BRPI0615341A2

BRPI0615341A2 - composições farmacêuticas contendo acetato de bazedoxifeno, processo para preparação destas e comprimido ou cápsula contendo a referida composição

Info

Publication number: BRPI0615341A2
Application number: BRPI0615341-0A
Authority: BR
Inventors: Syed M Shah; Christopher R Diorio; Eric C Ehrnsperger; Kadum A Ali
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2005-08-24
Filing date: 2006-08-23
Publication date: 2011-05-17
Also published as: KR20080043853A; MX2008002484A; IL233392A0; US7771744B2; RU2417084C2; IL233392A; ECSP088214A; CN101304731B; WO2007024961A3; EP1919456A2; RU2008107580A; JP2013209419A; SV2008002825A; CN101304731A; IL189648A0; KR20140088917A; CR9746A; KR101584674B1; AR056471A1; US20070048374A1

Abstract

COMPOSIçõES FARMACêUTICAS CONTENDO ACETATO DE BAZEDOXIFENO, PROCESSO PARA PREPARAçãO DESTAS E COMPRIMIDO OU CáPSULA CONTENDO A REFERIDA COMPOSIçãO. A presente invenção refere-se às formulações de acetato de bazedoxifeno que possuem conversão de polimorfo reduzida, composições que as contêm, preparações e usos das mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO ACETATO DE BAZEDOXIFENO,PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DESTAS E COMPRIMIDO OU CÁP-SULA CONTENDO A REFERIDA COMPOSIÇÃO".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se às formulações e às composiçõesdas mesmas do modulador seletivo do receptor de estrogênio ácido 1 -[4-(2-azepan-1 -il-etóxi)-benzil]-2-(4-hidróxi-fenil)-3-metil-1 H-indol-5-ol acético (ace-tato de bazedoxifeno).

Antecedentes da Invenção

O acetato de bazedoxifeno (ácido 1-[4-(2-azepan-1-il-etóxi)-benzil]-2-(4-hidróxi-fenil)-3-metil-1H-indol-5-ol acético), que possui a fórmulaquímica mostrada abaixo:

<formula>formula see original document page 2</formula>

pertence à classe de fármacos tipicamente denominada moduladores seletivosdo receptor de estrogênio (SERMs). Consistente com sua classificação, o ba-zedoxifeno demonstra afinidade por receptores de estrogênio (ER), mas mostraefeitos estrogênicos seletivos de tecido. Por exemplo, o acetato de bazedoxife-no demonstra pouca ou nenhuma estimulação de resposta uterina em modelospré-clínicos de estimulação uterina. Inversamente, acetato de bazedoxifenodemonstra um efeito semelhante a um efeito agonista de estrogênio na preven-ção de perda óssea e redução do colesterol em um modelo ovariectomizado derato de osteopenia. Em uma linhagem celular MCF-7 (linhagem celular de cân-cer de mama humano), o acetato de bazedoxifeno se comporta como antago-nista de estrogênio. Esses dados demonstram que o acetato de bazedoxifeno éestrogênico sobre os ossos e parâmetros lipídicos cardiovasculares, e anties-trogênico no tecido uterino e mamário e, dessa forma, tem o potencial para otratamento de diversas doenças ou estados semelhantes a doença diferen-tes nos quais o receptor de estrogênio esteja envolvido.

As Patentes U.S. N9S 5.998.402 e 6.479.535 relatam a prepara-ção de acetato de bazedoxifeno, e caracterizam o sal como tendo um pontode fusão de 174-178°C. A preparação sintética de acetato de bazedoxifenotambém apareceu na literatura geral. Veja, por exemplo, Miller at al., J. Med.Chem., 2001, 44, 1654-1657, que relata o sal como um sólido cristalino quepossui um ponto de fusão de 170,5-172,5°C. Uma descrição adicional daatividade biológica do fármaco também apareceu na literatura geral (por e-xemplo, Miller, et al. Drugs of the Future, 2002, 27(2), 117-121).

É amplamente sabido que a forma polimorfa cristalina de um fár-maco específico é freqüentemente um determinante importante da facilidade depreparação, estabilidade, solubilidade, estabilidade à estocagem, facilidade deformulação e farmacologia in vivo do fármaco. Ocorrem formas polimórficas nasquais a mesma composição em questão cristaliza em um arranjo em treliça di-ferente, o que resulta em propriedades termodinâmicas e estabilidades especí-ficas diferentes para a forma polimorfa em particular. Em casos em que duas oumais substâncias polimorfas possam ser produzidas, é desejável ter um métodopara se fazer ambos os polimorfos em forma pura. Para se decidir sobre qualpolimorfo é preferível, as numerosas propriedades dos polimorfos devem sercomparadas e o polimorfo preferido escolhido com base nas muitas variáveisdas propriedades físicas. É inteiramente possível que uma forma polimorfapossa ser preferível em algumas circunstâncias nas quais certos aspectos, porexemplo, facilidade de preparação, estabilidade etc. são considerados críticos.Em outras situações, um polimorfo diferente pode ser preferido em função deuma maior solubilidade e/ou de uma farmacocinética superior.

Por causa das vantagens potenciais associadas a uma formapolimórfica pura, é desejável evitar ou minimizar a conversão polimórfica (is-to é, a conversão de uma forma em outra) quando duas ou mais formas po-limórficas de uma substância puderem existir. Essa conversão de polimorfopode ocorrer tanto durante a preparação de formulações que contêm o poli-morfo quanto durante a estocagem de uma forma de dosagem farmacêuticaque contém o polimorfo.

Dois polimorfos cristalinos diferentes de acetato de bazedoxifenoanidro, Forma A e Forma B, foram descritos nos Pedidos de Patente U.S.N9S 11/100.983 e 11.100.998, ambos depositados em 6 de abril de 2005, ecada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade. AForma A se distingue da Forma B em várias propriedades físicas que serãotabuladas abaixo. Como pode ser observado a partir dos dados na Tabela, aForma B parece ser termodinamicamente mais estável do que a Forma A, oque contribui para várias vantagens. Por exemplo, a estabilidade aumentadada Forma B facilitaria os processos de fabricação e purificação. Espera-setambém que a Forma B tenha maior resistência à degradação causada, porexemplo, por exposição a altas temperaturas e/ou à umidade, e tenha umprazo de validade mais longo do que a Forma A ou o material amorfo. Emcontraste, a Forma A parece ter uma solubilidade maior em sistemas solven-tes aquosos e orgânicos do que a Forma Β, o que é vantajoso em formula-ções ou doses específicas nas quais a solubilidade da composição em parti-cular seja uma preocupação. Por exemplo, a solubilidade maior pode contri-buir para uma melhor absorção biológica e distribuição do fármaco, além defacilitar a formulação em veículos líquidos.

<formula>formula see original document page 4</formula>Considerando-se as vantagens potenciais de uma forma poli-mórfica única, pode-se observar que as formulações que possuem conver-são polimórfica reduzida podem fornecer benefícios significativos. As formu-lações e composições de acetato de bazedoxifeno aqui descritas ajudam asolucionar essas e outras necessidades.

