RU2317979C2 - Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе - Google Patents

Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе Download PDF

Info

Publication number
RU2317979C2
RU2317979C2 RU2006101871/04A RU2006101871A RU2317979C2 RU 2317979 C2 RU2317979 C2 RU 2317979C2 RU 2006101871/04 A RU2006101871/04 A RU 2006101871/04A RU 2006101871 A RU2006101871 A RU 2006101871A RU 2317979 C2 RU2317979 C2 RU 2317979C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acetyl
compound
crystalline form
pharmaceutical composition
hydroxy
Prior art date
Application number
RU2006101871/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006101871A (ru
Inventor
Кеннет Уолтер ЛОК (US)
Кеннет Уолтер ЛОК
Дейвид Грегори РОИ (CA)
Дейвид Грегори РОИ
Original Assignee
Медсинова, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медсинова, Инк. filed Critical Медсинова, Инк.
Publication of RU2006101871A publication Critical patent/RU2006101871A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2317979C2 publication Critical patent/RU2317979C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к изолированной орторомбической кристаллической форме 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты, обеспечивающей превосходную растворимость, которая (i) по существу свободна от моноклинных кристаллических форм, о чем свидетельствует анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), показывающий отсутствие дублетных пиков между 11,5 и 16 (по шкале 2-Тета), и (ii) проявляет по меньшей мере в два раза большую растворимость при 30°С в водном этаноле, чем моноклинная кристаллическая форма. Соединение обладает пероральной активностью при лечении астмы и аллергических заболеваний, описана также фармацевтическая композиция на основе указанного выше соединения. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Полиморфная форма А, установленная методом дифракции рентгеновских лучей в порошке 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты, обладает высокой растворимостью и биодоступностью по сравнению с другими кристаллическими формами.
Уровень техники
Лейкотриены - это метаболиты арахидоновой кислоты через 5′-липоксигеназный путь и являются важными медиаторами аллергических реакций типа реакции, связанной с бронхиальной астмой. Лекарственные средства, оказывающие антагонистическое действие на лейкотриены, полезны для лечения аллергических заболеваний.
Синтез и биологическая активность многих производных феноксиалкилкарбоновых кислот, являющихся антагонистами лейкотриенов, описаны в Ohashi et al., US 4985585. Эти соединения получены в лабораторных масштабах методом колоночной хроматографии на силикагеле неочищенных смесей продукта. Растворитель выпаривали, получая бледно-желтое масло либо бесцветные кристаллы, и не прилагали никаких сознательных усилий, чтобы контролировать морфологию кристаллов.
Мы заметили, что 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)-пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота (1), представленная в примере 33 у Ohashi et al., обладает пероральной активностью при лечении астмы и аллергических заболеваний, а твердое вещество может образовывать кристаллы в нескольких особых полиморфных формах при получении его в большом объеме. Оказалось, что условия кристаллизации, в особенности температура, имеют критическое значение при получении различных полиморфных форм.
Figure 00000001
Мы также заметили, что по растворимости и биодоступности одна из этих полиморфных форм, идентифицированная как орторомбические кристаллы (форма V в табл.1 и форма А на фиг.6), превосходит другие полиморфные формы, и поэтому форма А обеспечивает улучшенные твердые составы.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (1) в особой кристаллической форме:
Figure 00000001
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, причем особая кристаллическая форма состоит из полиморфной формы А, по существу, свободной от нежелательных полиморфов. Под "по существу свободной" понимается то, что обнаруживается мало или совсем не обнаруживаются нежелательные полиморфы методом дифрактометрии рентгеновских лучей в порошке (PXRD). Как правило, чистота полиморфной формы превышает 90% (определяется по высоте пика на записи дифракции рентгеновских лучей). Предпочтительно искомая кристаллическая форма по изобретению, по меньшей, мере на 95% представлена полиморфной формой А (фиг.6) при измерении по относительной высоте пика в районе 9° 2-тета.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения формы А соединения формулы (1) с чистотой, по меньшей, мере 90% относительно других полиморфов. Типичный способ кристаллизации включает стадии растворения соединения (1) в 5-10 весовых частях теплого этанола и 1-10 частях воды, перемешивания полученной суспензии при 20-25°С в течение 15-60 минут, а затем охлаждения до 5-10°С в течение следующих 1-4 часов, добавления 5-15 частей воды, перемешивания смеси при 5-10°С в течение следующих 1-4 часов и выделения кристаллов соединения (1), содержащих, по меньшей мере, около 90 вес.% формы А (фиг.6).
