EA021049B1 - Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата - Google Patents

Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата Download PDF

Info

Publication number
EA021049B1
EA021049B1 EA200900936A EA200900936A EA021049B1 EA 021049 B1 EA021049 B1 EA 021049B1 EA 200900936 A EA200900936 A EA 200900936A EA 200900936 A EA200900936 A EA 200900936A EA 021049 B1 EA021049 B1 EA 021049B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
rivastigmine
hydrotartrate
temperature
mixture
drying
Prior art date
Application number
EA200900936A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900936A1 (ru
Inventor
Примоз Бенкиц
Матей Смрколи
Аница Пецавар
Тадей Стропник
Миха Врбинц
Франц Врецер
Митя Пелко
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место
Publication of EA200900936A1 publication Critical patent/EA200900936A1/ru
Publication of EA021049B1 publication Critical patent/EA021049B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Способ получения ривастигмина гидротартрат в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей пики при значениях 2Θ 5,1; 14,7; 16,5; 17,6; 18,6; 20,4; 21,1°±0,2° (Форма I).

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы I ривастигмина гидротартрата.
Предшествующий уровень техники
Ривастигмин является неконкурентным ингибитором ацетилхолинэстеразы карбаматного типа. Показано, что он ингибирует центральные и периферические ацетилхолинэстеразы и бутирилхолинэстеразы и показан для симптоматического лечения пациентов с болезнью Альцгеймера от слабой до средней тяжести.
Ривастигмин является международным непатентованным названием (8)-Ы-этил-3-[(1диметиламино)этил]-Ы-метилфенилкарбамата. Его применяют главным образом в форме гидро-(2К,3К)тартрата формулы I
Основание ривастигмина является хиральным, содержит один оптически активный центр, и его применяют в виде отдельного стереоизомера (8-изомера). Соль (К,К)-гидротартрат демонстрирует общее положительное вращение, тогда как свободное основание демонстрирует отрицательное оптическое вращение.
Фенилкарбаматы, обладающие антихолинэстеразной активностью, в том числе ривастигмин, описаны в патенте ЕР 0193926, принадлежащем Рго(егга. Эти соединения получают в рацемической форме путем реакции α-мета-гидроксифенилэтилдиметиламина с соответствующими карбамоилхлоридами. Гидрохлориды образуют путем растворения свободного основания в эфире с последующим введением газообразного НС1; сообщают, что гидрохлорид ривастигмина имеет точку плавления 135-136°С.
В ОВ 2203040, (8апбо/) описан способ получения (8)-Н-этил-П-метил-3-[1-(диметиламино)этил]фенилкарбамата и его солей присоединения кислоты. Этот способ включает выделение энантиомеров из соответствующего рацемата путем повторной кристаллизации соли ди-О,О'-пара-толуилвинной кислоты. Указано, что гидротартрат (8)-энантиомера (из этанола) плавится при 123-125°С.
В \УО 03/101917 (8ип РЬаттасеийса1) раскрыт способ получения фенилкарбаматов, таких как ривастигмин, в рацемической и энантиомерно активной форме. Оптическое разделение осуществляют с помощью тартрата ди-пара-толуоила. Получение соли гидротартрата ривастигмина не описано.
\УО 2004/037771 (2епйуа) раскрывает синтез ривастигмина и его гидротартрата в оптически чистой форме. Соль гидротартрат кристаллизуют из смеси этанола и этилацетата путем растворения основания ривастигмина и Ь-(+)-винной кислоты в этаноле при 60-70°С и постепенного добавления этилацетата. Полученную в результате смесь оставляют кристаллизоваться при 5°С. Указано, что продукт имеет точку плавления при 125-126°С. Альтернативно свободное основание и Ь-(+)-винную кислоту растворяют в метаноле, и прозрачный раствор охлаждают до комнатной температуры, постепенно осаждают ацетоном и оставляют кристаллизоваться при 5°С с получением продукта, плавящегося при 123-125°С.
В \УО 2005/058804 (Ауеша) раскрыто получение основания ривастигмина в форме красноватого масла.
В \УО 2006/068386 (Нопд Коок РЬагт) раскрыт способ синтеза ривастигмина с высоким энантиомерным избытком. Соль (8)-ривастигмина тартрат получают путем реакции основания ривастигмина и Ь-винной кислоты в ацетоне при температуре дефлегмации. Продукт выпадает в осадок при охлаждении до 0°С; точка плавления равна 124°С.
В СЫ 1486973 (8апо\\е1) раскрыт синтез этилметил-3[(18)-1-(диметиламино)этил]фенилкарбаматов путем этерификации оптически активного (8)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола с этилметил аминоформилхлоридом с получением оптически чистого эфира, который затем подвергают реакции с различными солями.
Ни об аморфных, ни о полиморфных формах ривастигмина гидротартрата в предшествующем уровне техники не сообщалось.
Описание изобретения
Целью настоящего изобретения является создание ривастигмина гидротартрата, имеющего однородную, хорошо определенную морфологию. Еще одной целью изобретения является разработка кристаллических форм ривастигмина гидротартрата, обладающего выгодными скоростью растворения, биодоступностью, межиндивидуальной вариабельностью и химической стабильностью. Другой целью настоящего изобретения является разработка ривастигмина гидротартрата, который проявляет выгодные физические свойства, в результате чего улучшаются фармакологические свойства лекарственного средства и/или его технологические характеристики при разработке содержащих его фармацевтических ле- 1 021049 карственных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, гранулы и порошки. Ривастигмина гидротартрат должен обладать однородной морфологией, соответствующей вышеизложенным требованиям, и его получение должно быть воспроизводимо в промышленном масштабе. Еще одной целью настоящего изобретения является разработка способа получения таких форм ривастигмина гидротартрата.
Неожиданно обнаружено, что существуют полиморфные формы ривастигмина гидротартрата. В настоящем изобретении предложен способ получения кристаллической формы (I) ривастигмина гидротартрата. Было также обнаружено, что эта полиморфная форма может быть преобразована в стабильную аморфную форму.
Полиморфная форма (I) ривастигмина гидротартрата характеризуется приведенными ниже значимыми пиками на порошковой рентгеновской дифрактограмме при значениях угла 2Θ: 5,1; 14,7; 16,5; 17,6; 18,6; 20,4; 21,1°± 0,2°.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма формы (I) включает приведенные ниже пики:
Таблица 1
№ Углы дифракции Г; 2Θ] ^-расстояние [А] Относительная интенсивность [%]
1 5,1 17,44 52
2 10,2 8,70 9
3 11,7 7,54 10
4 12,3 7,20 12
5 14,0 6,32 8
6 14,7 6,03 73
7 15,3 5,80 26
8 16,5 5,39 93
9 17,2 5,17 73
10 17,6 5,04 90
11 18,1 4,89 18
12 18,6 4,76 55
13 20,4 4,35 59
14 21,1 4,22 100
15 23,1 3,85 31
16 23,7 3,76 16
17 24,8 3,59 39
18 25,6 3,48 18
19 26,0 3,42 13
20 26,3 3,39 23
21 27,7 3,22 25
22 28,2 3,17 13
23 28,8 3,10 6
24 29,2 3,06 7
25 30,2 2,96 10
Термин б-расстояние означает межплоскостное расстояние между последовательными атомными плоскостями в кристалле; Тета(0) представляет собой угол между атомной плоскостью и как падающим, так и отраженным пучком. Спектр порошковой рентгеновской дифрактограммы формы (I) представлен на фиг. 1.
Все порошковые рентгеновские дифрактограммы, представленные здесь, были получены с помощью дифрактометра РНШрк Р^3040/60 Х'Рей РКО с использованием излучения СиКа (фильтр: Νί; напряжение: 45 кВ; сила тока: 40 мА).
Форма I ривастигмина гидротартрата дополнительно охарактеризована инфракрасным спектром поглощения, показанным на фиг. 2.
Все спектры РТ4К (инфракрасные спектры с Фурье-преобразованием), представленные здесь, записывали на диске КВг на спектрометре РТ-ГК 8рее1гит 100 и §у81ет ОХ Регкш Е1тег при разрешении 4 см-1.
На фиг. 3 и 4 показаны изображения кристаллов формы I ривастигмина гидротартрата, полученные с помощью микроскопа.
Форма I ривастигмина гидротартрата имеет точку плавления 125°С.
Новая полиморфная форма ривастигмина гидротартрата по настоящему изобретению характеризуется различным поведением при термическом воздействии. Поведение при термическом воздействии может быть охарактеризовано в лаборатории с помощью известных методик, таких как капиллярная точка плавления, термогравиметрический анализ (ТГА) и дифференциальная сканирующая калориметрия
- 2 021049 (ДСК), и может быть использовано для того, чтобы отличать новую полиморфную форму от других.
