RU2417084C2 - Составы, содержащие базедоксифен ацетат - Google Patents

Составы, содержащие базедоксифен ацетат Download PDF

Info

Publication number
RU2417084C2
RU2417084C2 RU2008107580/15A RU2008107580A RU2417084C2 RU 2417084 C2 RU2417084 C2 RU 2417084C2 RU 2008107580/15 A RU2008107580/15 A RU 2008107580/15A RU 2008107580 A RU2008107580 A RU 2008107580A RU 2417084 C2 RU2417084 C2 RU 2417084C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
weight
composition according
cellulose
diluent
Prior art date
Application number
RU2008107580/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2008107580A (ru
Inventor
Саид М. ШАХ (US)
Саид М. ШАХ
Кристофер Р. ДИОРИО (US)
Кристофер Р. Диорио
Эрик С. ЭРНСПЕРГЕР (US)
Эрик С. ЭРНСПЕРГЕР
Кадум А. АЛИ (US)
Кадум А. Али
Original Assignee
Вайет
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37772333&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2417084(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вайет filed Critical Вайет
Publication of RU2008107580A publication Critical patent/RU2008107580A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2417084C2 publication Critical patent/RU2417084C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины, а именно к химико-фармацевтической промышленности, в частности к лекарственным формам базедоксифен ацетата, обладающим пониженной степенью полиморфного превращения, а также составам, содержащим базедоксифен ацетат, способам их получения и применения. 5 н. и 30 з.п. ф-лы, 9 ил., 6 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к лекарственным формам и составам селективного модулятора рецепторов эстрогена: 1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол уксусной кислоте (базедоксифен ацетату).
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Базедоксифен ацетат (1-[4-(2-азепан-1-ил-этокси)-бензил]-2-(4-гидроксифенил)-3-метил-1H-индол-5-ол уксусная кислота) имеет химическую формулу, представленную ниже:
Figure 00000001
и принадлежит к классу лекарственных препаратов, которые относят к селективным модуляторам рецепторов эстрогена (SERMs). Согласно этой классификации, базедоксифен демонстрирует сродство к рецепторам эстрогена (ER), но проявляет ткане-селективное эстрогенное действие. Например, базедоксифен ацетат демонстрирует незначительное стимулирование или отсутствие стимулирования ответа в матке в доклинических моделях. Напротив, базедоксифен ацетат проявляет активность агониста эстрогена, поскольку он предотвращает потерю костной ткани и снижает уровень холестерина в модели остеопении у овариэктомированных крыс. В линии клеток MCF-7 (клеточная линия рака молочной железы человека) базедоксифен ацетат ведет себя как антагонист эстрогена. Эти данные показывают, что базедоксифен ацетат проявляет эстрогеноподобное действие в отношении костной ткани и липидных показателей сердечно-сосудистой системы, но антиэстрогенное действие в отношении тканей матки и молочной железы, и таким образом может быть использован при лечении множества заболеваний и болезненных состояний, в которых задействованы рецепторы эстрогена.
Патенты США №5998402 и №6479535 содержат сведения о способе получения базедоксифен ацетата и характеризуют его как соль, имеющую точку плавления в интервале 174-178°С. Способы синтетического получения базедоксифен ацетата также можно найти в общедоступной литературе. См., например, статью Miller et al., J.Med.Chem., 2001, 44, 1654-1657, где указанная соль описана в виде твердых кристаллов, имеющих точку плавления в интервале 170.5-172.5°С. Также в общедоступной литературе можно найти и более подробные описания биологической активности указанного лекарственного средства (например, Miller et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121).
Хорошо известно, что кристаллическая полиморфная форма какого-либо конкретного лекарственного препарата часто является важной характеристикой, определяющей легкость приготовления лекарства, его стабильность, растворимость, стабильность при хранении, рецептуру состава и фармакологию in vivo. Полиморфные формы образуются в том случае, если вещество одного и того же состава способно образовывать кристаллические решетки различной структуры, а это приводит к различным термодинамическим свойствам и стабильности, характерным для конкретной полиморфной формы. В случаях, когда могут быть получены две или более полиморфные формы вещества, желательно знать способ, который позволил бы получить обе полиморфные формы в чистом виде. Чтобы решить, какая из полиморфных форм предпочтительнее, необходимо сравнить их различные свойства и выбрать предпочтительную форму на основании ряда физических свойств. Вполне допустимо, что одна полиморфная форма может быть предпочтительней при определенных обстоятельствах, когда такие аспекты, как легкость приготовления, стабильность и т.д., являются особенно важными. В других ситуациях предпочтение может быть отдано другой полиморфной форме ввиду большей растворимости и/или лучшей фармакокинетики.
Вследствие потенциальных преимуществ, связанных с использованием какой-либо одной полиморфной формы в чистом виде, желательно избегать или минимизировать превращения полиморфных форм (например, переход одной формы в другую) в тех случаях, когда могут существовать две или более полиморфные формы вещества. Такие полиморфные превращения могут происходить как в процессе приготовления состава, содержащего полиморфную форму, так и в процессе хранения фармацевтической дозированной формы, содержащей полиморф.
Две различные кристаллические полиморфные формы безводного базедоксифен ацетата, Форма А и Форма В, были описаны в заявках на патент США №11/100983 и №11100998, каждая подана 6 апреля 2005 года, каждая из которых включена в данное описание посредством ссылки во всей полноте. Форма А отличается от Формы В многими физическими свойствами, представленными в таблице ниже. Как видно из данных таблицы, Форма В более термодинамически устойчива, чем Форма А, и это дает ей много преимуществ. Например, повышенная устойчивость Формы В будет облегчать процессы производства и очистки. Также можно ожидать, что Форма В будет обладать большей устойчивостью к разложению, вызванному, например, действием высоких температур и/или влажности, и иметь более длительный срок хранения, чем Форма А или аморфное вещество. Напротив, Форма А обладает большей, чем форма В растворимостью в водных и органических растворителях, что является преимуществом для определенных лекарственных форм и доз, когда растворимость определенного состава является важной. Например, повышенная растворимость может способствовать лучшей биологической абсорбции, а также распределению лекарственного средства и легкости получения препарата в жидких носителях.
Таблица
Показатель Форма А Форма В
Температура плавления 176°С 181°С
Удельная теплота плавления 94.6 Дж/грамм 108.4 Дж/грамм
Растворимость в воде 0.49 мг/мл 0.23 мг/мл
Растворимость в органическом растворителе (этанол, этиловый эфир уксусной кислоты, толуол) 24.5 мг/мл 12.4 мг/мл
Истинная скорость растворения 0.125 мг/см2-мин 0.09 мг/см2-мин
ДСК Единичный эндотермический пик 176.1°С Единичный эндотермический пик 181.1°С
ТГА аналогично аналогично
Порошковая
Рентгенограмма		 12.7°, 16.0°, 18.5°,
20.7°, 22.3° (2θ)		 13.3°, 20.8°, 21.6°,
25.0° (2θ)
ИК-спектр 1511, 1467 см-1 1513, 1449, 1406 см-1
С учетом указанных потенциальных преимуществ чистой полиморфной формы следует, что состав, обладающий пониженной степенью превращения полиморфных форм, может быть весьма полезен. Описанные в данной заявке лекарственные формы и составы базедоксифен ацетата помогают удовлетворить указанные, а также другие потребности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические составы, содержащие базедоксифен ацетат и фармацевтически приемлемую систему носителя или наполнителя. В некоторых вариантах реализации изобретения эта система содержит:
а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;
г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и
д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования компонентов на валковом прессе или их непосредственного смешения.
