KR20160077089A - 테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 - Google Patents

테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20160077089A
KR20160077089A KR1020167012435A KR20167012435A KR20160077089A KR 20160077089 A KR20160077089 A KR 20160077089A KR 1020167012435 A KR1020167012435 A KR 1020167012435A KR 20167012435 A KR20167012435 A KR 20167012435A KR 20160077089 A KR20160077089 A KR 20160077089A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
temozolomide
organic solvent
spectrum
crystalline form
amount
Prior art date
Application number
KR1020167012435A
Other languages
English (en)
Inventor
궈쳥 왕
궈? 왕
원졍 리우
위져 가오
하이롱 양
칭웨이 호우
위 쟝
Original Assignee
장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 장쑤 태슬리 디이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20160077089A publication Critical patent/KR20160077089A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명에서는 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하기 위한 신규한 방법, 및 상기 방법에 의해 제조된 테모졸로미드의 3가지 유형의 결정 형태가 제공된다. 상기 방법은 테모졸로미드를 디메틸설폭시드에서 용해하는 단계, 및 재결정화를 위해 제2 유기 용매를 첨가하여 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하는 단계를 포함하며, 이때 상기 제2 유기 용매는 알코올, 케톤, 염류탄화수소 또는 에스테르이다.

Description

테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법{THE CRYSTALLINE FORMS OF TEMOZOLOMIDE AND THE METHOD FOR PREPARING SAME}
본 발명은 약학 분야에 속하며, 약학적 화합물의 결정 형태에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 항종양 약물인 테모졸로미드의 결정 형태들, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
테모졸로미드(TMZ)는 알킬화 항종양 약물로서, 항종양 활성을 갖는 이미다조테트라진 고리를 함유하고 있다. 이의 화학적 구조는 하기와 같이 나타나 있다:
Figure pct00001
테모졸로미드는 활성이 없는 전구 약물(pro-drug)에 속한다. 이는 통상적으로 비효소적 경로를 통해 생리학적 pH 수준 하에 활성 화합물인 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아마이드(MITC)로 전환되며, MITC는 활성 대사산물로 추가로 가수분해 되어, 이의 항종양 활성을 나타낸다. 이론상, 상기 MTIC의 항종양 활성은 구아닌의 제6 위치에 산소 원자를 갖는 주요 DNA의 알킬화(메틸화)에 의해 주로 생성된다. 또한 이는 구아닌의 제7 위치에 질소 원자를 갖는 추가의 부차적인 일킬화를 나타낼 수 있다. 따라서 후속적인 세포 독성은 이러한 비정상적으로 회복된 메틸 화합물과의 관계를 갖는 것으로 사료된다.
테모졸로미드 화합물들은 이미 합성되어 있다. 그러나 최근에 이의 신규한 결정 형태들이 우수한 의학적 가치를 갖는 것으로 계속해서 밝혀지고 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 US5260291호에는 하기 3개의 상이한 용매 시스템, 즉 아세톤 및 물(3:1), 아세톤 및 물(1:3) 및 물을 이용함으로써 제조된 테모졸로미드 다형체들이 개시되어 있다. 중국 의약공업 잡지(Chinese Journal of Pharmaceuticals)에서는 미국 특허 제 US 5260291호의 방법이 재현되어 있으며 관련 자료들이 보고되어 있고, 미국 특허 출원 제 US 2005-0187206호에는 피리딘, 에탄올, 아세톤 등과 같은 다양한 용매를 이용하여 테모졸로미드의 다양한 결정 형태들을 제조하기 위한 방법들이 개시되어 있고, 국제공개공보 제 WO 2008-111092호에는 아세톤 및 물(3:1)의 용매에 의해 제조된 테모졸로미드 일수화물이 개시되어 있으며, 중국 특허 제 CN2011-10201186.3호에는 아세톤, 아세토니트릴 및 물의 혼합 용매를 이용하여 제조된 일종의 테모졸로미드의 결정 형태가 개시되어 있다.
상술한 방법들은 TMZ의 용해성에 의해 야기되는 문제점을 가지며, 즉 테모졸로미드의 양에 대해 수배, 심지어는 수백 배 이상의 다량의 용매가 용해를 위해 요구되며, 예를 들어 미국 특허 출원 제 US 2005-0187206에 에탄올의 양이 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 270배에 달했으며, 심지어 아세톤의 사용량은 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 300배 이상에 달했다. 대안적으로는, 비록 상기 용매의 부피가 테모졸로미드의 양에 대해 10배 이상일 지라도 수율이 낮으며, 그 결과 이는 공업 생산에 적합하지 않다. 또한 상술한 방법들에 의해 제조된 결정 형태들이 불안정하며, 예를 들어 미국 특허 출원 제 US 2005-0187206에서 테모졸로미드의 결정 형태 I는 약 30℃까지 가열되는 조건 하에 결정 형태 II로 변형된다.
따라서 특히 고체 약제 중의 활성 약학 성분(API)으로서 의학 응용을 위한 테모졸로미드의 안정한 결정 형태를 발견하는 것이 중요하다. 또한 선행 기술분야에서 테모졸로미드의 재결정화 방법들에 사용된 용매들은 특이성이 없어서 소량의 불순물이 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태들에 포함되어 있다. 그 결과, 상기 응용에 영향을 미쳤다.
상기 문제점을 해결하기 위해, 본 발명은 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하기 위한 신규한 방법, 및 상기 방법에 의해 제조된 결정 형태들을 제공한다.
제1 양태에 따르면, 본 발명은 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하기 위한 신규한 방법을 제공하되, 상기 방법은 테모졸로미드를 디메틸설폭시드(DMSO)에서 용해하되, 재결정화를 위해 여기에 제2 유기 용매를 첨가하여 상기 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하는 단계를 포함한다. 이때, 상기 제2 유기 용매는 알코올, 케톤, 염류탄화수소(halohydrocarbon) 또는 에스테르이다. 바람직하게는, 상기 제2 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 글리콜이다.