Известно, что свойства обрабатываемости и технологические свойства полиморфных форм фармацевтически активного ингредиента, такие как фильтруемость, свойства высушивания, растворимость, прессуемость, могут значительно различаться. Полиморфная форма I по настоящему изобретению обладает однородной, хорошо определенной морфологией и является морфологически и терапевтически стабильной, что является преимуществом с точки зрения воспроизводимости. Кроме того, она обладает выгодной скоростью растворения, хорошей биодоступностью, обладает малой межиндивидуальной вариабельностью и является химически стабильной. Она может быть легко обработана фильтрованием, высушиванием и прессованием в таблетки.
Полиморфная форма ривастигмина гидротартрата по настоящему изобретению является особенно подходящей для изготовления лекарственных препаратов. Ее можно применять для усовершенствования эксплуатационных характеристик фармацевтических продуктов. Кроме того, она позволяют расширить спектр веществ, доступных специалисту по изготовлению препаратов для разработки фармацевтических лекарственных форм, таких как лекарственные формы с заданным профилем высвобождения или другими желаемыми характеристиками. Кроме того, полиморфная форма по настоящему изобретению может быть легко преобразована в аморфную форму. Теперь специалист в данной области техники имеет возможность сделать выбор среди различных форм ривастигмина гидротартрата с различными физическими свойствами. Обладая знанием о существовании полиморфных форм, специалист в данной области техники имеет возможность контролировать и оптимизировать процесс изготовления препарата в соответствии с физическими свойствами твердых форм в целях получения конечной лекарственной формы, содержащей желаемую твердую форму ривастигмина гидротартрата. Также, обладая знанием о существовании полиморфных форм, специалист в данной области техники имеет возможность избежать включения неконтролируемых смесей различных твердых форм в фармацевтический препарат.
Основание ривастигмина предпочтительно могут получать путем реакции 3-(1диметиламиноэтил)фенола или его соли с гидридом натрия и хлорангидридом этил(метил)карбаминовой кислоты, как описано в примерах. Предпочтительно 3-(1-диметиламиноэтил)фенол или его соль сначала растворяют в растворителе, а затем добавляют гидрид натрия с последующим добавлением хлорангидрида этил(метил)карбаминовой кислоты. 3-(1-Диметиламиноэтил)фенол или его соль может находиться в рацемической или предпочтительно в оптически активной форме (8)-3-(1-диметиламиноэтил)фенола.
Альтернативно можно использовать любую другую последовательность реакций, дающую в результате основание ривастигмина, например, способы синтеза, изложенные в СВ 2203040, АО 03/101917, АО 2004/037771, АО 2005/058804, АО 2006/068386 или ΟΝ 1486973.
Если используют рацемический 3-(1-диметиламиноэтил)фенол или его рацемическую соль, полученное основание ривастигмина могут дополнительно обрабатывать моногидратом ди-пара-толуоил-Эвинной кислоты или ее безводной формой для получения оптически чистой соли ди-паратолуоилтартрата (8)-3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил) карбамата, которую можно далее преобразовать в оптически чистый ривастигмина гидротартрат.
Если оптически активный (8)-3-(1-диметиламиноэтил)фенол или его оптически активную соль подвергают реакции с гидридом натрия и хлорангидридом этил(метил)карбаминовой кислоты, получают оптически активное основание ривастигмина, которое могут далее преобразовать в ривастигмина гидротартрат.
Предпочтительно используют от 1 до 1,5 моль, предпочтительно примерно 1,2 моль гидрида натрия на 1 моль 3-(1-диметиламиноэтил)фенола или его соли. Хлорангидрид этил(метил)карбаминовой кислоты предпочтительно используют в количестве от 1 до 2 моль, предпочтительно примерно 1,5 моль на 1 моль 3-(1-диметиламиноэтил)фенола или его соли.
Основание могут преобразовать в ривастигмина гидротартрат способами, известными специалистам в данной области техники, например, путем реакции основания ривастигмина с гидротартратом в растворителе. Предпочтительными растворителями для вышеуказанного способа являются низшие спирты, например, Сщ-спирты, предпочтительно метанол, этанол или изопропиловый спирт, метилэтилкетон, ацетонитрил, ацетон, эфиры, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и третбутилметиловый эфир, а также их смеси.
Рацемический 3-(1 -(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамат, (8)-3-(1(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамат, рацемический ривастигмина гидротартрат, оптически активный ривастигмина гидротартрат и их смеси могут очищать с помощью хиральных колонок для очистки энантиомеров, содержащих хиральные селекторы или стационарные фазы; могут использовать хроматографию периодического действия и/или сверхкритическую жидкостную хроматографию.
Предпочтительными стационарными фазами являются хиральные стационарные фазы полисахаридного происхождения, такие как целлюлозы трис(3,5-диметилфенилкарбамат), иммобилизованные на носителе силикагеле. Подвижная фаза может быть выбрана из гексана и спиртов. Предпочтительными являются спирты и, в частности, этанол. Возможные добавки, такие как диэтиламин, триэтиламин или трифторуксусная кислота, могут добавлять в количестве от 0,01 до 0,5 об.%, предпочтительно от 0,05 до 0,01 об.%.
- 3 021049
Другой предпочтительной группой стационарных фаз являются хиральные стационарные фазы типа Рик1е, такие как доноры π-электронов/акцепторы π-электронов. В этом случае подвижная фаза может быть выбрана из гексана, спирта и воды. Предпочтительными спиртами являются этанол и/или изопропиловый спирт. Возможные добавки, такие как диэтиламин, триэтиламин или трифторуксусная кислота, могут добавлять в количестве от 0,01 до 0,5 об.%, предпочтительно от 0,05 до 0,01 об.%.
Полиморфную форму I ривастигмина гидротартрата в соответствии с настоящим изобретением получают способом, который включает следующие стадии:
а) кристаллизации ривастигмина гидротартрата;
б) созревания кристаллов, полученных на стадии (а);
в) высушивание кристаллов, прошедших стадию (б).
Для получения полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата в соответствии с настоящим изобретением в качестве исходного вещества предпочтительно используют оптически чистый ривастигмина гидротартрат, то есть ривастигмина гидротартрат, имеющий оптическую чистоту в интервале от 99 до 100%, предпочтительно выше 99,5% и наиболее предпочтительно выше 99,8%. Различные полиморфные формы ривастигмина гидротартрата могут получать путем кристаллизации из различных растворителей, с использованием различных условий охлаждения и/или созревания.
В соответствии с первым вариантом способа по настоящему изобретению стадию кристаллизации (а) ривастигмина гидротартрата выполняют, получая раствор ривастигмина гидротартрата в растворителе при первой температуре Т1 с получением кристаллизационной смеси, и проводя кристаллизацию продукта из этой кристаллизационной смеси путем снижения температуры от Т1 до второй температуры Т2. Для получения раствора ривастигмина гидротартрата могут использовать ривастигмина гидротартрат или, альтернативно, винную кислоту и основание ривастигмина.
С целью получения прозрачного раствора температуру исходной суспензии могут повышать до температуры дефлегмации растворителя. Затем горячий раствор охлаждают. Перед охлаждением раствор предпочтительно фильтруют. Возможно, раствор могут концентрировать путем выпаривания растворителя, предпочтительно в вакууме, в процессе кристаллизации.
Способ по настоящему изобретению характеризуется тем, что охлаждение проводят в соответствии с определенным температурным профилем. Для получения формы I ривастигмина гидротартрата температуру снижают от первой температуры Т1 до второй температуры Т2 в течение периода времени от 1 до 24 ч, предпочтительно от 2 до 12 ч. Т1 предпочтительно примерно равна температуре дефлегмации растворителя, а Т2 предпочтительно находится в интервале от -20°С до 20°С, более предпочтительно от -10°С до 10°С.
Затем кристаллы, которые образуются при охлаждении, подвергают стадии созревания (б). Предпочтительно смесь стадии (а), содержащую кристаллы, выдерживают при температуре в интервале, приведенном для Т2 выше, в течение периода времени от 0,01 до 15 ч, более предпочтительно в течение периода времени от 6 до 12 ч, а затем кристаллы выделяют, например, фильтрованием. Кристаллы предпочтительно высушивают при пониженном давлении менее чем 100 мбар для получения формы I ривастигмина гидротартрата. Температура высушивания предпочтительно составляет от 32 до 40°С.
Предпочтительными растворителями для вышеуказанного способа являются низшие спирты, например, С3-3-спирты, предпочтительно этанол или изопропиловый спирт, метилэтилкетон, ацетонитрил и ацетон.
Когда кристаллы формы I получены, эти кристаллы могут использовать в качестве затравки при последующих процессах. Затравку предпочтительно добавляют во время охлаждения раствора для инициации образования центров кристаллизации и сокращения времени созревания при получении формы I ривастигмина гидротартрата.
В соответствии с другим вариантом способа по настоящему изобретению кристаллизацию ривастигмина гидротартрата вызывают путем добавления антирастворителя к раствору ривастигмина гидротартрата в растворителе. Прозрачный раствор ривастигмина гидротартрата готовят, как описано выше. Возможно, этот раствор могут концентрировать путем выпаривания растворителя в вакууме. Предпочтительными растворителями для получения формы I являются низшие спирты, например, С3-3-спирты, предпочтительно метанол, изопропиловый спирт или этанол.