В некоторых вариантах реализации составы согласно изобретению представляют собой таблетки, приготовленные путем непосредственного смешения.
В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат составляет примерно от 0.1 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава; либо примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава.
В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в кристаллической полиморфной форме; предпочтительно по существу в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В некоторых других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А.
В других вариантах реализации настоящее изобретение предлагает способы приготовления составов согласно изобретению и продуктов, полученных с помощью указанных способов.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы А.
На фиг.2 показан ИК-спектр базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы А в таблетках с KBr.
На фиг.3 представлены профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для базедоксифен ацетата в виде полиморфной формы А.
На фиг.4 показана рентгеновская порошковая дифрактограмма базедоксифен ацетата в виде полиморфа формы В.
На фиг.5 показан ИК-спектр базедоксифен ацетата в виде полиморфа Формы В в таблетках с KBr.
На фиг.6 представлены профили дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для базедоксифен ацетата в виде полиморфной формы B.
На фиг.7 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у самок собак, которым однократно перорально вводили 10 мг базедоксифен ацетата в виде таблеток, полученных непосредственным смешением, и таблеток, полученных влажной грануляцией, как описано в примере 7.
На фиг.8 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у собак, которым ввели однократно перорально 10 мг базедоксифен ацетата в виде таблеток, полученных непосредственным смешением.
На фиг.9 показано содержание базедоксифен ацетата в плазме крови у собак, которым вводили однократно перорально 10 мг базедоксифена ацетата в виде таблеток, полученных влажной грануляцией.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Настоящее изобретение, в числе прочего, предлагает лекарственные формы и составы базедоксифен ацетата с улучшенными свойствами, обеспечивающими снижение, устранение или предотвращение полиморфного превращения базедоксифен ацетата. В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования на валковом прессе или непосредственного смешения. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предлагает состав базедоксифен ацетата, приготовленный путем непосредственного смешения, что помогает снизить возможное полиморфное превращение базедоксифен ацетата, например, из формы А в форму B, по сравнению с другими более сложными составами.
Использование непосредственного смешения просто и экономически выгодно по сравнению с другими более длительными процессами, такими как влажная грануляция или компактирование на валковом прессе, хотя способ компактирования и может быть использован в некоторых вариантах реализации изобретения. Многие сложные способы приготовления, такие как прямое прессование, требуют больших мощностей, затрачиваемых в процессе смешения, измельчения и прессования. Кроме того, энергоемкий процесс в течение продолжительного периода времени также может приводить к возрастанию вероятности полиморфного превращения. Таким образом, еще одним преимуществом непосредственного смешения является использование невысоких мощностей в процессе.
Не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, можно предположить, что использование воды при влажной грануляции увеличивает вероятность полиморфного превращения в процессе приготовления и хранения ввиду возможности солюбилизации базедоксифен ацетата. Сушка, перекристаллизация базедоксифен ацетата могут приводить к полиморфному превращению, например, из формы А в форму В. Согласно одному аспекту настоящее изобретение предлагает способ приготовления описанного фармацевтического состава в безводных условиях (т.е. в способе не используется вода). Примерами таких безводных способов могут служить сухая грануляция и компактирование, как известно из уровня техники. В одном конкретном варианте реализации изобретения безводный способ представляет собой непосредственное смешение, которое используется для приготовления состава базедоксифен ацетата в виде смеси и не требует контакта базедоксифен ацетата с водой. Такие безводные способы могут быть целесообразны в том случае, когда желательно минимизировать превращение одной полиморфной формы базедоксифен ацетата в другую, например, минимизировать превращение полиморфной формы А в полиморфную форму B.
Еще одним преимуществом составов согласно изобретению является то, что они не содержат поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия. Не желая быть связанным какой-либо конкретной теорией, предполагают, что использование ПАВ может повышать влажность, солюбилизацию и растворение, а повышенная солюбилизация может способствовать полиморфному превращению между различными полиморфными формами.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение предлагает фармацевтические составы, содержащие фармацевтически эффективное количество базедоксифен ацетата и систему носителя или наполнителя, причем в некоторых вариантах реализации изобретения эта система содержит:
а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;
г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и
д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы приготавливаются в безводных условиях, например, способом сухой грануляции, компактирования на валковом прессе или непосредственным смешением компонентов.
В некоторых вариантах реализации изобретения составы согласно изобретению содержат базедоксифен ацетат по существу в чистой кристаллической форме, предпочтительно в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В еще одной реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. Составы согласно настоящему изобретению, приготовленные непосредственным смешением, имеют улучшенные свойства, обеспечивающие снижение, исключение или предотвращение полиморфного превращения базедоксифен ацетата, например, из формы А в форму B, в процессе приготовления состава и в течение последующего хранения. Таким образом, лекарственные формы согласно настоящему изобретению сохраняют преимущества отдельной полиморфной формы.
Специалист в данной области техники без труда сможет установить фармацевтически эффективные количества базедоксифен ацетата. Как правило, в процентном соотношении базедоксифен ацетат присутствует в количестве примерно от 0.1 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава согласно настоящему изобретению. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат содержится в количестве примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава. В некоторых вариантах реализации базедоксифен ацетат содержится в количестве примерно от 10 до 25 мас.% от веса фармацевтического состава.
Подразумевается, что составы согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде множества различных дозированных форм, например таблеток или капсул, или могут быть в них включены. В некоторых вариантах реализации настоящее изобретения предлагает таблетку, которая содержит или состоит из базедоксифен ацетата в количестве примерно от 0.1 мг до 300 мг. В других вариантах реализации изобретения дозированные формы могут включать базедоксифен ацетат в количестве примерно от 0.5 до 230 мг, от 1 до 170 мг, от 5 до 115 мг или примерно от 1 до 30 мг. В некоторых вариантах реализации изобретение предлагает дозированные формы, например таблетки, содержащие состав, включающий базедоксифен ацетат в количестве примерно от 15 до 25 мг.
Как правило, первый наполнитель/разбавитель и необязательный второй наполнитель/разбавитель, при его наличии, могут присутствовать в количестве примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 25 до 50 мас.% от веса фармацевтического состава. В одном варианте реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель и необязательный второй наполнитель/разбавитель присутствуют в количестве примерно от 25 до 40 мас.%, или более, например до 42 мас.% от веса фармацевтического состава.
Как первый наполнитель/разбавитель, так и необязательный второй наполнитель/разбавитель могут быть выбраны из используемых в данной области наполнителей и разбавителей, включая, например, одно и более веществ, выбранных из сахаров, таких как сахароза, маннит, лактоза и тому подобное; и/или других наполнителей/разбавителей, таких как порошкообразная целлюлоза, малодекстрин, сорбит, ксилит, карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиэтил целлюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, фосфаты кальция, например, безводный дикальций фосфата, натрий крахмалгликолят, алюмосиликатов металлов, например, алюмометасиликат магния (Neusilin), и их смеси. В некоторых вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает или состоит из микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101, и второй наполнитель/разбавитель включает или состоит из лактозы, например, лактозы NF.
Используемый в настоящем описании термин «сахар» относится ко всем типам простых углеводов, таких как моно- и дисахариды, природного происхождения, выделенным из натуральных источников, или полученным искусственно, и включающим, без ограничений, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу, трегалозу, лактулозу, левулозу, раффинозу, рибозу и ксилозу. Термин «сахар», используемый в настоящем описании, также включает различные «сахарозаменители», широко известные рядовому специалисту в области приготовления твердых дозированных форм, такие как многоатомные спирты (иногда также называемым как «сахарные спирты» или восстановленные сахариды), например, сорбит, маннит, ксилит и эритрит, а также производные сахаров и многоатомных спиртов, такие как мальтит, лактит, изомальт и полиальдитол. Соответственно, упоминание термина «сахар», как правило, подразумевает включение каких-либо конкретных соединений, если определенно не указано иное. В конкретных вариантах реализации сахар представляет собой моно- или дисахарид, например, сахарозу, декстрозу, мальтозу, глюкозу, фруктозу, галактозу, маннозу или лактозу. В некоторых вариантах реализации второй наполнитель/разбавитель в составе согласно настоящему изобретению содержит или состоит из лактозы.