Sumário da Invenção

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compo-sições farmacêuticas, por exemplo, comprimidos, que compreendem acetatode bazedoxifeno e um sistema veículo ou excipiente farmaceuticamente a-ceitável. Em algumas modalidades, o sistema veículo ou excipiente inclui:

a) um primeiro componente de enchimento/diluente que com-preende de cerca de 5% a cerca de 85% em peso da formulação farmacêu-tica;

b) um segundo componente de enchimento/diluente opcionalque compreende de cerca de 5% a cerca de 85% em peso da formulaçãofarmacêutica;

c) um componente antioxidante opcional que compreende atécerca de 15% em peso da formulação farmacêutica;

d) um componente glidante/desintegrante que compreende decerca de 0,01% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica; e

e) um componente lubrificante que compreende de cerca de0,01 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica.

Em algumas modalidades, as composições são preparadas porum processo não-aquoso, por exemplo, granulação seca, compactação comrolo, ou processos de mistura direta.

Em algumas modalidades, as composições da invenção sãocomprimidos preparados por um procedimento de mistura direta.

Em algumas modalidades, o acetato de bazedoxifeno compre-ende de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso em formulação farmacêuti-ca; ou de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica.

Em algumas modalidades, o acetato de bazedoxifeno está pre-sente substancialmente em uma forma polimórfica cristalina; de preferência,substancialmente na forma polimorfa A. Em modalidades adicionais, pelomenos cerca de 90% do acetato de bazedoxifeno estão presentes na formapolimorfa A. Em algumas modalidades adicionais, pelo menos cerca de 80%do referido acetato de bazedoxifeno estão presentes na forma polimorfa A.

Em modalidades adicionais, a invenção fornece processos paraa fabricação das composições da invenção, e produtos dos processos.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 representa um padrão de difração de raios X em pó depolimorfo na Forma A de acetato de bazedoxifeno.

A figura 2 representa um espectro IR de polimorfo na Forma Ade acetato de bazedoxifeno em pélete de KBr.

A figura 3 representa o traçado calorimétrico de varredura dife-rencial (DSC) de polimorfo na Forma A de acetato de bazedoxifeno.

A figura 4 representa um padrão de difração de raios X em pódo polimorfo na Forma B de acetato de bazedoxifeno.

A figura 5 representa um espectro IR do polimorfo na Forma Bde acetato de bazedoxifeno em pélete de KBr.

A figura 6 representa um traçado de calorimetria de varreduradiferencial (DSC) de polimorfo na Forma B de acetato de bazedoxifeno.

A figura 7 mostra os níveis plasmáticos médios (SD) de bazedo-xifeno em fêmeas de cachorros após administração de dose oral única de 10mg de bazedoxifeno como comprimido de mistura direta e um comprimido degranulação úmida, como descrito no Exemplo 7.

A figura 8 mostra os níveis plasmáticos individuais de bazedoxi-feno no cachorro após administração de dose oral única de comprimidos demistura direta de bazedoxifeno de 10 mg.

A figura 9 mostra os níveis plasmáticos individuais de bazedoxi-feno no cachorro após administração de dose oral única de comprimidos degranulação úmida de bazedoxifeno de 10 mg.

Descrição Detalhada

A presente invenção fornece, entre outras coisas, formulaçõesde acetato de bazedoxifeno e composições das mesmas que possuem pro-priedades aperfeiçoadas em relação à redução, eliminação ou prevenção daconversão polimórfica de acetato de bazedoxifeno. Em algumas modalida-des, as composições são preparadas por um processo não-aquoso, por e-xemplo, granulação seca, compactação com rolo ou processos de misturadireta. Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma formula-ção de mistura direta de acetato de bazedoxifeno que pode reduzir o poten-cial para conversão polimórfica de acetato de bazedoxifeno, por exemplo, daForma A na Forma B, comparada com outras formulações mais complexas.

O uso de uma formulação de mistura direta é simples e de custocompensador, comparado como outros processos mais demorados, tais co-mo granulação úmida ou compactação com rolo, embora processos de com-pactação com rolo possam ser utilizados em algumas modalidades da in-venção. Muitas das formulações complexas, por exemplo, compactação comrolo, exigem grande consumo de energia durante a mistura, trituração ecompactação. Além disso, um processo com consumo de energia por umperíodo de tempo prolongado também pode aumentar conversões polimórfi-cas potenciais. Dessa forma, outra vantagem associada a uma formulaçãode mistura direta é o uso de baixa energia no processo.

Embora sem se prender a uma teoria em particular, acredita-seque o uso de água em uma granulação úmida tem o potencial de aumentoda conversão polimórfica durante processamento e estocagem por causa dopotencial para solubilização do acetato de bazedoxifeno. Mediante secagem,a recristalização do acetato de bazedoxifeno pode causar a conversão poli-mórfica, por exemplo, da Forma A na Forma B. Conseqüentemente, em umaspecto, a presente invenção fornece processos não-aquosos (ou seja, pro-cessos que não utilizam água) para a produção das composições farmacêu-ticas aqui descritas. Exemplos de tais processos não-aquosos incluem gra-nulação seca e processos de compactação com rolo, como são conhecidosna técnica. Em uma modalidade em particular, o processo não-aquoso é umprocesso de mistura direta, que é usado para preparar formulações de mis-tura direta de acetato de bazedoxifeno, e que não exige o contato do acetatode bazedoxifeno com água. Esses processos não-aquosos podem ser vanta-josos quando for desejado minimizar a conversão de uma forma polimórficade acetato de bazedoxifeno em outra, por exemplo, para minimizar a con-versão do polimorfo na Forma A no polimorfo na Forma B.

Uma vantagem adicional das presentes composições é que nãohá necessidade de se empregar um tensoativo, por exemplo, Iauril sulfato desódio. Embora sem se prender a uma teoria em particular, acredita-se que ouso de um tensoativo possa aumentar a umidificação, solubilidade e dissolu-ção, e a solubilidade aumentada pode facilitar a conversão polimórfica po-tencial entre as diferentes formas polimórficas.

