ES2827312T3

ES2827312T3 - Las formas cristalinas de temozolomida y el método para preparar las mismas

Info

Publication number: ES2827312T3
Application number: ES14858428T
Authority: ES
Inventors: Guocheng Wang; Wenzheng Liu; Yuzhe Gao; Hailong Yang; Qingwei Hou; Yu Zhang
Original assignee: Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-10-29
Filing date: 2014-10-28
Publication date: 2021-05-20
Anticipated expiration: 2034-10-28
Also published as: RU2016119773A3; US9714250B2; US20160289234A1; AU2014344409B2; EP3064499A1; WO2015062481A1; KR20160077089A; NZ719536A; EP3064499A4; ZA201603637B; EP3064499B1; AU2014344409A1; RU2669777C2; CA2928958A1; RU2016119773A; CA2928958C; JP2016535090A; CN104557941A

Abstract

Un método para preparar formas cristalinas de temozolomida, caracterizado por que el método comprende las siguientes etapas: disolver temozolomida en dimetilsulfóxido al que se añade un segundo solvente orgánico para recristalización, mediante lo cual se preparan formas cristalinas de temozolomida, en donde el segundo solvente orgánico es isopropanol o glicol.

Description

DESCRIPCIÓN

Las formas cristalinas de temozolomida y el método para preparar las mismas

Campo de la invención

La presente invención pertenece al campo farmacéutico y se refiere a formas cristalinas de un compuesto farmacéutico. Más específicamente, la presente invención se refiere a formas cristalinas de un fármaco antitumoral temozolomida y el método de preparación de las mismas.

Antecedentes de la invención

La temozolomida (TMZ) es un fármaco antitumoral alquilante que contiene un anillo de imidazotetracina con una actividad antitumoral. Su estructura química se presenta como sigue:

La temozolomida pertenece a un profármaco sin actividad. Habitualmente se convierte al compuesto activo MITC (5-(3-metiltriacen-1-il)-imidazol-4-carboxamida) a un nivel de pH fisiológico a través de una ruta no enzimática, y MITC se hidroliza adicionalmente a un metabolito activo, que muestra su actividad antitumoral. En teoría, la actividad antitumoral de MITC está principalmente producida por alquilación de ADN principal (metilación) en el 6° átomo de oxígeno de la guanina. Además, puede tener alquilación adicional secundaria en el 7° átomo de nitrógeno de la guanina. Por tanto, se considera que la citotoxicidad posterior tiene relación con estos compuestos con metilo anómalamente reparados.

Ya se han sintetizado compuestos de temozolomida. En los últimos años, sin embargo, se encuentra continuamente que sus nuevas formas cristalinas tienen un valor médico excelente. Por ejemplo, la patente en los EE UU US5260291 divulgó polimorfos de temozolomida preparados usando los siguientes tres sistemas de solventes: acetona y agua (3:1), acetona y agua (1:3) y agua. El Chínese Journal of Pharmaceuticals reprodujo el método de la patente en los EE UU US5260291, y describió los datos relevantes; el documento US 20050187206 divulgó los métodos para preparar varias formas cristalinas de temozolomida usando una variedad de solventes, tal como piridina, etanol, acetona, etc.; el documento WO2008111092 divulgó temozolomida monohidrato, preparada mediante el solvente acetona y agua (3:1); la patente china CN201110201186.3 divulgó un tipo de forma cristalina de temozolomida preparada usando un solvente mezcla de acetona, acetonitrilo y agua.

Los métodos anteriormente mencionados tienen un problema causado por la solubilidad de TMZ, es decir, se requiere una gran cantidad de solvente, que es hasta unas pocas veces o incluso cientos de veces de temozolomida, para la disolución, por ejemplo, en el documento US20050187206, la cantidad de etanol alcanzó 270 veces la cantidad de temozolomida (v/p), y la cantidad de acetona usada incluso alcanzó más de 300 veces la cantidad de temozolomida (v/p). Alternativamente, aunque el volumen del solvente es más de 10 veces la cantidad de temozolomida, el rendimiento es bajo, por tanto, es inadecuado para la producción industrial. Además, las formas cristalinas preparadas por los métodos anteriormente mencionados son inestables, por ejemplo, en el documento US20050187206, la forma cristalina I de temozolomida se transformó a la forma cristalina II en una condición de ser calentada a aproximadamente 30°C.