Как правило, вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант присутствует в количестве примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава, примерно от 1 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 3 до 5 мас.% от веса фармацевтического состава. Вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант может быть выбран из используемых в данной области веществ, способствующих скольжению, и дезинтегрантов. Примерами подходящих веществ, способствующих скольжению/дезинтегрантов, являются кроскармелоза натрия, модифицированная целлюлоза, прежелатинизированный крахмал, натрий крахмалглюколят, кросповидон, крахмал, альгиновая кислота, альгинат натрия, глины, хлопьевидная целлюлоза, ионообменные смолы, эффересцентные системы на основе пищевых кислот, Аэросил 200, тальк, лактоза, стеараты, двухосновный фосфат кальция, карбонат магния, оксид магния, силикат кальция, кремний, диоксид кремния, аэрогели диоксида кремния и их смеси. В некоторых случаях вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, включает или состоит из натрий крахмалглюколята.
Смазывающее вещество, как правило, присутствует в количестве примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава, от 0.01 до 3 мас.% от веса фармацевтического состава или примерно от 0.01 до 2% масс. от веса фармацевтического состава. Иногда смазывающее вещество составляет около 1 мас.% от веса фармацевтического состава. Смазывающее вещество может быть выбрано из множества смазывающих веществ, используемых в фармацевтической промышленности. Примерами подходящих смазывающих веществ могут служить стеараты металлов, сложные эфиры жирных кислот, жирные кислоты, жирные спирты, глицерил бегенат, минеральные масла, парафины, гидрогенизированные растительные масла, лейцин, полиэтиленгликоль, Аэросил 200, хлорид натрия и их смеси. Предпочтительнее в качестве смазывающего вещества использовать стеараты металлов, например, стеарат магния.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтический состав и система наполнителя согласно изобретению могут содержать антиоксидант, который может быть представлен одним веществом, например аскорбиновой кислотой, или смесью антиоксидантов. Известно множество соединений антиоксидантов, используемых в промышленности и подходящих для использования в составах согласно данному изобретению. Примерами антиоксидантов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, служат аскорбат натрия, аскорбилпальмитат, ВНТ (бутират гидрокситолуола) и ВНА (бутират гидроксианизола), каждый возможно в сочетании с каким-либо количеством аскорбиновой кислоты. Чаще всего антиоксидант, при его наличии, присутствует в количестве до 15 мас.% от веса фармацевтического состава, например, примерно от 1 до 10 мас.% или от 2 до 8 мас.% от веса фармацевтического состава.
Кроме того, подходящие наполнители/разбавители, вещества, способствующие скольжению/дезинтегранты, антоксиданты и смазывающие вещества, могут быть найдены, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которое включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
В некоторых вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает одно или более веществ, выбранных из сахаров, маннита, лактозы, сахарозы, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилита, гидроксиэтилцеллюлозы, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята или алюмосиликатов металлов; необязательный второй наполнитель/разбавитель включает одно или более веществ, выбранных из сахаров, маннита, лактозы, сахарозы, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, сорбита, крахмала, ксилита, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята или алюмосиликатов металлов; необязательный антиоксидант, при его наличии, включает аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, аскорбилпальмитат или их смесь; вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант включает одно или более веществ, выбранных из модифицированной целлюлозы, натрий крахмалгликолята, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин, хлопьевидной целлюлозы, ионообменных смол, эффересцентных систем на основе пищевых кислот, Аэросила 200, талька, лактозы, стеаратов металлов, двухосновного фосфата кальция, карбоната магния, оксида магния, силиката кальция, кремния, диоксида кремния и аэрогелей диоксида кремния; и смазывающее вещество включает одно или более веществ, выбранных из стеаратов металлов, сложных эфиров жирных кислот, жирных кислот, жирных спиртов, глицерил бегената, минеральных масел, гидрогенизированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликоля, Аэросила 200 и хлорида натрия.
В некоторых предпочтительных вариантах реализации изобретения первый наполнитель/разбавитель включает или состоит из микрокристаллической целлюлозы, например, Avicel PH101; необязательный второй наполнитель/разбавитель включает или состоит из сахара, например, лактозы NF; необязательный антиоксидант включает или состоит из аскорбиновой кислоты; вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант включает или состоит из натрий крахмалгликолята; и смазывающее вещество включает или состоит из стеарата металла, например, стеарата магния.
В некоторых вариантах реализации настоящее изобретение также предлагает безводный способ приготовления фармацевтического состава, содержащего фармацевтически эффективные количества базедоксифен ацетата и систему носителя или наполнителя, причем указанная система носителя или наполнителя содержит:
а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий от примерно 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5% до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
в) необязательный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;
г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и
д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0.01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава. Примеры подходящих безводных способов включают непосредственное смешение, сухую грануляцию или компактирование на валковом прессе.
В некоторых вариантах реализации, безводный способ представляет собой непосредственное смешение. В некоторых таких вариантах реализации способ включает:
(i) смешение базедоксифен ацетата, первого наполнителя/разбавителя, второго наполнителя/разбавителя, вещества, способствующего скольжению, и, возможно, антиоксиданта с получением первой смеси;
(ii) перемешивание первой смеси с получением перемешанной первой смеси;
(iii) добавление смазывающего вещества к перемешанной первой смеси с получением второй смеси; и
(iv) возможно перемешивание второй смеси с получением перемешанной второй смеси; и
(v) возможно,
прессование по меньшей мере части указанной второй смеси или указанной перемешанной второй смеси с получением из нее таблетки; или
заполнение капсулы указанной второй смесью или перемешанной второй смесью с получением наполненных капсул.
Предпочтительно, чтобы перед смешением с другими компонентами базедоксифен ацетат был измельчен.
Порядок смешения компонентов (т.е. базедоксифен ацетата, первого и необязательного наполнителей/разбавителей, антиоксиданта, смазывающего вещества и вещества, способствующего скольжению) не определен, хотя в общем случае предпочтительнее, чтобы базедоксифен ацетат, первый и необязательный наполнители/разбавители, антиоксидант и вещество, способствующее скольжению, были объединены и смешаны перед смешением их со смазывающим веществом.
Таблетки могут дополнительно иметь одно или несколько покрытий, например бесцветное и/или цветное покрытия. Различные покрытия и способы их нанесения известны из уровня техники, включая описанные в Remington's Pharmaceutical Sciences, supra.
Способы согласно изобретению, ко всему прочему, помогают приготовить составы согласно изобретению и дозированные формы, содержащие указанные составы, которые включают одну из полиморфных форм базедоксифен ацетата в большем количестве. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в кристаллической полиморфной форме. В некоторых вариантах реализации изобретения базедоксифен ацетат присутствует по существу в полиморфной форме А, т.е. присутствия полиморфной формы В с помощью рамановской спектроскопии или анализа рентгеновской дифракции не обнаружено. В некоторых вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 90% базедоксифен ацетата присутствует в полиморфной форме А. В других вариантах реализации изобретения по меньшей мере примерно 80% базедоксифена ацетата присутствует в полиморфной форме А. Определения количеств полиморфов А и B может быть осуществлено, например, с помощью рамановской спектроскопии или анализа рентгеновской дифракции.