Затем к раствору добавляют антирастворитель. Предпочтительно антирастворитель, имеющий температуру от -20 до 50°С, предпочтительно от 0 до 25°С, добавляют к раствору ривастигмина гидротартрата, который предпочтительно выдерживают при температуре от 0 до 30°С, предпочтительно от 10 до 30°С. Антирастворитель предпочтительно добавляют медленно, то есть в течение периода от 1 до 24 ч. Во время добавления антирастворителя смесь предпочтительно перемешивают.
Предпочтительными антирастворителями являются простые эфиры, сложные эфиры, кетоны и углеводороды. Предпочтительными простыми эфирами являются изопропилметиловый эфир и третбутилметиловый эфир; предпочтительным сложным эфиром является этилацетат.
Предпочтительными кетонами являются диэтилкетон, изопропилметилкетон и метил-третбутилкетон. Предпочтительными углеводородами являются гексан, гептан и октан.
Антирастворитель предпочтительно добавляют к раствору ривастигмина гидротартрата с объемным отношением растворителя к антирастворителю от 1 : 10 до 1 : 50, предпочтительно от 1 : 15 до 1 : 25. В
- 4 021049 том случае, когда можно получить удовлетворительный выход, можно использовать более низкие отношения, такие как 1:1, как в случае трет-бутилметилового эфира.
Альтернативно могут добавлять раствор ривастигмина гидротартрата к антирастворителю. В этом случае температуру раствора предпочтительно поддерживают при 0-40°С, более предпочтительно 1525°С, в процессе добавления антирастворителя. Антирастворитель предпочтительно имеет температуру от -20 до 50°С, предпочтительно от -10 до 10°С. Раствор предпочтительно добавляют к антирастворителю постепенно, то есть, по каплям. В процессе добавления смесь предпочтительно перемешивают.
Перед смешиванием раствора ривастигмина гидротартрата и антирастворителя в этот антирастворитель могут засеивать кристаллы желаемой полиморфной формы ривастигмина гидротартрата.
Кристаллы, которые образуются после добавления антирастворителя, созревают, выделяют и высушивают, как описано выше для формы I.
Кристаллы сначала подвергают стадии созревания (б). Для получения формы I смесь со стадии (а), содержащую кристаллы, предпочтительно выдерживают при температуре в пределах вышеописанного интервала, указанного для Т2, в течение периода времени от 0,01 до 15 ч, более предпочтительно в течение периода времени от 6 до 12 ч, а затем кристаллы выделяют фильтрованием. Кристаллы предпочтительно высушивают при пониженном давлении, составляющем менее чем 100 мбар. Температура высушивания предпочтительно составляет от 32 до 40°С.
В соответствии с другим воплощением форму I ривастигмина гидротартрата получают путем распылительной сушки раствора, содержащего ривастигмина гидротартрат. Прозрачный раствор ривастигмина гидротартрата могут готовить, как описано выше, а затем этот раствор подвергают распылительной сушке. Предпочтительным растворителем для распылительной сушки является этанол. Высушивающий газ может представлять собой воздух или другой инертный газ, такой как азот, аргон и диоксид углерода. Воздух является предпочтительным. Температура инертного газа предпочтительно находится в интервале от 80 до 120°С, предпочтительно от 90 до 110°С.
Форму I ривастигмина гидротартрата могут также получать путем лиофилизации, за которой предпочтительно следует дополнительное высушивание полученного продукта. Предпочтительно для лиофильной сушки используют раствор ривастигмина гидротартрата в воде, метаноле, этаноле, ацетонитриле, ацетоне или их смеси. Дополнительное высушивание лиофилизированного продукта проводят при пониженном давлении менее чем 100 мбар с получением формы I ривастигмина гидротартрата. Температура высушивания предпочтительно составляет от 32 до 40°С.
Ривастигмина гидротартрат согласно настоящему изобретению предпочтительно имеет средний размер частиц в интервале от 5 до 300 мкм, предпочтительно от 20 до 150 мкм, более предпочтительно от 50 до 100 мкм. Термин средний размер частиц или размер частиц, как используют здесь, относится к объемному среднему диаметру частиц.
Средний размер частиц определяют с помощью лазерного дифракционного анализатора Ма1уети МаЧегм/ег. Частицы, размер которых измеряют, сначала суспендируют в изопарафиновом масле (например, Норат®), а затем их размер определяют в приборе Ма1уети МаЧегм/ег М§ 2000. Обычно 100-800 мг вещества диспергируют в 5-8 мл масла. В соответствии с информацией изготовителя прибор Ма1уети МаЧегм/еге позволяет измерять распределение частиц по размеру в интервале от 20 нм до 2000 мкм, с точностью, лучшей, чем 0,5%. Размеры частиц определяют путем измерения углового распределения лазерного луча, рассеиваемого гомогенной суспензией частиц. Распределение по размеру определяют на основании данных светорассеяния, используя теорию светорассеяния, разработанную Густавом Ми.
Способы по настоящему изобретению неожиданно приводят в результате к образованию полиморфно чистого ривастигмина гидротартрата. Предпочтительно форма I ривастигмина гидротартрата в соответствии с настоящим изобретением свободна от других полиморфных или аморфных форм ривастигмина гидротартрата. Форма I, представленная на фиг. 1, свободна от других полиморфных или аморфных форм. Под свободной от других полиморфных форм подразумевают, что от 90 до 100 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 95 мас.%, наиболее предпочтительно по меньшей мере 99,8 мас.% продукта представляет собой желаемую полиморфную форму.
Аморфный ривастигмина гидротартрат и форма I ривастигмина гидротартрата согласно настоящему изобретению являются терапевтически стабильными и особенно пригодны для изготовления лекарственных препаратов, в частности, для лечения болезни Альцгеймера.
Фармацевтические композиции могут представлять собой твердые или жидкие лекарственные формы. Примеры твердых лекарственных форм включают таблетки, капсулы, пакетики, пастилки, порошки, драже, пеллеты или гранулы. Твердая лекарственная форма может представлять собой, например, лекарственную форму с немедленным высвобождением, быстрорастворимую лекарственную форму, перорально распадающуюся лекарственную форму, лекарственную форму с модифицированным высвобождением, лиофилизированную лекарственную форму, лекарственную форму с отложенным высвобождением, лекарственную форму с замедленным высвобождением, лекарственную форму с пролонгированным высвобождением, лекарственную форму с импульсным высвобождением, лекарственную форму со смешанным немедленным и модифицированнм высвобождением или их комбинацию. Твердые лекарственные формы являются предпочтительными. Более предпочтительно твердая лекарственная форма
- 5 021049 представляет собой лекарственную форму с немедленным высвобождением, дающую преимущества в отношении биодоступности активного соединения.
Фармацевтические лекарственные формы, содержащие ривастигмина гидротартрат, могут получать способом, включающим стадии смешивания ривастигмина гидротартрата согласно настоящему изобретению по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и формования смеси в фармацевтическую лекарственную форму. Ривастигмина гидротартрат и один или более чем один эксципиент могут смешивать в присутствии или в отсутствие растворителя.
Способ изготовления пероральных твердых капсул может представлять собой общепринятый способ, включающий стадии приготовления частиц, высушивания, конечного смешивания и/или заполнения капсул. Эти частицы, как правило, находятся в форме гранул или пеллетов.
Активный ингредиент могут смешивать с эксципиентами для изготовления гранул, а затем подвергать грануляции, либо, альтернативно, гранулы могут формировать без активного ингредиента, а затем эти гранулы и возможные дополнительные ингредиенты смешивают с активным ингредиентом на стадии конечного смешивания с образованием, например, смеси для заполнения капсул. Гранулы могут получать с помощью общепринятых методик грануляции, таких как способы влажной грануляции и сухой грануляции.
Условия способа приготовления фармацевтических лекарственных форм могут выбирать так, чтобы твердая форма ривастигмина гидротартрата оставалась неизменной, или так, чтобы твердая форма изменялась в процессе приготовления лекарственной формы. Например, использование растворителя в процессе грануляции смеси, содержащей активный ингредиент, благоприятствует преобразованию полиморфной формы I в аморфную форму, тогда как сухая грануляция не приводит в результате к изменению кристаллической формы. Подобным образом, отдельная грануляция эксципиентов без активного ингредиента в присутствии или в отсутствие растворителя с последующим объединением этих гранул с ривастигмина гидротартратом в отсутствие растворителя не вызывает изменения твердой формы.
В присутствии некоторых эксципиентов, таких как аспартам, лиметтовый ароматизатор и сшитый повидон, образуется примесь (Ν-оксид) ривастигмина за счет окисления. Стабильность фармацевтических препаратов может быть улучшена при условии хранения, обращения и/или упаковки композиций или композиций предварительного препарата в инертной атмосфере, которая свободна от кислорода, например, в атмосфере азота.