Em algumas modalidades, a presente invenção fornece compo-sições farmacêuticas que compreendem uma quantidade farmaceuticamenteeficaz de acetato de bazedoxifeno, e um sistema veículo ou excipiente, osistema veículo ou excipiente compreendendo:

Uma composição farmacêutica que compreende uma quantida-de farmaceuticamente eficaz de acetato de bazedoxifeno e um sistema veí-culo ou excipiente, o sistema veículo ou excipiente compreendendo:

d) um componente glidante/desintegrante que compreende decerca de 0,01 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica; e

e) um componente lubrificante que compreende de cerca de-0,01% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica. Em algumasmodalidades, as composições são preparadas por um processo não-aquoso,por exemplo, granulação seca, compactação com rolo ou processo de mistu-ra direta.Em algumas modalidades, as composições da invenção contêmacetato de bazedoxifeno substancialmente em um polimorfo cristalino puro,de preferência, substancialmente na forma polimorfa A. Em modalidadesadicionais, pelo menos cerca de 90% do acetato de bazedoxifeno estão pre-sentes na forma polimorfa A. Em algumas modalidades adicionais, pelo me-nos cerca de 80% do referido acetato de bazedoxifeno estão presentes naforma polimorfa A. As formulações de mistura direta da presente invençãopossuem propriedades aperfeiçoadas em relação à redução, eliminação ouprevenção da conversão polimórfica de acetato de bazedoxifeno, por exem-pio, da Forma A na Forma B, durante preparação das composições, e poste-riormente durante a estocagem. Portanto, as formulações da presente in-venção mantêm mais eficazmente as vantagens associadas a uma formapolimorfa única.

Aqueles versados na técnica serão capazes de verificar facil-mente as quantidades farmaceuticamente eficazes de acetato de bazedoxi-feno. Geralmente, em termos de percentagem, o acetato de bazedoxifenoestá presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 30% em pe-so das composições farmacêuticas da presente invenção. Em algumas mo-dalidades, o acetato de bazedoxifeno está presente em uma quantidade decerca de 10% a cerca de 30% em peso da composição. Em algumas moda-lidades, o acetato de bazedoxifeno está presente em uma quantidade decerca de 10% a cerca de 25% em peso da composição.

Como será observado, as composições da invenção podem serpreparadas como, ou incorporadas em, diversas formas de dosagem, porexemplo, comprimidos e cápsulas. Em algumas modalidades, a invençãofornece comprimidos que contêm, ou são compostos por uma composiçãoda invenção. Geralmente, as formas de dosagem em comprimidos da inven-ção podem conter acetato de bazedoxifeno em uma quantidade de cerca de0,1 mg a cerca de 300 mg. Em modalidades adicionais, as formas de dosa-gem podem incluir acetato de bazedoxifeno em uma quantidade de cerca de0,5 a cerca de 230 mg, de cerca de 1 a cerca de 170 mg, de cerca de 5 acerca de 115 mg ou de cerca de 1 a cerca de 30 mg. Em algumas modalida-des, a invenção fornece formas de dosagem, por exemplo, comprimidos, quecontêm uma composição da invenção que inclui acetato de bazedoxifeno emuma quantidade de cerca de 15 mg a cerca de 25 mg.

Geralmente, o primeiro componente de enchimento/diluente e osegundo componente de enchimento/diluente opcional, quando presente,podem estar presentes em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 85%em peso da formulação farmacêutica, ou de cerca de 25% a cerca de 50%em peso da formulação farmacêutica. Em uma modalidade, o primeiro com-ponente de enchimento/diluente e o segundo componente de enchimen-to/diluente opcional estão presentes em uma quantidade de cerca de 25% acerca de 40% ou mais, por exemplo, a cerca de 42% em peso da formulaçãofarmacêutica.

Tanto o primeiro componente de enchimento/diluente quanto osegundo componente de enchimento/diluente opcional podem ser selecio-nados de enchimentos e diluentes conhecidos por serem úteis na técnica,incluindo, por exemplo, um ou mais de açúcares, por exemplo, sacarose,manitol, lactose, e similares, e/ou outros enchimentos, tais como celulose empó, maltodextrina, sorbitol, xilitol, carboximetil celulose, carboxietil celulose,hidroxietil celuloses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfatos de cálcio,por exemplo, fosfato dicálcico anidro, glicolatos de amino de sódio, alumi-nossilicatos metálicos, por exemplo, aluminometassilicato de magnésio(Neusilin), e uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o primeirocomponente de enchimento/diluente inclui ou consiste em celulose microcris-talina, por exemplo, Avicel PH101, e o segundo enchimento/diluente inclui ouconsiste em lactose, por exemplo, lactose NF.

Como aqui usado, o termo "açúcar" refere-se a qualquer tipo decarboidrato simples, por exemplo, um mono- ou dissacarídeo, obtido natu-ralmente, refinado de uma fonte natural ou produzido artificialmente, e inclui,sem limitação, sacarose, dextrose, maltose, glicose, frutose, galactose, ma-nose, lactose, trehalose, lactulose, levulose, rafinose, ribose e xilose. O ter-mo "açúcar," como aqui usado, também inclui vários "substitutos de açúcar"amplamente conhecidos por aqueles versados na técnica de preparação deformas de dosagem sólida, tais como os alcoóis poliídricos (algumas vezesdenominados "alcoóis de açúcar" ou sacarídeos hidrogenados), por exem-plo, sorbitol, manitol, xilitol e eritritol, e os derivados de açúcar de alcoóispoliídricos, tais como maltitol, Iactitoll isomalte e polialditol. Conseqüente-mente, a citação do termo "açúcar" genericamente deve ser interpretadacomo incluindo esses compostos específicos, bem como outros não citadosexpressamente. Em certas modalidades, o açúcar é um mono- ou dissacarí-deo, por exemplo, saca rose, dextrose, maltose, glicose, frutose, galactose,manose ou lactose. Em algumas modalidades, o segundo componente deenchimento/diluente das composições da invenção inclui ou consiste em lac-tose.

Geralmente, o componente glidante/desintegrante está presenteem uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso da formu-lação farmacêutica, ou de cerca de 1% a cerca de 10% em peso da formula-ção farmacêutica, ou de cerca de 3% a cerca de 5% em peso da formulaçãofarmacêutica. O glidante/desintegrante pode ser selecionado entre glidantese desintegrantes conhecidos por serem úteis para formulações farmacêuti-cas. Exemplos de glidante/desintegrantes adequados incluem croscarmelosesódica, celulose modificada, amido pré-gelatinizado, glicolato de amino desódio, crospovidona, amido, ácido algínico, alginato de sódio, argilas, flocode celulose, resinas de troca iônica, sistemas efervescentes baseados emácidos alimentares, Aerosil 200, talco, lactose, estearatos, fosfato de cálciodibásico, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio, síli-ca, dióxido de silício, aerogéis de dióxido de silício e misturas dos mesmos.Em algumas modalidades, o glidante/diluente inclui ou consiste em glicolatode amino de sódio.

O componente lubrificante está geralmente presente em umaquantidade de cerca de 0,01% a cerca de 10% em peso da formulação far-macêutica, de cerca de 0,01% a cerca de 3% em peso da formulação farma-cêutica, ou de cerca de 0,01% a cerca de 2% em peso da formulação farma-cêutica. Em algumas modalidades, o componente lubrificante está presenteem uma quantidade de cerca de 1 % em peso da formulação farmacêutica. Ocomponente lubrificante pode ser selecionado entre os muitos lubrificantesúteis nas técnicas farmacêuticas. Exemplos de lubrificantes adequados in-cluem estearatos metálicos, ésteres de ácido graxo, ácidos graxos, alcoóisgraxos, beenato de glicerila, óleo mineral, parafinas, óleos vegetais hidroge-nados, leucina, polietileno glicóis, Aerosil 200, cloreto de sódio e misturasdos mesmos. Em algumas modalidades preferidas, o lubrificante é um estea-rato metálico, por exemplo, estearato de magnésio.

Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas e sis-temas excipientes da invenção também contêm um componente antioxidan-te, que pode ser um único composto, por exemplo, ácido ascórbico, ou umamistura de antioxidantes. Uma ampla variedade de compostos antioxidantesé conhecida na técnica, e é adequada para uso na presente invenção. E-xemplos de tais antioxidantes que podem ser usados na presente invençãoincluem ascorbato de sódio, palmitato de ascorbila, BHT (hidroxitolueno buti-lado) e BHA (hidroxianisol butilado), cada um opcionalmente em conjuntocom uma quantidade de ácido ascórbico. Geralmente, o componente antio-xidante, quando presente, é usado em uma quantidade de até cerca de 15%em peso da formulação farmacêutica, por exemplo, de cerca de 1% a cercade 10% em peso da formulação farmacêutica, ou de cerca de 2% a cerca de8% em peso da formulação farmacêutica.

Enchimentos/diluentes, antioxidantes, glidantes/desintegrantes elubrificantes adicionais adequados podem ser encontrados, por exemplo, emRemington1S Pharmaceutical Sciences, M- ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas modalidades, o primeiro componente de enchimen-to/diluente inclui um ou mais de açúcares, manitol, lactose, sacarose, celulo-se em pó, celulose microcristalina, maltodextrina, sorbitol, amido, xilitol, car-boximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celuloses, fosfato dicálcicoanidro, glicolatos de amido em sódio ou aluminossilicatos metálicos; o se-gundo componente de enchimento/diluente opcional inclui um ou mais deaçúcares, manitol, lactose, sacarose, celulose em pó, celulose microcristali-na, maltodextrina, sorbitol, amido, xilitol, carboximetil celulose, carboxietilcelulose, hidroxietil celuloses, fosfato dicálcico anidro, glicolatos de amido desódio ou aluminossilicatos metálicos; o componente antioxidante opcional,quando presente, inclui um ou mais de ácido ascórbico, ascorbato de sódioou palmitato de ascorbila; o componente glidante/desintegrante inclui um oumais de croscarmelose sódica, celulose modificada, amido pré-gelatinizado,glicolato de amido de sódio, crospovidona, amido, ácido algínico, alginato desódio, argilas, floco de celulose, resinas de troca iônica, sistemas eferves-centes baseados em ácidos alimentares, Aerosil 200, talco, lactose, esteara-tos metálicos, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de magnésio, oxido demagnésio, silicato de cálcio, sílica, dióxido de silício e aerogéis de dióxido desilício; e o componente lubrificante inclui um ou mais de estearatos metáli-cos, ésteres de ácido graxo, ácidos graxos, alcoóis graxos, beenato de glice-rila, óleo mineral, parafinas, óleos vegetais hidrogenados, leucina, polietilenoglicóis, Aerosil 200 e cloreto de sódio.

Em algumas modalidades preferidas, o primeiro componente deenchimento/diluente inclui ou consiste em celulose microcristalina, por e-xemplo, Avicel PH101; o segundo componente de enchimento/diluente op-cional está presente e inclui ou consiste em um açúcar, por exemplo, lactoseNF; o componente antioxidante opcional está presente e inclui ou consisteem ácido ascórbico; o componente glidante/desintegrante inclui ou consisteem glicolato de amido de sódio; e o componente lubrificante inclui ou consis-te em um estearato metálico, por exemplo, estearato de magnésio.

Em algumas modalidades, a invenção ainda fornece processosnão-aquosos para a preparação de uma composição farmacêutica que com-preende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de acetato de bazedoxi-feno e um sistema veículo ou excipiente, o sistema veículo ou excipientecompreendendo:

b) um segundo componente de enchimento/diluente opcionalque compreende de cerca de 5% á cerca de 85% em peso da formulaçãofarmacêutica;

e) um componente lubrificante que compreende de cerca de0,01% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica. Exemplos deprocessos não-aquosos adequados incluem mistura direta, granulação secae compactação com rolo.

Em algumas modalidades, o processo não-aquoso é um proces-so de mistura direta. Em algumas dessas modalidades, o processo compre-ende:

i) combinação do acetato de bazedoxifeno, primeiro enchimen-to/diluente, segundo enchimento/diluente, glidante e, opcionalmente, o antio-xidante para formar uma primeira mistura;

ii) combinação da primeira mistura para formar uma primeiramistura combinada;

iii) adição do lubrificante à primeira mistura combinada para for-mar uma segunda mistura; e

iv) opcionalmente, combinação da segunda mistura para formaruma segunda mistura combinada; e

v) opcionalmente,

compressão de pelo menos uma porção da referida segundamistura, ou da referida segunda mistura combinada, para formar um com-primido a partir delas; ou

enchimento de uma cápsula com a referida segunda mistura, ouda referida segunda mistura combinada, para gerar uma cápsula enchidacom a referida segunda mistura, ou da referida segunda mistura combinada.

Geralmente, prefere-se que o acetato de bazedoxifeno seja mi-cronizado antes da combinação com os outros componentes da formulação.

A ordem de adição dos componentes (isto é, o acetato de baze-doxifeno, primeiro e segundo enchimentos/diluentes, antioxidante, Iubrifican-te e glidante) não é crítica, embora prefira-se geralmente que o acetato debazedoxifeno, primeiro e segundo enchimentos/diluentes, antioxidante e gli-dante sejam combinados e misturados, antes da mistura com o lubrificante.

Os comprimidos podem ainda incluir um ou mais revestimentosde superfície, por exemplo, revestimentos transparentes e/ou revestimentoscoloridos. Vários revestimentos e procedimentos para sua aplicação são co-nhecidos na técnica, incluindo aqueles descritos em Remington1S Pharma-ceutical Sciences, supra.

Os processos da invenção são úteis, inter alia, para o forneci-mento de composições da invenção, e formas de dosagem que contêm ascomposições, que incluem uma preponderância de uma forma polimórfica deacetato de bazedoxifeno. Em algumas modalidades, o acetato de bazedoxi-feno está presente substancialmente em uma forma polimórfica cristalina.Em algumas modalidades, o acetato de bazedoxifeno está presente subs-tancialmente no polimorfo na Forma A; isto é, não há polimorfo B detectávelpresente, como determinado por espectroscopia Raman ou difração de raiosX. Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 90% do acetato de baze-doxifeno estão presentes na forma polimorfa A. Em modalidades adicionais,pelo menos cerca de 80% do acetato de bazedoxifeno está presente na for-ma polimorfa A. A determinação da quantidade da forma polimórfica A ou Bpode ser obtida, por exemplo, por espectroscopia Raman ou difração de rai-os X.

A presente invenção também fornece produtos dos processosaqui descritos.