Настоящее изобретение также предлагает продукты, полученные описанными способами.
Следует понимать, что указанные массовые проценты для базедоксифен ацетата, первого наполнителя/разбавителя, необязательного второго наполнителя/разбавителя, антиоксиданта, вещества, способствующего скольжению/дезинтегранта и смазывающего вещества, входящих в составы согласно изобретению, представляют собой проценты, которые каждый из компонентов будет составлять от веса конечного фармацевтического состава без учета какого-либо покрытия, таких как покрытия таблетки (например, любое простое или цветное покрытие) или капсулы.
Пероральные формы, содержащие данные твердые суспензии, могут включать любые традиционно применяемые пероральные формы, такие как таблетки, капсулы, буккальные формы, суспензии и тому подобное. В некоторых вариантах реализации изобретения дозированная форма представляет собой таблетку. Капсулы или таблетки, содержащие указанную твердую суспензию, могут быть также в комбинации со смесями других активных соединений или инертных наполнителей и/или разбавителей, таких как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный крахмал или крахмал тапиоки), сахара, искусственные подсластители, порошкообразная целлюлоза, такая как кристаллическая и микрокристаллическая, мука, желатин, связующие вещества и т.д. В некоторых предпочтительных вариантах реализации составы представляют собой твердые суспензии, спрессованные в таблетки.
Составы в форме таблеток могут быть приготовлены способами традиционного прессования, влажной грануляции или сухой грануляции и содержать фармацевтически приемлемые разбавители (наполнители), связывающие вещества, смазывающие вещества, дезинтегранты, суспендирующие или стабилизирующие агенты, включая, без ограничений, стеарат магния, стеариновую кислоту, тальк, натрия лаурилсульфат, микрокристаллическую целлюлозу, кальций карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, декстрин, сахарозу, сорбит, фосфат дикальция, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, натрия хлорид, тальк, сухие крахмалы и порошковые сахара. Пероральные составы могут быть в форме составов со стандартным отсроченным высвобождением или составов с пролонгированным действием, или спансул составы в виде суппозиториев могут быть приготовлены из традиционных материалов, таких как масло какао, с использованием или без добавления восков для изменения температуры плавления, и глицерина. Также можно использовать водорастворимые суппозиторные основы, такие как полиэтиленгликоли различной молекулярной массы.
В некоторых вариантах реализации дозированная форма согласно изобретению представляет собой таблетку, полученную непосредственным смешением. Масса таких таблеток, как правило, находится в пределах от примерно 50 до 100 мг, в зависимости от требуемой терапевтической дозы. В некоторых вариантах реализации дозированная форма представляет собой таблетку массой 200 мг, содержащую достаточное количество базедоксифен ацетата, обеспечивающее 20 мг базедоксифена в пересчете на вес свободной кислоты. В некоторых других вариантах реализации изобретения составы и дозированные формы согласно изобретению содержат достаточное количество базедоксифен ацетата, обеспечивающее 10, 20, 50, 75, 100, 120, 125, 150, 175, 200, 225 и 250 мг базедоксифена в пересчете на вес свободной кислоты.
Пленочные покрытия, используемые в указанных составах, широко известны в данной области техники и в основном состоят из полимера (обычно полимер целлюлозного типа), красителя и пластификатора. Дополнительные компоненты, такие как сахара, мука, масла и смазывающие вещества, могут быть включены в состав пленочных покрытий для придания им каких-либо определенных свойств. Составы и лекарственные формы, представленные в настоящей заявке, могут быть также смешаны и обработаны в твердом виде, а затем помещены в форму капсулы, такую как желатиновая капсула.
Подразумевается, что некоторые компоненты состава согласно изобретению могут выполнять разнообразные функции. Например, указанный компонент может действовать не только как разбавитель, но и как дезинтегрант. В таких случаях функция указанного компонента рассматривается как единственная, даже если он обладает многофункциональностью.
Многочисленные различные вспомогательные наполнители, дозированные формы, диспергирующие агенты и т.д., подходящие для использования их в соединении с твердыми дисперсиями согласно изобретению, известны в данной области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, которое включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Материалы, способы и примеры, представленные в настоящей заявке, предназначены только для иллюстративных целей и ни в коей мере не ограничивают сущность изобретения. Все публикации, заявки на патент, патенты, а также другие упомянутые публикации, включены в настоящее описание посредством ссылок во всей полноте.
Пример 1
Методика приготовления таблеток 100 мг, содержащих 20 мг базедоксифена (в виде ацетата)
А. Базедоксифен ацетат (2,256 г), Avicel PH101 (3,276 Г), лактозу NF (тип «быстро текучая»; 3,276 г), аскорбиновую кислоту (680 г) и натрий крахмал гликолят (412 г) помещают в барабанный смеситель и перемешивают для получения смеси;
Б. Стеарат магния (100 г) добавляют к однородной первой смеси для получения второй смеси, которую затем опять перемешивают;
С. Полученную смесь прессуют в таблетки, имеющие конечную массу 100 г.
Состав таблеток представлен в таблице ниже.
Компонент мас.% мг/таблетка
Avicel PH101 32.76 32.76
Лактоза, NF («быстро текучая») 32.76 32.76
Аскорбиновая кислота, USP 6.80 6.80 мг
Натрий Крахмалгликолят 4.12 4.12
Стеарат магния 1.00 1.00
Базедоксифен ацетат (88.68% свободного основания базедоксифена)a, b 22.56 22.56 мг
ИТОГО 100.00 100 мг
a Активность базедоксифен ацетата может варьироваться и его количество в составе должно уточняться в соответствии с соответствующим определенным количеством Avicel PH101.
b 22.56 мг базедоксифен ацетата содержит 20 мг базедоксифена.
Пример 2
Методика приготовления таблеток 200 мг, содержащих 20 мг базедоксифена (в виде ацетата)
Методика аналогична рассмотренной в Примере 1 за исключением количеств используемых компонентов: базедоксифен ацетат (1,128 г), Avicel PH101 (4,036 г), лактозы NF («быстро текучая»; 4,036 г), аскорбиновой кислоты (300 г), натрий крахмалгликолята (400 г) и стеарата магния (100 г).
Состав таблеток представлен в таблице ниже.
Компонент мас.% мг/таблетка
Avicel PH101 40.36 80.72
Лактоза, NF («быстро текучая») 40.36 80.72
Аскорбиновая кислота, USP 3.00 6.00 мг
Натрия Крахмалгликолят 4.00 8.00
Стеарат магния 1.00 2.00
Базедоксифен ацетат (88.68% свободного основания базедоксифена)a, b 11.28 22.56 мг
ИТОГО 100.00 200 мг
a Активность базедоксифен ацетата может варьироваться, и его количество в составе должно уточняться в соответствии с соответствующим определенным количеством Avicel PH101.
b 22.56 мг базедоксифена ацетата содержит 20 мг базедоксифена.
Пример 3
Методика получения формы А
В сосуд для гидрирования объемом 7,57 л загружают гексаметилениминобензилоксииндол (250 г, 0.3841 моль; получение см. патент US Pat. N.5998402), этанол (денатурированный с 5% об. этилацетата) (1578 г, 2000 мл) и палладий на угле 10% (25 г). Реактивы гидрогенизируют при 25°C и 50 атм в течение 20 часов. Протекание реакции контролируют с помощью ВЭЖХ (Колонка: CSC-S ODS 2, 25 см; Подвижная фаза: 20% 0.02 М NH4H2PO4 (2 мл ТЭА/L, рН=3) и 80% MeCN; Скорость: 2 мл/мин; Детекция: 220 нм). Реакцию считали завершенной, когда в среде регистрировали менее 1% гексаметилениминобензилоксииндола (время удерживания 18.2 мин) или его монодебензилированных производных (время удерживания 5.1 мин).