Соответственно, предусматривается фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (1) в твердом виде:
Figure 00000001
вместе с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем, при условии, что соединение формулы (1) находится в полиморфной форме А и практически свободно от других полиморфных форм. В предпочтительном воплощении изобретения соединение формулы (1) находится в виде орторомбических кристаллов. Также изобретение может осуществляться в виде таблеток или капсул. Предпочтительно композиция по изобретению дает, по существу, такой профиль PXRD, как представлено для полиморфной формы А на фиг.6. Кроме того, предпочтительно, по меньшей мере, 90% соединения формулы (1) представлено полиморфной формой А при определении по высоте пика PXRD в районе 9° 2-тета. Композиция может дополнительно включать лактозу и микрокристаллическую целлюлозу. Таблетки могут иметь различный вес, к примеру, от 250 до 500 мг.
Настоящее изобретение также касается композиций, содержащих изолированные кристаллы соединения формулы (1):
Figure 00000001
в которых изолированные кристаллы соединения формулы (1) находятся в полиморфной форме А и, по существу, свободны от других полиморфов. В предпочтительном воплощении изолированные кристаллы соединения формулы (1) находятся в виде орторомбических кристаллов. Изолированные кристаллы соединения формулы (1) по настоящему изобретению предпочтительно дают, по существу, такой же профиль PXRD, как представлено для полиморфной формы А на фиг.6. Более предпочтительно изолированные кристаллы соединения формулы (1), по меньшей мере, на 90% представлены полиморфной формой А при определении по высоте пика PXRD в районе 9° 2-тета. Изобретение также предусматривает композиции с изолированными кристаллами соединения формулы (1), которые содержат, по меньшей мере, 90% полиморфной формы А по отношению к другим полиморфным формам.
Краткое описание чертежей
Фиг.1. Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке DSC для формы I.
Фиг.1а. Кривая дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) для формы I. Скорость повышения температуры: 10 град./мин, количество образца: 5,58 мг.
Фиг.2. Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке и кривая DSC для формы II.
Фиг.3. Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке и кривая DSC для формы III.
Фиг.4. Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке и кривая DSC для формы IV.
Фиг.5. Профиль дифракции рентгеновских лучей в порошке и кривая DSC для формы V.
Фиг.6. Профили дифракции рентгеновских лучей для трех полиморфных форм.
Фиг.7. Схема процесса сухой грануляции.
Фиг.8. Схема процесса мокрой грануляции.
Осуществление изобретения
Сложный эфир (4) можно синтезировать при реакции фенола формулы (2):
Figure 00000002
где R означает защитную группу для кислоты типа метила или этила, с соединением брома формулы (3):
Figure 00000003
в органическом растворителе, к примеру, в ацетоне, метилэтилкетоне, диэтилкетоне или диметилформамиде. Реакцию можно проводить при температуре от ниже комнатной до температуры кипения растворителя в присутствии неорганического основания, например, карбоната калия или карбоната натрия. Также рекомендуется добавление иодида калия. Можно использовать аналоги соединения (3) с альтернативными уходящими группами, такими как хлор и тозилат, для осуществления реакции конденсации.
Figure 00000004
После удаления защитной группы для кислоты путем щелочного гидролиза сложного эфира и экстракционной обработки получают соединение (1) в виде белого твердого вещества.
Перекристаллизацию белого твердого вещества с получением практически чистых кристаллов формы А (фиг.6) (например, 90% и более, предпочтительно не менее 95%) можно осуществить при растворении соединения (1) в 5-10 весовых частях этанола при 25-40°С, получая желтый или оранжевый раствор. В этанольный раствор вносят 1-10 частей воды и перемешивают при 20-25°С в течение 15-60 минут, а затем еще при 5-10°С в течение 1-4 часов, предпочтительно 2,0-3,0 часов, при этом образуется беловатая суспензия.
