KR102210848B1 - 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대항하여 높은 활성을 보유하고 있을뿐만 아니라 결핵성 미코박테리아 (비정형 및 리파마이신 내성 포함)에 대항하여 높은 활성을 보유하고 있는, 3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체를 활성 물질로서 함유하는 제약상 허용되는 제제의 제조 방법, 및 3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 제약 조성물의 제조 방법은 용이하게 실행가능하고, 그의 이행을 위한 특수 장비를 요구하지 않는다. 상기 화합물의 제조 방법은, 물질의 제조 및 단리에 환경적으로 청정한 용매 (에탄올 및 물)를 사용하여 높은 수율 및 순도를 제공하고, 최종 생성물에 잔류 유기 용매가 존재하지 않는다는 것을 특징으로 한다.

Description

3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 {PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING 3-(4-CINNAMYL-1-PIPERAZINYL) AMINO DERIVATIVES OF 3-FORMYLRIFAMYCIN SV AND 3-FORMYLRIFAMYCIN S AND A PROCESS OF THEIR PREPARATION}

본 발명은 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대항하여 높은 활성을 보유하고 있을뿐만 아니라 결핵성 미코박테리아 (비정형 및 리파마이신 내성 포함)에 대항하여 높은 활성을 보유하고 있는 3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체를 활성 물질로서 함유하는 제약상 허용되는 제제의 제조 방법, 및 상기 활성 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 대상인, 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물은 그람-양성 및 그람-음성 미생물과 결핵성 미코박테리아 (비정형 및 리파마이신 내성 포함)에 의해 야기된 각종 질환을 예방 및 치료하기 위한 의료 행위에서 약물로서 사용될 수 있다.

관련 기술분야의 문헌에는 상기 언급된 질환을 치료 및 예방하기 위한 각종 제약 조성물이 기재되어 있다.

그람-양성 및 그람-음성 미생물에 대항한 활성과 미코박테리움 tbc에 대항한 활성을 특징으로 하는 화합물 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV - 리팜피신(Rifampicin) [US 4,193,020]이 공지되어 있다.

생체내 시험에서 리팜피신과 비교해서 더 높은 치료 효과를 나타내고 혈청 반감기가 상당히 더 길며 급성 독성이 낮은 것으로 밝혀진, 하기 화학식 Ia의 화합물인 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV [US 5,095,108]가 공지되어 있다:

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R = H이고 R¹ = CH₃COO이다.

수용해도가 우수하고 생체내 실험에서 더 신속한 흡수 특성과 더 우수한 약동학적 특성을 나타내는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 Ib를 갖는 상기 화합물의 나트륨 염 [US 6,476,036]이 공지되어 있다:

<화학식 Ib>

상기 식에서,

R = Na이고 R¹ = CH₃COO이다.

테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 클로로포름 또는 이들 용매 중 2개의 혼합물에 용해된 3-포르밀리파마이신 SV를 적당하게 치환된 N-아미노피페라진과 축합시킨 다음, 이 반응 혼합물을 농축시키고, 생성물을 유기 용매, 예컨대 아세톤 또는 이소프로판올로부터 재결정화시키는, 상기 화학식 Ia를 포함한 리파마이신 유도체의 제조 방법이 공지되어 있다 [US4193920, US4002752, BG 48618].

이러한 공지된 방법의 단점은 수율이 비교적 낮고 (55% 내지 80%), 생성물을 재결정화함으로써 정제시킬 필요가 있으며, 모액을 추가로 가공 처리시켜야 할 필요가 있다는 것인데, 이는 그 공정을 상당히 복잡하게 만든다. 그러한 방법을 적용함으로써 많은 양의 유기 용매가 사용되는데, 이로써 재생과 환경에 있어 추가의 어려움이 야기된다.

