CN102349889A - 一种含有决奈达隆的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物,它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为制剂中活性成分,一种磷脂,一种酸性调节剂,和一种或多种结晶抑制剂。这种组合物适合于任何口服的药物形式,例如片剂,胶囊剂或颗粒剂。本发明的优点在于:该组合物可有效增加药物溶出,从而提升活性成分在体内的吸收速度及程度;更重要的效果是,可令药物进食/禁食条件下比格犬体内血药浓度-时间曲线下面积几乎无区别。

Description

一种含有决奈达隆的组合物
技术领域
本发明属于药物领域,具体涉及一种含有决奈达隆的组合物。
背景技术
盐酸决奈达隆(Dronedarone)为胺碘酮类似物,是III类抗心律失常新药,对钙,钾,钠通道都具有阻滞作用,并具有抗肾上腺素能作用。决奈达隆在化学结构上与胺碘酮相似,但不含碘,亲脂性比胺碘酮弱,服用后磷脂不会沉积于肺部,所以心血管系统外不良反应要比胺碘酮少,临床耐受性良好。决奈达隆是目前经临床试验证明唯一显示出能够显著降低房颤/心房扑动患者发病率和死亡率的抗心律失常药物。
盐酸决奈达隆化学结构式如下,分子量为593,化学名为N-[2-丁基-3-[4-[3-(二丁氨基)丙氧基]苯基]-5-苯并呋喃基]-甲烷磺酰胺盐酸盐。
决奈达隆在水中溶解度很低,且溶解度受pH影响很大,在pH3-5之间溶解度较高,400mg可以溶解在200ml介质中,但在pH3以下或5以上时溶解度急剧降低,模拟餐后胃肠道的环境,将400mg决奈达隆溶解在1000mlpH4.5的缓冲盐中,向其中加入一定量的氢氧化钠,将缓冲液pH值调至6.8时,溶液立即中析出大量药物晶体。提示药物虽然在胃中溶解较好,但进入肠道后将快速析出无法被直接吸收的晶体,导致药物的生物利用度较低。
中国专利98808158.X公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物,包含非离子表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐,组合物中的非离子型亲水表面活性剂泊洛沙姆407可以使药物在由pH4.5环境进入pH6.7环境时保留更多的溶解状态。该专利药代动力学试验结果表明:禁食条件下给药,含有泊洛沙姆407的处方Cmax及AUC均明显大于不含有泊洛沙姆407的处方;对于餐后给药,是否含有泊洛沙姆407对Cmax及AUC的影响却不明显;但含有泊洛沙姆407的处方禁食条件下给药Cmax及AUC均明显低于进食条件。
决奈达隆的服药群体几乎全部为老年患者,虽然上市制剂说明书中明确指出本品须餐后服用,但对于胃酸分泌过多或过少人群,餐后胃环境仍然不能很好地溶解药物,多数决奈达隆会随食物进入肠道。针对该活性成分的溶解特性,本发明欲寻求一种兼具增溶作用及促进药物跨膜吸收作用的表面活性剂,来更加有效地促进决奈达隆吸收,从而提高其生物利用度,并减小进食/禁食条件下的生物利用度差异。
发明内容
申请人发现,将磷脂与决奈达隆或其药学上可接受的盐组合使用,并加入微环境酸性调节剂以及结晶抑制剂,可以使决奈达隆或其药学上可接受的盐从高溶解度环境进入极低溶解度环境时保留更多的分子状态药物在溶液中,其效果不亚于甚至好于中国专利98808158.X中提到的泊洛沙姆。
因此,本发明涉及一种药物组合物,它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为制剂中活性成分,一种磷脂,一种酸性调节剂,和一种或多种结晶抑制剂。这种组合物适合于任何口服的药物形式,例如片剂,胶囊剂或颗粒剂。
本发明中所述的磷脂,选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂,磷脂与制剂中活性成分,重量比例是0.5%~10%,优选0.5%~5%。
本发明中所述的酸性调节剂系指在药物溶出的过程中可以在药物固体周围提供酸性环境,从而利于药物溶出的辅料,选自苹果酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸,酸性调节剂与制剂中活性成分的重量比例是1%~10%,优选1%~5%。
本发明中所述的结晶抑制剂系指可以增加药物周围环境粘度或增加药物的溶解度,从而一定程度抑制药物晶体析出的辅料,选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物,结晶抑制剂与制剂中活性成分的重量比例是5%~20%,优选10%~15%。
除了上述成分外,本发明的药物组合物还可含有药学上可接受的其他赋形剂,包括黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂等。黏合剂系指可使物料聚集粘结或压缩成型的粉末或液体,可选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等;崩解剂系指能促使片剂在胃肠道崩解成小粒子的辅料,可选择交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、淀粉、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等;填充剂系指增加重量和体积,利于固体制剂成型和分剂量的辅料,可选自淀粉、糊精、蔗糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸钙等;助流剂、润滑剂及助流剂系指可改善颗粒流动性、减轻物料对冲模的粘附力或摩擦力的辅料,可选自滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000等。
本发明的组合物可以通过已知的工艺方法制备,如粉末直接压片或填充胶囊、干法制粒后压片或填充胶囊、湿法制粒后压片或填充胶囊。
例如,将除磷脂、外加辅料外的其余物料混合均匀,将磷脂溶解在适当的溶剂中,如水、乙醇,加入混合好的物料中混合均匀,在上述混合物中加入粘合剂或润湿剂,湿法制粒机制软材、制湿颗粒,干燥、整粒,或者流化床制粒,再加入外加崩解剂、润滑剂、助流剂,压片或者填充胶囊。
磷脂加入方式可以有以下变化:
a.可以溶解或分散在作为润湿剂/黏合剂溶液中,进行制软材。