Por tanto, es necesario encontrar una forma cristalina estable de temozolomida para aplicación médica, específicamente como un ingrediente farmacéutico activo (API) en un fármaco sólido. Además, los solventes usados en los métodos de recristalización de temozolomida en el estado de la técnica eran poco específicos, de modo que una pequeña cantidad de impurezas estaba contenida en las formas cristalinas de temozolomida obtenidas. Como resultado, la aplicación estaba afectada.

Contenido de la invención

Con el fin de resolver los problemas anteriores, la presente invención proporciona un método novedoso para preparar formas cristalinas de temozolomida y las formas cristalinas preparadas mediante el método.

Según el primer aspecto, la presente invención proporciona un método novedoso para preparar formas cristalinas de temozolomida, caracterizado por que, el método comprende las siguientes etapas: disolver temozolomida en dimetilsulfóxido (DMSO), al que se añade un segundo solvente orgánico para la recristalización, mediante lo cual se preparan las formas cristalinas de temozolomida. En donde, el segundo solvente orgánico es un alcohol, una cetona, un halohidrocarburo o un éster. Según la invención, el segundo solvente orgánico es isopropanol o glicol.

El método de la presente invención para preparar formas cristalinas de temozolomida comprende las siguientes etapas: se prepara temozolomida, a la que añade DMSO con 7-20 veces la cantidad de temozolomida (v/p), la mezcla de temozolomida y DMSO se agita y calienta para disolver la temozolomida, después se añade un segundo solvente orgánico con 5-30 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), se agita, enfría, cristaliza por agitación, se filtra para dar las formas cristalinas, y las formas cristalinas resultantes se lavan usando el segundo solvente orgánico con 2-10 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), y se seca al vacío para dar las formas cristalinas de temozolomida.

Más específicamente, el método de la presente invención para preparar formas cristalinas de temozolomida comprende las siguientes etapas: se prepara temozolomida, a la que se añade DMSO con 7-15 veces la cantidad de temozolomida (v/p), la mezcla de temozolomida y DMSO se agita y calienta a 60-140°C para disolver la temozolomida, después se añade un segundo solvente orgánico con 7-20 veces la cantidad de temozolomida (v/p), se agita durante 5-15 min, se enfría a 10-15°C, se cristaliza durante 4 horas por agitación, se filtra para dar las formas cristalinas y las formas cristalinas resultantes se lavan usando el segundo solvente orgánico con 2-5 veces la cantidad de temozolomida (v/p), y se secan al vacío para dar las formas cristalinas de temozolomida.

Se debe indicar que, en el método de la presente invención para preparar formas cristalinas de temozolomida, no son necesarios requisitos especiales en el equipo de agitación y la velocidad de agitación durante la formación de las tres formas cristalinas. Se pueden usar equipo de agitación y velocidad de agitación convencionales para preparar las formas cristalinas.

Las formas cristalinas preparadas mediante el método de la presente divulgación se identifican y se confirma que son tres formas cristalinas: forma A, forma B y forma C. En donde, cuando el segundo solvente orgánico se selecciona de etanol o metanol, se identifica que las formas cristalinas son la misma forma y se designa como forma A; cuando el segundo solvente orgánico se selecciona de isopropanol, acetona, diclorometano o acetato de etilo, se identifica que las formas cristalinas son la misma forma y se designa como forma B; cuando el segundo solvente orgánico es glicol, la forma cristalina se designa como forma C.

Modo de llevar a cabo la invención

Se usan los siguientes parámetros específicos para describir varias formas cristalinas de la presente invención. En la presente invención, las condiciones de medida de difracción de polvo de rayos X (XRPD), termogravimetría-análisis térmico diferencial (TG-DTA) e infrarrojo (IR) se presentan como sigue:

XRPD:

Aparato: difractómetro de ratos X de tipo Savirzkey-Golay, condiciones de ensayo: 40 kv 100 mA; Abertura: DS/SS = 1°, RS = 0,3 mm; Etapa: 0,02; tipo de diana: diana de cobre, 1,5405 A; Intervalo: 3-50°; velocidad de barrido: 8°C/min.

TG-TDA:

Aparato: Analizador de TG-TDA Rigaku PTC-10A; intervalo: 7 mg; Intervalo de temperatura: temperatura ambiente-300°C; velocidad de calentamiento: 10°C/min; Intervalo de DTA: ± 25 pv.

IR:

Aparato: espectroscopia infrarroja de tipo FT/IR SHIMADZU FTIR-8400S, el número de onda se corrigió por pico de absorción de infrarrojo de película de poliestireno; Método: método de tableta de KBr, registro del espectro en un intervalo de 4000-400 cirr1.