Пригодные эксципиенты для приготовления гранул предпочтительно выбирают из приведенных ниже эксципиентов:
наполнителей, включающих лактозу в безводной или гидратированной форме, например лактозы моногидрат, микрокристаллическую целлюлозу, силиконизированную микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, порошкообразную целлюлозу, производные сахара, такие как маннит, сорбит, лактит, сахароза, фосфаты щелочно-земельных металлов, такие как фосфат кальция, карбонат кальция, лактат кальция и их смеси;
связующих веществ, включающих поливинилпирролидон, эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, полиметакрилат и их смеси;
разрыхлителей, включающих производные крахмала, такие как кукурузный крахмал и прежелатинизированный крахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, соли карбоксиметилцеллюлозы, такие как кальциевые и натриевые соли, калия полакриллин, кросповидон, натрий крахмал гликолят и их смеси;
смазывающие вещества, такие как натрия стеарилфумарат, стеараты металлов, таких как магний, кальций, стеарат алюминия, гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное растительное или касторовое масло, тальк, коллоидный кремнезем и их смеси и сурфактанты.
Молекулы сурфактантов могут быть классифицированы на основе природы гидрофильной группы в молекуле. Согласно настоящему изобретению могут использовать приведенные ниже типы сурфактантов:
Анионные сурфактанты, где гидрофильная группа несет отрицательный заряд, как, например, карбонил (КСОО-), сульфонат (К8О3-) или сульфат (КО8О3-). Предпочтительными анионными сурфактантами являются калия лаурат, СН3(СН2)юСОО-К+ и натрия лаурилсульфат, СН3(СН2)118О4 -Ыа+.
Катионные сурфактанты, где гидрофильная группа несет положительный заряд (например, галогениды четвертичного аммония, К4Ы+С1-). Предпочтительными катионными сурфактантами являются цетримид, смеси, состоящие, в основном, из триметилтетрадециламмония бромида и небольших количеств додецилтриметиламмония бромида и гексадецилтриметиламмония бромида, бензалкония хлорид, смеси алкилбензилдиметиламмония хлоридов общей формулы |С6Н5СН2Ы'(СН3)2Р|С1-. где К представляет собой смесь алкильных остатков от С8Н17 до С18Н37.
Амфолитические сурфактанты (также называемые цвиттерионными сурфактантами), где молекула содержит или может потенциально содержать как отрицательный, так и положительный заряд (например, сульфобетаины, КК+(СН3)2СН2СН28О3 -). Предпочтительным амфолитическим сурфактантом является М-додецил-М,М-диметилбетаин, С12Н25Ы+(СН3)2СН2СОО-.
- 6 021049
Неионные сурфактанты, где гидрофильная группа не несет заряд, но ее растворимость в воде является результатом высоко полярных групп, таких как гидроксильная или полиоксиэтиленовая (ОСН2СН2О-) группа. Предпочтительными неионными сурфактантами являются полиоксиэтилированные моноэфиры гликоля (например, цетомакрогол), эфиры сорбитана (8ра觮) и полисорбаты (Т^ееик®).
Особой группой неионных сурфактантов являются полоксамеры, которые определяют как неионные сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена. Они являются химически сходными по составу, и различия между ними заключаются только в относительных количествах пропилен- и этиленоксидов, добавленных в процессе изготовления.
Смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, и антиадгезивы, используемые в твердых фармацевтических композициях по настоящему изобретению, здесь не попадают под определение поверхностно-активных агентов (сурфактантов).
Для приготовления гранул могут использовать различные типы маннита, такие как маннит, высушенный распылительной сушкой, маннит для прямого прессования и общепринятый маннит. Средний размер частиц маннита предпочтительно находится в интервале от 10 до 500 мкм, предпочтительно от 100 до 200 мкм.
Для приготовления гранул могут использовать различные типы микрокристаллической целлюлозы. Средний размер частиц микрокристаллической целлюлозы предпочтительно находится в интервале от 10 до 500 мкм, предпочтительно от 20 до 150 мкм. Подходящими примерами таких типов микрокристаллической целлюлозы являются Ау1се1 РН 101, имеющая средний размер частиц 50 мкм, и Лу1ее1 РН 102 со средним размером частиц 90 мкм, как указано изготовителем, или другие имеющиеся в продаже микрокристаллические целлюлозы. Микрокристаллическую целлюлозу можно использовать в качестве разбавителя, связующего вещества, смазывающего вещества и разрыхлителя.
Грануляцию могут осуществлять либо с использованием растворителей (влажная грануляция), либо путем сухой грануляции. На стадии влажной грануляции могут использовать воду или смешиваемые с водой органические растворители, применяя оборудование для грануляции, известное из уровня техники, например грануляторы с псевдоожиженным слоем, мешалки с большими или малыми сдвиговыми усилиями. Полученный гранулят могут дополнительно высушивать с помощью микроволновой печи, сушилок с псевдоожиженным слоем или конвекционных сушилок, сушильных камер с использованием или без использования пониженного давления или вакуума. Сухую грануляцию могут осуществлять с помощью уплотнителей или методик брикетирования. Предпочтительные растворители для влажной грануляции выбирают из воды и/или спиртов.
Эксципиенты для образования смеси, заполняющей капсулы, предпочтительно выбирают из смазывающих веществ, таких как натрия стеарилфумарат, стеараты металлов, таких как магний, кальций, стеарат алюминия, гидрогенизированные масла, такие как гидрогенизированное растительное или касторовое масло, тальк, коллоидный кремнезем и их смеси.
Гранулы, полученные в соответствии с вышеописанными способами, могут инкапсулировать в твердые желатиновые капсулы или капсулы, состоящие из гидроксипропилметилцеллюлозы.
В качестве альтернативы инкапсуляции гранул, капсулы могут заполнять сухой смесью, которую готовят, используя общепринятые способы изготовления, включающие смешивание активного ингредиента и вышеуказанных эксципиентов с последующим конечным смешиванием и/или заполнением капсул.
Альтернативно, смешанную композицию могут прессовать непосредственно в прессованную лекарственную форму, используя методики прямого прессования. Прямое прессование дает более однородные таблетки без гранул. Правильное использование вышеописанных и других эксципиентов при таблетировании путем прямого прессования известно специалистам в данной области техники. Таблетки, полученные прямым прессованием, могут иметь различный размер и форму. В одном воплощении таблетки могут находиться в форме микротаблеток с диаметром от 1,0 до 4,0 мм, предпочтительно от 1,5 до 3 мм, которые можно использовать как таковые, либо которые можно заполнять в капсулы. В последнем случае в капсулу заполняют от 1 до 40, предпочтительно от 2 до 30 микротаблеток. Различные дозы могут быть достигнуты путем варьирования числа микротаблеток в капсулах.
Форму I ривастигмина гидротартрата в соответствии с настоящим способом также могут выгодным образом применять для изготовления перорально распадающихся таблеток.
Перорально распадающиеся таблетки могут получать в соответствии со способом, включающим стадии приготовления гранул, содержащих активный ингредиент, смешивания гранул с эксципиентами и прессования полученной смеси в желаемую форму.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения перорально распадающиеся таблетки могут получать в соответствии со способом, включающим следующие стадии: приготовления гранул, смешивания гранул с активным ингредиентом и эксципиентами и прессования полученной смеси в желаемую форму.
В процессе приготовления гранул и, в частности, во время стадии смешивания или распыления могут добавлять дополнительные эксципиенты, такие как наполнитель, предпочтительно лактоза или крахмал, и/или связующее вещество, такое как желатин, поливинилпирролидон, крахмал, прежелатинизиро- 7 021049 ванный крахмал, производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), этилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) или их соли. ГПЦ предпочтительно представляет собой низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, то есть гидроксипропилцеллюлозу с содержанием гидроксипропильных групп от 7,0 до 12,9 мас.%.
Активный ингредиент могут смешивать с эксципиентами для приготовления гранул, а затем подвергать грануляции, или альтернативно могут получать гранулы без активного ингредиента, а затем эти гранулы и возможные дополнительные ингредиенты смешивают с активным ингредиентом с образованием перорально распадающихся препаратов.
Гранулят, содержащий активный ингредиент, могут высушивать (потеря при высушивании предпочтительно составляет менее чем 2%, наиболее предпочтительно менее чем 1,5%), а затем смешивать с другими эксципиентами. Затем эту смесь прессуют в таблетки при < 60 Н.
Альтернативно гранулят, не содержащий активный ингредиент, могут высушивать (потеря при высушивании предпочтительно составляет менее чем 2%, наиболее предпочтительно менее чем 1,5%), а затем смешивать с эксципиентами и активным ингредиентом, после чего эту смесь прессуют в таблетки при < 60 Н.
Примерами пригодных эксципиентов для изготовления таблеток являются силикат кальция, стеарат магния, стеарилфумарат натрия, РйагшаЪшь!® (8ΡΙ Рйатша), подсластители и ароматизаторы.
Силикат кальция могут использовать в кристаллической форме, аморфной форме или в виде их смеси. Средний размер частиц силиката кальция предпочтительно находится в интервале от 1 до 500 мкм, более предпочтительно от 1 до 100 мкм.