본 발명에 따른 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법은 테모졸로미드를 준비하는 단계, 여기에 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 20배의 양으로 DMSO를 첨가하는 단계, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물을 교반하고 가열하여 상기 테모졸로미드를 용해하도록 하는 단계, 이어 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 5 내지 30배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 교반 하에 결정화하고, 여과하여 상기 결정 형태들을 얻는 단계, 및 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 2 내지 10배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 사용하여 상기 얻어진 결정 형태들을 세척하고 진공 하에 건조하여 상기 테모졸로미드의 결정 형태들을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
더욱 상세하게는, 본 발명에 따른 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법은 테모졸로미드를 준비하는 단계, 여기에 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 15배의 양으로 DMSO를 첨가하는 단계, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물을 교반하고 60 내지 140℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드를 용해하도록 하는 단계, 이어 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 20배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 첨가하고, 5 내지 15분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하고, 여과하여 상기 결정 형태들을 얻는 단계, 및 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 2 내지 5배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 사용하여 상기 얻어진 결정 형태들을 세척하고 진공 하에 건조하여 상기 테모졸로미드의 결정 형태들을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법에서 상기 3개의 결정 형태를 형성하는 도중에는 교반 장비 및 교반 속도에 대해 특별한 요건이 필요하지 않는 것으로 주지되어야 한다. 통상적인 교반 장비 및 교반 속도는 상기 결정 형태들을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 결정 형태들이 증명되고, 3개의 결정 형태, 즉 형태 A, 형태 B 및 형태 C인 것으로 확인된다.
이때, 상기 제2 유기 용매가 에탄올 또는 메탄올로부터 선택되는 경우 상기 결정 형태들은 동일한 형태인 것으로 확인되어, 형태 A로서 명명하고; 상기 제2 유기 용매가 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄 또는 에틸 아세테이트로부터 선택되는 경우 상기 결정 형태들은 동일한 형태인 것으로 확인되어, 형태 B로서 명명하고; 상기 제2 유기 용매가 글리콜인 경우 상기 결정 형태는 형태 C로서 명명한다.
도 1은 제2 유기 용매로서 에탄올을 이용하여 제조된 형태 A0의 X선 회절 패턴이다.
도 2는 제2 유기 용매로서 메탄올을 이용하여 제조된 형태 A1의 X선 회절 패턴이다.
도 3은 제2 유기 용매로서 이소프로판올을 이용하여 제조된 형태 B0의 X선 회절 패턴이다.
도 4는 제2 유기 용매로서 아세톤을 이용하여 제조된 형태 B1의 X선 회절 패턴이다.
도 5는 제2 유기 용매로서 디클로로메탄을 이용하여 제조된 형태 B2의 X선 회절 패턴이다.
도 6은 제2 유기 용매로서 에틸 아세테이트를 이용하여 제조된 형태 B3의 X선 회절 패턴이다.
도 7은 제2 유기 용매로서 글리콜을 이용하여 제조된 형태 C의 X선 회절 패턴이다.
도 8은 제2 유기 용매로서 에탄올을 이용하여 제조된 형태 A0의 TG-DTA 도표이다.
도 9는 제2 유기 용매로서 메탄올을 이용하여 제조된 형태 A1의 TG-DTA 도표이다.
도 10은 제2 유기 용매로서 이소프로판올을 이용하여 제조된 형태 B0의 TG-DTA 도표이다.
도 11은 제2 유기 용매로서 아세톤을 이용하여 제조된 형태 B1의 TG-DTA 도표이다.
도 12는 제2 유기 용매로서 디클로로메탄을 이용하여 제조된 형태 B2의 TG-DTA 도표이다.
도 13은 제2 유기 용매로서 에틸 아세테이트를 이용하여 제조된 형태 B3의 TG-DTA 도표이다.
도 14는 제2 유기 용매로서 글리콜을 이용하여 제조된 형태 C의 TG-DTA 도표이다.
도 15는 제2 유기 용매로서 에탄올을 이용하여 제조된 형태 A0의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 16은 제2 유기 용매로서 메탄올을 이용하여 제조된 형태 A1의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 17은 제2 유기 용매로서 이소프로판올을 이용하여 제조된 형태 B0의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 18은 제2 유기 용매로서 아세톤을 이용하여 제조된 형태 B1의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 19는 제2 유기 용매로서 디클로로메탄을 이용하여 제조된 형태 B2의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 20은 제2 유기 용매로서 에틸 아세테이트를 이용하여 제조된 형태 B3의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
도 21은 제2 유기 용매로서 글리콜을 이용하여 제조된 형태 C의 적외선 흡수 스펙트럼이다.
하기 특정 매개변수들은 본 발명의 다양한 결정 형태들을 설명하기 위해 사용된다. 본 발명에서, X선 분말 회절(XRPD), 열중량 분석-시차열 분석(TG-DTA) 및 적외선(IR) 측정 조건들이 하기와 같이 나타나 있다:
XRPD:
장치: 사비츠키-골레이(Savitzkey-Golay)형 X선 회절계, 시험조건: 40kv 100㎃;
슬릿(slit): DS/SS = 1°, RS = 0.3㎜; 단계: 0.02; 표적 유형: 구리 표적, 1.5405Å; 범위: 3 내지 50°; 주사 속도: 8°/분.
TG-DTA:
장치: 리가쿠(Rigaku) PTC-10A TG-DTA 분석기; 범위: 7㎎;
온도 범위: 실온 내지 300℃; 가열 속도: 10℃/분; DTA 범위: ±25μv.
IR:
장치: 시마즈(SHIMADZU) FTIR-8400S FT/IR형 적외선 분광법, 파수는 폴리스티렌 필름의 적외선 흡수 피크에 의해 보정됨; 방법: KBr 정제법, 4,000 내지 400㎝-1 범위의 기록 스펙트럼.
본 발명의 하나의 실시형태에서, 제2 유기 용매가 에탄올인 경우 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 A0 유형으로 명명되며, 10.74±0.2, 14.54±0.2, 26.40±0.2, 28.66±0.2 및 29.74±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 회절 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 1에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 1에 나타나 있다.
형태 A0의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 5.320 16.5976 3
2 10.740 8.2306 49
3 13.060 6.7733 4
4 14.040 6.3026 6
5 14.540 6.0870 100
6 16.180 5.4735 15
7 16.660 5.3169 7
8 17.520 5.0578 4
9 17.880 4.9568 15
10 19.000 4.6670 15
11 19.480 4.5531 5
12 20.580 4.3121 4
13 21.260 4.1757 9
14 21.500 4.1297 14
15 23.640 3.7604 10
16 25.120 3.5421 5
17 26.400 3.3732 31
18 27.060 3.2924 5
19 27.640 3.2247 6
20 28.660 3.1122 33
21 29.440 3.0315 10
22 29.740 3.0016 20
23 30.220 2.9550 8
24 32.200 2.7776 8
25 32.520 2.7510 8
26 33.300 2.6884 4
27 34.460 2.6005 3
28 35.600 2.5198 6
29 36.140 2.4833 4
30 38.220 2.3528 4
31 39.580 2.2751 5
32 40.780 2.2109 4
33 41.740 2.1622 4
34 43.380 2.0842 5
35 44.260 2.0448 9
36 47.700 1.9050 5
37 48.600 1.8718 4
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 A0은 206℃에서 발열 피크를 갖는다(도 8).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 A0은 3423.41, 3388.70, 3114.82, 1755.10, 1728.10, 1681.81, 1452.30, 1265.22 및 948.91㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 15).