En una forma de realización de la presente divulgación, cuando el segundo solvente orgánico es etanol, la forma cristalina obtenida de temozolomida se nombra como tipo de forma A0, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 10,74 ± 0,2, 14,54 ± 0,2, 26,40 ± 0,2, 28,66 ± 0,2 y 29,74 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 1 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 1.

Tabla 1. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma A0

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma A0 tiene un pico exotérmico a 206°C (Fig. 8).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma A0 tiene picos de absorción característicos a 3423,41, 3388,70, 3114,82, 1755,10, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22 y 948,91 cm-1 (Fig. 15). En otra forma de realización de la presente divulgación, cuando el segundo solvente orgánico es metanol, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma A1, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 10.72 ± 0,2, 14,58 ± 0,2, 17,90 ± 0,2, 26,44 ± 0,2 y 28,68 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 2 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 2.

Tabla 2. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma A1

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma A1 tiene un pico exotérmico a 202°C (Fig. 9).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma A1 tiene picos de absorción característicos a 3423,41, 3388,70, 3112,89, 1755,10, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22 y 948,91 cm-1 (Fig. 16).

Comparando los datos de difracción de rayos X de polvo, los datos de TG-TDA y los datos de absorción de infrarrojo entre la forma A0 y la forma A1, se puede identificar que ambas deben ser la misma forma cristalina, que se denomina en total como forma cristalina A.

En una forma de realización de la presente invención, cuando el segundo solvente orgánico es isopropanol, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma B0, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 7,34 ± 0,2, 14,70 ± 0,2, 22,98 ± 0,2, 23,82 ± 0,2 y 28,10 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 3 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 3.

Tabla 3. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma B0

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma B0 tiene un pico exotérmico a 203°C (Fig. 10).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma B0 se caracteriza en que tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 y 736,76 cm-1 (Fig. 17).

En otra forma de realización de la presente divulgación, cuando el segundo solvente orgánico es acetona, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma B1, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 7,30 ± 0,2, 14,70 ± 0,2, 18,88 ± 0,2, 23,76 ± 0,2, 28,06 ± 0,2 y 29,42 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 4 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 4.

Tabla 4. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma B1

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma B1 tiene un pico exotérmico a 202°C (Fig. 11).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma B1 tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1728,10, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 952,77 y 736,76 cm-1 (Fig. 18). En otra forma de realización de la presente divulgación, cuando el segundo solvente orgánico es diclorometano, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma B2, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 7,32 ± 0,2, 14,02 ± 0,2, 14,70 ± 0,2, 22,94 ± 0,2 y 23,78 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 5 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 5.

Tabla 5. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma B2

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma B2 tiene un pico exotérmico a 205°C (Fig. 12).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma B2 tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1735,81, 1731,96, 1677,95, 1452,30, 1265,22, 952,77 y 736,76 cm-1 (Fig.

En otra forma de realización de la presente divulgación, cuando el segundo solvente orgánico es acetato de etilo, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma B3, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 7,36 ± 0,2, 14,06 ± 0,2, 14,74 ± 0,2, 23,00 ± 0,2 y 23,86 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 6 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 6.

Tabla 6. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma B3

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma B3 tiene un pico exotérmico a 200°C (Fig. 13).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma B3 tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3114,82, 1751,24, 1735,81, 1728,10, 1674,10, 1452,30, 1265,22, 952,77, 730,97 y 711,68 cm-1 (Fig. 20).

Comparando los datos de difracción de rayos X de polvo, los datos de TG-TDA y los datos de absorción de infrarrojo de las formas cristalinas B0, B1, B2 y B3, se puede identificar que estas cuatro deben ser la misma forma cristalina, que se denomina en total como forma cristalina B.

En otra forma de realización de la presente invención, cuando el segundo solvente orgánico es glicol, la forma cristalina resultante de temozolomida se nombra como forma C, caracterizada por espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende los picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 11,46 ± 0,2, 13,20 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 24,58 ± 0,2 y 28,80 ± 0,2. Los datos de difracción de rayos X específicos se muestran en la tabla 7 y el patrón de difracción de rayos X se muestra en la figura 7.

Tabla 7. Parámetros de picos característicos del patrón de difracción de rayos X de la forma C

Como se muestra en el espectro de TG-DTA, la forma C tiene un pico exotérmico a 201°C (Fig. 14).