В эту суспензию добавляют 5-15 частей воды и перемешивают смесь при 5-10°С в течение следующих 1-4 часов, предпочтительно 1,5-2,0 часов. Твердый белый или беловатый продукт выделяют фильтрованием под вакуумом, при этом осадок на фильтре промывают водой и сушат под вакуумом при 25-40°С в течение 12-24 часов.
При других условиях перекристаллизации также можно получить форму А, к примеру, растворяя соединение (1) в низшем спирте (изопропаноле) и охлаждая раствор с образованием кристаллов.
Терапевтические составы
Фармацевтические композиции, содержащие орторомбическую форму соединения (1), могут быть составлены для перорального применения с инертными наполнителями типа крахмала как вяжущего наполнителя, одного или в сочетании с микрокристаллической целлюлозой и подходящим смазывающим веществом. К другим подходящим наполнителям относятся поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлоза, гуммиарабик, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия, цитрат натрия и любые другие наполнители, известные специалистам в области фармацевтических композиций.
Наполнители в таблетках обычно классифицируют в соответствии с их функцией, как-то: разбавители (также называемые заполнителями объема и просто заполнителями), связующие вещества, удерживающие все ингредиенты вместе в готовой таблетке, дезинтегранты, способствующие распадению таблетки при попадании в жидкую среду с высвобождением активного ингредиента, и смазывающие вещества, облегчающие отделение готовых таблеток из пресс-формы. Кроме того, таблетки могут содержать и другие вещества, предназначенные для улучшения процесса таблетирования, такие как добавки, повышающие текучесть, ароматизаторы, подслащивающие вещества и антиоксиданты.
Таблетирование и некоторые операции заполнения капсул основываются на способности определенных порошков к цементированию при сжатии (прессовании). Прессованные таблетки могут быть получены путем мокрой грануляции, сухой грануляции или прямого прессования. Процесс мокрой грануляции включает смешивание компонентов в виде порошка, приготовление гранулирующего вяжущего раствора связующего вещества, тщательное перемешивание компонентов вместе с гранулирующим раствором связующего вещества до образования теста, пропускание этой массы через сито, высушивание, измельчение, добавление смазывающего вещества и прессование таблеток из полученной смеси.
Предпочтительным способом получения таблеток является мокрая грануляция, содержащая полиморфную форму А соединения формулы (1), стандартную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу 101, кросскармелозу, стеарат магния и очищенную воду, покрытая слоем белого Opadry II. Таблетки должны весить от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 250 до 500 мг.
Сухая грануляция включает стадии смешивания компонентов в виде порошка, прессование смеси в твердые куски, размельчение кусков до требуемого размера частиц, просеивание, добавление других компонентов при необходимости и прессование таблеток из этой смеси. Наиболее экономичный способ таблетирования - прямое прессование, оно требует всего двух стадий: смешивания сухих компонентов и прессования таблеток из смеси.
К подходящим связующим веществам для прямого прессования относятся микрокристаллическая целлюлоза, поддающиеся прессованию сахара, определенные соли кальция, лактоза и декстроза. Из них предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Этот наполнитель также проявляет хорошие показатели распадаемости. К другим хорошим связующим относятся фосфаты кальция и поддающиеся прессованию сахара. Связующие из солей кальция обычно требуют применения дезинтегрантов. Маннит и сорбит обладают определенными преимуществами в смысле вкуса, но они не имеют связывающей способности и требуют дезинтегранта.
Как правило, таблетки проявляют твердость свыше 2 тыс. фунтов (kp)/см2, более предпочтительно твердость свыше 5, наиболее предпочтительно от 10 до 20 kp/см, и время распадения менее 30 минут, более предпочтительно менее 15 минут при измерении стандартным тестом в соответствии с фармакопеей США (USP) на распадение в воде.
Полиморфная форма А соединения формулы (1) также может быть составлена в виде капсул. К твердым носителям относятся крахмал, лактоза, сульфат кальция дигидрат, teffa alba, стеарат магния или стеариновая кислота, тальк, пектин, гуммиарабик, агар или желатин. Носитель может также включать материал для продолжительного выделения типа моностеарата глицерина или дистеарата глицерина, один или вместе с воском. Содержание твердого носителя варьирует, но предпочтительно оно составляет от 20 мг до 1 г на единичную дозу.