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 메탄올인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 A1로 명명되며, 10.72±0.2, 14.58±0.2, 17.90±0.2, 26.44±0.2 및 28.68±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 회절 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 2에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 2에 나타나 있다.
형태 A1의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 7.420 11.9042 2
2 10.720 8.2459 10
3 13.260 6.6716 4
4 14.100 6.2759 6
5 14.580 6.0704 100
6 16.180 5.4735 4
7 16.680 5.3106 4
8 17.560 5.0464 2
9 17.900 4.9513 12
10 18.980 4.6719 7
11 19.480 4.5531 2
12 20.580 4.3121 2
13 21.300 4.1680 5
14 21.520 4.1259 5
15 22.120 4.0153 1
16 23.660 3.7573 5
17 25.120 3.5421 3
18 26.200 3.3985 8
19 26.440 3.3682 17
20 27.100 3.2877 3
21 27.640 3.2247 4
22 28.680 3.1100 15
23 29.480 3.0274 9
24 29.780 2.9976 8
25 30.220 2.9550 5
26 31.340 2.8519 3
27 32.240 2.7743 4
28 32.540 2.7494 3
29 33.360 2.6837 2
30 34.500 2.5975 2
31 35.620 2.5184 3
32 36.160 2.4820 2
33 39.580 2.2751 2
34 40.800 2.2098 2
35 41.760 2.1612 2
36 43.060 2.0989 2
37 47.700 1.9050 3
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 A1은 202℃에서 발열 피크를 갖는다(도 9).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 A1은 3423.41, 3388.70, 3112.89, 1755.10, 1728.10, 1674.10, 1452.30, 1265.22 및 948.91㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 16).
상기 형태 A0과 형태 A1 사이의 분말 X선 회절 데이터, 즉 TG-DTA 데이터 및 적외선 흡수 데이터를 비교함으로써, 이들 둘 모두는 전적으로 결정 형태 A로 지칭되는 동일한 결정 형태인 것으로 확인될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 이소프로판올인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 B0으로 명명되며, 7.34±0.2, 14.70±0.2, 22.98±0.2, 23.82±0.2 및 28.10±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 회절 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 3에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 3에 나타나 있다.
형태 B0의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 7.340 12.0338 92
2 10.800 8.1850 3
3 12.740 6.9427 2
4 14.020 6.3116 19
5 14.700 6.0211 100
6 16.080 5.5073 2
7 17.580 5.0407 3
8 17.920 4.9458 2
9 18.900 4.6915 6
10 19.440 4.5624 9
11 20.640 4.2997 2
12 22.160 4.0081 9
13 22.560 3.9380 4
14 22.980 3.8669 15
15 23.820 3.7324 25
16 24.420 3.6421 5
17 25.940 3.4320 11
18 26.480 3.3632 4
19 28.100 3.1729 24
20 28.740 3.1037 4
21 29.440 3.0315 5
22 29.760 2.9996 5
23 31.000 2.8824 12
24 32.920 2.7185 6
25 33.480 2.6743 9
26 34.000 2.6346 3
27 35.620 2.5184 3
28 37.360 2.4050 11
29 37.980 2.3672 3
30 40.300 2.2361 4
31 45.520 1.9910 8
32 47.480 1.9133 5
33 47.940 1.8960 4
34 48.340 1.8813 4
35 48.780 1.8653 4
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B0은 203℃에서 발열 피크를 갖는다(도 10).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B0은 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1681.81, 1452.30, 1265.22, 950.84 및 736.76㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는 것을 특징으로 한다(도 17).
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 아세톤인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 B1로 명명되며, 7.30±0.2, 14.70±0.2, 18.88±0.2, 23.76±0.2, 28.06±0.2 및 29.42±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 4에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 4에 나타나 있다.
형태 B1의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 7.300 12.0996 100
2 10.740 8.2306 5
3 11.120 7.9502 3
4 12.680 6.9754 5
5 13.940 6.3476 30
6 14.700 6.0211 78
7 16.080 5.5073 3
8 17.600 5.0350 11
9 17.900 4.9513 4
10 18.880 4.6964 44
11 19.360 4.5810 19
12 20.000 4.4359 7
13 20.660 4.2956 9
14 22.140 4.0117 7
15 22.500 3.9483 11
16 22.880 3.8836 42
17 23.760 3.7417 75
18 24.340 3.6539 12
19 25.860 3.4424 10
20 26.380 3.3757 8
21 27.140 3.2829 4
22 28.060 3.1773 69
23 28.680 3.1100 12
24 29.420 3.0335 44
25 30.960 2.8860 32
26 31.500 2.8378 4
27 32.840 2.7250 6
28 33.140 2.7010 10
29 33.380 2.6821 18
30 33.900 2.6421 7
31 34.540 2.5946 5
32 35.560 2.5225 5
33 37.340 2.4062 10
34 37.640 2.3878 5
35 39.320 2.2895 4
36 40.220 2.2403 6
37 40.800 2.2098 4
38 41.820 2.1582 5
39 42.960 2.1036 5
40 43.540 2.0769 4
41 44.640 2.0282 4
42 45.420 1.9952 6
43 47.400 1.9164 7
44 48.280 1.8835 6
45 48.720 1.8675 5
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B1은 202℃에서 발열 피크를 갖는다(도 11).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B1은 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1728.10, 1681.81, 1452.30, 1265.22, 952.77 및 736.76㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 18).
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 디클로로메탄인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 B2로 명명되며, 7.32±0.2, 14.02±0.2, 14.70±0.2, 22.94±0.2 및 23.78±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 5에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 5에 나타나 있다.
형태 B2의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 7.320 12.0666 100
2 10.620 8.3234 1
3 12.720 6.9536 2
4 14.020 6.3116 14
5 14.700 6.0211 99
6 17.580 5.0407 3
7 18.900 4.6915 4
8 19.380 4.5764 6
9 22.120 4.0153 8
10 22.940 3.8736 11
11 23.780 3.7386 24
12 24.400 3.6450 5
13 25.880 3.4398 9
14 28.120 3.1707 7
15 29.500 3.0254 4
16 29.880 2.9878 5
17 30.960 2.8860 10
18 32.920 2.7185 7
19 33.420 2.6790 8
20 33.920 2.6406 2
21 35.580 2.5211 2
22 37.340 2.4062 10
23 37.940 2.3696 4
24 40.260 2.2382 3
25 42.880 2.1073 2
26 45.500 1.9919 6
27 47.440 1.9148 4
28 47.920 1.8968 4
29 48.280 1.8835 4
30 48.760 1.8661 3
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B2는 205℃에서 발열 피크를 갖는다(도 12).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B2는 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1735.81, 1731.96, 1677.95, 1452.30, 1265.22, 952.77 및 736.76㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 19).