Será entendido que as percentagens de peso apresentadas parao acetato de bazedoxifeno, o primeiro componente de enchimento/diluente, osegundo componente de enchimento opcional, o componente antioxidante, ocomponente glidante/desintegrante e o componente lubrificante das compo-sições aqui descritas são as percentagens que cada componente compre-enderá em uma composição farmacêutica final, sem referência a qualquercobertura de superfície, por exemplo, um revestimento de comprimido (porexemplo, qualquer revestimento transparente ou colorido) ou cápsula.Formulações orais que contêm as presentes dispersões sólidaspodem compreender quaisquer formas orais convencionalmente usadas,incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos pastilhas, suspen-sões, e semelhantes. Em algumas modalidades, a forma de dosagem é umcomprimido. Cápsulas ou comprimidos que contêm a presente dispersãosólida também podem ser combinados com misturas de outros compostosativos ou enchimentos inertes e/ou diluentes, tais como os amidos farmaceu-ticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açú-cares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó, por exemplo, celulosescristalinas e microcristalinas, farinhas, gelatinas, gomas etc. Em algumasmodalidades preferidas, as formulações são dispersões sólidas de misturadireta compactadas em comprimidos.

Formulações de comprimidos podem ser feitas por métodos decompressão convencional, granulação úmida ou granulação seca, e utilizamdiluentes farmaceuticamente aceitáveis (enchimentos), agentes ligantes,lubrificantes, desintegrantes, agentes de suspensão ou estabilizantes, inclu-indo, sem limitação, estearato de magnésio, ácido esteárico, talco, Iauril sul-fato de sódio, celulose microcristalina, carboximetilcelulose de cálcio, polivi-nilpirrolidona, gelatina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato desódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, dextrina, sacarose,sorbitol, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloretode sódio, talco, amidos secos e açúcar em pó. Formulações orais aqui usa-das podem utilizar formulações ou "spansules" padronizadas de liberaçãoretardada ou controlada. Formulações em supositório podem ser feitas apartir de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem aadição de ceras para alterar o ponto de fusão dos supositórios, e glicerina.Bases hidrossolúveis de supositórios como, por exemplo, polietileno glicóisde vários pesos moleculares, também podem ser usadas.

Em algumas modalidades, as formas de dosagem da invençãosão comprimidos de mistura direta. Esses comprimidos podem geralmentevariar de cerca de 50 mg a cerca de 1.000 mg, dependendo da dosagemnecessária para uso terapêutico. Em algumas modalidades, as formas dedosagem são comprimidos de 200 mg, que contêm uma quantidade suficien-te de acetato de bazedoxifeno para fornecer 20 mg de bazedoxifeno, combase no peso do ácido livre. Em algumas modalidades adicionais, as com-posições e as formas de dosagem da invenção incluem uma quantidade su-ficiente de acetato de bazedoxifeno para fornecer 10 mg, 20 mg, 50 mg, 75mg, 100 mg, 120 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg ou 250 mgde bazedoxifeno, com base no peso do ácido livre.

Películas de revestimentos úteis nas presentes formulações sãoconhecidas na técnica, e geralmente consistem em um polímero (normal-mente um tipo celulósico de polímero), um corante e um plastificante. Ingre-dientes adicionais, tais como açúcares, sabores, óleos e lubrificantes, tam-bém podem ser incluídos em formulações de película de revestimento paratransmitir certas características à película de revestimento. As composiçõese as formulações aqui apresentadas também podem ser combinadas e pro-cessadas como um sólido, e depois colocadas em uma forma de cápsula,por exemplo, uma cápsula de gelatina.

Como será observado, alguns componentes das formulações dainvenção podem possuir múltiplas funções. Por exemplo, certo componentepode atuar tanto como diluente quanto como desintegrante. Em alguns des-ses casos, a função de certo componente pode ser considerada única, muitoembora suas propriedades possam permitir várias funcionalidades.

Vários outros excipientes, formas de dosagem, agentes disper-santes adicionas e outros mais que são adequados para uso em conexãocom as dispersões sólidas da invenção são conhecidos na técnica e descri-tos, por exemplo, em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 17ã ed., MackPublishing Company, Easton, Pa., 1985, que é aqui incorporado por referên-cia em sua totalidade.

Os materiais, métodos e exemplos aqui apresentados visam serapenas ilustrativos, e não devem ser considerados como Iimitantes do esco-po da invenção. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes e ou-tras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência em suatotalidade.Exemplo 1

Procedimento para a preparação de comprimidos de 100 mg contendo 20mg de bazedoxifeno (como acetato)

A. Acetato de bazedoxifeno (2,256 g), Avicel PH101 (3,276 g),lactose NF (fluxo rápido; 3,276 g), ácido ascórbico (680 g) e glicolato de a -mino de sódio (412 g) são combinados em um misturador e combinados pa-ra formar uma mistura;

B. Estearato de magnésio (100 g) é adicionado a primeira mistu-ra combinada para formar uma segunda mistura, que é então misturada no-vamente;

C. a mistura combinada é então comprimida para formar com-primidos com um peso final de 100 mg.

A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela abaixo.

<table>table see original document page 18</column></row><table>

a A potência do acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada de acordo com um ajuste correspondentena quantidade de Avicel.

b 22,56 mg de acetato de bazedoxifeno fornece 20 mg de baze-doxifeno.

Exemplo 2

Procedimento para a preparação de comprimidos de 200 mg contendo 20mo de bazedoxifeno (como acetato)

O procedimento é similar àquele do Exemplo 1, exceto que asquantidades dos componentes usados são: acetato de bazedoxifeno (1128 g),Avicel PH101 (4036 g), Iactose NF (fluxo rápido; 4036 g), ácido ascórbico (300g), glicolato de amino de sódio (400 g) e estearato de magnésio (100 g).

A composição dos comprimidos é mostrada na Tabela abaixo.

<table>table see original document page 19</column></row><table>

a A potência do acetato de bazedoxifeno pode variar, e a quanti-dade na fórmula deve ser ajustada de acordo, com um ajuste corresponden-te na quantidade de Avicel.

b 22,56 mg de acetato de bazedoxifeno fornece 20 mg de baze-doxifeno.

Exemplo 3

Procedimento para a preparação de Forma A

Um vaso de hidrogenação de 7,571 litros (2 galões) com agita-dor foi carregado com hexametilenoimino benziloxiindol (250 g, 0,3841 mol;veja a Pat. U.S. Ne 5.998.402 para uma preparação), etanol (desnaturadocom 5% por volume de acetato de etila) (1.578 g, 2.000 ml) e paládio sobrecarbono 10% (25 g). Os reagentes foram hidrogenados a 25°C e 344,73 kPapor (50 psi) 20 horas. O progresso da reação foi monitorado por HPLC (Co-luna: CSC-S ODS 2, 25 cm; Fase móvel: 0,02 M de NH4H2PO4 a 20% (2 mlde TEA/I, pH = 3) e MeCN a 80%; Fluxo: 2 ml/min; Detector: 220 nm). A rea-ção era considerada completa quando menos de 1% do hexametilenoiminobenziloxiindol (tempo de retenção de 18,2 min) ou do derivado monodeben-zilado deste (tempo de retenção de 5,1 min) era detectado.