중대한 단점은 최종 생성물 내에 잔류 용매 (테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세톤, 이소프로판올)가 존재한다는 것인데, 이는 안자마이신(anzamycin) 분자의 특이적 구조가 감압 하의 광범위한 건조 후에도 제거될 수 없기 때문이다. 기체 크로마토그래피에 의해 밝혀진 이들 용매의 양은 여전히 EP 5.0/5.4에 제시된 한계치 이상이다.

등몰량의 화합물 Ia를 소듐 메탄올레이트, 에탄올레이트 또는 이소프로판올레이트와 상응하는 알콜의 매질 중에서 반응시키는 것을 포함하는, 나트륨 염 (화합물 Ib) [US 6,476,036]의 제조 방법이 공지되어 있다. 이 생성물은 감압 하에 용매를 증류 제거하고 이소프로판올로부터 재결정화함으로써 단리시켰다.

상기 방법은 생성물을 재결정화시킬 필요가 있으면서, 이를 비교적 낮은 수율로 제공하고, 또한 최종 생성물에 잔류 유기 용매가 존재하는 것으로 (그의 양은 EP 5.0/5.4에 제시된 한계치 이상임) 관찰된다는 점에서 충분히 효율적이지 않다.

상기 언급된 특허 출원 [US 6,476,036]에는 수성 매질 중에서 3-포르밀리파마이신 SV의 현탁액에 수산화나트륨의 수용액을 첨가하고, 이로써 생성된 수용액을 동결건조시킴으로써 수행되는, 상기 나트륨 염의 또 다른 제조 방법이 기재되어 있다.

이러한 경우에 수율은 거의 정량적이었지만, 강력한 알칼리성 반응 매질로 인해 생성물은 수많은 불순물을 함유하고 이소프로판올로부터 재결정화시킬 필요가 있는데, 이로써 수율이 상당히 감소하게 되고 최종 생성물 내에 잔류 용매가 존재하게 된다.

상기 공지된 방법의 단점은 수율이 비교적 낮고 (55% 내지 80%), 생성물을 재결정화함으로써 정제시킬 필요가 있으며, 모액을 추가로 가공 처리시켜야 할 필요가 있다는 것인데, 이는 그 공정을 상당히 복잡하게 만든다. 이 방법의 또 다른 단점은 유기 용매를 다량으로 사용한다는 것인데, 환경을 보호하면서도 그들 각각을 재생시키는 데에 어려움이 있다. 또 다른 주요 단점은 최종 생성물 내에 잔류 용매 (테트라히드로푸란, 클로로포름, 아세톤, 이소프로판올)가 존재한다는 것인데, 이는 안자마이신 분자의 특이적 구조가 감압 하의 광범위한 건조 후에도 제거될 수 없기 때문이다. 기체 크로마토그래피에 의해 밝혀진 이들 용매의 양은 여전히 EP 5.0/5.4에 제시된 한계치 이상이다.

에틸 알콜에서의 리파마이신의 용해도가 낮기 때문에, 에탄올을 사용하면 최종 처리된 생성물이 결정질 잔류물로 되어, 상기 용매를 사전에 증류 제거할 필요 없이도 여과에 의해 그를 직접적으로 단리시킨다. 이와 동시에, 에탄올은 상기 축합 공정을 통상적인 방식으로 수행하기 어렵게 만든다. 이는 일반적으로, N-치환된 아미노피페라진의 용액을 추가하기 위하여 테트라히드로푸란 또는 클로로포름 중 3-포르밀리파마이신 SV의 용액에 허용된다. 에틸 알콜을 반응 매질로서 사용하면, 3-포르밀리파마이신 SV는 여전히 용해되지 않은 채로 있고, 상기 반응은 현탁액에서 수행된다.

이로써, 상기 방법이 불완전하게 작동되고 반응되지 않은 3-포르밀리파마이신 SV가 최종 생성물에 존재하게 되는데, 이는 재결정화에 의한 정제를 필요로 한다.

3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체를 포함하는 제제는 공지되어 있지 않다.