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 에틸 아세테이트인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 B3로 명명되며, 7.36±0.2, 14.06±0.2, 14.74±0.2, 23.00±0.2 및 23.86±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 6에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 6에 나타나 있다.
형태 B3의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 7.360 12.0011 100
2 11.200 7.8936 2
3 12.780 6.9210 3
4 14.060 6.2937 38
5 14.740 6.0049 93
6 16.120 5.4938 3
7 17.640 5.0237 5
8 18.940 4.6817 13
9 19.460 4.5577 13
10 20.080 4.4184 3
11 20.740 4.2792 3
12 22.180 4.0046 7
13 22.580 3.9345 6
14 23.000 3.8636 27
15 23.860 3.7263 38
16 24.500 3.6304 8
17 25.940 3.4320 12
18 26.560 3.3533 2
19 28.180 3.1641 21
20 28.800 3.0974 4
21 29.520 3.0234 8
22 31.040 2.8788 18
23 32.960 2.7153 6
24 33.480 2.6743 10
25 34.020 2.6331 3
26 35.660 2.5157 3
27 37.380 2.4038 7
28 37.980 2.3672 3
29 40.320 2.2350 4
30 44.640 2.0282 2
31 45.520 1.9910 5
32 47.480 1.9133 5
33 48.360 1.8805 4
34 48.800 1.8646 4
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B3은 200℃에서 발열 피크를 갖는다(도 13).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 B3은 3388.70, 3114.82, 1751.24, 1735.81, 1728.10, 1674.10, 1452.30, 1265.22, 952.77, 730.97 및 711.68㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 20).
상기 결정 형태 B0, B1, B2 및 B3의 분말 X선 회절, 즉 TG-DTA 데이터 및 적외선 흡수 데이터를 비교함으로써, 이들 4개의 형태는 전적으로 결정 형태 B로 지칭되는 동일한 결정 형태인 것으로 확인될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 제2 유기 용매가 글리콜인 경우 상기 얻어진 테모졸로미드의 결정 형태는 형태 C로 명명되며, 11.46±0.2, 13.20±0.2, 19.64±0.2, 24.58±0.2 및 28.80±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어 진다. 구체적인 X선 회절 데이터는 표 7에 나타나 있고, X선 회절 패턴은 도 7에 나타나 있다.
형태 C의 X선 회절 패턴에 대한 특성 피크 매개변수
번호 2θ d값 상대 강도(I/I0)
1 10.860 8.1400 7
2 11.460 7.7151 100
3 12.140 7.2844 7
4 0 6.7018 19
5 14.680 6.0293 17
6 15.420 5.7415 4
7 16.260 5.4468 3
8 16.740 5.2917 2
9 17.120 5.1751 3
10 18.040 4.9132 6
11 19.100 4.6428 4
12 19.640 4.5164 22
13 21.540 4.1221 10
14 23.020 3.8603 14
15 23.900 3.7201 9
16 24.580 3.6187 23
17 25.400 3.5037 4
18 26.520 3.3582 10
19 26.860 3.3165 14
20 27.800 3.2065 6
21 28.800 3.0974 20
22 29.980 2.9781 9
23 30.900 2.8915 15
24 31.140 2.8697 10
25 31.480 2.8395 7
26 32.100 2.7861 7
27 33.600 2.6650 3
28 37.940 2.3696 4
29 38.600 2.3306 5
30 39.620 2.2729 3
31 41.340 2.1822 10
32 43.320 2.0869 4
33 43.580 2.0751 9
34 46.380 1.9561 4
35 46.920 1.9349 15
36 49.780 1.8302 5
TG-DTA 스펙트럼에 나타나 있는 바와 같이, 형태 C는 201℃에서 발열 피크를 갖는다(도 14).
적외선 흡수 스펙트럼 데이터에 나타나 있는 바와 같이, 형태 C는 3388.70, 3112.89, 1758.96, 1731.96, 1674.10, 1454.23, 1267.14, 950.84, 736.76 및 698.18㎝-1에서 특성 흡수 피크들을 갖는다(도 21).
제2 양태에 따르면, 본 발명은 또한 약학 조성물, 특히 고체 약학 조성물을 제공하며, 상기 약학 조성물은 본 발명의 테모졸로미드의 결정 형태들 중 임의의 하나를 함유하고 있다.
상기 약학 조성물의 API는 본 발명의 테모졸로미드의 결정 형태 중 임의의 하나이며, 제제 중의 이의 중량%는 0.01 내지 99.99%일 수 있고, 나머지는 약학적으로 허용 가능한 담체(들)이다.
바람직하게는, 본 발명의 고체 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 환제, 건식 분말제 등과 같은 경구 투여용 고체 약학 조성물이다.
상기 약학 조성물의 용도 및 투여량은 환자의 상태에 따라 결정되며, 예를 들어 1일 1 내지 3회 투여된다.
선행 기술분야와 비교 시, 본 발명은 하기 이점을 갖는다:
(1) 수율 향상: DMSO가 비양성자성 극성 용매에 속하고, 테모졸로미드가 DMSO에서 용해성이 크기 때문에 정제를 위해 소량의 용매만이 요구된다. 상기 제2 유기 용매의 첨가로 인해 생산품 수율이 크게 향상될 수 있다.
(2) 순도 증가: 테모졸로미드 중의 유기 불순물은 상기 제2 유기 용매 및 DSMO에서 높은 용해성을 가지며, 특히 기타 용매에 의해 제거되기 어려운 유색의 알레르기성 불순물이 제거될 수 있다. 따라서 생산품 순도가 유의하게 증가한다.
(3) 본 발명의 방법에 의해 제조된 테모졸로미드의 결정 형태들의 순도 및 안정성은 선행 기술분야의 테모졸로미드의 결정 형태들보다 양호하다.
본 발명의 이점은 하기 실험 데이터에 의해 나타나 있다:
I. 용해성 시험
형태 A, 형태 B 및 형태 C의 각각의 결정 형태는 유사한 용해성 특성을 갖는 것으로 주지되어야 한다. 이하, 형태 A0, B0 및 C는 단지 예시를 목적으로 선택되었다.
