最优选是无水甲醇、无水乙醇或无水异丙醇。

所述干燥方法不受限制，也可按照工业上常用的干燥方法比如减压干燥、喷雾干燥、常压干燥的方式进行干燥。较优选用常压干燥或喷雾干燥。

一种含达比加群酯的固体分散体的应用，以含达比加群酯的固体分散体为活性成分制备成口服给药的抗凝药物。

本发明的固体分散体可制备成各种适合胃肠道给药的剂型，如可以直接以粉末的形式灌装胶囊口服，也可以通过添加药学上可接受的辅料制备成适宜的剂型，例如可以制备成片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等。优选的剂型是片剂和胶囊剂，制备简单且患者易于服用。这些剂型可以通过添加适宜的添加剂，并采用常规技术和常规机器来制备。

一种药物制剂，所述药物制剂以含达比加群酯的固体分散体为活性成分，活性成分含量为重量含量为1-99％。

本发明所具有的优点：

本发明固体分散体生物利用度高、工艺简单易行、成本低、副作用小。

本发明采用水溶性载体材料制备含活性物质的固体分散体，以加快药物的溶出速度，促进药物吸收，提高药物生物利用度、且制备的固体分散体水溶性提高、稳定性好。

附图说明

图1为本发明实施例提供的在介质中溶出曲线。

图2为本发明实施例提供的在水中的溶出曲线。

具体实施方式

以下通过实施例对本发明做进一步阐明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。

实施例1

将3g苯磺酸达比加群酯、20g聚维酮K30，混合研磨10min，将所得混合物加入到100mL无水甲醇中搅拌15min，所得溶液转移至旋转蒸发仪进行旋蒸，待浓缩至10mL时取出置于烘箱中干燥4h，所得固体粉碎过80目筛，即得含苯磺酸达比加群酯的固体分散体。

实施例2

将5g甲磺酸达比加群酯、10g聚维酮K30，10g聚维酮K90溶解于无水乙醇中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得复合物固体分散体，55℃下进一步干燥1h，除去残留溶剂，所得固体过80目筛，即得含甲磺酸达比加群酯的固体分散体。

实施例3

量取200mL无水甲醇，加入3ml吐温80、30g聚乙二醇2000充分振荡溶解后加入5g丁二磺酸达比加群酯，搅拌约20min，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得丁二磺酸达比加群酯的固体分散体。

实施例4

量取100ml无水异丙醇甲醇，加入1g泊洛沙姆188、8g聚维酮K30，充分振荡溶解后加入甲磺酸达比加群酯1g，搅拌约15min，所得溶液倒入旋转蒸发仪，浓缩至15ml时取出于烘箱中干燥，所得固体粉碎过80目筛，即得甲磺酸达比加群酯的固体分散体。

实施例5

将10g苯磺酸达比加群酯、50gPEG4000、50gPEG6000溶解于乙酸乙酯中，再将溶液用喷雾干燥设备喷雾干燥制得复合物固体分散体，55℃下进一步干燥2h，所得固体过80目筛，即得苯磺酸达比加群酯固体分散体。

实施例6

按照现有片剂的制备方式，取上述实施例1所得固体分散体15g，交联聚维酮10g，乳糖20g，硬脂酸镁0.8g，混合均匀直接压片，即得含达比加群酯活性物质的片剂。

实施例7

按照现有胶囊制剂的制备方式，以及下表中的用量，将上述实施例2所得固体分散体，与淀粉均匀混合，再加入适量的PVP水溶液制粒、干燥，并加入滑石粉混匀，然后将所得颗粒加入到胶囊中，即得含达比加群酯活性物质的胶囊剂。

实施例8

按照现有颗粒制剂的制备方式，以及下表中的用量，将上述实施例4所得固体分散体与微晶纤维素、乳糖混合均匀、用无水乙醇制粒，烘箱干燥2h，然后加入硬脂酸镁混匀，颗粒直接分袋包装，即得含达比加群酯活性物质的颗粒剂。