Аспартам является предпочтительным подсластителем. Другими примерами подсластителей являются ацесульфам К, сукралоза, алитам, сахарин натрий, дикалия глицирризинат и тауматин.
Предпочтительным ароматизатором является лиметтовый ароматизатор.
Для прессования таблеток могут использовать различные типы пуансонов, такие как плоские, двояковыпуклые, со скошенной кромкой, округлые, овальные пуансоны или пуансоны в форме капсулы, а также пуансоны, имеющие другую форму. Распадаемость таблеток предпочтительно составляет менее чем 1% при определении в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее 07/2005:0478; Гл. 2.9.7.
Время разрушения полученных таблеток составляло менее 30 с. Это время измеряли в дистиллированной воде в соответствии со способом, описанным в Европейской Фармакопее 07/2005:0478; Гл.2.9.1. Испытание А.
Если желательно пролонгированное высвобождение лекарственного средства, в сердцевины таблеток включают полимеры, регулирующие высвобождение, такие как набухающие эфиры целлюлозы, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, которые проявляют вязкость 100 мПа-с или более при комнатной температуре в 2 мас.% дисперсии в воде, этилцеллюлоза, сополимеры метакрилового эфира, сополимеры аммония метакрилата, природные сахариды, такие как ксантановая камедь, соли альгиновой кислоты, каррагенаны или их смеси.
Для пролонгированного высвобождения лекарственного средства могут использовать твердые лекарственные формы, такие как матричные таблетки, либо гранулы или пеллеты с покрытием, имеющие свойства регулируемого высвобождения. Матричные таблетки основаны на гомогенной смеси лекарственного средства и полимера, обеспечивающего регулируемое высвобождение, и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, то есть связующих веществ, наполнителей и смазывающих веществ, как описано выше. Матричные таблетки могут получать прямым прессованием смеси ингредиентов или посредством грануляции и прессования полученного гранулята в таблетки вместе с экстрагранулярными эксципиентами, такими как смазывающие вещества. Альтернативно могут получать пеллеты или гранулы с покрытием пролонгированного высвобождения. В одном из воплощений изобретения сердцевину пеллета изготавливают путем прямой грануляции смеси лекарственного средства и эксципиентов, выбранных из связующих веществ, наполнителей и, возможно, полимеров, регулирующих высвобождение, например, путем экструзии и образования шарообразных частиц или альтернативными способами прямой грануляции, такой как грануляция в мешалке с большими сдвиговыми усилиями или в оборудовании с касательным распылением псевдоожиженного слоя. Альтернативно пеллеты регулируемого высвобождения могут получать, покрывая интертную сердцевину, такую как сахарные сферы, изготовленные из сахарозы и крахмала и/или микрокристаллической целлюлозы, суспензией или раствором, содержащим лекарственное средство, связующее вещество (см. выше) и, возможно, дополнительные эксципиенты, выбранные из сурфактантов, наполнителей, антиадгезивов, таких как тальк, стеараты щелочно-земельных металлов или частичные глицериды, такие как моностеарат глицерина. Для приготовления суспензий или растворов могут использовать воду или органические растворители, такие как этанол, или их смесь. Полученные пеллеты дополнительно покрывают покрытием, обеспечивающим регулируемое высвобождение, содержащим не растворимые в воде полимеры, такие как этилцеллюлоза, производные полиметакрилатов и другие приемлемые эксципиенты, выбранные из пластификаторов, антиадгезивов и, возможно, водорастворимых эксципиентов, выбранных из сахаридов, таких как лактоза,
- 8 021049 сахароза, маннит и/или растворимые полимеры, такие как разновидности гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью (вязкость 2% раствора в воде при 25°С <100 мПа-с), гидроксиэтилцеллюлоза, повидон. Пеллеты могут дополнительно высушивать после осуществления каждой фазы покрытия в том же оборудовании, где осуществляли фазу покрытия, или в сушильных камерах. Конечные пеллеты могут подвергать фазе вулканизации путем выдерживания пеллетов при повышенных температурах, таких как от 30 до 60°С, предпочтительно от 35 до 50°С, наиболее предпочтительно от 40 до 45°С. Пролонгированное высвобождение означает, что менее чем 50% лекарственного средства высвобождается через 2 ч (с использованием метода с лопастной мешалкой в соответствии с Европейской Фармакопеей, фосфатный буфер, рН 6,8), от 40 до 70% через 6 ч и более чем 80% через 12 ч.
Описание графических материалов
На фиг. 1 представлена порошковая рентгеновская дифрактограмма формы I ривастигмина гидротартрата.
На фиг. 2 представлен инфракрасный спектр с преобразованием Фурье (ΡΤ-ΙΚ спектр) формы I ривастигмина гидротартрата.
На фиг. 3 представлено микроскопическое изображение кристаллов формы I ривастигмина гидротартрата.
На фиг. 4 представлено микроскопическое изображение кристаллов формы I ривастигмина гидротартрата при другом увеличении.
На фиг. 5 представлены порошковые рентгеновские дифрактограммы формы I ривастигмина гидротартрата (кривая а), фармацевтического препарата, содержащего форму I ривастигмина гидротартрата (кривая Ь), препарата плацебо, не содержащего формы I ривастигмина гидротартрата (кривая с), и препарата, содержащего аморфный ривастигмина гидротартрат (кривая 4).
Далее изобретение описано путем использования примеров. В примерах для определения чистоты ривастигмина гидротартрата используют высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) высокого разрешения. Тесты проводят в колонке ХТегга КР-18 (250x4,6 мм, частицы 5 мкм) (как описано в 1. οί Ркагта ап4 Вютеб. Апа1уДк Уо1ите 37, Пкие 1, 7 РеЬгиагу 2005, Радек 57-63). Подвижная фаза представляет собой градиент 0,01 М натрия гептансульфоната, рН 3,0, и ацетонитрил. Хроматограф оборудован ультрафиолетовым (УФ) детектором, установленным на 217 нм, скорость тока равна 0,8 мл/мин при 40°С.
ВЭЖХ высокого разрешения также используют для определения энантиомерной чистоты ривастигмина гидротартрата. Тесты проводят на колонке СШКАЬСЕЬ ΟΌ-Η 250x4,6 мм. Подвижная фаза представляет собой гексан : этанол : трифторуксусная кислота (ТФУ) : диэтаноламин (ДЭА) = 84 : 16 : 0,1 : 0,1. Хроматограф оборудован УФ-детектором, установленным при 210 нм, скорость тока равна 0,5 мл/мин при 40°С.
Примеры
Пример 1.
(ί) Синтез ривастигмина основания
а) Получение 3-(1-диметиламиноэтил)фенола
10,10 г (50,0 ммоль) 3-(1-диметиламиноэтил)-фенола гидрохлорида растворяли в 75 мл воды и 100 мл дихлорметана. К смеси добавляли по каплям 50 мл 1 М ЫаОН при перемешивании. Доводили рН до 9,7 с помощью 1 М ЫаОН, и реакционную смесь перемешивали еще в течение 20 мин. Органический слой отделяли, и к нему добавляли 50 мл солевого раствора и перемешивали в течение 20 мин. Органический слой отделяли, высушивали над Ыа28О4 (7,0 г) и фильтровали. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением 7,48 г маслянистого остатка 3-(1диметиламиноэтил)фенола, который быстро кристаллизовался.
б) Получение 3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамата (ривастигмина основания)
5,25 г (30,0 ммоль) 3-(1-диметиламиноэтил)-фенола растворяли в 70 мл ацетонитрила. К этому раствору медленно добавляли 1,30 г (32,5 ммоль) гидрида натрия и перемешивали в течение 30 мин. К этому раствору медленно добавляли 6,20 г (51 ммоль) хлорангидрида этил(метил)карбаминовой кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Добавляли 100 мл воды и доводили рН с помощью 0,1 М ЫаОН до значения 12, после чего экстрагировали эфиром (3x100 мл). Затем органический слой промывали 100 мл солевого раствора, высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Получали 6,20 г маслянистого остатка ривастигмина основания.
(ίί) Синтез ривастигмина основания (альтернативный)
6,06 г (30,0 ммоль; 99,3% площади) 3-(1-диметиламиноэтил)фенола гидрохлорида растворяли в 45 мл воды и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли 60 мл дихлорметана и перемешивали еще в течение 10 мин.
Добавляли 30 мл 1 М ЫаОН за период 30 мин и устанавливали рН на 9,7 1 М ЫаОН. Реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Слои разделяли. Органический слой высушивали 2 г Ыа28О4 и фильтровали. После фильтрования добавляли 30 мл ацетонитрила и дважды концентрировали при 600 мбар и температуре 50°С. После выпаривания растворителя давление медленно снижали до 350 мбар и
- 9 021049 поддерживали до завершения выпаривания дихлорметана. Получали 3-(1-диметиламиноэтил)фенола в виде раствора в ацетонитриле.