Инкапсулирование может осуществляться любым удобным способом, как правило, с применением полимерного покрытия, используемого для микроинкапсуляции, энтеро-солюбильного покрытия, многослойного покрытия и т.п. Полимерное покрытие может быть устойчивым к распадению при контакте со слюной, но немедленно высвобождает соединение при контакте с желудочным соком в желудке с тем, чтобы контролировать вкус композиции. С другой стороны, полимерное покрытие может быть устойчивым к быстрому распаду в присутствии желудочного сока. К подходящим полимерам для покрытия относятся биодеградируемые полимеры, такие как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры молочной и гликолевой кислоты, их полиортоэфиры и полиангидриды. Соединение также можно заключить в капсулы нанесением покрытия из полимера типа полисахарида (например, метил- или этилцеллюлозы) либо заключением внутри липосомной системы доставки. Подходящие методы получения композиций, содержащих микроинкапсулированные активные ингредиенты, описаны, к примеру, в US Patents 4462982, 4710384, 5178878 и 5709886. Предпочтительно микроинкапсулированные соединения имеют средний размер частиц от около 50 микрон до около 120 микрон (например, от около 70 микрон до около 100 микрон).
Типичные дозы соединения (1) в таблетках и капсулах составляют от 1,0 до 100 мг/кг. Промежутки между введением зависят от возраста, веса и общего состояния пациента. В общем случае препарат вводится от одного до четырех раз в день.
Примеры
Обычно таблетки формируют с использованием такого носителя, как модифицированный крахмал, один или в сочетании с 10 вес.% карбоксиметилцеллюлозы (Avicel). В процессе таблетирования составы подвергают прессованию при давлении от 1000 до 3000 фунтов. Таблетки предпочтительно проявляют среднюю твердость от 1,5 до 8,0 kp/см2, предпочтительно от 5,0 до 7,5 kp/см2. Время распадения колеблется от 30 секунд до около 15 или 20 минут. В следующих примерах изложены конкретные воплощения изобретения, но их не следует трактовать как ограничивающие его область действия.
Пример 1
Синтез этил-4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)-пропокси]-2-пропилфенокси]бутирата
При перемешивании в смесь из этилового эфира 4-(6-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси) масляной кислоты (1,6 г), иодида калия (0,5 г) и карбоната калия (1,45 г) в ацетоне (30 мл) по каплям добавляли раствор 4-(3-бромпропилтио)-2-гидрокси-3-пропилфенилэтанона (1,9 г) в ацетоне (10 мл) при кипячении с обратным холодильником. После кипячения с обратным холодильником в течение 6 часов смесь охлаждали до комнатной температуры, и неорганические материалы отделяли фильтрованием. Фильтрат концентрировали, а осадок отделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью бензол:этилацетат=9:1), получая указанное в заголовке соединение в виде неочищенных кристаллов (2,1 г, 72,4%), которые перекристаллизовывали из этанола, получая бесцветные кристаллы с т.пл. 65-66°С.
Пример 2
Синтез 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси] масляной кислоты
В смесь из этил-4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)-пропокси]-2-пропилфенокси]бутирата (2,1 г) в этаноле (10 мл) добавляли раствор гидроксида натрия (0,26 г), растворенного в воде (10 мл). После нагревания на горячей водяной бане в течение 5 минут смесь охлаждали добавлением ледяной воды и подкисляли добавлением соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Образовавшийся осадок отделяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюировали смесью этанол:метиленхлорид = 3:100), получая указанное в заголовке соединение (1,3 г, 65,2%) в виде бесцветных кристаллов с т. пл. 79-81°С.
Пример 3
Кристаллический полиморфизм
После перекристаллизации в индивидуальных растворителях соединение (1) подвергали дифрактометрии рентгеновских лучей в порошке, термическому анализу и определяли растворимость в эфире; таким образом проводили предварительную оценку кристаллического полиморфизма. Результаты свидетельствуют, что соединение (1) находится в 5 различных кристаллических полиморфных модификациях.
На фиг.1-5 представлены профили дифракции рентгеновских лучей в порошке и дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) в метастабильных типах кристаллов I-V. В табл.1 представлены способы получения типов I-V и их растворимость в эфире.