对上述实施例进行测定：

测试例1：溶解度试验

分别取甲磺酸达比加群酯原料药，实施例1-5制得的含达比加群酯活性物质的固体分散体，于100mL锥形瓶中，加入pH6.8磷酸盐缓冲液50mL，封口后置水浴恒温振荡器上，设定温度为37℃，震荡24h。在24h时，取液10mL，滤过，弃初始滤液4mL，取续滤液，用pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至相应倍数，用紫外分光光度计，在325nm测定其吸光度，计算药物溶解度。

样品	溶解度(μg/mL)
		甲磺酸达比加群酯	0.8
实施例1	100.5
		实施例2	94.6
实施例3	89.6
		实施例4	120.9
实施例5	100.1

由结果可见，本发明所得含达比加群酯的固体分散体，其在pH6.8介质中的溶解度较甲磺酸达比加群酯原料药显著增加。药物口服后首先在低pH环境的胃中溶解，而后随着胃排空进入肠道，pH发生改变，而含达比加群酯的固体分散体药物仍能以分子状态存在于肠液中，从而提高了生物利用度，保证其发挥药效。

测试例2：溶出度试验

分别取实施例7制得的甲磺酸达比加群酯胶囊(含达比加群酯150mg)，甲磺酸达比加群酯市售制剂(剂量150mg)，参照专利(公开号201310689442.7)实施例3，制备甲磺酸达比加群酯分散颗粒胶囊(含达比加群酯150mg)作为对比，进行溶出度试验。参考FDA的溶出度方法，溶出试验条件如下：篮法，以0.01mol/L盐酸溶液或水900mL为溶出介质，转速每分钟100转，于5、10、15、30、45min取样，用紫外分光光度计，在325nm测定其吸光度，计算药物累积溶出度。

在0.01mol/L盐酸溶液介质和水中测定以上实施例与对比的溶出(参见图1和图2)，从图中可以看出，在0.01mol/L盐酸溶液介质中，实施例7、市售制剂和对比的溶出曲线基本重合，说明本发明甲磺酸达比加群酯胶囊能达到与市售制剂相似的溶出效果。在水中，实施例7的本发明甲磺酸达比加群酯胶囊溶出效果则显著优于市售制剂和对比的甲磺酸达比加群酯分散颗粒胶囊。

Claims (10)

1.一种含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：固体分散体包括含达比加群酯活性物质和载体材料，其中，亲水性高分子聚合物占固体分散体质量的20％-98％；所述，载体材料为亲水性高分子聚合物。

2.按权利要求1所述含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：所述固体分散体还可包括辅助成分，辅助成分为表面活性剂、维生素和维生素的衍生物；其中，含达比加群酯活性物质、载体材料和辅助成分之间的质量份数比为1∶5-20∶0.1-4。

3.按权利要求1或2所述含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：所述亲水性高分子聚合物为聚乙二醇和/或聚维酮。

4.按权利要求3所述含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：所述聚乙二醇(PEG)为分子量在1000-20000之间一种或几种的聚乙二醇。

5.按权利要求3所述含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：所述聚维酮(PVP)为平均分子量在5000D-50000D之间一种或几种的聚维酮。

6.按权利要求2所述含达比加群酯的固体分散体，其特征在于：表面活性剂为泊洛沙姆和/或吐温类；所述维生素为维生素E；维生素衍生物为维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。

7.一种权利要求1所述的含达比加群酯的固体分散体的制备方法，其特征在于：将达比加群酯活性物质和亲水性高分子聚合物在10-40℃下溶解于有机溶剂中，而后将有机溶剂除去得到含活性物质的固体分散体。

8.按权利要求7所述的含达比加群酯的固体分散体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醇、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。

9.一种权利要求1所述的含达比加群酯的固体分散体的应用，其特征在于：以含达比加群酯的固体分散体为活性成分制备成口服给药的抗凝药物。

10.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂以含达比加群酯的固体分散体为活性成分，活性成分含量为重量含量为1-99％。