1. 테모졸로미드의 결정 형태 A(실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0)에 대한 용해성 시험. 용해성 특성은 용매로서 DMSO, 메탄올, 물, 빙초산, 0.1M HCl, 0.1M NaOH 및 에탄올을 이용하여 각각 분석하였다. 그 결과는 표 8에 나타나 있다.
테모졸로미드의 결정 형태 A에 대한 용해성 시험 결과
용매 시험 약물(㎎) 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 1g의 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 용해성
DMSO 10.10 0.7 70 난용성
메탄올 9.98 7.0 700 용해성 낮음
물 9.84 8.0 800 용해성 낮음
빙초산 10.09 3.0 300 용해성 낮음
0.1M HCl 10.13 7 700 용해성 낮음
0.1M NaOH 9.95 3 300 용해성 낮음
에탄올 10.03 55 5500 용해성 매우 낮음
2. 테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0)에 대한 용해성 시험. 용해성 특성은 용매로서 DMSO, 메탄올, 물, 빙초산, 0.1M HCl, 0.1M NaOH 및 에탄올을 이용하여 각각 분석하였다. 그 결과는 표 9에 나타나 있다.
테모졸로미드의 결정 형태 B에 대한 용해성 시험 결과
용매 시험 약물(㎎) 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 1g의 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 용해성
DMSO 10.07 0.6 70 난용성
메탄올 9.89 9.0 900 용해성 낮음
물 10.02 8.0 800 용해성 낮음
빙초산 9.99 3.0 300 용해성 낮음
0.1M HCl 9.93 8 800 용해성 낮음
0.1M NaOH 10.05 3 300 용해성 낮음
에탄올 10.13 57 5700 용해성 매우 낮음
3. 테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C)에 대한 용해성 시험. 용해성 특성은 용매로서 DMSO, 메탄올, 물, 빙초산, 0.1M HCl, 0.1M NaOH 및 에탄올을 이용하여 각각 분석하였다. 그 결과는 표 10에 나타나 있다.
테모졸로미드의 결정 형태 C에 대한 용해성 시험 결과
용매 시험 약물(㎎) 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 1g의 시험 약물 용해용 용매의 양(㎖) 용해성
DMSO 9.95 0.8 80 난용성
메탄올 9.91 8.0 800 용해성 낮음
물 10.08 8.0 800 용해성 낮음
빙초산 10.21 3.0 300 용해성 낮음
0.1M HCl 10.11 8.0 800 용해성 낮음
0.1M NaOH 9.97 3.0 300 용해성 낮음
에탄올 10.17 60 6000 용해성 매우 낮음
II. 안정성 시험
하기 시험에서, 관련 물질들은 하기와 같이 결정하였다: HPLC 방법을 사용하였고, 크로마토그래피 조건들은 하기와 같다: 필터로서 옥타데실실란-결합된 실리카 겔을 이용한 C18 칼럼, 이동상으로서 메탄올: 0.5% 빙초산 용액(10:90)을 이용한 등용매 용리, 및 검출 파장은 254㎚임.
상기 형태 A, 형태 B 및 형태 C의 각각의 결정 형태는 유사한 안정성 특성을 갖는 것으로 주지되어야 한다. 이하, 형태 A0, 형태 B0 및 형태 C는 단지 예시를 목적으로 선택되었다.
1. 테모졸로미드의 결정 형태 A의 안정성
1.1 광노출 시험
4,500±500Lx의 빛의 강도의 조건 하에 테모졸로미드의 결정 형태 A(실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0)를 노출시키고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 11에 나타나 있다.
강력한 광노출 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 A에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.35 99.94 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.33 99.93 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.39 99.81 검출 안됨
1.2 고온 시험
테모졸로미드의 결정 형태 A(실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0)를 60℃ 배양기에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 12에 나타나 있다.
고온 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 A에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.41 99.94 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.38 99.63 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.34 99.31 검출 안됨
1.3 고습 시험
테모졸로미드의 결정 형태 A(실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0)를 25℃ 배양기(상대 습도: 75±5%)에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 13에 나타나 있다.
고습 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 A에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 수분 흡수 증가율(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0 99.94 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.32 99.73 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.51 99.52 검출 안됨
1.4 가속화 시험
테모졸로미드의 결정 형태 A(실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0)를 폴리에틸렌 필름 가방으로 밀봉하고, 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도의 조건 하에 6개월 동안 방치하고, 샘플링하고, 1개월째, 2개월째, 3개월째 및 6개월째의 마지막 날에 결정하였다. 그 결과는 표 14에 나타나 있다.
가속화 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 A에 대한 결과
시간 외관 및 색깔 함량 (%) 관련 물질
0개월째 백색 분말 99.94 검출 안됨
1개월째 백색 분말 99.81 검출 안됨
2개월째 백색 분말 99.64 검출 안됨
3개월째 백색 분말 99.92 검출 안됨
6개월째 백색 분말 99.62 검출 안됨
상기 결과에 나타나 있는 바와 같이, 테모졸로미드의 결정 형태 A는 상기 광노출 시험, 고온 시험, 고습 시험 및 가속화 시험에서 안정하였으며, 상기 외관 및 색깔, 건조 손실, 함량 및 관련 물질에서의 명백한 변화는 없었다. 상기 수분 흡수 증가율은 고습 조건 하에서 약간 증가하였다.
2. 테모졸로미드의 결정 형태 B의 안정성
2.1 광노출 시험
테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0)를 방치하고, 4,500±500Lx의 빛의 강도의 조건 하에 노출시키고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 15에 나타나 있다.
강력한 광노출 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 B에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.38 99.97 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.33 99.92 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.29 99.95 검출 안됨
2.2 고온 시험
테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0)를 60℃ 배양기에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 16에 나타나 있다.
고온 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 B에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.33 99.97 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.27 99.73 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.29 99.61 검출 안됨
2.3 고습 시험
테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0)를 25℃ 배양기(상대 습도: 75±5%)에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 17에 나타나 있다.
고습 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 B에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 수분 흡수 증가율(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0 99.97 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.37 99.63 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.52 99.57 검출 안됨
2.4 가속화 시험
테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0)를 폴리에틸렌 필름 가방으로 밀봉하고, 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도의 조건 하에 6개월 동안 방치하고, 샘플링하고, 1개월째, 2개월째, 3개월째 및 6개월째의 마지막 날에 결정하였다. 그 결과는 표 18에 나타나 있다.