발명의 개요

본 발명 분야의 선행 기술을 고려해 보면, 본 발명의 과제는 높은 생물학적 활성을 지닌, 3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체를 활성 화합물로서 함유하는 제약 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 높은 생물학적 활성을 보유하고 있고, 극히 높은 수율과 극히 높은 순도를 제공하며, 제조 방법을 수행하는 데 있어서 기술적으로 단순하고 그의 소요 시간이 감소된, 활성 화합물인 3-포르밀리파마이신 SV 및 3-포르밀리파마이신 S의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-아미노 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.

이러한 목적은 활성 성분의 물리-화학적 특성과 부형제의 기능에 따라서, 상기 활성 물질을 부형제와 혼합하여 포함하는 제약 제제에 의해 해결된다.

본 발명에 따르면, 상기 활성 물질은 화학식 I 및 II를 특징으로 하는 화합물 (여기서 R에 대한 치환기는 수소 또는 Na이고 R¹은 수소 또는 CH₃COO임)이고, 제약 조성물 중에서의 그의 양은 100 내지 600 mg이며, 부형제의 양은 혼합물의 총 중량을 기준으로 하여 1.5% 내지 25%이다.

활성 물질로서 화학식 Ic, Id, IIa, IIb, IIc 및 IId를 갖는 신규 리파마이신 유도체, 및 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이 사용된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 활성 물질의 양은 150 내지 300 mg이다.

본 발명의 한 실시양태에 따르면, 부형제로서 미세결정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트가 사용된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 상기 활성 화합물의 군으로부터의 활성 물질을 부형제와 직접적으로 혼합하고 (건조 블렌딩), 이로써 생성된 혼합물을 캡슐 내로 충진시킨 다음, 이 캡슐을 적합한 방식으로 패키징한다.

본 발명은 또한, N1-신나밀-N4-아미노피페라진을 3-포르밀리파마이신 SV와 반응시킴으로써 수행되는 (여기서 아미노피페라진의 용액에 3-리파마이신 SV를 고체 형태로 일부분씩 첨가하고, 각각의 추가 후 그것이 용액의 일부가 되기를 기다림), 신규 리파마이신 유도체의 제조 방법에 의해 달성된다. 상기 반응은 약 2시간 동안 20 내지 30℃의 온도에서 소량의 아세트산의 존재 하에 수행한다. 생성물을 암적색 결정질 침전물로서 수득하고, 반응 혼합물을 동등 부피의 물로 희석시키며, 5 내지 10℃로 냉각시킨 후, 여과시키고 건조시켜 일정한 중량이 되도록 하였다.

등몰량의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV (Ia)를 실온에서 에틸 알콜의 매질 중 소듐 메탄올레이트와 반응시킴으로써 화합물 Ib를 제조한다. 이로써 생성되는 화합물 Ia의 나트륨 염의 용액을 감압 및 60℃ 이하 온도에서 에탄올이 완전히 제거될 때까지 증류시키고, 잔류물을 소량의 소듐 아스코르베이트의 존재 하에 물에 용해시키며, 이로써 생성된 용액을 동결건조시켰다.

3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염 (화합물 Ib)의 수율은 정량적이고; 생성물은 극히 높은 순도를 갖고 있으며, 어떠한 잔류 유기 용매도 함유하지 않는다.

화학식 IIa 및 IIb의 신규 화합물은 화합물 Ia 및 Ib를 알콜성 매질 중 이산화망가니즈로 산화시킴으로써 (여기서 히드로퀴논 구조가 퀴논으로 됨) 제조된다.

화학식 Ic, Id, IIc 및 IId의 화합물은 화합물 Ia 및 IIa를 수성-알콜성 매질 중 수산화나트륨 또는 탄산나트륨의 묽은 용액과 반응시킴으로써 (여기서 상기 분자의 25-위치 내의 에스테르 기는 가수분해되어 나트륨 염 형태의 상응하는 25-데스아세틸 유도체 (화합물 Id 및 IId)가 수득됨) 제조된다. 후자 두 화합물의 에탄올 용액을 묽은 염산으로 산성화시키면 화합물 Ic 및 IIc가 수득된다.