Como se muestra en los datos del espectro de absorción de infrarrojo, la forma C tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 y 698,18 cm-1 (Fig. 21).

Según el segundo aspecto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica, en particular una composición farmacéutica sólida, y la composición farmacéutica contiene forma B o C de las formas cristalinas de temozolomida de la presente invención.

El API de la composición farmacéutica es la forma B o C de las formas cristalinas de temozolomida de la presente invención, y su porcentaje en peso en las preparaciones puede ser del 0,01-99,99%, y el resto es soporte(s) farmacéuticamente aceptable(s).

Preferiblemente, la composición farmacéutica sólida de la presente invención es composiciones farmacéuticas sólidas para la administración oral, tal como comprimidos, cápsulas, gránulos, píldoras, polvos secos y similares.

El uso y la dosis de las composiciones farmacéuticas están determinados por las condiciones del paciente, por ejemplo, 1-3 veces al día.

Comparada con el estado de la técnica, la presente invención tiene las siguientes ventajas:

Tasa de rendimiento mejorada: puesto que el DMSO pertenece a un solvente polar aprótico, y la temozolomida tiene una gran solubilidad en DMSO, solo es necesaria una pequeña cantidad el solvente para la purificación. La adición del segundo solvente orgánico puede mejorar mucho la tasa de rendimiento del producto.

Pureza aumentada: las impurezas orgánicas en temozolomida tienen una alta solubilidad en el segundo solvente orgánico y DMSO, especialmente las impurezas alérgicas de color que son difíciles de eliminar por otros solventes se pueden eliminar. Por tanto, la pureza del producto aumenta significativamente.

La pureza y la estabilidad de las formas cristalinas de temozolomida preparadas por los métodos de la presente invención son mejores que esas en el estado de la técnica.

Las ventajas de la presente invención se presentan mediante los siguientes datos experimentales:

I. Prueba de solubilidad

Se debe indicar que cada forma cristalina de la forma A, forma B y forma C tiene propiedades de solubilidad similares. De aquí en adelante, la formas A0, B0 y C se eligieron solo para fines ilustrativos.

1. Prueba de solubilidad de la forma cristalina A de temozolomida (forma A0 preparada por el método en el ejemplo 1). Las propiedades de solubilidad se ensayaron respectivamente usando DMSO, metanol, agua, ácido acético glacial, HCl 0,1 M, NaOH 0,1 M y etanol como los solventes. Los resultados se muestran en la tabla 8.

Tabla 8 Resultados de la prueba de solubilidad de la forma cristalina A de temozolomida

2. Prueba de solubilidad de la forma cristalina B de temozolomida (forma B0 preparada por el método en el ejemplo 6). Las propiedades de solubilidad se ensayaron respectivamente usando DMSO, metanol, agua, ácido acético glacial, HCl 0,1 M, NaOH 0,1 M y etanol como los solventes. Los resultados se muestran en la tabla 9.

Tabla 9 Resultados de la prueba de solubilidad de la forma cristalina B de temozolomida

3. Prueba de solubilidad de la forma cristalina C de temozolomida (forma C preparada por el método en el ejemplo 14). Las propiedades de solubilidad se ensayaron respectivamente usando DMSO, metanol, agua, ácido acético glacial, HCl 0,1 M, NaOH 0,1 M y etanol como los solventes. Los resultados se muestran en la tabla 10.

Tabla 10 Resultados de la prueba de solubilidad de la forma cristalina C de temozolomida

II. Prueba de estabilidad

En la siguiente prueba, se determinaron sustancias relacionadas como sigue: se usó el método de HPLC y las condiciones cromatográficas fueron como sigue: columna C18 usando octadecilsilano unido a gel de sílice como el relleno, elución isocrática usando metanol:solución de ácido acético glacial al 0,5% (10:90) como la fase móvil, y la longitud de onda de detección fue 254 nm.

Se debe indicar que cada forma cristalina de la forma A, forma B y forma C tiene propiedades de estabilidad similares. De aquí en adelante, la formas A0, B0 y C se eligieron solo para fines ilustrativos.

Estabilidad de la forma A de temozolomida

Prueba de exposición a la luz

La forma cristalina A de temozolomida (forma A0 preparada por el método del ejemplo 1) se expuso en condiciones de intensidad lumínica de 4500 ± 500 Lx, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 11.

Tabla 11. Resultados de la forma cristalina A de temozolomida en la prueba de exposición de luz fuerte

Prueba de alta temperatura

La forma cristalina A de temozolomida (forma A0 preparada por el método del ejemplo 1) se colocó en un incubador a 60°C, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 12.