Таблица 1
Получение кристаллических полиморфов и их растворимость в эфире
Кристал. форма Способ получения Растворимость (мг/мл)
I После нагревания соединения (1) и растворения в 4-кратном количестве изопропилового эфира полученный раствор охлаждали до комнатной температуры (кристаллизация происходила в районе 40°С). Другой вариант: после нагрева соединения и растворения в 5-кратном количестве ацетонитрила полученный раствор держали при 40°С в инкубаторе. 36,7
II После нагревания соединения (1) и растворения в 10-кратном количестве ацетонитрила полученный раствор охлаждали и помешивали на ледяной бане. 40,5
III После нагревания соединения (1) и растворения в 10-кратном количестве ацетонитрила полученный раствор держали при 25°С в инкубаторе. 35,3
IV После нагревания соединения (1) и растворения в 5-кратном количестве этанола в горячий раствор добавляли 2,5-кратное количество воды, а затем охлаждали до комнатной температуры. 45,8
V После нагревания соединения (1) и растворения в 5-кратном количестве этанола полученный раствор охлаждали и помешивали на ледяной бане, а затем в холодный раствор добавляли 2,5-кратное количество воды. Другой вариант: соединение (1) нагревали и растворяли в 3,5-кратном количестве изопропанола, а полученный раствор держали при 0°С в холодильнике. 47,6
Из табл.1 видно, что температура кристаллизации имеет решающее значение при получении различных кристаллических полиморфов. При получении ингредиента в большом масштабе кристаллизация происходит в больших размерах, и при отсутствии контроля за температурой может образоваться смесь из стабильных и метастабильных кристаллов, что приведет к большому разбросу в физико-химических свойствах и биодоступности между различными партиями продукции, против чего следует принимать меры.
Пример 4
Методика кристаллизации в большом масштабе для получения орторомбического полиморфа - кристаллов типа V (формы А)
Растворяли 34 г беловатого твердого соединения (1) в 204 мл (6 частей относительно массы сухого осадка на фильтре) этанола (40°С), получая желтый или оранжевый раствор. При умеренном перемешивании в этанольный раствор вносили 43 мл (1,3 часть) воды. Реакционную смесь охлаждали до 20-25°С и помешивали при 20-25°С примерно 15 минут, а затем еще при 10-15°С в течение 1-2 часов, так что она приобретала вид беловатой суспензии.
Затем в полученную суспензию вносили 364 мл (10,7 частей) воды и помешивали смесь при 5-10°С в течение 1-2 часов. Твердый белый или беловатый продукт выделяли фильтрованием под вакуумом. Осадок на фильтре промывали 2×30 мл воды. Беловатое твердое вещество сушили под вакуумом при 35-40°С в течение 24 часов.
Пример 5
Данные по растворимости соединения (1) в смеси этанол/вода (2:1)
Температура Желательная полиморфная форма V (форма А) Нежелательная моноклинная полиморфная форма
22°С 6,7 г/л 3,4 г/л
30°С 15,7 г/л 6,1 г/л
40°С 46 г/л 17,2 г/л
Образцы соединения (1) (5 г) суспендировали в смеси этанол/вода (2:1, 100 мл) и помешивали в течение 1 часа при температурах 22, 30 и 40°С соответственно. Суспензии фильтровали и твердые вещества высушивали под вакуумом при комнатной температуре в течение ночи, получая нерастворимый материал. Растворимости рассчитывали методом вычитания, исходя из полученного материала.
Пример 6
В общем, таблетки методом мокрой грануляции получали с использованием вяжущего раствора, состоящего из водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Гранулирование осуществляли в грануляторе с большим срезывающим усилием, а полученную влажную массу сушили в псевдоожиженном слое, измельчали, перемешивали с внешними наполнителями, улучшающими распадаемость, текучесть и прессуемость, после чего подвергали таблетированию на таблетировочном прессе. На эти ядра таблеток наносили слой покрытия для придания стандартного вида и улучшения комплаентности (т.е. легкости проглатывания). К наполнителям относились, не ограничиваясь этим, кросскармелоза натриевая, стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, глицерилбегенат, поливинилпирролидон, маннит, диоксид титана и микрокристаллическая целлюлоза.