A mistura foi filtrada através de um cartucho que foi subseqüen-temente enxaguado com etanol (desnaturado com 5% por volume dé acetatode etila) (2 χ 198 g, 2 χ 250 ml). O filtrado foi transferido para um frasco comvários gargalos de 5 litros com agitador carregado com ácido L-ascórbico(2,04 g, 0,0116 mol) sob nitrogênio. Ácido acético (34,6 g, 0,5762 mol) foiadicionado a 20°C durante agitação. A mistura de reação resultante foi agi-tada por 2 horas (o pH era de aproximadamente 5 e a cristalização começouem até 10 minutos da adição de ácido acético). A mistura de reação foi en-tão resfriada até 0°C e mantida nessa temperatura por 2 horas. O sólido re-sultante foi coletado por filtração em um funil de Buchner e lavado com eta-nol (desnaturado com 5% por volume de acetato de etila) (2 χ 150 g, 2 χ 190ml) a 0°C.

O produto sólido foi adicionalmente purificado carregando-se umfrasco com vários gargalos de 3 litros (com agitador, termômetro e conden-sador sob nitrogênio) com o sólido filtrado, etanol (desnaturado com 5% porvolume de acetato de etila) (1.105 g, 1.400 ml) e ácido L-ascórbico (1,73 g,0,01 mol). A mistura resultante foi aquecida até 75°C e resfriada até 20°C aolongo de um período de 2 horas. A suspensão resultante foi adicionalmenteresfriada até 0°C e mantida nessa temperatura por 2 horas. O produto sólidoresultante foi coletado por filtração com um funil de Buchner e lavado cometanol (desnaturado com 5% por volume de acetato de etila) (2 χ 79 g, 2 χ100 ml) a 0°C. O produto foi seco in vácuo a 60°C, 5 mm de Hg, por 24 ho-ras, gerando 151,3 g da Forma A de acetato de bazedoxifeno (74,2% derendimento).

Exemplo 4

Caracterização da Forma A

Difracão de Raios X em pó (XRPD)

As análises de XRPD foram realizadas em um difratômetro deRaios X em pó (Scintag X2) usando radiação Cu K α. O instrumento era e-quipado com potência de tubo eletrônico, e a amperagem foi ajustada em 45kV e 40 mA. A divergência e os cortes de dispersão foram ajustados em 1o eo corte de recebimento foi ajustado em 0,2 mm. Foi usada uma varreduracontínua teta-dois teta a 3°/min (0,4 seg/etapa de 0,02°) de 3 a 40°2Θ.

Os dados de XRPD são apresentados na Tabela abaixo. O pa-drão de XRPD correspondente é fornecido na figura 1.Dados de XRPD para a Forma A

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Espectroscopia infravermelha (IV)

Os espectros IV (por exemplo, veja a figura 2) foram adquiridosda seguinte forma. As amostras foram preparadas como discos de brometode potássio (KBr) (ou péletes). Uma pequena quantidade de cada amostra(cerca de 3 mg) foi triturada em um almofariz de superfície dura, até adquiriraparência brilhante. Meio grama (0,5 g) de KBr foi adicionado à amostra, e amistura foi triturada continuamente até ficar bem misturada. A mistura foi en-tão transferida para um molde e pressionada em um disco com o uso deuma prensa hidráulica.

O espectro IV da Figura 2 foi obtido com o uso de um espectro-fotômetro DIGILAB EXCALIBUR Série FTS-4000 FT-IV operado em umaresolução de 4 cm-1 e 16 varreduras entre 400 - 4000 cm .Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

As medidas de DSC (veja a figura 3) foram feitas tanto em umacaldeira lacrada quanto em uma caldeira ventilada, em uma taxa de varredu-ra de 10°C/min de 25°C a 200°C sob depuração por nitrogênio com a utiliza-ção de um Pyris I DSC de Perkin-Elmer.

Exemplo 5

Procedimento para a preparação de Forma B

Preparação da Forma B a partir da Forma A de acetato de bazedoxifeno

A uma solução agitada de 594 g de etanol (desnaturado com 5%de acetona e com 3% de ciclohexano) e 184 g de acetato de etila, 400 g deForma A pura de acetato de bazedoxifeno foram adicionados sob nitrogênio(por exemplo, veja Exemplo 2). A mistura heterogênea foi mantida a 30°C, eagitada de um dia para o outro sob nitrogênio.

O término da transformação cristalina foi determinado por análi-se DSC. A mistura foi resfriada até 0°C, e agitada por 2 horas sob nitrogênio.O produto foi filtrado, lavado com uma mistura de etanol desnaturado e ace-tato de etila como acima, e seco de um dia para o outro a 60°C sob vácuo,girando 391 g (97,7% de rendimento) de polimorfo na Forma B de acetato debazedoxifeno.

Um resultado substancialmente idêntico foi obtido com o uso deetanol absoluto ou etanol desnaturado com tolueno 5%.Preparação da Forma B de acetato de bazedoxifeno a partir de uma misturade Forma A e Forma B

A Forma A de acetato de bazedoxifeno (298 g) e a Forma B deacetato de bazedoxifeno (2 g) foram suspensas em uma mistura desgaseifi-cada de acetato de etila (400 ml) e álcool etílico (2400 ml). A mistura resul-tante foi aquecida na temperatura de refluxo por 2 horas. A suspensão foiresfriada até 50°C ao longo de um período de 1 hora, e depois até 20°C aolongo de um período de 3 horas. A mistura foi mantida a 20°C por 13 horas,e o produto foi recuperado por filtração e lavagem com álcool etílico (78,9 gdivididos em 2 porções). O material úmido foi seco sob vácuo a 60°C, resul-tando em 276, 8 g da Forma B de acetato de bazedoxifeno.

Exemplo 6

Caracterização da Forma B

Difracão de Raios X em dó (XRPD)

As análises XRPD foram realizadas em um difratômetro de Rai-os X em pó (Scintag X2) usando radiação Cu K α. O instrumento era equi-pado com potência de tubo eletrônico, e a amperagem foi ajustada em 45 kVe 40 mA. A divergência e os cortes de dispersão foram ajustados em 1o, e ocorte de recebimento foi ajustado em 0,2 mm. Foi usada uma varredura con-tínua teta-dois teta a 3°/min (0,4 seg/etapa de 0,02°) de 3 a 40 °20.

Os dados de XRPD são apresentados na Tabela abaixo. O pa-drão de XRPD correspondente é fornecido na Figura 4.