1,1 г (27,5 ммоль, 60%, 1,05 молярных эквивалента) гидрида натрия, суспендированного в 15 мл ацетонитрила, добавляли к 1,0 моль полученного, как описано выше 3-(1-диметиламиноэтил)фенола (в виде раствора в ацетонитриле) в течение периода 30 мин при поддержании реакционной смеси при комнатной температуре.
После добавления гидрида натрия добавляли 3,1 мл (3,44 г, 97%, 27,5 ммоль, 1,05 мол. экв.) хлорангидрида этил(метил)карбаминовой кислоты в течение периода 30 мин.
Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляли в вакууме при 50 мбар и 50°С.
К остатку добавляли 55 мл эфира и 35 мл воды, рН доводили до значения 11 с помощью 0,1 М ЫаОН и перемешивали в течение 20 мин. Слои разделяли. Водную фазу промывали 25 мл эфира, и органические фазы объединяли, высушивали 2,0 г Ыа28О4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 6,4 г маслянистого вещества 3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамата. Выход относительно 1-(3-гидроксифенил)-Л,П-диметилэтанаминия хлорида составлял 85%, чистота продукта 97,7% площади.
(ίίί) Синтез ривастигмина гидротартрата
1,30 г (5,2 ммоль) 3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил) карбамата, который получили на стадии (ί), и 2,10 г (5,2 ммоль) моногидрата (+)-ди-пара-толуоил-Э-винной кислоты растворяли в 13 мл раствора метанол/вода (2:1) при нагревании. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Осадок фильтровали и четыре раза перекристаллизовали в минимальном объеме раствора метанол/вода с получением оптически чистой соли ди-паратолуоилтартрата (8)-3-(1-(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамата. Эту соль растворяли в 1 М ЫаОН и экстрагировали эфиром с получением маслянистого остатка оптически чистого (8)-3-(1(диметиламино)этил)фенилэтил(метил)карбамата, который растворяли в этаноле, смешивали с гидротартратом, кипятили с обратным холодильником и охлаждали до комнатной температуры.
Пример 2. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата г ривастигмина гидротартрата растворяли в 25 мл ацетона при температуре дефлегмации. Раствору давали охладиться до 25°С. В процессе охлаждения смесь энергично перемешивали. Суспензию дополнительно охлаждали до 15°С за 1 ч и фильтровали в атмосфере азота. Продукт высушивали в вакууме при 25°С. Выход: 0,83 г. Получали кристаллы, имеющие порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 1. Соединение имело точку плавления 125°С.
Пример 3. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата г ривастигмина гидротартрата растворяли в 5 мл этанола при ~70°С. Раствор охлаждали примерно до -10°С, когда начиналась кристаллизация. Суспензии давали кристаллизоваться при ~10°С в течение 14
ч.
Полученную суспензию фильтровали и высушивали при 25°С в вакууме. Выход: 0,69 г. Получали кристаллы, имеющие порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 1.
Пример 4. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата г ривастигмина гидротартрата растворяли в 1 мл метанола. При комнатной температуре получали прозрачный раствор. Несколько капель этого метанольного раствора добавляли к 20 мл диэтилкетона при перемешивании при комнатной температуре. Все еще прозрачный раствор охлаждали до -10°С. Ривастигмина гидротартрат спонтанно образовывал центры кристаллизации в диэтилкетоне. Остальную часть метанольного раствора ривастигмина гидротартрата добавляли по каплям за период примерно 3 ч. В процессе добавления метанольной суспензии продолжали перемешивание и поддерживали температуру ниже 0°С. Суспензию дополнительно перемешивали в течение 3 ч, а затем давали нагреться до комнатной температуры. Продукт фильтровали в атмосфере сухого азота и высушивали в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 40°С. Выход: 0,85 г. Получали кристаллы, имеющие порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 1.
Пример 5. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата г ривастигмина гидротартрата растворяли в 1 мл метанола. При комнатной температуре получали прозрачный раствор. При перемешивании добавляли 20 мл диизопропилового эфира. Суспензию перемешивали, охлаждали до -10°С и давали нагреться до 0°С за 3 ч. Продукт фильтровали в атмосфере сухого азота и высушивали в вакуумной сушилке в течение 3 ч при 40°С. Выход: 0,87 г. Получали кристаллы, имеющие порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 1.
Пример 6. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата г ривастигмина гидротартрата растворяли в 200 мл этанола и подвергали распылительной сушке. Температуру входящего воздуха поддерживали между 90 и 110°С. Получали кристаллы, имеющие порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 1.
- 10 021049
Пример 7. Капсулы, содержащие ривастигмина гидротартрат в аморфной форме
2,4 г ривастигмина гидротартрата (форма I), 155,6 г микрокристаллической целлюлозы и 1,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями, а затем на эту смесь распыляли 100 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 1,6 мас.%. К грануляту добавляли 0,7 г безводного коллоидного кремнезема и смешивали. Наконец, добавляли 0,1 г стеарата магния с получением смеси для инкапсуляции. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 1,7 мас.%. Препарат имел порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 5 (кривая ά). Этот препарат содержит ривастигмина гидротартрат в аморфной форме.
Смесь для инкапсуляции, полученную, как описано выше, заполняли в твердые желатиновые капсулы (размер капсул »3«). Суммарная масса 10 заполненных капсул находилась в интервале 0,203-0,211 г. Теоретическая масса ривастигмина в каждой капсуле составляла 1,5 мг.
При испытании на устойчивость к внешнему воздействию исходно (1=0) суммарное количество примесей составляло 0,02% (проанализировано с помощью ВЭЖХ). Спустя 1 месяц при 50°С (в закрытом контейнере) суммарное количество примесей повысилось до 0,03%, а при 50°С/относительной влажности (ОВ) 75% (в открытом контейнере) до 0,27%.
Пример 8. Капсулы, содержащие ривастигмина гидротартрат в аморфной форме
9.6 г ривастигмина гидротартрата (форма I), 144,8 г микрокристаллической целлюлозы и 4,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями, а затем на эту смесь распыляли 115 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Мей1ет То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 1,5 мас.%. 0,7 г безводного коллоидного кремнезема добавляли к грануляту и смешивали. Наконец, добавляли 0,1 г стеарата магния с получением смеси для инкапсуляции. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 1,3 мас.%.
Смесь для инкапсуляции, полученную, как описано выше, заполняли в твердые желатиновые капсулы (размер капсул »3«). Суммарная масса 10 заполненных капсул находилась в интервале 0,202-0,211 г. Теоретическая масса ривастигмина в каждой капсуле составляла 6 мг.
Пример 9. Капсулы, содержащие форму I ривастигмина гидротартрата
155.6 г микрокристаллической целлюлозы и 1,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. На эту смесь эксципиентов, перечисленных выше, распыляли 120 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 65°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 2,0 мас.%. К грануляту добавляли 2,4 г ривастигмина гидротартрата (форма I) и 0,7 г безводного коллоидного кремнезема и смешивали. Наконец, добавляли 0,1 г стеарата магния с получением смеси для инкапсуляции. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 2,0 мас.%.
Затем смесь для инкапсуляции заполняли в твердые желатиновые капсулы (размер капсул »4«). Суммарная масса 10 заполненных капсул находилась в интервале 0,194-0,202 г. Теоретическая масса ривастигмина в каждой капсуле составляла 1,5 мг. Препарат имел порошковую рентгеновскую дифрактограмму, показанную на фиг. 5 (кривая Ь). Этот препарат содержит форму I ривастигмина гидротартрата.
При испытании на устойчивость к внешнему воздействию исходно (1=0) суммарное количество примесей составляло 0,02% (проанализированно с помощью ВЭЖХ). Спустя 1 месяц при 50°С (в закрытом контейнере) суммарное количество примесей оставалось неизменным (0,02%), а при 50°С/75% ОВ (в открытом контейнере) повысилось до 0,25%.
Пример 10. Капсулы, содержащие форму I ривастигмина гидротартрата
144,8 г микрокристаллической целлюлозы и 4,8 г гидроксипропилметилцеллюлозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями, затем на эту смесь распыляли 100 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 65°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 2,7 мас.%. К грануляту добавляли 9,6 г формы I ривастигмина гидротартрата и 0,7 г безводного коллоидного кремнезема и смешивали. Наконец, добавляли 0,1 г стеарата магния с получением смеси для инкапсуляции. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 2,5 мас.%.
Смесь для инкапсуляции заполняли в твердые желатиновые капсулы (размер капсул »4«). Суммарная масса 10 заполненных капсул находилась в интервале 0,194-0,202 г. Теоретическая масса ривастиг- 11 021049 мина в каждой капсуле составляла 6 мг.
Пример 11. Капсулы, содержащие форму I ривастигмина гидротартрата
2,4 г формы I ривастигмина гидротартрата, 155,6 г микрокристаллической целлюлозы, 1,2 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 0,7 г безводного коллоидного кремнезема гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Добавляли 0,1 г стеарата магния с получением смеси для инкапсуляции. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 3,7 мас.%.