가속화 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 B에 대한 결과
시간 외관 및 색깔 함량(%) 관련 물질
0개월째 백색 분말 99.97 검출 안됨
1개월째 백색 분말 99.71 검출 안됨
2개월째 백색 분말 99.82 검출 안됨
3개월째 백색 분말 99.73 검출 안됨
6개월째 백색 분말 99.85 검출 안됨
상기 결과에 나타나 있는 바와 같이, 테모졸로미드의 결정 형태 B는 상기 광노출 시험, 고온 시험, 고습 시험 및 가속화 시험에서 안정하였으며, 상기 외관 및 색깔, 건조 손실, 함량 및 관련 물질에서의 명백한 변화는 없었다. 상기 수분 흡수 증가율은 고습 조건 하에서 약간 증가하였다.
3. 테모졸로미드의 결정 형태 C의 안정성
3.1 광노출 시험
테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C)를 방치하고, 4,500±500Lx의 빛의 강도의 조건 하에 노출시키고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 19에 나타나 있다.
강력한 광노출 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 C에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.27 99.91 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.30 99.90 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.32 99.96 검출 안됨
3.2 고온 시험
테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C)를 60℃ 배양기에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 20에 나타나 있다.
고온 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 C에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 건조 손실(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0.35 99.91 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.37 99.79 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.34 99.69 검출 안됨
3.3 고습 시험
테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C)를 25℃ 배양기(상대 습도: 75±5%)에 넣고, 샘플링하고, 5일째 및 10일째 날에 결정하였다. 그 결과는 표 21에 나타나 있다.
고습 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 C에 대한 결과
시간(일) 외관 및 색깔 수분 흡수 증가율(%) 함량(%) 관련 물질
0일째 백색 분말 0 99.91 검출 안됨
5일째 백색 분말 0.29 99.85 검출 안됨
10일째 백색 분말 0.47 99.63 검출 안됨
3.4 가속화 시험
테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C)를 폴리에틸렌 필름 가방으로 밀봉하고, 40±2℃ 및 75±5% 상대 습도의 조건 하에 6개월 동안 방치하고, 샘플링하고, 1개월째, 2개월째, 3개월째 및 6개월째의 마지막 날에 결정하였다. 그 결과는 표 22에 나타나 있다.
가속화 시험에서의 테모졸로미드의 결정 형태 C에 대한 결과
시간 외관 및 색깔 함량(%) 관련 물질
0개월째 백색 분말 99.91 검출 안됨
1개월째 백색 분말 99.61 검출 안됨
2개월째 백색 분말 99.87 검출 안됨
3개월째 백색 분말 99.93 검출 안됨
6개월째 백색 분말 99.65 검출 안됨
상기 결과에 나타나 있는 바와 같이, 테모졸로미드의 결정 형태 C는 상기 광노출 시험, 고온 시험, 고습 시험 및 가속화 시험에서 안정하였으며, 상기 외관 및 색깔, 건조 손실, 함량 및 관련 물질에서의 명백한 변화는 없었다. 상기 수분 흡수 증가율은 고습 조건 하에서 약간 증가하였다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위해 사용되었다. 본 발명의 실시예에서의 방법은 단지 본 발명을 예시하기 위함이지, 본 발명을 제한하기 위해 의도된 것은 아니다.
실시예 1: 테모졸로미드의 결정 형태 A의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 200㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 80℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 300㎖의 에탄올을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 40㎖의 에탄올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 A0(16.4g)을 수득하였다. 상기 수율은 82%였다.
실시예 2: 테모졸로미드의 결정 형태 A의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 140㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 140℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 140㎖의 에탄올을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 60㎖의 에탄올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 A0(16.0g)을 수득하였다. 상기 수율은 80%였다.
실시예 3: 테모졸로미드의 결정 형태 A의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 300㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 60℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 400㎖의 에탄올을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 100㎖의 에탄올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 A0(16.6g)을 수득하였다. 상기 수율은 83%였다.
실시예 4: 테모졸로미드의 결정 형태 A의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 140㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 120℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 100㎖의 메탄올을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 40㎖의 메탄올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 A1(16.7g)을 수득하였다. 상기 수율은 83.5%였다.
실시예 5: 테모졸로미드의 결정 형태 A의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 160㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 110℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 140㎖의 메탄올을 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 60㎖의 메탄올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 A1(16.0g)을 수득하였다. 상기 수율은 80%였다.
실시예 6: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
10g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 80㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 110℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 200㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 30㎖의 이소프로판올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B0(9.45g)을 수득하였다. 상기 수율은 94.5%였다.
실시예 7: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
10g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 110㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 80℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 300㎖의 이소프로판올을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 20㎖의 이소프로판올로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B0(9.21g)을 수득하였다. 상기 수율은 92.1%였다.
실시예 8: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
5g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 100㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 60℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 150㎖의 아세톤을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 50㎖의 아세톤으로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B1(4.1g)을 수득하였다. 상기 수율은 82%였다.
실시예 9: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
5g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 60㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 70℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 100㎖의 아세톤을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 40㎖의 아세톤으로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B1(4.0g)을 수득하였다. 상기 수율은 80%였다.
실시예 10: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 250㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 80℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 300㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 50㎖의 디클로로메탄으로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B2(19.1g)를 수득하였다. 상기 수율은 95.5%였다.
실시예 11: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 200㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 80℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 250㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 60㎖의 디클로로메탄으로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B2(19.0g)를 수득하였다. 상기 수율은 95%였다.
실시예 12: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
10g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 80㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 130℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 200㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B3(8.2g)을 수득하였다. 상기 수율은 82%였다.
실시예 13: 테모졸로미드의 결정 형태 B의 제조
10g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 90㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 110℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 150㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 40㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 B3(8.0g)을 수득하였다. 상기 수율은 80%였다.
실시예 14: 테모졸로미드의 결정 형태 C의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 150㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 120℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 150㎖의 글리콜을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 50㎖의 글리콜로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 C(18g)를 수득하였다. 상기 수율은 90%였다.
실시예 15: 테모졸로미드의 결정 형태 C의 제조
20g의 테모졸로미드를 반응 용기에 넣고, 여기에 180㎖의 DMSO를 첨가하였으며, 상기 테모졸로미드와 DMSO의 혼합물은 교반하고, 100℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드가 용해되도록 하였다. 200㎖의 글리콜을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하여 결정 형태를 얻었다. 상기 얻어진 결정 형태를 여과하고, 70㎖의 글리콜로 세척하고, 진공(진공도: -0.07Mpa 이하) 하에 45 내지 50℃에서 4시간 동안 건조하여 테모졸로미드의 결정 형태 C(17.6g)를 수득하였다. 상기 수율은 88%였다.