Tabla 12. Resultados de la forma cristalina A de temozolomida en la prueba de alta temperatura

1.3 Prueba de alta humedad

La forma cristalina A de temozolomida (forma A0 preparada por el método del ejemplo 1) se colocó en un incubador a 25°C (humedad relativa: 75 ± 5%), se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 13. Tabla 13. Resultados de la forma cristalina A de temozolomida en la prueba de alta humedad

1.4 Prueba acelerada

La forma cristalina A de temozolomida (forma A0 preparada por el método del ejemplo 1) se selló mediante una bolsa de película de polietileno, se colocó en condiciones de 40 ± 2°C y humedad relativa del 75 ± 5% durante 6 meses, se muestreó y determinó al final del 1er, 2°, 3er y 6° mes. los resultados se muestran en la tabla 14.

Tabla 14. Resultados de la forma cristalina A de temozolomida en la prueba acelerada

Como se muestra en los resultados, la forma cristalina A de temozolomida era estable en la prueba de exposición a la luz, la prueba de alta temperatura, la prueba de alta humedad y la prueba acelerada, y no hubo cambio obvio en el aspecto y color, la pérdida por secado, el contenido y las sustancias relacionadas. La ganancia de peso de la absorción de humedad aumentó ligeramente en la condición de alta humedad.

Estabilidad de la forma B de temozolomida

Prueba de exposición a la luz

La forma cristalina B de temozolomida (forma B0 preparada por el método del ejemplo 6) se colocó, expuso en condiciones de intensidad lumínica de 4500 ± 500 Lx, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 15.

Tabla 15. Resultados de la forma cristalina B de temozolomida en la prueba de exposición de luz fuerte

Prueba de alta temperatura

La forma cristalina B de temozolomida (forma B0 preparada por el método del ejemplo 6) se colocó en un incubador a 60°C, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 16.

Tabla 16. Resultados de la forma cristalina B de temozolomida en la prueba de alta temperatura

2.3 Prueba de alta humedad

La forma cristalina B de temozolomida (forma B0 preparada por el método del ejemplo 6) se colocó en un incubador a 25°C (humedad relativa: 75 ± 5%), se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 17. Tabla 17. Resultados de la forma cristalina B de temozolomida en la prueba de alta humedad

2.4 Prueba acelerada

La forma cristalina B de temozolomida (forma B0 preparada por el método del ejemplo 6) se selló con una bolsa de película de polietileno, se colocó en condiciones de 40 ± 2°C y una humedad relativa del 75 ± 5% durante 6 meses, se muestreó y determinó al final del 1er, 2°, 3er y 6° mes. Los resultados se muestran en la tabla 18.

Tabla 18. Resultados de la forma cristalina B de temozolomida en la prueba acelerada

Como se muestra en los resultados, la forma cristalina B de temozolomida era estable en la prueba de exposición a la luz, la prueba de alta temperatura, la prueba de alta humedad y la prueba acelerada, y no hubo cambio obvio en el aspecto y color, la pérdida por secado, el contenido y las sustancias relacionadas. La ganancia de peso de la absorción de humedad aumentó ligeramente en la condición de alta humedad.

Estabilidad de la forma C de temozolomida

Prueba de exposición a la luz

La forma cristalina C de temozolomida (forma C preparada por el método del ejemplo 14) se colocó, expuso en condiciones de intensidad lumínica de 4500 ± 500 Lx, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 19.

Tabla 19. Resultados de la forma cristalina C de temozolomida en la prueba de exposición de luz fuerte

| 10° día_________ | Polvo blanco_______ | 0,32__________________ | 99,96_________ | No detectadas__________ |

Prueba de alta temperatura

La forma cristalina C de temozolomida (forma C preparada por el método del ejemplo 14) se colocó en un incubador a 60°C, se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 20.

Tabla 20. Resultados de la forma cristalina C de temozolomida en la prueba de alta temperatura

3.3 Prueba de alta humedad

La forma cristalina C de temozolomida (forma C preparada por el método del ejemplo 14) se colocó en un incubador a 25°C (humedad relativa: 75 ± 5%), se muestreó y determinó el 5° y 10° día. Los resultados se muestran en la tabla 21.