b.可以溶解或分散在含有一定比例有机溶剂的润湿剂/黏合剂溶液中,进行制软材。
本发明的优点在于:该组合物可有效增加药物溶出,从而提升活性成分在体内的吸收速度及程度;更重要的效果是,可令药物进食/禁食条件下比格犬体内血药浓度-时间曲线下面积几乎无区别。
具体表现为:
1.与原料药相比较,加入磷脂可显著提高活性成分在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度;
2.加入酸性调节剂,譬如酒石酸亦可改善药物溶出;
3.与原料药相比较,磷脂与高分子聚合物合用,抑晶能力显著增强;
4.比格犬体内药动学结果表明,该组合物可令药物禁食/进食的犬体内血药浓度几乎无区别。
附图说明:
附图1为原料药、实施例3及比较例1、2、3在pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%Tween80)中溶出曲线
附图2为原料药、实施例3及比较例1、2、3的抑晶试验(介质中不含表面活性剂)
附图3实施例3的大鼠体内药时曲线(禁食/进食)
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明,但不是对本发明保护范围的限制。盐酸决奈达隆为江苏先声药物研究有限公司自研。
实施例1
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   65.5
  微晶纤维素   94   14.5
  乳糖   27   4.2
  枸橼酸   4   0.62
  共聚维酮S630   20   3
  低取代羟丙纤维素   32.5   5
  蛋黄卵磷脂   40   6.2
  二氧化硅   3.25   0.5
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  纯化水   适量(在工艺过程中除去)
  总计   650   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:枸橼酸与低取代羟丙纤维素混合,再与共聚维酮S630、微晶纤维素、乳糖混合,再加入盐酸决奈达隆混合;
步骤二:蛋黄卵磷脂溶解或分散于四倍量的95%乙醇中,加入步骤一所得物料,混合均匀;
步骤三:用纯化水作为润湿剂,湿法制粒,干燥;
步骤四:向步骤四中加入二氧化硅和硬脂酸镁,混合均匀;
步骤五:步骤四所得的物料填充硬胶囊。
实施例2
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   42.6
  微晶纤维素   339   33.9
  枸橼酸   40   4
  羟丙甲纤维素   80   8
  交联羧甲基纤维素钠   80   8
  蛋黄卵磷脂   2   2
  二氧化硅   5   0.5
  硬脂酸镁   10   1
  总计   1000   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:50%处方量交联羧甲基纤维素钠、枸橼酸、微晶纤维素、羟丙甲纤维素混合,再加入盐酸决奈达隆;
步骤二:在步骤一所得物料中加入30%处方量硬脂酸镁;
步骤三:蛋黄卵磷脂溶解或分散于四倍量的95%乙醇中,加至步骤二所得物料,混合均匀;
步骤四:对步骤三所得物料干法制粒,制粒筛网24目。制得颗粒过80目筛,筛下细粉再次干法制粒
步骤五:干颗粒中加入二氧化硅、50%处方量低取代羟丙纤维素、70%处方量硬脂酸镁;
步骤六:压片。
实施例3
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   65.54
  微晶纤维素   65   10
  乳糖   30.29   4.66
  酒石酸   19.5   3
  羟丙甲纤维素   65   10
  交联聚维酮   32.5   5
  大豆卵磷脂   5.2   0.8
  二氧化硅   3.25   0.5
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  5%羟丙甲纤维素水溶液   适量(水在工艺过程中除去)
  总计   650   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:微晶纤维素、乳糖、酒石酸、羟丙甲纤维素、50%处方量交联聚维酮混合,加入盐酸决奈达隆;
步骤二:大豆卵磷脂溶解或分散于四倍量的95%乙醇中,加至步骤一所得物料,混合均匀;
步骤三:以5%羟丙甲纤维素水溶液粘合剂,湿法制粒;
步骤四:干燥、整粒,加入50%处方量交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁
步骤五:压片
比较例1
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   65.54
  微晶纤维素   130   20
  乳糖   55   8.46
  交联聚维酮   32.5   5
  二氧化硅   3.25   0.5
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  纯化水   适量(在工艺过程中除去)
  总计   650   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:微晶纤维素、乳糖、50%处方量交联聚维酮混合,加入盐酸决奈达隆;
步骤二:纯化水做为润湿剂,湿法制粒;
步骤三:干燥、整粒,加入50%处方量交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁
步骤四:压片
比较例2
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   65.54
  微晶纤维素   130   20
  乳糖   49.8   7.66
  交联羧聚维酮   32.5   5
  大豆卵磷脂   5.2   0.8
  二氧化硅   3.25   0.5
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  纯化水   适量(在工艺过程中除去)