Смесь для инкапсуляции заполняли в твердые желатиновые капсулы (размер капсул »2«). Суммарная масса 10 заполненных капсул находилась в интервале 0,221-0,229 г. Теоретическая масса ривастигмина в каждой капсуле составляла 1,5 мг.
При испытании на устойчивость к внешнему воздействию исходно (1=0) суммарное количество примесей составляло 0,02% (проанализировано с помощью ВЭЖХ). Спустя 1 месяц при 50°С (в закрытом контейнере) суммарное количество примесей повысилось до 0,03%, а при 50°С/относительной влажности (ОВ) 75% до 0,23%.
Пример 12. Таблетки, содержащие ривастигмина гидротартрат в аморфной форме
2,4 г формы I ривастигмина гидротартрата, 86,6 г маннита, 10 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы ЬН-21 (§ПпЕ18и; содержание гидроксипропила составляло от 10,0 до 12,9%; >90% частиц менее чем 75 мкм) гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Затем на эту смесь распыляли 50 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК.73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 0,7 мас.%. К грануляту добавляли 1 г аспартама, 5 г лиметтового ароматизатора, 12 г сшитого повидона и 20 г силиката кальция и смешивали. Наконец, добавляли 3 г стеарата магния с получением смеси для прессования.
Смесь для прессования прессовали в таблетки (округлые пуансоны диаметром 7 мм) с теоретической массой 150 мг. Прочность таблеток (п=20) находилась в интервале 19-28 Н. Время распадения таблеток (определенное в соответствии с Европейской Фармакопеей, монография Дезинтеграция таблеток и капсул (П181йедгайоп οί 1аЪ1е18 апй сар8и1е8)) в дистиллированной воде при 37°С составляло 10 с. Теоретическая масса ривастигмина в каждой таблетке составляла 1,5 мг.
При испытании на устойчивость к внешнему воздействию исходно (1=0) суммарное количество примесей составляло 0,10% (проанализирована с помощью ВЭЖХ). Спустя 1 месяц при 50°С (в закрытом контейнере) суммарное количество примесей повысилось до 0,74%, а при 50°С/относительной влажности (ОВ) 75% (в открытом контейнере) до 2,16%. Прямое сравнение с устойчивостью капсул, описанных в примерах 8 и 9, невозможно, поскольку быстрорастворимые таблетки более чувствительны к температуре и влажности, чем капсулы.
Пример 13. Таблетки, содержащие форму I ривастигмина гидротартрата
86,6 г маннита, 10 г микрокристаллической целлюлозы и 10 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы ЬН-21 (§ПиЕ18и) гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Затем на эту смесь распыляли 40 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 0,7 мас.%. К грануляту добавляли 2,4 г формы I ривастигмина гидротартрата, 1 г аспартама, 5 г лиметтового ароматизатора, 12 г сшитого повидона и 20 г силиката кальция и смешивали. Наконец, добавляли 3 г стеарата магния с получением смеси для прессования.
Смесь для прессования прессовали в таблетки (округлые пуансоны диаметром 7 мм) с теоретической массой 150 мг. Прочность таблеток (п=20) находилась в интервале 16-28 Н. Время распадения таблеток (определенное в соответствии с Европейской Фармакопеей, монография Дезинтеграция таблеток и капсул) в дистиллированной воде при 37°С составляло 10 с. Теоретическая масса ривастигмина в каждой таблетке составляла 1,5 мг.
Пример 14. Таблетки, содержащие ривастигмина гидротартрат в аморфной форме
2,4 г ривастигмина гидротартрата (форма I), 20 г лактозы моногидрата и 1 г этилцеллюлозы гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. На эту смесь распыляли 4 г этанола (96процентного). Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Ме111ег То1ейо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 0,5 мас.%. К грануляту добавляли 117,6 г РЬагтаЪиШ™ типа С1 (имеющаяся в продаже быстрорастворимая система эксципиентов/система доставки, имеющая размер частиц в интервале от 80 до 150 мкм), 1 г аспартама и 5 г лиметтового ароматизатора и смешивали. Наконец, добавляли 3 г стеарилфумарата натрия с получением смеси для прессования.
Смесь для прессования прессовали в таблетки (округлые пуансоны диаметром 7 мм) с теоретической массой 150 мг. Прочность таблеток (п=20) находилась в интервале 23-32 Н. Время распадения таб- 12 021049 леток (определенное в соответствии с Европейской Фармакопеей, монография Дезинтеграция таблеток и капсул) в дистиллированной воде при 37°С составляло 12 с. Теоретическая масса ривастигмина в каждой таблетке составляла 1,5 мг.
При испытании на устойчивость к внешнему воздействию исходно (1=0) суммарное количество примесей составляло 0,04%. Спустя 1 месяц при 50°С (в закрытом контейнере) суммарное количество примесей повысилось до 1,48%, а при 50°С/относительной влажности (ОВ) 75% (в открытом контейнере) до 1,67%. Следует отметить, что устойчивость капсул и таблеток нельзя непосредственно сравнивать, поскольку таблетки в целом более чувствительны к температуре и влажности, чем капсулы.
Пример 15. Таблетки, содержащие ривастигмина гидротартрат в аморфной форме
Состав таблеток был таким же, как описано в примере 16, за исключением того, что стеарилфумарат натрия заменяли тем же количеством (3 г) стеарата магния.
Смесь для прессования прессовали в таблетки (округлые пуансоны диаметром 7 мм) с теоретической массой 150 мг. Прочность таблеток (п=20) находилась в интервале 17-26 Н. Время распадения таблеток (определенное в соответствии с Европейской Фармакопеей, монография Дезинтеграция таблеток и капсул) в дистиллированной воде при 37°С составляло 10 с. Теоретическая масса ривастигмина в каждой таблетке составляла 1,5 мг.
Пример 16. Таблетки, содержащие ривастигмина гидротартрат
2,4 г ривастигмина гидротартрата, 44,80 г маннита, 5 г микрокристаллической целлюлозы и 5 г низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы ЬН-21 (§ЫпЕ18и, содержание гидроксипропила составляет 10,0-12,9%; >90% частиц размером менее 75 мкм) гомогенизировали в мешалке с большими сдвиговыми усилиями. Затем на эту смесь распыляли 20 г дистиллированной воды. Полученный гранулят высушивали в сушилке с псевдоожиженным слоем при температуре входящего воздуха 60°С. Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности МеШет То1ебо НК73 при 85°С в течение 20 мин) просеянного гранулята составляла 0,7 мас.%. К грануляту добавляли 0,15 г ароматизатора мяты кудрявой, 0,15 г ароматизатора мяты перечной, 6 г сшитого повидона и 10 г силиката кальция и смешивали. Наконец, добавляли 1,5 г стеарата магния с получением смеси для прессования.
Потеря при высушивании (измерение проводили в галогеновом анализаторе влажности Мей1ет То1ебо НК73 при 85°С в течение 20 мин) этой смеси составляла 0,9 мас.%. Смесь для прессования прессовали в таблетки (округлые пуансоны диаметром 5,5 мм) с теоретической массой 75 мг. Прочность таблеток (п=20) находилась в интервале 20-32 Н. Время распадения таблеток (определенное в соответствии с Европейской Фармакопеей, монография Дезинтеграция таблеток и капсул) в дистиллированной воде при 37°С составляло 10 с. Теоретическая масса ривастигмина в каждой таблетке составляла 1,5 мг. Таблетки, изготовленные, как описано выше, упаковывали в блистер в атмосфере азота. Блистерные упаковки состоят из холодногнутой пленки ОРА/Л1/РУС и сваренной термосваркой алюминиевой фольги. Блистерные упаковки содержат менее 2,5% кислорода.
Могут изготавливать различные дозы, например, содержащие 1,5; 3; 4,5; 6 мг ривастигмина. В случае, когда используют различные дозы, массу могут линейно регулировать, либо ривастигмин могут заменять основным эксципиентом, обычно микрокристаллической целлюлозой.
Пример 17. Получение полиморфной формы I ривастигмина гидротартрата
81,1 г (400 ммоль) 3-(1-диметиламиноэтил)фенола гидрохлорида растворяли в 600 мл воды и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 800 мл дихлорметана и перемешивали дополнительно в течение 15 мин. Температуру доводили до 20-25°С и медленно добавляли 400 мл 1 М ЫаОН в течение периода 30 мин и рН доводили до 9,70 с помощью 1 М ЫаОН. Реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 15 мин. Слои разделяли и водный слой промывали 400 мл дихлорметана. Объединенные органические слои фильтровали, а затем концентрировали в вакууме при 50 мбар и температуре 35°С. Добавляли 700 мл ацетонитрила и получали раствор.
6,8 г гидрида натрия (420 ммоль, 60% суспензия) загружали в 150 мл ацетонитрила и получали суспензию, которую медленно добавляли за период 30 мин к раствору 3-(1-диметиламиноэтил)фенола в ацетонитриле при температуре 20°С. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, а затем растворитель удаляли в вакууме при 50 мбар и 50°С.