Tabla 21. Resultados de la forma cristalina C de temozolomida en la prueba de alta humedad

3.4 Prueba acelerada

La forma cristalina C de temozolomida (forma C preparada por el método del ejemplo 14) se selló con una bolsa de película de polietileno, se colocó en condiciones de 40 ± 2°C y una humedad relativa del 75 ± 5% durante 6 meses, se muestreó y determinó al final del 1er, 2°, 3er y 6° mes. Los resultados se muestran en la tabla 22.

Tabla 22. Resultados de la forma cristalina C de temozolomida en la prueba acelerada

Como se muestra en los resultados, la forma cristalina C de temozolomida era estable en la prueba de exposición a la luz, la prueba de alta temperatura, la prueba de alta humedad y la prueba acelerada, y no hubo cambio obvio en el aspecto y color, la pérdida por secado, el contenido y las sustancias relacionadas. La ganancia de peso de la absorción de humedad aumentó ligeramente en la condición de alta humedad.

Descripción de los dibujos

La figura 1 es el patrón de difracción de rayos X de la forma A0 preparada usando etanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 2 es el patrón de difracción de rayos X de la forma A1 preparada usando metanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 3 es el patrón de difracción de rayos X de la forma B0 preparada usando isopropanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 4 es el patrón de difracción de rayos X de la forma B1 preparada usando acetona como el segundo solvente orgánico.

La figura 5 es el patrón de difracción de rayos X de la forma B2 preparada usando diclorometano como el segundo solvente orgánico.

La figura 6 es el patrón de difracción de rayos X de la forma B3 preparada usando acetato de etilo como el segundo solvente orgánico.

La figura 7 es el patrón de difracción de rayos X de la forma C preparada usando glicol como el segundo solvente orgánico.

La figura 8 es el gráfico de TG-TDA de la forma A0 preparada usando etanol como el segundo solvente orgánico. La figura 9 es el gráfico de TG-TDA de la forma A1 preparada usando metanol como el segundo solvente orgánico. La figura 10 es el gráfico de TG-TDA de la forma B0 preparada usando isopropanol como el segundo solvente orgánico. La figura 11 es el gráfico de TG-TDA de la forma B1 preparada usando acetona como el segundo solvente orgánico. La figura 12 es el gráfico de TG-TDA de la forma B2 preparada usando diclorometano como el segundo solvente orgánico.

La figura 13 es el gráfico de TG-TDA de la forma B3 preparada usando acetato de etilo como el segundo solvente orgánico.

La figura 14 es gráfico de TG-TDA de la forma C preparada usando glicol como el segundo solvente orgánico.

La figura 15 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma A0 preparada usando etanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 16 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma A1 preparada usando metanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 17 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma B0 preparada usando isopropanol como el segundo solvente orgánico.

La figura 18 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma B1 preparada usando acetona como el segundo solvente orgánico.

La figura 19 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma B2 preparada usando diclorometano como el segundo solvente orgánico.

La figura 20 es el espectro de absorción de infrarrojo de la forma B3 preparada usando acetato de etilo como el segundo solvente orgánico.

La figura 21 es espectro de absorción de infrarrojo de la forma C preparada usando glicol como el segundo solvente orgánico.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se usaron para ilustrar adicionalmente la presente invención. El método en los ejemplos de la presente invención es meramente ilustrativo de la presente invención y no se pretende que limiten la presente invención.

Ejemplo 1 Preparación de la forma cristalina A de temozolomida

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 200 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y se calentó a 80°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 300 ml de etanol, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 40 ml de etanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina A0 de temozolomida (16,4 g). La tasa de rendimiento fue el 82%.

Ejemplo 2 Preparación de la forma cristalina A de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 140 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 140°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 140 ml de etanol, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 60 ml de etanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina A0 de temozolomida (16,0 g). La tasa de rendimiento fue el 80%.

Ejemplo 3 Preparación de la forma cristalina A de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 300 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 60°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 400 ml de etanol, se agitó durante 5 min y se enfrió a l0-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 100 ml de etanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina A0 de temozolomida (16,6 g). La tasa de rendimiento fue el 83%.

Ejemplo 4 Preparación de la forma cristalina A de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 140 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 120°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 100 ml de metanol, se agitó durante 10 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 40 ml de metanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina A1 de temozolomida (16,7 g). La tasa de rendimiento fue el 83,5%.

Ejemplo 5 Preparación de la forma cristalina A de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 160 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 110°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 140 ml de metanol, se agitó durante 10 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 60 ml de metanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina A1 de temozolomida (16,0 g). La tasa de rendimiento fue el 80%.