새로이 합성된 리파마이신 유도체는 화학식 Ic, Id, IIa, IIb, IIc 및 IId로써 나타낼 수 있다. 이들 새로운 화합물은 화합물 Ia 및 Ib와 거의 동등한 수준의 높은 항균 활성을 지니고 있다. 합성된 모든 화합물은 원소 분석, IR 및 UV 스펙트럼에 의해 입증되었다.

<화학식 I>

상기 식에서,

Ic - R = H, R¹ = H;

Id - R = Na, R¹ = H.

<화학식 II>

상기 식에서,

IIa - R = H, R¹ = COCH₃;

IIb - R = Na, R¹ = COCH₃;

IIc - R = H, R¹ = H;

IId - R = Na, R¹ = H.

3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염 (화합물 Ib)의 수율은 정량적이고; 생성물은 극히 높은 순도를 갖고 있으며, 어떠한 잔류 유기 용매도 함유하지 않는다.

본 발명에 따르는 방법은 추가로 정제할 필요가 없고 잔류량의 유기 용매가 없기 때문에 높은 순도의 생성물을 제공하는 순서 및 공정 파라미터로 수행된다는 사실을 특징으로 한다. 수율은 거의 정량적이었고 (이론치의 98%), 생성물은 극히 높은 순도를 가졌으며 추가로 정제할 필요가 없는데, 이는 상기 방법을 단순화시키고 그의 소요 시간을 감소시켜 준다. 높은 수율 및 순도 이외에도, 본 발명의 방법의 이점은 상기 물질의 제조 및 단리에서 환경상 안전한 용매 (에탄올 및 물)를 사용하고, 최종 생성물에 잔류 유기 용매가 존재하지 않는다는 것이다. 이 방법은 기술적 관점에서 이행하기가 용이하고 경제적으로도 유리하다.

이로써 생성된 생성물은 그람-양성 및 그람-음성 미생물에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료뿐만 아니라 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) (비정형 및 리파마이신 내성 균주 포함)에 의해 야기된 질환의 예방 및 치료에 사용하기 적합한데, 이는 본 발명에 따라서 상기 생성물이 적합한 제약상 허용되는 제제를 만드는 데 적합하기 때문이다. 대부분의 경우에, 이는 상기 화합물의 활성에 따라서 단일 용량으로서 100 내지 600 mg, 예를 들어 150, 300 또는 600 mg 용량의 경질 젤라틴 캡슐과, 상응하는 아주반트, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 등을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.

적합하게는, 이로써 생성된 혼합물을 캡슐에 충진시켰는데, 이는 적합한 방식으로, 예를 들어 알루미늄 블리스터(blister)에 패키징할 수 있다.

발명의 바람직한 실시양태

추가로, 다음의 설명은 제약 제제의 실시양태의 예, 및 화학식 I 및 II의 활성 화합물을 수득하는 예를 제시할 것이고, 제약 제제는 이와 같이 기재될 예로 제한되지 않고 상기 서술된 파라미터 및 비율 내에서 이러한 실시양태를 적용할 수도 있다.

실시예 1

미세결정질 셀룰로스 (5.60 g)와 소듐 스테아릴 푸마레이트 (1.40 g)를 체로 거르고, 미리 계량된 양 (30.0 g)의 활성 성분, 즉 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염 (화합물 Ib)과 건조-혼합한다. 균질화시킨 후, 15.1%의 미세결정질 셀룰로스, 3.8%의 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 81.1%의 활성 물질을 포함하는 혼합물을 캡슐 내로 충진시킨 다음, 적합한 방식으로, 예를 들어 알루미늄/알루미늄 블리스터에 패키징한다. 내용물의 평균 중량이 약 185 ± 9 mg인 180 ± 5개 캡슐을 수득한다.

실시예 2

앞서 체로 거른 전분 (6.00 g) 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 (1.00 g)를 미리 계량된 양 (30.0 g)의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S의 나트륨 염 (화합물 IIb)과 건조-혼합한다. 균질화시킨 후, 16.2%의 전분, 2.7%의 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 81.1%의 상기 언급된 활성제의 내용물을 갖는 혼합물을 수득한다. 이 혼합물을 캡슐 내로 충진시킨 다음, 적합한 방식으로 알루미늄/알루미늄 블리스터에 패키징한다. 내용물의 평균 중량이 약 185 ± 9 mg인 180 ± 5개 캡슐을 수득한다.

실시예 3

미세결정질 셀룰로스 (3.0 g)와 소듐 스테아릴 푸마레이트 (1.0 g)를 체로 거르고, 미리 계량된 양 (60.0 g)의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸-25-데스아세톡시 리파마이신 SV의 나트륨 염 (화합물 Id)과 잘 건조-혼합한다. 이로써 생성된, 4.7%의 미세결정질 셀룰로스, 1.6%의 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 활성 성분으로서 93.8%의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸-25-데스아세톡시 리파마이신 SV의 나트륨 염을 함유하는 균질한 혼합물을 캡슐 내로 충진시킨 다음, 적합한 방식으로 알루미늄/알루미늄 블리스터에 패키징한다. 내용물의 평균 중량이 약 320 mg ± 16 mg인 180 ± 5개 캡슐을 수득한다.

실시예 4

전분 (12.50 g)과 마그네슘 스테아레이트 (0.75 g)를 체로 거르고, 미리 계량된 양 (37.0 g)의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸-25-데스아세톡시 리파마이신 S의 나트륨 염 (화합물 IId)과 잘 건조-혼합한다. 이로써 생성된, 12.5%의 전분, 1.5%의 마그네슘 스테아레이트 및 74%의 활성 물질로 이루어진 균질한 혼합물을 캡슐 내로 충진시킨 다음, 적당한 방식으로 패키징한다. 내용물의 평균 중량이 약 320 mg ± 16 mg인 180 ± 5개 캡슐을 수득한다.

유사하게, 본 특허 명세서에 앞서 개시된 기타 모든 유도체를 수반한 조성물을 제조하였다.

실시예 5

200 ml의 에탄올 중 6.3 g (0.0289 gM) N1-신나밀-N4-아미노 피페라진의 용액에 1.2 ml의 빙초산을 첨가한다. 교반 하에 그리고 20 내지 30℃에서, 상기 에탄올 용액에 20 g (0.0276 gM)의 3-포르밀리파마이신 SV를 일부분씩 첨가한 후, 각 배치가 용해되기를 기다린다. 약 30분에 걸쳐 추가하고, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 리파마이신 SV의 고갈을 모니터링한다. 교반을 2 h 동안 지속하는데, 이때 암적색 결정질 침전물이 형성된다. 반응 혼합물을 200 ml 물로 희석시키고, 15분 동안 교반시킨 다음, 5℃로 냉각시킨다. 이로서 생성된, 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 침전물을 여과시키고, 20 ml 물로 세척한다. 70℃의 진공 하에 건조시킨 후, 25 g의 암적색 침전물을 수득하는데, 이는 이론적 수율의 98%를 나타낸다. 그 생성물은 98% 초과의 순도를 갖고 있었다.

실시예 6

200 ml의 에탄올 중 25 g (100%로서 24.7 g)의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐) 이미노메틸 리파마이신 SV (0.0264 gM)의 현탁액에 4.88 ml의 소듐 메톡시드 (0.0264 gM)의 30% 용액을 교반하면서 첨가하는데, 이때 현탁액은 거의 즉시 용액으로 된다. 반응 혼합물을 여과시키고, 용매를 완전히 제거될 때까지 진공 하에 증류시킨다. 이로써 생성된 고무성(gummy) 잔류물에 200 ml의 물과 1 g의 소듐 아스코르베이트를 첨가한다. 혼합물을 완전히 용해될 때까지 교반시키고 동결건조시킨다. 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염 25.2 g (이론치의 99.2%)을 98% 순도로 수득한다.