실시예 16: 테모졸로미드의 결정 형태 A를 함유하는 캡슐로서 약학 조성물의 제조 (실시예 1의 방법에 의해 제조된 형태 A0로 표시됨)
1. 제형:
사양: 5㎎
테모졸로미드의 결정 형태 A 5g
락토오스 72g
미정질 셀룰로오스 15g
옥수수 전분 65g
나트륨 카르복시메틸 전분 5g
폴리비닐피롤리돈(PVP) 적정량
마그네슘 스테레이트 1g
1,000개의 캡슐
2. 캡슐의 제조:
테모졸로미드의 결정 형태 A, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 나트륨 카르복시메틸 전분을 고효율 습식 과립기(high-efficient wetting granulator) 내에 적재하여 혼합하고, 여기에 2% PVP 에탄올 용액(80%)을 첨가하여 과립화하였다. 상기 얻어진 습윤 과립은 유동층에서 건조하고, 18-메쉬 체로 분류하였으며, 상기 수득된 건조 과립은 마그네슘 스테레이트와 함께 첨가하고, 적절히 혼합한 후, 캡슐에 적재하였다.
실시예 17: 테모졸로미드의 결정 형태 B(실시예 6의 방법에 의해 제조된 형태 B0로 표시됨)를 함유하는 캡슐로서 약학 조성물의 제조
1. 제형:
사양: 50㎎
테모졸로미드의 결정 형태 B 50g
락토오스 50g
미정질 셀룰로오스 10g
옥수수 전분 47g
나트륨 카르복시메틸 전분 5g
폴리비닐피롤리돈(PVP) 적정량
마그네슘 스테레이트 1g
1,000개의 캡슐
2. 캡슐의 제조:
테모졸로미드의 결정 형태 B, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 나트륨 카르복시메틸 전분을 고효율 습식 과립기 내에 적재하여 혼합하고, 여기에 2% PVP 에탄올 용액(80%)을 첨가하여 과립화하였다. 상기 얻어진 습윤 과립은 유동층에서 건조하고, 18-메쉬 체로 분류하였으며, 상기 수득된 건조 과립은 마그네슘 스테레이트와 함께 첨가하고, 적절히 혼합한 후, 캡슐에 적재하였다.
실시예 18: 테모졸로미드의 결정 형태 C(실시예 14의 방법에 의해 제조된 형태 C로 표시됨)를 함유하는 캡슐로서 약학 조성물의 제조
1. 제형:
사양: 50㎎
테모졸로미드의 결정 형태 C 50g
락토오스 50g
미정질 셀룰로오스 10g
옥수수 전분 47g
나트륨 카르복시메틸 전분 5g
폴리비닐피롤리돈(PVP) 적정량
마그네슘 스테레이트 1g
1,000개의 캡슐
2. 캡슐의 제조:
테모졸로미드의 결정 형태 C, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 옥수수 전분 및 나트륨 카르복시메틸 전분을 고효율 습식 과립기 내에 적재하여 혼합하고, 여기에 2% PVP 에탄올 용액(80%)을 첨가하여 과립화하였다. 상기 얻어진 습윤 과립은 유동층에서 건조하고, 18-메쉬 체로 분류하였으며, 상기 수득된 건조 과립은 마그네슘 스테레이트와 함께 첨가하고, 적절히 혼합한 후, 캡슐에 적재하였다.

Claims (11)

  1. 테모졸로미드의 결정 형태들을 제조하기 위한 방법에 있어서,
    테모졸로미드를 디메틸설폭시드에서 용해하는 단계; 및
    재결정화를 위해 여기에 제2 유기 용매를 첨가하는 단계를 포함하고,
    이때 상기 테모졸로미드의 결정 형태들이 제조되고,
    상기 제2 유기 용매는 알코올, 케톤, 염류탄화수소 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  2. 제1 항에 있어서, 상기 방법은,
    테모졸로미드를 준비하는 단계;
    여기에 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 20배의 양으로 디메틸설폭시드를 첨가하는 단계;
    상기 테모졸로미드와 디메틸설폭시드의 혼합물을 교반하고 가열하여 상기 테모졸로미드를 용해하도록 하는 단계;
    이어 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 5 내지 30배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 첨가하고, 교반하고, 냉각시키고, 교반 하에 결정화하고, 여과하여 상기 결정 형태들을 얻는 단계; 및
    상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 2 내지 10배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 사용하여 상기 얻어진 결정 형태들을 세척하고 진공 하에 건조하여 상기 테모졸로미드의 결정 형태들을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  3. 제1 항 또는 제2 항에 있어서, 상기 방법은,
    테모졸로미드를 준비하는 단계;
    여기에 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 15배의 양으로 디메틸설폭시드를 첨가하는 단계;
    상기 테모졸로미드와 디메틸설폭시드의 혼합물을 교반하고 60 내지 140℃까지 가열하여 상기 테모졸로미드를 용해하도록 하는 단계;
    이어 상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 7 내지 20배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 첨가하고, 5 내지 15분 동안 교반하고, 10 내지 15℃까지 냉각시키고, 교반 하에 4시간 동안 결정화하고, 여과하여 상기 결정 형태들을 얻는 단계; 및
    상기 테모졸로미드의 양(부피/중량)에 대해 2 내지 5배의 양으로 상기 제2 유기 용매를 사용하여 상기 얻어진 결정 형태들을 세척하고 진공 하에 건조하여 상기 테모졸로미드의 결정 형태들을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  4. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 에탄올이고, 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 10.74±0.2, 14.54±0.2, 26.40±0.2, 28.66±0.2 및 29.74±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3423.41, 3388.70, 3114.82, 1755.10, 1728.10, 1681.81, 1452.30, 1265.22 및 948.91㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 206℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  5. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 메탄올이고, 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 10.72±0.2, 14.58±0.2, 17.90±0.2, 26.44±0.2 및 28.68±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3423.41, 3388.70, 3112.89, 1755.10, 1728.10, 1674.10, 1452.30, 1265.22 및 948.91㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 202℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  6. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 이소프로판올이고, 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 7.34±0.2, 14.70±0.2, 22.98±0.2, 23.82±0.2 및 28.10±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1681.81, 1452.30, 1265.22, 950.84 및 736.76㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 203℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  7. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 아세톤이고; 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 7.30±0.2, 14.70±0.2, 18.88±0.2, 23.76±0.2, 28.06±0.2 및 29.42±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1728.10, 1681.81, 1452.30, 1265.22, 952.77 및 736.76㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 202℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  8. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 디클로로메탄이고; 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 7.32±0.2, 14.02±0.2, 14.70±0.2, 22.94±0.2 및 23.78±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3114.82, 1758.96, 1735.81, 1731.96, 1677.95, 1452.30, 1265.22, 952.77 및 736.76㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 205℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  9. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 에틸 아세테이트이고; 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 7.36±0.2, 14.06±0.2, 14.74±0.2, 23.00±0.2 및 23.86±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3114.82, 1751.24, 1735.81, 1728.10, 1674.10, 1452.30, 1265.22, 952.77, 730.97 및 711.68㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 200℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  10. 제1 항 내지 제3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 유기 용매는 글리콜이고; 상기 수득된 테모졸로미드의 결정 형태는 11.46±0.2, 13.20±0.2, 19.64±0.2, 24.58±0.2 및 28.80±0.2에서 2θ로 나타낸 특성 피크들을 포함하는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖고; 이는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3112.89, 1758.96, 1731.96, 1674.10, 1454.23, 1267.14, 950.84, 736.76 및 698.18㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 201℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태들의 제조 방법.