Ejemplo 6 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida

Se colocaron 10 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 80 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 110°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 200 ml de isopropanol, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 30 ml de isopropanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B0 de temozolomida (9,45 g). La tasa de rendimiento fue el 94,5%.

Ejemplo 7 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida

Se colocaron 10 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 110 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 80°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 300 ml de isopropanol, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 20 ml de isopropanol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B0 de temozolomida (9,21 g). La tasa de rendimiento fue el 92,1%.

Ejemplo 8 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 5 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 100 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 60°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 150 ml de acetona, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 50 ml de acetona y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B1 de temozolomida (4,1 g). La tasa de rendimiento fue el 82%.

Ejemplo 9 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 5 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 60 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 70°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 100 ml de acetona, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 40 ml de acetona y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B1 de temozolomida (4,0 g). La tasa de rendimiento fue el 80%.

Ejemplo 10 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 250 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 80°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 300 ml de diclorometano, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 50 ml de diclorometano y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B2 de temozolomida (19,1 g). La tasa de rendimiento fue el 95,5%.

Ejemplo 11 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 200 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 80°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 250 ml de diclorometano, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-l5°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 60 ml de diclorometano y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B2 de temozolomida (19,0 g). La tasa de rendimiento fue el 95%.

Ejemplo 12 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 10 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 80 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 130°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 200 ml de acetato de etilo, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 50 ml de acetato de etilo y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B3 de temozolomida (8,2 g). La tasa de rendimiento fue el 82%.

Ejemplo 13 Preparación de la forma cristalina B de temozolomida (Referencia)

Se colocaron 10 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 90 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 110°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 150 ml de acetato de etilo, se agitó durante 5 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 40 ml de acetato de etilo y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina B3 de temozolomida (8,0 g), La tasa de rendimiento fue el 80%.

Ejemplo 14 Preparación de la forma cristalina C de temozolomida

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 150 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 120°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 150 ml de glicol, se agitó durante 15 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 50 ml de glicol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina C de temozolomida (18 g). La tasa de rendimiento fue el 90%.

Ejemplo 15 Preparación de la forma cristalina C de temozolomida

Se colocaron 20 g de temozolomida en una botella de reacción, en la que se añadieron 180 ml de DMSO, la mezcla de temozolomida y DMSO se agitó y calentó a 100°C para disolver la temozolomida. Se añadieron 200 ml de glicol, se agitó durante 15 min y se enfrió a 10-15°C, se cristalizó durante 4 horas por agitación para dar la forma cristalina. La forma cristalina resultante se filtró, se lavó con 70 ml de glicol y se secó durante 4 horas al vacío (grado de vacío < -0,07 MPa) a 45-50°C para obtener la forma cristalina C de temozolomida (17,6 g), La tasa de rendimiento fue el 88%.

Ejemplo 16 Preparación de composición farmacéutica como cápsulas que contienen la forma cristalina A de temozolomida (representada por la forma A0 preparada usando el método del ejemplo 1)

1. Formulación:

Especificación: 5 mg

Forma cristalina A de temozolomida 5 g

Lactosa 72 g

Celulosa microcristalina 15 g

Almidón de maíz 65 g

Carboximetilalmidón de sodio 5 g

Polivinilpirrolidona (PVP) cantidad apropiada

Estearato de magnesio 1 g

1000 cápsulas

2. Preparación de las cápsulas:

La forma cristalina A de temozolomida, lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz y carboximetilalmidón de sodio se cargaron en un granulador húmedo de alta eficacia para mezclar, en el que se añadió solución en etanol (80%) de PVP al 2% para granular. Los gránulos húmedos resultantes se secaron en un lecho fluido se dieron tamaño con un cedazo de malla 18, y los gránulos secos obtenidos se añadieron con estearato de magnesio, se mezclaron apropiadamente y se cargaron en cápsulas.

Ejemplo 17 Preparación de composición farmacéutica como cápsulas que contienen la forma cristalina B de temozolomida (representada por la forma B0 preparada usando el método del ejemplo 6)

1. Formulación:

Especificación: 50 mg

Forma cristalina B de temozolomida 50 g

Lactosa 50 g

Celulosa microcristalina 10 g

Almidón de maíz 47 g

Carboximetilalmidón de sodio 5 g

Polivinilpirrolidona (PVP) cantidad apropiada

Estearato de magnesio 1 g

1000 cápsulas

2. Preparación de las cápsulas:

La forma cristalina B de temozolomida, lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz y carboximetilalmidón de sodio se cargaron en un granulador húmedo de alta eficacia para mezclar, en el que se añadió solución en etanol (80%) de PVP al 2% para granular. Los gránulos húmedos resultantes se secaron en un lecho fluido se dieron tamaño con un cedazo de malla 18, y los gránulos secos obtenidos se añadieron con estearato de magnesio, se mezclaron apropiadamente y se cargaron en cápsulas.