실시예 7

150 ml의 에탄올 중 5 g의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 용액에 3 g의 이산화망가니즈를 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반시키며, 박층 크로마토그래피에 의해 히드로퀴논이 퀴논 형태로 되는 것을 모니터링한다. 이 반응 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 여과시키며 MnO₂의 침전물을 데워진 에탄올로 철저하게 세척한다. 이로써 생성된 용액을 진공 하에 증류시켜 거의 건조시킨다. 침전물을 50℃ 하의 진공 오븐에서 건조시킨다. 4.9 g (이론치의 98.2%)의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S를 수득한다. 이 생성물은 암자색 결정질 침전물이다.

실시예 8

150 ml의 에탄올 중 5 g의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염의 용액에 5 g의 MnO₂를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 교반시켜 퀴논 형태로 전환되는 것을 완료시킨다 (TLC). 이 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고, 여과시키며 MnO₂의 침전물을 뜨거운 에탄올로 철저하게 세척한다. 이 용액을 증류시켜 본래 부피의 약 1/3로 만든다. 잔류물을 50℃ 하의 진공 오븐에서 건조시킨다. 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S의 나트륨 염의 암자색 결정을 수득한다. 수율 5 g (이론치의 97.6%).

실시예 9

100 ml의 50% 수성 에탄올 중 5 g의 수산화나트륨의 용액에 5 g의 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV를 첨가한다. 거의 즉시, 이 혼합물은 용액의 일부가 되는데, 이는 10분 후에 밝은 적색 침전물이 되기 시작한다. 혼합물을 10℃로 냉각시키고, 여과시키며 침전물을 50℃ 하의 진공 오븐에서 건조시킨다. 4.5 g (이론치의 92%)의 25-데스아세틸-3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염을 수득한다.

실시예 10

40℃로의 가열 하에 100 ml의 에탄올 중 3.5 g의 25-데스아세틸-3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 나트륨 염의 용액에, 10 ml 물에 희석된 2 ml의 염산을 첨가한다. 오렌지-적색 용액을 수득하는데, 이는 냉각시 결정화된다. 이로써 수득된, 25-데스아세틸-3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 밝은 오렌지색 침전물을 여과시키고, 50℃ 하의 진공 오븐에서 건조시킨다. 수율 3.3 g (이론치의 96.5%).

실시예 11

본 과정은 실시예 5에서와 같지만, 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV 대신 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S를 사용한다. 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S의 나트륨 염을 이론치의 90% 수율로 수득한다.

실시예 12

실시예 7의 생성물을 대상으로 하여 실시예 6에 기재된 과정을 수행하였다. 25-데스아세틸-3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 S를 95% 수율로 제조한다.

Claims (22)

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5. 3-포르밀리파마이신 SV를 20 내지 30℃의 온도에서 소량의 아세트산의 존재 하에 N1-신나밀-N4-아미노피페라진의 에탄올 용액에 따로 첨가하고, 반응 혼합물을 동일 부피의 물로 희석시켜 여과하고 침전물을 물로 세척하는 것을 특징으로 하는,
   3-포르밀리파마이신 SV와 N1-신나밀-N4-아미노피페라진의 반응에 의한 3-(4-신나밀-1-피페라지닐)-이미노메틸 리파마이신 SV의 제조 방법.
6. 하기 화학식 I의 화합물.
   <화학식 I>
   

   

   
   상기 식에서,
   R은 H 또는 Na일 수 있고, R¹은 H이다.
7. 하기 화학식 II의 화합물.
   <화학식 II>
   

   

   
   상기 식에서,
   R은 H 또는 Na일 수 있고, R¹은 COCH₃ 또는 H이다.
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