Смесь фильтровали через патронные фильтры, которые впоследствии промывали этанолом (денатурированный с 5% объемными этил ацетата) (2×198 г, 2×250 мл). Фильтрат переносили в 5 л многогорловую колбу с мешалкой с загруженной аскорбиновой кислотой (2.04 г, 0.0116 моль) в токе азота. Уксусную кислоту (34.6 г, 0.5762 моль) добавляли при температуре 20°С при перемешивании. Полученную реакционную смесь перемешивали в течении 2 часов (рН около 5 и кристаллизация начиналась примерно через 10 минут после добавления уксусной кислоты). Затем реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и выдерживали при этой температуре в течение 2 часов. Полученные кристаллы собирали фильтрацией на воронке Бюхнера и промывали этанолом (денатурированным с 5% об. этилацетата) (2×150 г, 2×190 мл) при 0°С.
Твердый продукт далее очищали в 3 л многогорловой колбе (с мешалкой, термометром и охлаждением азотом), загружая в нее отфильтрованные кристаллы, этанол (денатурированный с 5% об. этилацетата) (1105 г, 1400 мл) и L - аскорбиновую кислоту (1.73 г, 0.01 моль). Полученную смесь нагревали до 75°С и охлаждали до 20°С в течение 2 часов. Полученную суспензию затем охлаждали до температуры 0°С и выдерживали 2 часа. Полученный твердый продукт собирали фильтрацией на воронке Бюхнера и промывали этанолом (денатурированным с 5% об. этилацетата) (2×79 г, 2×100 мл) при 0°С. Продукт сушили под вакуумом при 60°С, 5 мм рт.ст. в течение 4 часов, в результате получали 151.3 г базедоксифен ацетата Формы А (74.2% выход).
Пример 4
Характеристика Формы А
Порошковая рентгенограмма (XRPD)
Данный анализ был проведен с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра с α-излучателем Cu K (Scintag X2). Прибор был оборудован трубкой с мощностью и силой тока соответственно 45 кВ и 40 мА. Отклонение и разброс щелей составлял 1°, и приемная щель находилась на расстоянии 0.2 мм. При скорости сканирования 3°/минута (0.4 секунды/0.02° шаг) угол составлял от 3 до 40 2θ.
Полученные данные рентгеновской дифракции представлены в Таблице ниже. Соответствующая порошковая дифрактограмма представлена на фиг.1.
Результаты анализа для Формы А
Градус (2θ) Интенсивность, Единиц в секунду (CPS)
9.8 180
12.7 3111
15.2 683
16.0 1347
17.1 591
17.4 220
18.5 1964
18.8 970
19.6 482
20.4 894
20.7 1440
22.3 1373
23.5 822
24.9 145
25.6 231
26.1 346
27.4 147
28.0 152
28.7 153
29.6 202
29.9 307
30.7 268
Инфракрасная (ИК) спектроскопия
ИК-спектр (см. Фиг.2) был получен следующим образом. Пробы готовили в виде дисков (или таблеток) бромида калия (KBr). Небольшое количество каждой пробы (около 3 мг) измельчали на твердой поверхности ступки до появления блеска. Полграмма (0.5 г) KBr добавляли к пробе и продолжали измельчение до достижения тщательного перемешивания. Затем смесь помещали в матрицу и запрессовали в диск с помощью гидравлического пресса.
ИК-спектр на Фиг.2 был получен с использованием ИК-спектрометра с преобразованием Фурье DIGILAB EXCALIBUR, серия FTS-4000, при разрешении 4 см-1 и 16 циклах сканирования в интервале 400-4000 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Данные ДСК (см. фиг.3) были получены как для герметично закрытых кювет, так и для открытых при линейно изменяющейся скорости 10°С/мин при нагреве в токе азота от 25°С до 200°С с помощью прибора Pyris I от Perkin-Elmer.
Пример 5
Методика получения Формы В
Получение базедоксифен ацетата Формы B из Формы А
К перемешиваемому раствору, содержащему 594 г этанола (денатурированного с 5% ацетона и 3% циклогексана) и 184 г этилацетата, добавляют 400 г чистого базедоксифен ацетата Формы А в токе азота (см. Пример 2). Гетерогенную смесь выдерживали при температуре 30°С и перемешивали всю ночь в атмосфере азота.
Об окончании реакции кристаллической трансформации судили по анализу ДСК. Смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 2 часов в атмосфере азота. Продукт отфильтровывали, промывали смесью денатурированного этанола и этилацетата, аналогичной описанной выше, и сушили всю ночь при температуре 60°С под вакуумом с получением 391 г (97.7% выход) базедоксифен ацетата полиморфной формы B.
По существу сходный результат был получен при использовании абсолютного этанола или этанола, денатурированного с 5% толуола.
Получение базедоксифен ацетата Формы В из смеси Формы A и Формы B
Базедоксифен ацетат Форма А (298 г) и базедоксифен ацетат Форма B (2 г) суспендировали в дегазированной смеси этилацетата (400 мл) и этилового спирта (2400 мл). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Суспензию охлаждали до 50°С в течение 1 часа, а затем до 20°С в течение 3 часа. Смесь выдерживали при температуре 20°С в течение 13 часов, и продукт выделяли фильтрацией и промывкой этиловым спиртом (78.9 г, разделенные на 2 порции). Влажный материал сушили под вакуумом при 60°С, с получением 276.8 г базедоксифен ацетата Формы B.
Пример 6
Характеристика Формы B
Данный анализ был проведен с использованием рентгеновского порошкового дифрактометра с α-излучателем Cu K (Scintag X2). Прибор был оборудован трубкой с мощностью и силой тока соответственно 45 кВ и 40 мА. Отклонение и разброс щелей составлял 1°, и приемная щель находилась на расстоянии 0.2 мм. При скорости сканирования 3°/минута (0.4 секунды/0.02° шаг) угол составлял от 3 до 40° 2θ.
Полученные данные рентгеновской дифракции представлены в Таблице ниже. Соответствующая порошковая дифрактограмма представлена на фиг.4.
Результаты анализа для Формы B
Градус (2θ) Интенсивность, Единицы в секунду (CPS)
12.1 1530
13.3 3174
13.4 1758
14.5 1034
15.6 814
15.9 1249
16.9 710
18.8 700
19.4 1605
20.8 6982
21.6 2193
22.7 1225
22.8 1045
24.2 756
25.0 1809
26.0 705
29.9 833
30.5 994
34.2 1269
Инфракрасная (ИК) спектроскопия.
ИК-спектр (см. Фиг.5) был получен следующим образом. Пробы готовили в виде дисков (или таблеток) бромида калия (KBr). Небольшое количество каждой пробы (около 3 мг) измельчали на твердой поверхности ступки до появления блеска. Полграмма (0.5 г) KBr добавляли к пробе и продолжали измельчение до тщательного перемешивания. Затем смесь помещали в матрицу и запрессовывали в диск с помощью гидравлического пресса.
ИК-спектр на фиг.5 был получен с использованием ИК-спектрометра с преобразованием Фурье DIGILAB EXCALIBUR, серия FTS-4000 при разрешении 4 см-1 и 16 циклах сканирования в интервале 400-4000 см-1.
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
Данные ДСК (см фиг.6) были получены как для герметично закрытых кювет, так и для открытых при линейно изменяющейся скорости 10°С/мин при нагреве в токе азота от 25°С до 200°С с помощью прибора Pyris I от Perkin-Elmer.