Ejemplo 18 Preparación de composición farmacéutica como cápsulas que contienen la forma cristalina C de temozolomida (representada por la forma C preparada usando el método del ejemplo 14)

1. Formulación:

Especificación: 50 mg

Forma cristalina C de temozolomida 50 g

Lactosa 50 g

Celulosa microcristalina 10 g

Almidón de maíz 47 g

Carboximetilalmidón de sodio 5 g

Polivinilpirrolidona (PVP) cantidad apropiada

Estearato de magnesio 1 g

1000 cápsulas

2. Preparación de las cápsulas:

La forma cristalina C de temozolomida, lactosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz y carboximetilalmidón de sodio se cargaron en un granulador húmedo de alta eficacia para mezclar, en el que se añadió solución en etanol (80%) de PVP al 2% para granular. Los gránulos húmedos resultantes se secaron en un lecho fluido se dieron tamaño con un cedazo de malla 18, y los gránulos secos obtenidos se añadieron con estearato de magnesio, se mezclaron apropiadamente y se cargaron en cápsulas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar formas cristalinas de temozolomida, caracterizado por que el método comprende las siguientes etapas: disolver temozolomida en dimetilsulfóxido al que se añade un segundo solvente orgánico para recristalización, mediante lo cual se preparan formas cristalinas de temozolomida, en donde el segundo solvente orgánico es isopropanol o glicol.

2. El método según la reivindicación 1, en donde el método comprende las siguientes etapas: se prepara temozolomida, a la se añade dimetilsulfóxido con 7-20 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), la mezcla de temozolomida y dimetilsulfóxido se agita y calienta para disolver la temozolomida, después se añade el segundo solvente orgánico con 5-30 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), se agita, se enfría, se cristaliza por agitación, se filtra para dar las formas cristalinas, y las formas cristalinas resultantes se lavan usando el segundo solvente orgánico con 2-10 veces la cantidad de temozolomida (v/p), y se seca al vacío para dar las formas cristalinas de temozolomida.

3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el método comprende las siguientes etapas:

se prepara temozolomida, a la se añade dimetilsulfóxido con 7-15 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), la mezcla de temozolomida y dimetilsulfóxido se agita y se calienta a 60-140°C para disolver la temozolomida, después se añade el segundo solvente orgánico con 7-20 veces la cantidad de la temozolomida (v/p), se agita durante 5-15 min, se enfría a 10-15°C, se cristaliza durante 4 horas por agitación, se filtra para dar las formas cristalinas, y las formas cristalinas resultantes se lavan usando el segundo solvente orgánico con 2-5 veces la cantidad de temozolomida (v/p), y se seca al vacío para dar las formas cristalinas de temozolomida.

4. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el segundo solvente orgánico es isopropanol, la forma cristalina de temozolomida obtenida tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 7,34 ± 0,2, 14,70 ± 0,2, 22,98 ± 0,2, 23,82 ± 0,2 y 28,10 ± 0,2; tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3114,82, 1758,96, 1681,81, 1452,30, 1265,22, 950,84 y 736,76 citt1 en su espectro de absorción de infrarrojo; y tiene un pico exotérmico a 203°C en su espectro de TG-TDA.

5. El método según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el segundo solvente orgánico es glicol, la forma cristalina de temozolomida obtenida tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo que comprende picos de difracción característicos expresados en términos de 20 a 11,46 ± 0,2, 13,20 ± 0,2, 19,64 ± 0,2, 24,58 ± 0,2 y 28,80 ± 0,2; tiene picos de absorción característicos a 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 y 698,18 cm_1 en su espectro de absorción de infrarrojo; y tiene un pico exotérmico a 201°C en su espectro de TG-TDA.

6. La forma cristalina de temozolomida preparada por el método de la reivindicación 5 que tiene un espectro de difracción de rayos X de polvo con picos de difracción característicos como sigue:

que tiene además picos de absorción característicos a 3388,70, 3112,89, 1758,96, 1731,96, 1674,10, 1454,23, 1267,14, 950,84, 736,76 y 698,18 cm-1 en su espectro de absorción de infrarrojo; y tiene un pico exotérmico a 201°C en su espectro de TG-TDA.