  11. 제10 항의 방법에 의해 제조된 테모졸로미드의 결정 형태에 있어서,
    하기와 같이 특성 회절 피크들을 갖는 분말 X선 회절 스펙트럼을 갖되:
    Figure pct00002

    이때 상기 테모졸로미드의 결정 형태는 이의 적외선 흡수 스펙트럼에서 3388.70, 3112.89, 1758.96, 1731.96, 1674.10, 1454.23, 1267.14, 950.84, 736.76 및 698.18㎝-1에서의 특성 흡수 피크들을 갖고; 이는 이의 TG-DTA 스펙트럼에서 201℃에서의 발열 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 테모졸로미드의 결정 형태.
KR1020167012435A 2013-10-29 2014-10-28 테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법 KR20160077089A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310521569 2013-10-29
CN201310521569.8 2013-10-29
PCT/CN2014/089713 WO2015062481A1 (zh) 2013-10-29 2014-10-28 替莫唑胺晶型及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160077089A true KR20160077089A (ko) 2016-07-01

Family

ID=53003349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167012435A KR20160077089A (ko) 2013-10-29 2014-10-28 테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9714250B2 (ko)
EP (1) EP3064499B1 (ko)
JP (1) JP2016535090A (ko)
KR (1) KR20160077089A (ko)
CN (1) CN104557941A (ko)
AU (1) AU2014344409B2 (ko)
CA (1) CA2928958C (ko)
ES (1) ES2827312T3 (ko)
RU (1) RU2669777C2 (ko)
WO (1) WO2015062481A1 (ko)
ZA (1) ZA201603637B (ko)

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5260291A (en) 1981-08-24 1993-11-09 Cancer Research Campaign Technology Limited Tetrazine derivatives
EP2275425A1 (en) * 2003-12-30 2011-01-19 Chemagis Ltd. Novel crystalline forms of temozolomide
CN100453543C (zh) * 2004-08-04 2009-01-21 天津天士力集团有限公司 一种替莫唑胺合成方法
DE102006007309B4 (de) 2005-02-17 2012-11-29 Chemagis Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Temozolomid
CN1300143C (zh) * 2005-04-08 2007-02-14 江苏天士力帝益药业有限公司 替莫唑胺的精制方法
WO2008111092A1 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Fresenius Kabi Oncology Limited Crystalline temozolomide monohydrate and process for preparation thereof
EP2151442A3 (en) * 2008-08-07 2011-04-06 Chemi SPA Process for preparing temozolomide
US20120108811A1 (en) * 2010-10-28 2012-05-03 Formosa Laboratories Inc. Process for preparing temozolomide
CN102659789B (zh) * 2011-04-27 2014-10-15 四川科瑞德凯华制药有限公司 一锅法制备替莫唑胺的方法及替莫唑胺的精制方法
RU2462466C1 (ru) * 2011-06-24 2012-09-27 Автономная Некоммерческая Организация "Научно-Исследовательский Центр Биотехнологии Антибиотиков И Других Биологически Активных Веществ "Биоан" Замещенные азоло[1,2,4,5]тетразины - ингибиторы актинобактериальных серин-треониновых протеинкиназ
CN102329319B (zh) * 2011-07-19 2014-01-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 替莫唑胺的晶型、其制备方法及其药用组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20160289234A1 (en) 2016-10-06
EP3064499A4 (en) 2017-05-03
CN104557941A (zh) 2015-04-29
ES2827312T3 (es) 2021-05-20
AU2014344409B2 (en) 2018-11-01
RU2016119773A3 (ko) 2018-05-15
CA2928958A1 (en) 2015-05-07
AU2014344409A1 (en) 2016-05-19
RU2016119773A (ru) 2017-12-05
RU2669777C2 (ru) 2018-10-16
JP2016535090A (ja) 2016-11-10
EP3064499B1 (en) 2020-07-29
WO2015062481A1 (zh) 2015-05-07
EP3064499A1 (en) 2016-09-07
ZA201603637B (en) 2018-11-28
CA2928958C (en) 2019-01-15
US9714250B2 (en) 2017-07-25
NZ719536A (en) 2021-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012395573B2 (en) Crystal form of Chidamide, preparation method and use thereof
KR20190053952A (ko) 비용매화된 결정, 이의 제조방법 및 용도
AU2014336747A1 (en) Crystal form of (r)-praziquantel and preparation method and application thereof
WO2016092561A2 (en) Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
AU2009321385A1 (en) Novel processes and pure polymorphs
JP6694029B2 (ja) ３−ホルミルリファマイシンｓｖ及び３−ホルミルリファマイシンｓの３−（４−シンナミル−１−ピペラジニル）アミノ誘導体を含有する医薬製剤並びにこれらの製造方法
EP4303212A1 (en) Hydroxytyrosol nicotinamide eutectic crystal, and preparation method therefor and composition thereof
KR20160077089A (ko) 테모졸로미드의 결정 형태 및 이의 제조 방법
EP3004103A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5 d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
WO2018078383A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag
CN109422764B (zh) 含不饱和脂肪烯键的噻吩并吡啶类衍生物及其制法和用途
CN112225730A (zh) 一种稠环化合物的晶型、其组合物、制备方法及其应用
CN106478616B (zh) 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
EP3004102A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5- d]fy rrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
EP3004104A1 (en) Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders
NZ719536B2 (en) The crystalline forms of temozolomide and the method for preparing same
CN113943270B (zh) 一种阿昔替尼晶型
EP2860184B1 (en) Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil
CN113105504A (zh) Remdesivir衍生物、其类似物及其制备方法与应用
CN104693180A (zh) 一种雷贝拉唑钠单水合物晶型及其制备方法
CN113214245A (zh) 一种含氮化合物的晶型
KR20190005679A (ko) 1-[2-(2,4-디메틸페닐설파닐)페닐]피페라진의 신규염 및 이의 제조방법
KR20140138422A (ko) 세프디토렌 피복실의 신규 결정 형태 및 이의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application