Пример 7
В общем, состав для сухой грануляции получали путем сухого смешивания (в бункерном смесителе или миксере с большим срезывающим усилием) порции из порошков связующего вещества, дезинтегранта и смазывающего вещества. Из этой сухой смеси порошков формировали гранулы при помощи вальцового пресса, снабженного возвратно-поступательным гранулятором. Размеры отверстий сита, ширину зазора, усилие, скорость вальцов и скорость гранулятора устанавливали таким образом, чтобы оптимизировать физические параметры гранулирования, известные специалистам в области фармацевтической технологии. К наполнителям относились, не ограничиваясь этим, кросскармелоза натриевая, стеарат магния, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, глицерилбегенат, поливинилпирролидон, маннит, диоксид титана и микрокристаллическая целлюлоза.
Пример 8
Конкретные составы для сухой грануляции
Таблица 3.4.1.
Предлагаемые прототипы исходного состава композиций для сухой грануляции
№ Ингредиент Прототип 1 (мг/таблетку) Прототип 2 (мг/таблетку)
1 Соединение (1), тип V (форма А) 250 250
2 Лактоза стандартная/высокотекучая 7,5 -
3 Целлюлоза микрокристаллическая РН101 31 31
4 Кросскармелоза натриевая 20 20
5 Гидроксипропилцеллюлоза 80 -
6 Стеарат магния 2,0 -
7 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 8,0 -
8 Диоксид титана 1,0 -
9 Воск карнаубский 0,5 0,5
10 Поливинилпирролидон - 85
11 Маннит - 3,5
12 Глицерилбегенат - 2,0
13 Opadry II (белый) - 8,0
  Итого: 400 мг 400 мг
Процесс сухой грануляции изложен на схеме на фиг.7.
Пример 9
Конкретные составы для мокрой грануляции
Таблица 3.4.2.
Предлагаемые прототипы исходного состава композиций для мокрой грануляции
№ Ингредиент Прототип 3 (мг/таблетку) Прототип 4 (мг/таблетку)
1 Соединение (1), тип V (форма А) 250 250
2 Лактоза стандартная/высокотекучая 7,5 -
3 Целлюлоза микрокристаллическая РН101 32 32
4 Кросскармелоза натриевая 25 25
5 Гидроксипропилцеллюлоза 25 -
6 Стеарат магния 2,0 -
7 Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 7,0 -
8 Диоксид титана 1,0 -
9 Воск карнаубский 0,5 0,5
10 Поливинилпирролидон - 30
11 Маннит - 3,5
12 Глицерилбегенат - 2,0
13 Opadry II (белый) - 7,0
  Итого: 350 мг 350 мг
Процесс мокрой грануляции изложен на схеме на фиг.8.
Выше были подробно описаны предпочтительные воплощения изобретения. Специалистам в этой области будет нетрудно установить разнообразные модификации и улучшения его. Предыдущие примеры следует рассматривать как неограничивающие и типичные для изобретения, описанного в вышеприведенном описании и заявленного в нижеприведенной формуле изобретения.
Пример 10
Анализ методом PXRD
Образцы готовили стандартным методом фронтального уплотнения и прогоняли на дифрактометре D5000 Diffractometer System фирмы Siemens. Использовали источник CuKα с высокой разрешающей способностью, работающий при 50 кВ/35 мА. Вторичный луч подвергали монохроматизации при помощи твердотельного детектора Kevex. Для сбора данных использовали режим пошагового сканирования в диапазоне 2,5-35° (2-тета). Полученные данные обрабатывали с помощью программы Diffrac Plus™.
На фиг.6 представлены отдельные части профилей дифракции трех различных полиморфов, определенных как форма А (вероятно, это орторомбическая структура, обозначаемая как тип V), а также форма В (I) и форма С (II) (обе представляют собой моноклинные решетки).