Dados de XRPD para a Forma B

<table>table see original document page 23</column></row><table>

Espectroscopia infravermelha (IV)

Os espectros IV (por exemplo, veja a figura 5) foram adquiridosda seguinte forma. As amostras foram preparadas como discos de brometode potássio (KBr) (ou péletes). Uma pequena quantidade de cada amostra(cerca de 3 mg) foi triturada em um almofariz de superfície dura, até adquiriraparência brilhante. Meio grama (0,5 g) de KBr foi adicionado à amostra, e amistura foi triturada continuamente até ficar bem misturada. A mistura foi en-tão transferida para um molde e pressionada em um disco com o uso deuma prensa hidráulica.

O espectro IV da figura 5 foi obtido com o uso de um espectrofo-tômetro DIGILAB EXCALIBUR Série FTS-4000 FT-IR operado em uma reso-lução de 4 cm"1 e 16 varreduras entre 400 - 4000 cm'1.Calorimetria de varredura diferencial (DSC)

As medidas de DSC (veja a figura 6) foram feitas tanto em umacaldeira lacrada quanto em uma caldeira ventilada, em uma taxa de varredu-ra de 10°C/min a partir de 25°C a 200°C sob depuração por nitrogênio com autilização de um Pyris I DSC de Perkin-Elmer.

Exemplo 7

Análise farmacocinética de uma formulação de mistura direta da invençãoem cachorros

Um comprimido de formulação de mistura direta de acordo com oExemplo 1, supra, foi comparado em fêmeas de cães da raça Beagle com umaformulação de comprimido preparada por um processo de granulação úmida.

A composição da formulação de granulação úmida é mostradana Tabela abaixo:

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

a Como a base livre; a quantidade é ajustada com base na po-tência real. Foi feito um ajuste correspondente com Iactose

Cada uma das seis fêmeas de cachorros (7,2-11,0 kg) recebeuuma dose única de 10 mg de acetato de bazedoxifeno de ambas as formula-ções após um jejum de um dia para o outro em um projeto cruzado não-randomizado. Comprimidos de granulação úmida 20 mg, como descritos a-cima, foram quebrados pela metade para a dose de 10 mg daquela formula-ção. Foram coletadas amostras de sangue em 0 (pré-dose), 0,5, 1,2,3, 4, 6,8, 12 e 24 horas após a dosagem, o plasma foi separado e testado quantoao teor de acetato de bazedoxifeno.

Perfis individuais da concentração plasmática de bazedoxifenono cachorro versus tempo foram submetidos à análise farmacocinética não-compartamental (WinNonlin, Modelo 200). Foram determinados os seguintesparâmetros farmacocinéticos para cada cachorro, e foram calculadas estatís-ticas descritivas para comparação entre as duas formulações: AUCo-t, Cmax,tmax- Os resultados estão resumidos na Tabela seguinte:

Parâmetros farmacocinéticos de acetato de bazedoxifeno em fêmeas de ca-chorras após administração de dose oral única de 10 mg como comprimido demistura direta e comprimido preparado por procedimento de granulação úmida

<table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table> Em conseqüência da variabilidade nos níveis plasmáticos debazedoxifeno tipicamente observada nesse protocolo, as meia-vidas de eli-minação terminal não puderam ser determinadas para a maioria dos perfisde concentração plasmática de bazedoxifeno versus tempo; portanto, os va-lores de AUC0-t foram comparados entre as duas formulações de comprimi-do. Além disso, os níveis de exposição de bazedoxifeno do comprimido demistura direta pareceram ser ligeiramente menores do que aqueles do com-primido de granulação úmida.

A figura 7 mostra os níveis plasmáticos médios (SD) de bazedo-xifeno em fêmeas de cachorros após administração de dose oral única de 10mg de bazedoxifeno como comprimido de mistura direta do Exemplo 1, e ocomprimido de granulação úmida descrito acima. A figura 8 mostra os níveisplasmáticos individuais de bazedoxifeno no cachorro após administração dedose oral única dos comprimidos de mistura direta de bazedoxifeno de 10mg, e a figura 9 mostra os níveis plasmáticos individuais de bazedoxifeno nocachorro após administração de dose oral única de 10 mg de bazedoxifenoatravés do comprimido de granulação úmida descrito acima.

Como pode ser observado a partir desses dados, a formulaçãode mistura direta preparada de acordo com a presente invenção forneceuma administração de bazedoxifeno que é comparável àquela fornecida pe-los comprimidos preparados pelo processo de granulação úmida.

Esse pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Pro-visório U.S. Nq de Série 60/710.761, depositado em 24 de agosto de 2005,cujo conteúdo integral é incorporado por referência em sua totalidade.

Várias modificações da invenção, além daquelas aqui descritas,ficarão evidentes para aqueles versados na técnica a partir da descrição a-presentada anteriormente. Essas modificações também visam ser engloba-das pelo escopo das reivindicações em anexo. Cada uma das publicações ereferências, incluindo livros e patentes, citadas no presente pedido é aquiincorporada por referência em sua totalidade.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade farmaceuticamente eficaz de acetato de baze-doxifeno e um sistema veículo ou excipiente, o sistema veículo ou excipientecompreendendo:a) um primeiro componente de enchimento/diluente que com-preende de cerca de 5% a cerca de 85% em peso da formulação farmacêu-tica;b) um segundo componente de enchimento/diluente opcionalque compreende de cerca de 5% a cerca de 85% em peso da formulaçãofarmacêutica;c) um componente antioxidante opcional que compreende atécerca de 15% em peso da formulação farmacêutica;d) um componente glidante/desintegrante que compreende decerca de 0,01 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica; ee) um componente lubrificante que compreende de cerca de- 0,01% a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o referido acetato de bazedoxifeno compre-ende de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o referido acetato de bazedoxifeno compre-ende de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que:o referido acetato de bazedoxifeno compreende de cerca de 10% a cerca de 30% em peso da formulação farmacêutica;o referido primeiro componente de enchimento/diluente compre-ende de cerca de 25% a cerca de 50% em peso da formulação farmacêutica;o referido segundo componente de enchimento/diluente opcionalcompreende de cerca de 25% a cerca de 50% em peso da formulação far-macêutica;o referido componente antioxidante opcional compreende decerca de 1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica;o referido componente glidante/desintegrante compreende decerca de 1 % a cerca de 10% em peso da formulação farmacêutica; eo referido componente lubrificante compreende de cerca de-0,01 % a cerca de 3% em peso da formulação farmacêutica.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato de que:o referido primeiro componente de enchimento/diluente compre-ende de cerca de 25% a cerca de 42% em peso da formulação farmacêutica;eo referido segundo componente de enchimento/diluente opcionalcompreende de cerca de 25% a cerca de 42% em peso da formulação far-macêutica.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o referido acetato debazedoxifeno está presente substancialmente em uma forma polimórficacristalina.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que o referido acetato de bazedoxifeno está pre-sente substancialmente na forma polimorfa A.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 90% do referido acetatode bazedoxifeno estão presentes na forma polimorfa A.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80% do referido acetatode bazedoxifeno estão presentes na forma polimorfa A.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o referido primeiro com-ponente de enchimento/diluente compreende um ou mais de açúcares, celu-lose em pó, celulose microcristalina, maltodextrina, amido, carboximetil celu-lose, carboxietil celulose, hidroxietil celuloses, celuloses microcristalinas,amidos, fosfato dicálcico anidro, glicolatos de amido de sódio e aluminossili-catos metálicos.

11. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o referido segundocomponente de enchimento/diluente opcional compreende um ou mais deaçúcares, celulose em pó, celulose microcristalina, maltodextrina, amido,carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celuloses, celulosesmicrocristalinas, amidos, fosfato dicálcico anidro, glicolatos de amido de só-dio e aluminossilicatos metálicos.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o componente glidan-te/desintegrante compreende um ou mais de croscarmelose sódica, celulosemodificada, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, crospovido-na, amido, ácido algínico, alginato de sódio, argilas, floco de celulose, resi-nas de troca iônica, sistemas efervescentes baseados em ácidos alimenta-res, Aerosil 200, talco, lactose, estearatos metálicos, fosfato de cálcio dibási-co, carbonato de magnésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio, sílica, dió-xido de silício e aerogéis de dióxido de silício.

13. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que o referido componentelubrificante compreende um ou mais de estearatos metálicos, ésteres de á-cido graxo, ácidos graxos, álcoois graxos, beenato de glicerila, óleo mineral,parafinas, óleos vegetais hidrogenados, leucina, polietileno glicóis, Aerosil200 e cloreto de sódio.

14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que o referido componenteantioxidante opcional compreende um ou mais de ácido ascórbico, ascorbatode sódio, palmitato de ascorbila, BHT ou BHA.

15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que:o referido primeiro componente de enchimento/diluente compre-ende um ou mais de açúcares, celulose em pó, celulose microcristalina, mal-todextrina, amido, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidroxietil celu-loses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato dicálcico anidro, glicolatosde amido de sódio ou aluminossilicatos metálicos; o referido segundo componente de enchimento/diluente opcionalcompreende um ou mais de açúcares, celulose em pó, celulose microcrista-lina, maltodextrina, amido, carboximetil celulose, carboxietil celulose, hidro-xietil celuloses, celuloses microcristalinas, amidos, fosfato dicálcico anidro,glicolatos de amido de sódio ou aluminossilicatos metálicos; o referido componente antioxidante opcional compreende um oumais de ácido ascórbico, ascorbato de sódio ou palmitato de ascorbila;o referido componente glidante/desintegrante compreende umou mais de croscarmelose sódica, celulose modificada, amido pré-gelatinizado, glicolato de amido de sódio, crospovidona, amido, ácido algíni-co, alginato de sódio, argilas, floco de celulose, resinas de troca tônica, sis-temas efervescentes baseados em ácidos alimentares, Aerosil 200, talco,lactose, estearatos metálicos, fosfato de cálcio dibásico, carbonato de mag-nésio, óxido de magnésio, silicato de cálcio, sílica, dióxido de silício e aero-géis de dióxido de silício; e o referido componente lubrificante compreende um ou mais deestearatos metálicos, ésteres de ácido graxo, ácidos graxos, álcoois graxos,beenato de glicerila, óleo mineral, parafinas, óleos vegetais hidrogenados,leucina, polietileno glicóis, Aerosil 200 e cloreto de sódio.

16. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 10 a 15, caracterizada pelo fato de que o referido um ou maisaçúcares são selecionados do grupo que consiste em sacarose, manitol,lactose, sorbitol e xilitol.

17. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que o primeiro componentede enchimento/diluente compreende celuloses microcristalinas.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o referido segundocomponente de enchimento/diluente opcional compreende lactose.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o referido componenteglidante/desintegrante compreende glicolato de amido de sódio.

20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que o referido componentelubrificante compreende estearato de magnésio.

21. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 20, caracterizada pelo fato de que o referido componenteantioxidante opcional compreende ácido ascórbico.

22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que:o referido primeiro componente de enchimento/diluente compre-ende celulose microcristalina;o referido segundo componente de enchimento/diluente opcionalcompreende um açúcar;o referido componente antioxidante opcional compreende ácidoascórbico;o referido componente glidante/desintegrante compreende glico-lato de amido de sódio; eo referido componente lubrificante compreende um estearatometálico.

23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato de que:o referido primeiro componente de enchimento/diluente compre-ende Avicel PH101;o referido segundo componente de enchimento/diluente opcionalcompreende lactose NF;o referido componente antioxidante opcional compreende ácidoascórbico;o referido componente glidante/desintegrante compreende glico-lato de amido de sódio; eo referido componente lubrificante compreende estearato demagnésio.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição contémde cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg do referido acetato de bazedoxifeno.

25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição contémde cerca de 0,5 mg a cerca de 230 mg do referido acetato de bazedoxifeno.

26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição contémde cerca de 1 mg a cerca de 170 mg do referido acetato de bazedoxifeno.

27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição contémde cerca de 5 mg a cerca de 115 mg do referido acetato de bazedoxifeno.

28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 23, caracterizada pelo fato de que a composição contémde cerca de 1 mg a cerca de 30 mg do referido acetato de bazedoxifeno.

29. Comprimido, caracterizado pelo fato de que compreendeuma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 28.

30. Comprimido de acordo com a reivindicação 29, caracterizadopelo fato de que ainda compreende um ou mais revestimentos.

31. Cápsula, caracterizada pelo fato de que contém uma compo-sição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 28.

32. Processo não-aquoso para a preparação de uma composi-ção farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 28,cujo processo é caracterizado pelo fato de que compreende mistura direta,granulação seca ou compactação com rolo.

33. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que é um processo de granulação seca.

34. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que é um processo de compactação com rolo.

35. Processo de acordo com a reivindicação 32, caracterizadopelo fato de que é um processo de mistura direta.

36. Processo de acordo com a reivindicação 35, caracterizadopelo fato de que o referido processo de mistura direta compreende:i) combinação do referido acetato de bazedoxifeno, primeiro en-chimento/diluente, opcionalmente o referido segundo enchimento/diluente,glidante e, opcionalmente, o antioxidante para formar uma primeira mistura;ii) combinação da primeira mistura para formar uma primeiramistura combinada;iii) adição do lubrificante à primeira mistura combinada para for-mar uma segunda mistura; eiv) opcionalmente, combinação da segunda mistura para formaruma segunda mistura combinada; ev) opcionalmente,compressão de pelo menos uma porção da referida segundamistura, ou da referida segunda mistura combinada, para formar um com-primido a partir delas; oupreenchimento de uma cápsula com a referida segunda mistura,ou da referida segunda mistura combinada, para gerar uma cápsula preen-chida com a referida segunda mistura, ou da referida segunda mistura com-binada.

37. Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de que o referido acetato de bazedoxifeno é micronizado.

38. Produto, caracterizado pelo fato de ser preparado pelo pro-cesso como definido em qualquer uma das reivindicações 32 a 37.