Пример 7
Фармакокинетический анализ лекарственных форм согласно изобретению, полученных непосредственным смешением, на собаках
Лекарственные формы в виде таблеток, полученных непосредственным смешением в соответствии с Примером 1, описанным выше, сравнивались с лекарственными формами в виде таблеток, полученных влажной грануляцией, на самках собак.
Состав форм, полученных влажной грануляцией, показан в Таблице ниже.
Компонент % массовый мг/таблетка
Базедоксифен ацетат (тонкоизмельченный) 4.843a 20.00a
Лактоза, NF ("быстротекучая") 35.206 145.40
Avicel PH101 33.898 140.00
Прежелатинизированный 13.559 56.00
Крахмал NF (Крахмал 1500)    
Натрий лаурилсульфат NF 1.453 6.00
Натрия крахмалгликолят NF 5.811 24.00
Аскорбиновая кислота, USP мелкий порошок 1.453 6.00
Кремния Диоксид (Syloid 244 FP) 0.145 0.60
Стеарат магния NF 0.484 2.00
Opadry 1 белый (YS-1-18027-A) 3.148 13.00
Вода, USP, Очищенная qs qs
ИТОГО 100.00 413.0 мг
a В виде свободного основания, количество уточнено в соответствии с фактической активностью. Соответствующее уточнение сделано по лактозе.
Каждой из шести собак (7.2-11.0 кг) вводили однократно дозу 10 мг базедоксифен ацетата в виде обеих форм на голодный желудок с утра в неслучайном порядке. Таблетки 20 мг, полученные влажной грануляцией (так, как описано выше), разделяли пополам на дозы по 10 мг. Пробы крови брали на 0 (предварительная доза), 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 и 24 часы после введения дозы, отделяли плазму и анализировали на присутствие базедоксифен ацетата.
Профили «концентрация базедоксифена в плазме - время» в случае каждой конкретной собаки анализировали с помощью фармакокинетического анализа без распределения по компартментам (WinNonlin, Model 200). Для каждой собаки определяли следующие фармакокинетические параметры и рассчитывали описательную статистику для сравнения двух форм: AUC0-t, Cmax, tmax. Результаты обобщены в следующей таблице.
Фармакокинетические параметры базедоксифена ацетата, вводимого самкам собак однократно в виде пероральных таблеток 10 мг, полученных непосредственным смешением и влажной грануляцией
Параметр Таблетки, полученные путем прямого смешения Таблетки, полученные способом влажной грануляции Содержание в плазме у каждой собаки
  79.3 88.2 0.90
AUC0-t 171 149 1.14
(нгчас/мл) 61.6 106 0.58
  65.4 139 0.47
Среднее 112 48.0 2.33
Стандартное 82.2 158 0.52
отклонение 95.2 115 0.99
  41.0 42.2 0.71
  20.7 26.6 0.78
Cmax 12.3 14.5 0.85
(нг/мл) 5.10 13.7 0.37
Среднее 6.74 20.0 0.34
Стандартное 18.7 12.9 1.45
отклонение 8.99 14.2 0.63
  12.1 17.0 0.74
  6.42 5.36 0.41
  1.00 0.50  
tmax 4.00 1.00  
(час) 2.00 0.50  
Среднее 4.00 1.00  
Стандартное 0.50 0.50  
отклонение 0.50 1.00  
  2.00 0.75  
  1.64 0.27  
Вследствие расхождений уровней базедоксифена в плазме, представленных в данном протоколе, определение конечного времени полувыведения для большинства концентраций базедоксифена в плазме было затруднено; поэтому для сравнения двух форм были использованы величины AUC0-t. Также, уровни воздействия базедоксифена в случае таблеток, полученных непосредственным смешением, оказались немного ниже, чем в случае таблеток, полученных влажной грануляцией.
На фиг.7 показаны уровни базедоксифена в плазме самок собак, которым вводили однократно пероральные дозы базедоксифена 10 мг в виде таблеток, полученных непосредственным смешением, описанным в примере 1, и таблеток, полученных влажной грануляцией, описанной выше. На фиг.8 показаны уровни базедоксифена в плазме у собак, которым вводили перорально 10 мг базедоксифена в виде таблеток, полученных непосредственным смешением, а на фиг.9 показаны уровни базедоксифена в плазме у собак, которым вводили перорально 10 мг базедоксифена в виде таблеток, полученных влажной грануляцией, описанной выше.
Как следует из этих данных, лекарственные формы, полученные непосредственным смешением, согласно настоящему изобретению, обеспечивают действие базедоксифена, сравнимое с действием таблеток, полученных влажной грануляцией.
Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки US N.60/710761, поданной 24 августа 2005 г, полное содержание которой включено в настоящее описание посредством ссылки во всей полноте.
Специалисту в данной области техники будут очевидны различные модификации настоящего изобретения, в дополнение к описанным в данной заявке, из вышеследующего описания. Подразумевается, что такие модификации находятся в рамках прилагаемой формулы изобретения. Все публикации и справочные материалы, включая книги и патенты, полностью включены в настоящее описание посредством ссылок во всей их полноте.

Claims (35)

1. Фармацевтический состав, содержащий фармацевтически эффективное количество базедоксифен ацетата, при этом по меньшей мере 80% указанного базедоксифен ацетата присутствует в виде полиморфной формы А, характеризующейся тем, что порошковая рентгенограмма указанной полиморфной формы А содержит пики при примерно 12,7°, 16,0°, 18,5°, 20,7° и 22,3° 2θ, и систему носителя или наполнителя, причем указанная система носителя или наполнителя содержит
а) первый наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
б) необязательный второй наполнитель/разбавитель, составляющий примерно от 5 до 85 мас.% от веса фармацевтического состава;
в) необязательнный антиоксидант, составляющий примерно до 15 мас.% от веса фармацевтического состава;
г) вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант, составляющий примерно от 0,01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и
д) смазывающее вещество, составляющее примерно от 0,01 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава.
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что указанный базедоксифен ацетат составляет примерно от 0,1 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава.
3. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что указанный базедоксифен ацетат составляет примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава.
4. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что
указанный базедоксифен ацетат составляет примерно от 10 до 30 мас.% от веса фармацевтического состава;
указанный первый наполнитель/разбавитель составляет примерно от 25 до 50 мас.% от веса фармацевтического состава;
указанный необязательный второй наполнитель/ разбавитель составляет примерно от 25 до 50 мас.% от веса фармацевтического состава;
указанный необязательный антиоксидант составляет примерно от 1 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава;
указанное вещество способствующее скольжению/дезинтегрант составляет примерно от 1 до 10 мас.% от веса фармацевтического состава; и указанное смазывающее вещество составляет примерно от 0,01 до 3 мас.% от веса фармацевтического состава.
5. Фармацевтический состав по п.4, отличающийся тем, что
указанный первый наполнитель/разбавитель составляет примерно от 25 до 42 мас.% от веса фармацевтического состава;
указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель составляет примерно от 25 до 42 мас.% от веса фармацевтического состава.
6. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что по меньшей мере примерно 90% указанного базедоксифен ацетата присутствует в виде полиморфной формы А.
7. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный первый наполнитель/разбавитель содержит одно или более веществ, выбранных из сахаров, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята и алюмосиликатов металлов.
8. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель содержит одно или более веществ, выбранных из сахаров, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальций фосфата, натрий крахмалгликолята и алюмосиликатов металлов.