Видно, что верхний профиль сильно отличается от двух остальных. Различия отмечены стрелками над верхней кривой. Большинство одиночных пиков на верхнем профиле стали двойными на двух остальных. Это явно свидетельствует о структурном переходе с понижением общей симметрии. Для того чтобы найти критерии для лучшего различения этих полиморфов, была предпринята попытка индексировать неизвестные решетки. Результаты свидетельствуют об орторомбической решетке (верхняя кривая, форма А) и моноклинной решетке (средняя кривая, форма В). Нижняя кривая (форма С) также имеет моноклинную решетку, аналогично форме В, но при отсутствии некоторых рефлексов (отмечены стрелками), что могло произойти вследствие каких-то структурных отличий.
Структура формы А очень близка форме V в табл.1 и на фиг.5, хотя и есть некоторые отличия в диапазоне 19-25° 2-тета. С другой стороны, профили дифракции полиморфных форм I и II хорошо совпадают с формами В и С, поскольку все они, как видно, проявляют расщепление основных рефлексов вследствие понижения общей симметрии из орторомбической до моноклинной.
Поскольку кристаллографические характеристики всех пяти полиморфных форм, описанных в табл.1, трудны для воспроизведения, мы будем характеризировать структурное состояние соединения (1) в фармацевтических образцах только по его появлению в виде формы А в соответствии с методом PXRD.

Claims (6)

1. Фармацевтическая композиция, обеспечивающая превосходную растворимость, включающая изолированную орторомбическую кристаллическую форму 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты, или ее фармацевтически приемлемую соль, или гидрат вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, где орторомбическая кристаллическая форма (i), по существу, свободна от моноклинных кристаллических форм, о чем свидетельствует анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), показывающий отсутствие дублетных пиков между 11,5 и 16 (по шкале 2-Тета), и (ii) проявляет по меньшей мере в два раза большую растворимость при 30°С в водном этаноле, чем моноклинная кристаллическая форма.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, которая составлена как таблетка.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, которая составлена как капсула.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая лактозу и микрокристаллическую целлюлозу.
5. Фармацевтическая композиция по п.2, которая представляет собой таблетку, весящую от 250 до 500 мг.
6. Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты, обеспечивающая превосходную растворимость, которая (i), по существу, свободна от моноклинных кристаллических форм, о чем свидетельствует анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (XRPD), показывающий отсутствие дублетных пиков между 11,5 и 16 (по шкале 2-Тета), и (ii) проявляет по меньшей мере в два раза большую растворимость при 30°С в водном этаноле, чем моноклинная кристаллическая форма.
RU2006101871/04A 2003-06-24 2004-06-24 Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе RU2317979C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/601,862 US7064146B2 (en) 2003-06-24 2003-06-24 Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use
US10/601,862 2003-06-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006101871A RU2006101871A (ru) 2006-07-27
RU2317979C2 true RU2317979C2 (ru) 2008-02-27

Family

ID=33539463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006101871/04A RU2317979C2 (ru) 2003-06-24 2004-06-24 Изолированная орторомбическая кристаллическая форма 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропил-фенокси]масляной кислоты и фармацевтическая композиция на ее основе

Country Status (11)

Country Link
US (3) US7064146B2 (ru)
EP (1) EP1636176A4 (ru)
JP (2) JP5518280B2 (ru)
KR (1) KR101120408B1 (ru)
CN (1) CN1812968B (ru)
BR (1) BRPI0411973A (ru)
CA (1) CA2530583C (ru)
NO (1) NO20060379L (ru)
NZ (1) NZ544319A (ru)
RU (1) RU2317979C2 (ru)
WO (1) WO2005000243A2 (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7064146B2 (en) * 2003-06-24 2006-06-20 Medicinova, Inc. Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use
US7060854B2 (en) * 2003-06-24 2006-06-13 Medicinova, Inc. Process for making polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid
MXPA06012564A (es) 2004-04-27 2007-01-31 Medicinova Inc Derivados de acido fenoxialquilcarboxilico en el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
US8962687B2 (en) 2012-12-05 2015-02-24 Medicinova, Inc. Method of treating liver disorders
US8835499B2 (en) * 2011-12-08 2014-09-16 Medicinova, Inc. Method of treating non-alcoholic fatty liver disease and steatohepatitis
WO2015013395A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Medicinova, Inc. Methods for reducing triglyceride, total cholesterol and low density lipoprotein blood levels
US9346754B2 (en) 2014-05-08 2016-05-24 Medicinova, Inc. Method of treating advanced non-alcoholic steatohepatitis
US20150321989A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Medicinova, Inc. Method of treating idiopathic pulmonary fibrosis
CA2950909C (en) 2014-06-02 2023-03-28 Medicinova, Inc. Method of inhibiting or treating fibrosis
WO2016033094A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Aimmune Therapeutics, Inc. Egg protein formulations and methods of manufacture thereof
WO2016123530A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
CN117320701A (zh) 2021-05-28 2023-12-29 美迪诺亚公司 一种降低肝脏中甘油三酯合成的方法
JP7478895B1 (ja) 2022-11-30 2024-05-07 花王株式会社 痒みの予防又は改善剤

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5858146A (ja) 1981-10-05 1983-04-06 Tanabe Seiyaku Co Ltd 速放性マイクロカプセル
US4710384A (en) 1986-07-28 1987-12-01 Avner Rotman Sustained release tablets made from microcapsules
JPH07116125B2 (ja) * 1988-03-07 1995-12-13 杏林製薬株式会社 フェノキシアルキルカルボン酸誘導体及びその製造法
US4985585A (en) * 1988-03-07 1991-01-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives and process for their preparations
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
JPH06345682A (ja) * 1993-06-11 1994-12-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd カルボン酸誘導体
JP3773064B2 (ja) * 1994-09-13 2006-05-10 杏林製薬株式会社 フェノキシアルキルカルボン酸誘導体の製造法
US5639475A (en) 1995-02-03 1997-06-17 Eurand America, Incorporated Effervescent microcapsules
JPH1179985A (ja) 1997-09-01 1999-03-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 喘息治療用の粉末吸入剤
US7060854B2 (en) 2003-06-24 2006-06-13 Medicinova, Inc. Process for making polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid
US7064146B2 (en) * 2003-06-24 2006-06-20 Medicinova, Inc. Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20060135604A1 (en) 2006-06-22
NZ544319A (en) 2008-12-24
US20040266878A1 (en) 2004-12-30
RU2006101871A (ru) 2006-07-27
US7365224B2 (en) 2008-04-29
KR101120408B1 (ko) 2012-03-15
US7728169B2 (en) 2010-06-01
JP2014097989A (ja) 2014-05-29
US20080292698A1 (en) 2008-11-27
KR20060030484A (ko) 2006-04-10
WO2005000243A2 (en) 2005-01-06
NO20060379L (no) 2006-03-24
JP5518280B2 (ja) 2014-06-11
BRPI0411973A (pt) 2006-08-29
EP1636176A4 (en) 2010-03-31
CA2530583C (en) 2010-08-10
JP2007524624A (ja) 2007-08-30
WO2005000243A3 (en) 2005-04-28
CN1812968B (zh) 2016-07-27
CA2530583A1 (en) 2005-01-06
CN1812968A (zh) 2006-08-02
EP1636176A2 (en) 2006-03-22
US7064146B2 (en) 2006-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7728169B2 (en) Pharmaceutical compositions of isolated orthorhombic crystalline 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid and methods of use
US7153993B2 (en) Process for making polymorphic form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butyric acid
RU2417084C2 (ru) Составы, содержащие базедоксифен ацетат
PT2773620T (pt) Cloridrato de ivabradina de forma iv
US6717015B2 (en) Venlafaxine besylate
JPWO2007007656A1 (ja) チアゾリジンジオン化合物を含有する医薬組成物
JP2020528881A (ja) フェノラミンｇ型結晶、その製造方法並びにその組成物及び用途
AU2009321385A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
EP2914599B1 (en) Solid salt form of alpha-6-mpeg6-o-hydroxycodone as opioid agonists and uses thereof
EA021049B1 (ru) Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата
AU2004251744B2 (en) The polymorphic Form A of 4-[6-acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]butryric acid
JP2012509929A (ja) 多型
MXPA06000083A (en) The polymorphic form a of 4-[6 -acetyl -3-[3-(4-acetyl -3-hydroxy-2 -propylphenylthio) propoxy]-2- propylphenoxy]butryric acid
CN112979639A (zh) 一种马罗皮坦新晶型及其制备方法
ZA200406461B (en) Venlafaxine besylate

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120625