Добавляли 500 мл трет-бутилметилового эфира и 500 мл воды, и рН доводили до 11,0 с помощью 1,0 М ЫаОН при 25°С. Слои разделяли, и водный слой промывали 300 мл трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои концентрировали, и растворитель удаляли в вакууме при 50 мбар и 50°С. В остаток загружали 650 мл метанола и 150 г (+)-ди-пара-толуоил-Б-винной кислоты и перемешивали при 50°С. К раствору добавляли 390 мл гексана и 330 мл воды и перемешивали в течение 20 мин при 50°С. Слои разделяли при температуре 50°С, а затем фазу метанол/вода охлаждали до 15°С в течение периода 2 ч, смешивали дополнительно в течение 1 ч и фильтровали. Авторы изобретения получили 140 г ривастигмина ди-пара-толуоилтартрата, который перекристаллизовали из минимального объема метанола/воды (2:1) до получения оптической чистоты по меньшей мере 99,7% и высушивали в вакууме 50 мбар и 40°С. Получали 70 г (8)-ривастигмина ди-пара-толуоилтартрата.
г (8)-ривастигмина ди-пара-толуоилтартрата, 195 мл трет-бутилметилового эфира и 97 мл воды смешивали, и рН доводили до 12,8 добавлением 1 М ЫаОН (200-250 мл). Слои разделяли и водный слой
- 13 021049 промывали 2 раза 100 мл трет-бутилметилового эфира. Объединенные органические слои фильтровали и концентрировали в вакууме при 50 мбар и 40°С с получением маслянистого остатка, который растворяли в 186 мл трет-бутилметилового эфира и в 186 мл этанола при 25°С, а затем добавляли 15,3 г винной кислоты, и реакционную смесь нагревали до дефлегмации в течение 30 мин. Раствор охлаждали до 55°С и добавляли 125 мл трет-бутилметилового эфира, затем раствор охлаждали до 0°С за период 3 ч. Осаждение происходило во время охлаждения. Осадок выделяли фильтрованием в атмосфере азота и высушивали при 50 мбар и 40°С с получением 32 г формы I ривастигмина гидротартрата.
Пример 18. Испытание на стабильность
Г отовили бинарные смеси 1: 1 ривастигмина гидротартрата с различными эксципиентами и подвергали воздействию воздуха при 50°С/75% ОВ в течение 7 суток. Сравнительную серию хранили в атмосфере азота при 50°С в течение 9 суток.
Эксципиент Примесь Ν-оксида воздух азот
Аспартам 0,3% площади 0,01 % площади
Ароматизатор лайм 0,05% площади 0,02% площади
Сшитый повидон 0,09% площади 0

Claims (11)

1. Способ получения ривастигмина гидротартрата в кристаллической форме, характеризующейся порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей пики при значениях угла 2Θ 5,1; 14,7; 16,5; 17,6; 18,6; 20,4 и 21,1°±0,2° (форма I), причем способ включает следующие стадии:
а) кристаллизации ривастигмина гидротартрата, которую осуществляют, получая раствор ривастигмина гидротартрата в растворителе при первой температуре Т1, которая примерно равна температуре дефлегмации растворителя с получением кристаллизационной смеси, и проводя кристаллизацию продукта из кристаллизационной смеси путем снижения температуры от Т1 до второй температуры Т2, которая находится в интервале от -20 до 20°С;
б) созревания кристаллов, полученных на стадии (а), где кристаллы, которые образуются при охлаждении, поддерживают при Т2 в течение периода от 0,01 до 15 ч;
в) высушивания кристаллов, прошедших стадию (б).
2. Способ по п.1, где ривастигмина гидротартрат формы I характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой, демонстрирующей пики при следующих углах дифракции:
3. Способ по п.1 или 2, где ривастигмина гидротартрат формы I имеет инфракрасный спектр поглощения, представленный на фиг. 2.
4. Способ по любому из пп.1-3, где ривастигмина гидротартрат имеет размер частиц от 5 до 300 мкм.
5. Способ по любому из пп.1-4, где температуру снижают от Т1 до Т2 за период времени от 1 до 24 ч.
- 14 021049
6. Способ по любому из пп.1-5, где высушивание на стадии (в) проводят при пониженном давлении 100 мбар или менее.
7. Способ по любому из пп.1-6, где высушивание на стадии (в) проводят при температуре от 32 до
40°С.
8. Способ по любому из пп.1-7, где растворитель выбирают из группы низших спиртов, метилэтилкетона, ацетонитрила и ацетона.
9. Способ по п.8, где низшие спирты представляют собой С^-спирты.
10. Способ по п.9, где С^-спирты представляют собой этанол и изопропиловый спирт.
11. Способ по любому из пп.1-10, где добавляют затравочные кристаллы формы I ривастигмина гидротартрата.
EA200900936A 2007-01-04 2008-01-04 Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата EA021049B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07100121A EP1942100A1 (en) 2007-01-04 2007-01-04 Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate
PCT/EP2008/050067 WO2008081041A2 (en) 2007-01-04 2008-01-04 Amorphous and crystalline forms of rivastigmine hydrogentartrate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900936A1 EA200900936A1 (ru) 2010-04-30
EA021049B1 true EA021049B1 (ru) 2015-03-31

Family

ID=38160321

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900936A EA021049B1 (ru) 2007-01-04 2008-01-04 Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата

Country Status (5)

Country Link
EP (2) EP1942100A1 (ru)
EA (1) EA021049B1 (ru)
PL (1) PL2109600T3 (ru)
SI (1) SI2109600T1 (ru)
WO (1) WO2008081041A2 (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008110339A2 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Polymorphs of rivastigmine hydrogentartrate
GR1007518B (el) * 2010-12-09 2012-01-26 Farmellas Enterprises Limited, Μια νεα ασυμμετρικη μεθοδος για την συνθεση της οξινης τρυγικης ριβαστιγμινης, κρυσταλλικης μορφης τυπου ii, εφαρμογη της για την παρασκευη ποσιμου διαλυματος για την θεραπεια μορφων ανοιας και εξαρτησεων
GR20120100008A (el) * 2010-12-09 2012-07-13 Farmellas Enterprises Limited, Μια νεα ασυμμετρικη μεθοδος για την συνθεση της οξινης τρυγικης ριβαστιγμινης, κρυσταλλικης μορφης τυπου ii, εφαρμογη της για την παρασκευη ποσιμου διαλυματος για την θεραπεια μορφων ανοιας και εξαρτησεων
CN110790682A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 万特制药(海南)有限公司 一种制备高纯度重酒石酸卡巴拉汀的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2203040A (en) * 1987-03-04 1988-10-12 Sandoz Ltd Phenyl carbamates
WO2004037771A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zentiva, A.S. A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2203040A (en) * 1987-03-04 1988-10-12 Sandoz Ltd Phenyl carbamates
WO2004037771A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-06 Zentiva, A.S. A method of production of (-)-(s)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methylcarbamate

Also Published As

Publication number Publication date
EP2109600A2 (en) 2009-10-21
EP1942100A1 (en) 2008-07-09
WO2008081041A2 (en) 2008-07-10
PL2109600T3 (pl) 2018-06-29
SI2109600T1 (en) 2018-04-30
EA200900936A1 (ru) 2010-04-30
WO2008081041A3 (en) 2008-09-18
EP2109600B1 (en) 2017-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6359971B2 (ja) イバブラジン塩酸塩の形態ｉｖ
AU2005212229B2 (en) Modafinil compositions
US20100010098A1 (en) Polymorphs of rasagiline hydrochloride
JP2014097989A (ja) ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａ
US6717015B2 (en) Venlafaxine besylate
EA021049B1 (ru) Способ получения кристаллической формы i ривастигмина гидротартрата
AU2002338726B2 (en) Pseudopolymorphic forms of carvedilol
TWI492919B (zh) 實質上不含具有基因毒性作用雜質之羅芬醯胺（ｒａｌｆｉｎａｍｉｄｅ）鹽類的製造方法
US7186863B2 (en) Sertraline compositions
JP4550813B2 (ja) ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａの製造方法
RU2193560C2 (ru) Новая соль
AU2002338726A1 (en) Pseudopolymorphic forms of carvedilol
CA2744458A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
US20040247667A1 (en) Novel compound
JP6450840B2 (ja) ５−クロロ−ｎ−（｛（５ｓ）−２−オキソ−３−［４−（５，６−ジヒドロ−４ｈ−［１，２，４］トリアジン−１−イル）フェニル］−１，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキシアミド メタンスルホネートの新規結晶形態および前記結晶形態を含む医薬組成物
EP2945948B1 (en) Crystalline form ii of anagrelide hydrochloride monohydrate
JP2004210702A (ja) ５−［（１ｚ，２ｅ）−２−メチル−３−フェニル−２−プロペニリデン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸の新規結晶、その製造方法およびその結晶を有効成分とする医薬
WO2023152754A1 (en) Crystalline form of rosuvastatin allyl ester
ZA200602736B (en) Modafinil compositions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU