CN116462610A - 一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法，根据本发明的结晶形式在长期光应力或者高温条件下也不改变性质，吸湿性低，并且静电诱导能力极低，因此有利于后续的生产使用，并且由于晶体本身的稳定性优异因此对于长期储存是非常有益的。
Description
技术领域
本发明涉及一种由特定的X射线粉末衍射定义的光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法。
背景技术
晶型研究对于药物的安全性、有效性和质量可控性具有重要意义。不同晶型药物的化学组分是相同的，但其溶解度、溶解速率和稳定性等可能不同，从而导致生物利用度的差异。医药中间体的晶型也对其在后续反应中的应用有着明显的影响，包括：1，结晶工艺以及不同晶型引起的质量差异(纯度以及含量变化等)可能导致的下一步反应转化率和收率的不同；2，不同晶型引起的稳定性的不同导致的使用及储存运输条件的差异；3，不同晶型的溶解度差异导致的下一步反应溶剂变化以及反应转化率的影响等。
当晶型发生改变时，良药可能变成无效药，甚至变为毒药。晶型研究与制剂产品的研发是密切相关的，尤其是固体制剂产品的研发，为了解决在生产固体制剂产品过程中遇到的一些问题：如产品流动性，药物成分的稳定性，制剂产品的可压性，药物在体内的释放强度，生物利用度，可能引起的食物效应，在制剂过程中的药物颗粒的含量均匀性以及口感等问题，我们通常是把活性成分与辅料用湿法或干法制粒混合，通过多种的物料的混合，进而形成复合材料，通过这种结合可以改变物料的物理或化学性能，进而解决如上问题。
申请号CN107207478A最先报道了光学活性二胺衍生物盐的无水晶型以及其一水晶型，但是其一水晶型在70℃以上环境中容易失去结晶水转化成无水晶型在高温下容易出现化合物纯度降低，且该专利报道的无水晶型制备方法在制备的过程中容易出现无水晶型和一水晶型混晶的情况存在。
发明内容
本发明的目的是：提供一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法，该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高，手性纯度高，生产工艺绿色环保等优点，经过特定工艺制备后的X射线粉末衍射图的结晶形式具有溶解度高，高温下稳定好，产物不易降解，在长期光应力条件下也不改变性质，吸湿性低，并且静电诱导能力极低等优点，因此有利于被制剂化，化合物便于长期储存。
为实现上述目的，本发明中采用的方法如下：
式I所示化合物的结晶形式，
其在X射线粉末衍射图中在衍射角为：6.7°，9.6°，13.8°，14.7°，15.0°，15.2°，18.6°，18.9°，21.5°，(2θ±0.2°)处具有峰。
进一步的，在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。
式I所示化合物的结晶形式的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的式I所示化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2-10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4-48h。
进一步的，所述良溶剂选自于水，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO中的一种。
进一步的，所述反向溶剂选自于C1-4烷基乙酸酯，四氢呋喃，甲苯，二(C1-4烷基)醚、(C1-4烷基)(C1-4烷基)醚、C1-4烷基醚及其混合物组成的一种。
进一步的，式I所示化合物在良溶剂中的溶解温度为40-90℃，所述的析晶后降温保温的温度为10-40℃。
式I所示化合物的结晶形式的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的化学式Ⅱ表示的化合物溶解于C1-4醇，水及其混合物的溶剂中，向反应液中加入草酸二水合物，并向溶液中加入反向溶剂使所述的化合物结晶化，在室温下搅拌6-24h使所得的晶体熟化；
进一步的，所述C1-4醇为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇中的一种。
进一步的，所述反向溶剂为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲苯，丙酮中的一种或几种。
采用上述技术方案的有益效果如下：
该制备方法具有成本低、工艺稳定且产品纯度高，手性纯度高，生产工艺绿色环保等优点，经过特定工艺制备后的X射线粉末衍射图的结晶形式具有溶解度高(利于下一步的反应)，高温下稳定好和产物不易降解(利于储存)，在长期光应力条件下也不改变性质，吸湿性低(利于储存)，并且静电诱导能力极低等优点，因此有利于被制剂化，化合物便于长期储存。
附图说明
图1所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的X射线衍射图。
图2所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式经过90℃高温72小时后的X射线衍射图。
图3所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式通过DSC(差示扫描量热法)而形成的温谱图。
图4所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的核磁谱图。
图5为重复原研专利中型2无水晶型的制备方法制得的型2无水晶型的XRPD图谱。
图6为重复原研专利中型2一水合物晶型的制备方法制得的型2一水合物晶型的XRPD图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明中的一种光学活性二胺衍生物盐的结晶形式及其制备方法作进一步说明。
式I所述化合物的结晶形式，其在X射线粉末衍射图中在衍射角为:6.7°，9.6°，13.8°，14.7°，15.0°，15.2°，18.6°，18.9°，21.5°，(2θ±0.2°)处具有峰：
式I表示的化合物的结晶形式，在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。
另一方面，本发明提供一种制备由化学式I表示的化合物的结晶形式的方法，包括：将任意形式的由化学式I表示的化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2-10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4-48h。
其中良溶剂可以是甲醇，乙醇，异丙醇等，反向溶剂可以是C1-4烷基乙酸酯，四氢呋喃，甲苯，二(C1-4烷基)醚、(C1-4烷基)(C1-4烷基)醚、C1-4烷基醚及其混合物组成的一种。
另一方面，本发明提供一种制备由化学式I表示的化合物的结晶形式的方法，包括：将任意形式的化学式Ⅱ表示的化合物溶解于C1-4醇，水及其混合物的溶剂中，向反应液中加入草酸二水合物，并向溶液中加入反向溶剂使所述的化合物结晶化，在室温下搅拌6-24h使所得的晶体熟化。
其中C1-4醇可以是甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇等，反向溶剂可以是甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲苯，丙酮等。
在下文中，将参考以下实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于说明目的，本发明不应受这些实施例的限制。
图1所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的X射线衍射图。
图2所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式经过90℃高温72小时后的X射线衍射图。
图3所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式通过DSC(差示扫描量热法)而形成的温谱图。
图4所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式的核磁谱图。
图5为重复原研专利中型2无水晶型的制备方法制得的型2无水晶型的XRPD图谱。
图6为重复原研专利中型2一水合物晶型的制备方法制得的型2一水合物晶型的XRPD图谱。
实施例1：
向三口反应瓶中加入600ml甲醇，100.0g化合物I，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中滴加800mL甲基叔丁基醚，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-14h，降低反应瓶内温至10-20℃，保温搅拌3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体94.5g，收率：94.5％。
实验性粉末X射线衍射图谱(PXRD)示于图1中。实验性PXRD图谱的衍射峰数据见表1。
表1
表1续
| 44.8502 | 305.33 | 0.8187 | 2.02094 | 0.78 |
| 47.4438 | 433.13 | 0.6140 | 1.91633 | 1.11 |
图2所示是根据本发明的示例性实施方式的化学式I的化合物的结晶形式经过90℃高温72小时后的X射线衍射图，其衍射峰数据见表2。
表2
表2续
| 34.5792 | 2412.93 | 0.1535 | 2.59399 | 3.44 |
| 36.2864 | 710.70 | 0.2047 | 2.47577 | 1.01 |
| 37.5005 | 263.91 | 0.6140 | 2.39836 | 0.38 |
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实施例2：
向三口反应瓶中加入600ml甲醇，100.0g化合物I，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中滴加900mL乙酸乙酯，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-14h，降低反应瓶内温至10-20℃，保温搅拌3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体92.2g，收率：92.2％。
实施例3：
向三口反应瓶中加入500ml甲醇，100.0g化合物I，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中滴加800mL醋酸异丙酯，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-14h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体95.3g，收率：95.3％。