  总计   650   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:微晶纤维素、乳糖、50%处方量交联聚维酮混合,加入盐酸决奈达隆;
步骤二:大豆卵磷脂溶解或分散于四倍量的95%乙醇中,加至步骤一所得物料,混合均匀;
步骤三:纯化水做为润湿剂,湿法制粒;
步骤四:干燥、整粒,加入50%处方量交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁
步骤五:压片
比较例3
  成分   mg   %
  盐酸决奈达隆   426(相当于决奈达隆400mg)   65.54
  微晶纤维素   78   12
  乳糖   36.8   5.66
  羟丙甲纤维素   65   10
  交联聚维酮   32.5   5
  大豆卵磷脂   5.2   0.8
  二氧化硅   3.25   0.5
  硬脂酸镁   3.25   0.5
  纯化水   适量(在工艺过程中除去)
  总计   650   100
按照上述处方制备样品,工艺如下:
步骤一:微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、50%处方量交联聚维酮混合,加入盐酸决奈
达隆;
步骤二:大豆卵磷脂溶解或分散于四倍量的95%乙醇中,加至步骤一所得物料,混合均匀;
步骤三:纯化水做为润湿剂,湿法制粒;
步骤四:干燥、整粒,加入50%处方量交联聚维酮、二氧化硅、硬脂酸镁
步骤五:压片
发明效果1——药物在pH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%Tween80)中溶出曲线
按照中国药典2010版二部溶出度测定法第二法操作。取一个剂量单位药片投入1000mL、pH6.8磷酸盐缓冲液(每1000mL中含有KH2PO4 6.8g、NaOH 0.944g、Tween805g),保持37±5℃,75rpm,分别于10、20、30、45、60、90min取样,0.8μm微孔滤膜过滤,取续滤液测定吸光度,计算累积溶出度。每组样品平行做6份,均值绘图。结果见附图1。
附图1试验结果表明:
1.与原料药相比较,处方中加入磷脂可显著提高活性成分在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
2.处方中再加入酒石酸亦可改善药物溶出
发明效果2——抑晶试验
为了更加科学地考察药物从胃环境进入肠道环境后溶解状态的变化,先将活性成分完全溶解在pH4.5磷酸盐缓冲液中,再加入碱液将介质pH调至6.8。由于溶解度急剧下降,药物会析出结晶,通过测定溶液中剩余药物浓度,来考察处方中不同添加剂的抑晶能力。具体试验方法如下:
按照中国药典2010版二部溶出度测定法第二法操作。取一个剂量单位药片研磨成细粉,投入1000mL pH4.5磷酸盐缓冲液(每1000mL中含有KH2PO4 6.8g),保持37±5℃,200rpm搅拌30min,测定药物浓度(约400μg/mL),确定活性成分完全溶解后加入适量浓碱(0.5g/mL NaOH),将体系pH调至6.8。此后调节转速为75rpm,分别于10、30、60、90、120、180、240min取样,样品8000rpm离心10min,取上清液以无水乙醇稀释一倍,测定决奈达隆浓度。每组样品平行做6份,均值绘图。结果见附图2。
附图2抑晶试验结果表明:与原料药相比较,磷脂与高分子聚合物合用,抑晶能力显著增强。
发明效果3——动物体内行为比较
将实施例3制备的决奈达隆片分别给予禁食/进食的比格犬,每组3只,采血时间点为30min、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h、8h、10h和24h,测定方法:LC/MS。结果见下表及附图3。
  Tmax(h)   Cmax(ng/ml)  AUC(0-t)(hrng/ml)
  实施例3禁食   3.33   220.28   2118
  实施例3进食   2.0   238.63   2027
附图3比格犬体内药动学结果表明:该组合物可令药物禁食/进食的比格犬体内药时曲线下面积及血药峰浓度几乎无区别。

Claims (10)

1.一种药物组合物,其特征在于它包括决奈达隆或其药学上可以接受的盐作为制剂中活性成分,以及磷脂、酸性调节剂和结晶抑制剂,所述磷脂选自大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂,所述酸性调节剂选自苹果酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸,所述结晶抑制剂选自羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于药学上可以接受的盐是盐酸盐。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于磷脂与制剂中活性成分的重量比例是0.5%~10%。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于磷脂与的重量比例是0.5%~5%。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于酸性调节剂与制剂中活性成分的重量比例是1%~10%。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于酸性调节剂与制剂中活性成分的重量比例是1%~5%。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于结晶抑制剂与制剂中活性成分的重量比例是5%~20%。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于结晶抑制剂与制剂中活性成分的重量比例是10%~15%。
9.根据权利要求1-8所述的药物组合物,其特征在于还可含有药学上可接受的其他赋形剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物,其特征在于药学上可接受的其他赋形剂选自黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、助流剂中的一种或多种。
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