9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант содержит одно или более веществ, выбранных из кроскармелозы натрия, модифицированной целлюлозы, прежелатинизированного крахмала, натрий крахмалгликолята, кросповидона, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин, целлюлозных хлопьев, ионообменных смол, шипучих систем на основе пищевых кислот, аэросила 200, талька, лактозы, стеаратов металлов, двухосновного фосфата кальция, карбоната магния, оксида магния, силиката кальция, кремния, диоксида кремния и аэрогелей диоксида кремния.
10. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанное смазывающее вещество содержит одно или более веществ, выбранных из стеаратов металлов, эфиров жирных кислот, жирных кислот, жирных спиртов, глицерил бегената, минеральных масел, парафинов, гидрогенизированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, аэросила 200 и хлорида натрия.
11. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный необязательный антиоксидант содержит одно или несколько веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия, аскорбилпальмитата, ВНТ или ВНА.
12. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что
указанный первый наполнитель/разбавитель содержит одно или более веществ, выбранных из сахаров, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальций фосфата, натрия крахмалгликолята и алюмосиликатов металлов;
указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель содержит одно или более веществ, выбранных из сахаров, порошкообразной целлюлозы, микрокристаллической целлюлозы, малодекстрина, крахмала, карбоксиметилцеллюлозы, карбоксиэтилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, микрокристаллических целлюлоз, крахмалов, безводного дикальций фосфата, натрия крахмалгликолята и алюмосиликатов металлов;
указанный необязательный антиоксидант содержит одно или более веществ, выбранных из аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия или аскорбилпальмитата;
указанное вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант содержит одно или более веществ, выбранных из кроскармелозы натрия, модифицированной целлюлоы, прежелатинизированного крахмала, натрий крахмалгликолята, кросповидона, крахмала, альгиновой кислоты, альгината натрия, глин, целлюлозных хлопьев, ионообменных смол, шипучих систем на основе пищевых кислот, аэросила 200, талька, лактозы, стеаратов металлов, двухосновного фосфата кальция, карбоната магния, оксида магния, силиката кальция, кремния, диоксида кремния и аэрогелей диоксида кремния; и
указанное смазывающее вещество содержит одно или более веществ, выбранных из стеаратов металлов, эфиров жирных кислот, жирных кислот, жирных спиртов, глицерил бегената, минеральных масел, парафинов, гидрогенизированных растительных масел, лейцина, полиэтиленгликолей, аэросила 200 и хлорида натрия.
13. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что указанные один или более сахаров выбраны из группы, состоящей из сахарозы, маннита, лактозы, сорбита и ксилита.
14. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что первый наполнитель/разбавитель содержит микрокристаллическую целлюлозу.
15. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель содержит лактозу.
16. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что указанное вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант содержит натрия крахмалгликолят.
17. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что указанное смазывающее вещество содержит стеарат магния.
18. Фармацевтический состав по п.12, отличающийся тем, что указанный необязательный антиоксидант содержит аскорбиновую кислоту.
19. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что
указанный первый наполнитель/разбавитель содержит микрокристаллическую целлюлозу;
указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель содержит сахар;
указанный необязательный антиоксидант содержит аскорбиновую кислоту;
указанное вещество, способствующее скольжению /дезинтегрант содержит натрия крахмалгликолят; и
указанное смазывающее вещество содержит стеарат металла.
20. Фармацевтический состав по п.19, отличающийся тем, что
указанный первый наполнитель/разбавитель содержит Avicel PH101;
указанный необязательный второй наполнитель/разбавитель содержит лактозу NF;
указанный необязательный антиоксидант содержит аскорбиновую кислоту;
указанное вещество, способствующее скольжению/дезинтегрант содержит натрия крахмалгликолят; и
указанное смазывающее вещество содержит стеарат магния.
21. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, 13-18, отличающийся тем, что указанный состав содержит примерно от 0,1 до 300 мг базедоксифен ацетата.
22. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, 13-18, отличающийся тем, что указанный состав содержит примерно от 0,5 до 230 мг базедоксифен ацетата.
23. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, 13-18, отличающийся тем, что указанный состав содержит примерно от 1 до 170 мг базедоксифен ацетата.
24. Фармацевтический состав по любому из любому из пп.1-5, 13-18, отличающийся тем, что указанный состав содержит примерно от 5 до 115 мг базедоксифен ацетата.
25. Фармацевтический состав по любому из пп.1-5, 13-18, отличающийся тем, что указанный состав содержит примерно от 1 до 30 мг базедоксифен ацетата.
26. Таблетка, содержащая фармацевтический состав по любому из пп.1-25.
27. Таблетка по п.26, дополнительно содержащая одно или несколько покрытий.
28. Капсула, содержащая фармацевтический состав по любому из пп.1-25.
29. Безводный способ получения фармацевтического состава по любому из пп.1-25, отличающийся тем, что указанный способ включает прямое смешение, сухое гранулирование или компактирование на валковом прессе.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что представляет собой способ сухого гранулирования.
31. Способ по п.29, отличающийся тем, что представляет собой способ компактирования на валковом прессе.
32. Способ по п.29, отличающийся тем, что представляет способ прямого смешения.
33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанный способ прямого смешения включает
(i) соединение базедоксифен ацетата, первого наполнителя/разбавителя, второго наполнителя/разбавителя, возможно, второго наполнителя/разбавителя, вещества, способствующего скольжению, и, возможно, антиоксиданта с получением первой смеси;
(ii) перемешивание первой смеси с получением перемешанной первой смеси;
(iii) добавление смазывающего вещества к перемешанной первой смеси с получением второй смеси; и
(iv) возможно перемешивание второй смеси с получением перемешанной второй смеси; и
(v) возможно,
прессование, по меньшей мере части указанной второй смеси или указанной перемешанной второй смеси с получением таблетки; или
заполнение капсулы указанной второй смесью или указанной перемешанной второй смесью с получением капсулы, заполненной второй смесью или перемешанной второй смесью.
34. Способ по п.33, отличающийся тем, что указанный базедоксифен ацетат находится в микронизированной форме.
35. Продукт, полученный способом по любому из пп.29-34.