实施例4：
向三口反应瓶中加入800ml乙醇，100.0g化合物I，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中滴加1100mL四氢呋喃，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-14h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体89.3g，收率：89.3％。
实施例5：
向三口反应瓶中加入800ml乙醇，100.0g化合物I，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中滴加1600mL甲苯，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-14h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌3-5h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体85.5g，收率：85.6％。
实施例6：
向三口反应瓶中加入500ml甲醇，100.0g化合物Ⅱ，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中加入44.4g草酸二水合物，向反应瓶中滴加800mL甲基叔丁基醚，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌13-16h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌5-7h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体117.2g，收率：89.1％。
实施例7：
向三口反应瓶中加入600ml乙醇，100.0g化合物Ⅱ，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中加入44.4g草酸二水合物，向反应瓶中滴加1400mL乙酸乙酯，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌13-16h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌3-7h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体112.7g，收率：85.7％。
实施例8：
向三口反应瓶中加入800ml异丙醇，100.0g化合物Ⅱ，升温至50-60℃搅拌溶清，向反应瓶中加入44.4g草酸二水合物，向反应瓶中滴加1000mL醋酸异丙酯，滴加过程逐渐有固体析出，3h滴毕，保温50-60℃搅拌12-16h，降低反应瓶內温至10-20℃，保温搅拌3-8h，过滤，40-50℃鼓风干燥，得白色固体109.6g，收率：83.3％。
实施例9：不同晶型的高温稳定性实验
将三个不同晶型的式Ⅰ化合物分别放在三个干燥烘箱中，90℃干燥三天，考察其在高温条件下的稳定性。
一水合物晶型(根据发明专利CN103080078B中实施例3方法合成的，以下一水合物晶型均由该方法制备)在90℃条件下极容易失去结晶水，在失去结晶水时产物不稳定，容易产生新的杂质，产物纯度由99.91％降低至97.54％。与无水晶型Ⅰ(根据发明专利CN103080078B中实施例4方法合成的，以下一水合物晶型均由该方法制备)相比无水晶型Ⅱ(根据本专利实施例1制备，下同)在制备的过程中经历更长时间的老化，这样会使物料的结晶更完全，晶胞更加紧密，此时晶体的晶格能较大，相对也就更加稳定。于此同时由于采用了不同的结晶体系，得到产物纯度更高，杂质较少也同时提高了产物的稳定性。
实施例10：不同晶型的引湿性实验
引湿性对于药物保存与制剂的研发有相当大的影响，低引湿性能使药物的保存时间大大延长，有利于储存，而引湿性较高的化合物很难制剂化，并且对重现性有较大的影响，我们对三种不同晶型的引湿性进行来了研究：
由表中数据可以看出相较于无水晶型Ⅰ，一水合物晶型由于其自身存在一分子结晶水，所以其引湿性没有无水晶型Ⅰ那么高。而无水晶型Ⅱ的引湿性是三个晶型中最低的，这是因为相比于其他两种晶型，无水晶型Ⅱ的结晶颗粒是最大的，较大的结晶颗粒大大降低了化合物的比表面积，从而降低其引湿面积降低其引湿性，实验还发现在高湿环境下，无水晶型Ⅰ极易吸水从而转变为一水合物晶型，说明在高湿的环境下无水晶型Ⅰ是一种亚稳态的晶型。
实施例11：不同晶型的光应力实验
为了考察三种不同晶型在光应力条件下的稳定性，将化合物暴露于既定的测试条件下(即1200000lux以上和200w/v以上)，并考察其外观，对映体杂质，杂质的变化情况，结果如下表：
由上表可知，一水合物晶型在强光的照射下，不仅颜色外观发生明显变化，由白色粉末变成淡黄色粉末，手性纯度大大降低，杂质也有明显增大。无水晶型Ⅰ虽然颜色没有明显变化，但对映体杂质由0.02％增加至0.06％，出现潜在风险点，而杂质由0.12％增加至0.22％，也有明显增大，容易导致产物不合格。而无水晶型Ⅱ，对映体杂质在光照前后均未检出，杂质也见增大，由此可见与其他两种晶型相比无水晶型Ⅱ具有更好的光适应力，稳定性更好。