RU2008107580/15A 2005-08-24 2006-08-23 Составы, содержащие базедоксифен ацетат RU2417084C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US71076105P 2005-08-24 2005-08-24
US60/710,761 2005-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2008107580A RU2008107580A (ru) 2009-09-27
RU2417084C2 true RU2417084C2 (ru) 2011-04-27

Family

ID=37772333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008107580/15A RU2417084C2 (ru) 2005-08-24 2006-08-23 Составы, содержащие базедоксифен ацетат

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7771744B2 (ru)
EP (1) EP1919456A2 (ru)
JP (2) JP2009506053A (ru)
KR (2) KR101584674B1 (ru)
CN (1) CN101304731B (ru)
AR (1) AR056471A1 (ru)
AU (1) AU2006283121A1 (ru)
BR (1) BRPI0615341A2 (ru)
CA (1) CA2620174A1 (ru)
CR (1) CR9746A (ru)
EC (1) ECSP088214A (ru)
GT (1) GT200600383A (ru)
IL (2) IL189648A (ru)
MX (1) MX2008002484A (ru)
NO (1) NO20080991L (ru)
PE (1) PE20070425A1 (ru)
RU (1) RU2417084C2 (ru)
SV (1) SV2008002825A (ru)
TW (1) TW200738281A (ru)
WO (1) WO2007024961A2 (ru)
ZA (1) ZA200801742B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20060167A1 (es) * 2004-04-08 2006-04-20 Wyeth Corp Formulaciones de dispersion solida que comprende acetato de bazedoxifeno
CA2620174A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
BRPI0709909A2 (pt) * 2006-03-31 2011-07-26 Rubicon Res Private Ltd tabletes de desintegraÇço oral
EP2101738A2 (en) * 2006-12-21 2009-09-23 Mallinckrodt Inc. Composition of and method for preparing orally disintegrating tablets
US20100016582A1 (en) * 2008-02-11 2010-01-21 Wyeth Methods of converting polymorphic form b of bazedoxifene acetate to polymorphic form a of bazedoxifene acetate
ITMI20091109A1 (it) 2009-06-23 2010-12-24 Wyeth Corp Forma polimorfa d di bazedoxifene acetato e metodi per la sua preparazione
US9192611B2 (en) * 2010-11-30 2015-11-24 Wista Laboratories Ltd. Formulations comprising methylthioninium chloride
EP2471770A1 (en) * 2010-12-28 2012-07-04 Sandoz Ag Method of preparing polymorphic pure form A of bazedoxifene acetate
WO2013182170A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Enhancement of dissolution rate from pharmaceutical composition comprising bazedoxifene acetate
WO2013182169A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Zentiva, K. S. Process of preparation of an antioxidant-free polymorphically and chemically stable formulation of bazedoxifene acetate
CN103877581B (zh) * 2014-03-24 2016-03-02 江苏知原药业有限公司 一种性能优异的乙酸巴多昔芬缓释制剂
WO2018182205A1 (ko) * 2017-03-30 2018-10-04 한미약품 주식회사 바제독시펜 아세테이트를 함유하는 안정화된 약제학적 조성물
KR101940569B1 (ko) * 2017-05-24 2019-01-21 아주대학교산학협력단 바제독시펜 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물
CN112076163B (zh) * 2019-06-14 2023-06-20 四川科伦药物研究院有限公司 一种醋酸巴多昔芬片的药物组合物及其制备方法
CN111004165A (zh) * 2019-12-03 2020-04-14 南京正济医药研究有限公司 一种醋酸巴多昔芬晶型a的制备方法
CN112754999A (zh) * 2021-01-23 2021-05-07 郑州泰丰制药有限公司 一种醋酸巴多昔芬组合物及醋酸巴多昔芬薄膜衣片制备方法
CN113368075A (zh) * 2021-06-29 2021-09-10 郑州泰丰制药有限公司 一种醋酸巴多昔芬片及其制备方法
WO2023028003A1 (en) * 2021-08-23 2023-03-02 Oxygen Biotech LLC Treatment of covid-19

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5686094A (en) * 1991-04-01 1997-11-11 Theratech, Inc. Controlled release formulations for the treatment of xerostomia
CA2224269C (en) * 1995-06-22 2008-06-17 Akzo Nobel N.V. Compressed dry-granulation desogestrel tablets
US5998402A (en) * 1996-04-19 1999-12-07 American Home Products Corporation 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indoles as estrogenic agents
US6479535B1 (en) * 1998-05-15 2002-11-12 Wyeth 2-phenyl-1-[4-(2-aminoethoxy)-benzyl]-indole and estrogen formulations
AU3704101A (en) 2000-02-17 2001-08-27 Amgen Inc Kinase inhibitors
AR029538A1 (es) * 2000-07-06 2003-07-02 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas de agentes estrogenicos
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
US20040063692A1 (en) * 2002-06-13 2004-04-01 Wyeth Bazedoxifene treatment regimens
AU2005206137A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Wyeth Treatment of aromatase inhibitor therapy-related osteoporosis
RU2006132352A (ru) * 2004-04-07 2008-05-20 Вайет (Us) Кристаллическая полиморфная форма базедоксифен ацетата
BRPI0509191A (pt) 2004-04-07 2007-09-25 Wyeth Corp polimorfo cristalino, composição, métodos de preparar forma a polimórfica de acetato de bazedoxifeno, de tratar um mamìfero possuindo uma doença ou sìndrome associada com deficiência de estrogênio ou excesso de estrogênio, e com proliferação ou desenvolvimento anormal de tecidos endometriais, cáncer de mama em um mamìfero, e uma mulher pós-menopausal para um ou vários distúrbios vasomotores, de abaixar colesterol em um mamìfero, e de inibir perda óssea em um mamìfero, e, forma a polimorfa cristalina de acetato de bazedoxifeno
GT200500078A (es) * 2004-04-07 2005-10-31 Polimorfo cristalino de acetato de bazedoxifeno
PE20060167A1 (es) * 2004-04-08 2006-04-20 Wyeth Corp Formulaciones de dispersion solida que comprende acetato de bazedoxifeno
CA2620174A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Wyeth Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007024961A3 (en) 2007-06-28
IL189648A0 (en) 2008-08-07
AU2006283121A1 (en) 2007-03-01
US20070048374A1 (en) 2007-03-01
IL233392A0 (en) 2014-08-31
MX2008002484A (es) 2008-04-07
NO20080991L (no) 2008-05-15
SV2008002825A (es) 2008-06-30
IL189648A (en) 2014-07-31
CR9746A (es) 2008-08-21
IL233392A (en) 2017-02-28
KR20080043853A (ko) 2008-05-19
WO2007024961A2 (en) 2007-03-01
ECSP088214A (es) 2008-03-26
CA2620174A1 (en) 2007-03-01
US7771744B2 (en) 2010-08-10
KR20140088917A (ko) 2014-07-11
CN101304731B (zh) 2012-06-20
BRPI0615341A2 (pt) 2011-05-17
KR101584674B1 (ko) 2016-01-13
ZA200801742B (en) 2010-10-27
TW200738281A (en) 2007-10-16
PE20070425A1 (es) 2007-07-02
EP1919456A2 (en) 2008-05-14
RU2008107580A (ru) 2009-09-27
CN101304731A (zh) 2008-11-12
AR056471A1 (es) 2007-10-10
GT200600383A (es) 2007-03-29
JP2009506053A (ja) 2009-02-12
JP2013209419A (ja) 2013-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2417084C2 (ru) Составы, содержащие базедоксифен ацетат
US6645526B2 (en) Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production
EP2217214B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising ezetimibe
EP2459531B1 (en) Granulate comprising vildagliptin and process for its preparation
EP1849459A1 (en) Ezetimibe compositions
EA006777B1 (ru) Фармацевтические композиции адсорбатов аморфного лекарственного средства
JP2008511685A (ja) ４−（４−（３−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ウレイド）−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸を含んでなる過剰増殖性疾患の治療のための新規薬剤組成物
JP2021121645A (ja) １５β−ヒドロキシ−酢酸オサテロンの結晶多形
EP2165702B1 (en) Stable and readily dissolved compositions of candesartan cilexetil prepared with wet granulation
RU2317979C2 (ru) Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе
EP1928421A2 (en) Formulations containing glimepiride and/or its salts
WO2019130277A1 (en) Pharmaceutical formulations of azilsartan medoxomil
CN102349889B (zh) 一种含有决奈达隆的组合物
US20080255231A1 (en) Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate
WO2020239759A1 (en) Amorphous enasidenib in a stabilized form
AU2012275036A1 (en) Bazedoxifene acetate formulations and manufacturing process thereof
WO2008125134A1 (en) Process for the preparation of perindopril-tert-butylamine adsorbates
WO2024225996A1 (en) A new pharmaceutical tablet composition comprising eltrombopag olamine
CN114767641A (zh) 一种司替戊醇固体制剂及其制备方法
MXPA06005545A (es) Preparacion farmaceutica solida.
EP0535269A1 (en) Pharmaceutical compositions containing thiazolidinedione derivatives
US20080051449A1 (en) Preparation of atorvastatin calcium form vi and compositions thereof
WO2009143767A1 (zh) 阿伐他汀半钙盐丁酮共结晶物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用