此外，为了证明本发明中的晶型的创造性，本发明中对原研专利利ZL201180042413.0(CN103080078B)公开的4种晶型以及制备方法进行进一步研究。
4种晶型的X-射线衍射图分别如原研专利中图1-图4所示。
针对型1无水晶型，其XRD图谱为原研专利中的图1。发明人重复原研专利中公开的型1无水晶型的制备方法，并没有成功制得该晶型，专利文献描述该晶型不稳定，室温保存2小时即完全转化为型2无水晶型。
针对型2无水晶型，其XRD图谱为原研专利中的图2。发明人重复原研专利中型2无水晶型的制备方法(即原研专利说明书第0337-0345段)，制得的型2无水晶体的XRPD图如图5所示，XRD图谱的衍射峰数据见表3。由此可知，其与本申请中的晶型并不相同，由此可知，本申请中制得的晶型符合专利法中新颖性和创造性的要求。
表3
表3续
| 44.2385 | 608.46 | 0.2047 | 2.04745 | 1.41 |
| 44.8152 | 944.91 | 0.2303 | 2.02243 | 2.18 |
| 47.1454 | 343.58 | 0.4093 | 1.92777 | 0.79 |
| 48.5472 | 353.25 | 0.2047 | 1.87533 | 0.82 |
针对型1一水合物晶体，其XRD图谱为原研专利中的图3，发明人重复原研专利中公开的型1一水合物晶体的制备方法，并没有成功制得该晶型，该晶型可能不稳定，容易转化为2一水合物晶体。
针对型2一水合物晶体，其XRD图谱为原研专利中的图4，结晶方法如下：
(1)向250mk夹套瓶中加入INH(4.56g)，乙腈(59.50ml)，H2O(4.3ml)搅拌溶清，T外＝60℃加热；
(2)将草酸二水合物溶于乙腈(35.50ml)中，搅拌溶清；
(3)T内＝65℃，开始滴加草酸二水合物的已经溶液，滴毕，有大量白色固体析出，继续保温搅拌，降温至T外＝20℃；
(4)过滤，滤饼用20ml乙腈淋洗，无明显滤液后40℃鼓风干燥16h得到固体白色，取样送检XRD(见图6)、H-NMR，HPLC，XRD图谱的衍射峰数据见表4。由此可知，其与本申请中的晶型并不相同，由此可知，本申请中制得的晶型符合专利法中新颖性和创造性的要求。
表4
对技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实验例的细节，而且在不背离本发明的精神和基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的同等要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内，不应将权利要求中的任何附图标记视为限制所涉及的权利要求。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的权利方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (9)
1.式I所示化合物的结晶形式，其特征在于：
其在X射线粉末衍射图中在衍射角为：6.7°，9.6°，13.8°，14.7°，15.0°，15.2°，18.6°，18.9°，21.5°，(2θ±0.2°)处具有峰。
2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的结晶形式，其特征在于：在利用差示扫描量热法测量时，所述结晶形式在149℃至156℃的温度下具有吸热峰。
3.式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的式I所示化合物分散于良溶剂中，升温至一定温度溶清，保温搅拌2-10h，向溶清后的溶液中加入反向溶剂，析晶后，降温后保温搅拌4-48h。
4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述良溶剂选自于水，甲醇，乙醇，异丙醇，DMF，DMSO中的一种。
5.根据权利要求3所述的式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述反向溶剂选自于C1-4烷基乙酸酯，四氢呋喃，甲苯，二(C1-4烷基)醚、(C1-4烷基)(C1-4烷基)醚、C1-4烷基醚及其混合物组成的一种。
6.根据权利要求3所述的式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：式I所示化合物在良溶剂中的溶解温度为40-90℃，所述的析晶后降温保温的温度为10-40℃。
7.式I所示化合物的结晶形式的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：将任意形式的化学式Ⅱ表示的化合物溶解于C1-4醇，水及其混合物的溶剂中，向反应液中加入草酸二水合物，并向溶液中加入反向溶剂使所述的化合物结晶化，在室温下搅拌6-24h使所得的晶体熟化；
8.根据权利要求7所述的式I所示化合物的结晶形式的方法，其特征在于：所述的C1-4醇为甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇中的一种。
9.根据权利要求7所述的式I所示化合物的结晶形式的方法，其特征在于：所述反向溶剂为甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，甲苯，丙酮中的一种或几种。
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