CN1300143C - 替莫唑胺的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替莫唑胺的精制方法,该方法包括下列步骤:(1)以二甲基亚砜为溶剂,将粗品替莫唑胺溶解;(2)加活性炭脱色;(3)过滤,滤液在室温下冷却;(4)过滤后洗涤;(5)滤饼用乙醇加热回流;(6)过滤,醇洗,抽干;(7)滤饼干燥。
Description
技术领域:
本发明涉及一种抗肿瘤药物的制备方法,特别是抗肿瘤药物替莫唑胺的精制方法。
背景技术:
替莫唑胺(temozolomide,)是一种抗肿瘤药物,化学名为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-1,2,3,5-四嗪-8-甲酰胺,1999年8月11日在美国上市,该药物是近20年来第一个上市的治疗恶性脑瘤的化疗药品,其合成工艺1981年申请外国专利,作为治疗恶性脑瘤的化疗药品,微量杂质就有较大副作用,现有技术中没有简单有效的精制纯化方法,如:文献报道有三种替莫唑胺的精制方法,方法一、采用丙酮-水混合溶剂进行精制,方法二、采用二氯甲烷做溶剂进行精制,方法三、采用柱层析方法,将粗品的乙腈溶液,通过硅胶柱[1.5%--2%AcoH/EtoAc]分离浓缩后得到替莫唑胺。以上三种方法所得产品外观呈浅粉红色,含量为99.0%-99.8%,且工艺复杂,成本高昂。为得到纯度更高的替莫唑胺,简化工艺,本发明提供了一种替莫唑胺的新的精制方法。
发明内容:
本发明提供了一种新的替莫唑胺精制方法,该方法是将用现有方法制备的替莫唑胺粗品,经过一系列精制纯化步骤,制得相对纯的替莫唑胺产品。
本发明的替莫唑胺新精制工艺,包括下列步骤:
(1)以二甲基亚砜为溶剂,将粗品替莫唑胺溶解;
(2)加活性炭脱色;
(3)过滤,滤液在室温下冷却;
(4)过滤后洗涤;
(5)滤饼用乙醇加热回流;
(6)过滤,醇洗,抽干;
(7)滤饼干燥。
其中
步骤(1)需要进行加热溶解;
步骤(2)中加活性炭的量为1%-5%;
步骤(3)中的过滤为趁热过滤;
步骤(4)中用乙醇洗涤;
步骤(5)加热回流时间为15分钟;
步骤(7)中滤饼在30±5℃的真空条件下干燥。
具体步骤可以是:
(1)采用二甲基亚砜(DMSO)做溶剂,加入粗品替莫唑胺(TEMO)进行加热溶解,加热温度在70-100℃;
(2)加少许活性炭(1%-5%)保温脱色半小时;
(3)热滤,滤液在室温下冷却结晶2-8小时;
(4)抽滤,适量乙醇洗涤;
(5)滤饼再用乙醇加热回流15分钟;
(6)热滤,醇洗,抽干;
(7)滤饼在30±5℃真空干燥8-12小时。
使用本发明的新精制工艺,可得到非常纯的替莫唑胺纯品,产品为白色粉末或白色结晶体,纯度可以达到99.9%-99.99%。
本发明的优点在于:
1.精制溶剂均为低毒;
2.产品外观颜色由浅粉红色变为白色;
3.产品纯度由99.8%提高至99.9%;
4.降低了成本,提高了收率。
本发明的替莫唑胺精制方法,选用低毒溶剂对替莫唑胺粗品进行精制,操作简单、易于工业化,精制后产品外观、含量均得到较大改善,比现有精制方法效果好。
附图说明:
图1为本发明替莫唑胺精制方法工艺过程流程框图。
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
在三口烧瓶中加入二甲基亚砜552g,在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品100g。升高温度至全溶,加入活性炭适量脱色30分钟,热过滤,将滤液转入干净的容器中,室温下母液冷却析精,大约(t=4h).将母液抽滤,滤饼用无水乙醇1.2kg洗涤,每次400g,洗三次,然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中,加入无水乙醇1.2kg,加热回流10-15分钟,进行热抽滤,用无水乙醇1.2kg洗涤三次,每次400g,再抽干。滤液回收产品后,再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时,出料得83.5g,收率83.5%。产品颜色为白色,经HPLC检测,含量为99.93%。
实施例2
在三口烧瓶中加入二甲基亚砜828g,在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品150g。升高温度至全溶,加入活性炭适量脱色30分钟,将滤液转入干净的容器中,室温下母液冷却析精,大约(t=4h).将母液抽滤,滤饼用无水乙醇1.8kg洗涤,每次600g,洗三次,然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中,加入无水乙醇1.8kg,加热回流10-15分钟,进行热抽滤,用无水乙醇1.8kg洗涤三次,每次600g,再抽干。滤液回收产品后,再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时,出料得123g,收率82%。产品颜色为白色,经HPLC检测,含量为99.92%。
实施例3
在三口烧瓶中加入二甲基亚砜662.4kg,在搅拌条件下加入替莫唑胺粗品120g。升高温度至全溶,加入活性炭适量脱色30分钟,热过滤,将滤液转入干净的容器中,室温下母液冷却析精,大约(t=4h).将母液抽滤,滤饼用无水乙醇480g洗涤,洗三次,然后抽干。将滤饼转移至另一洁净容器中,加入无水乙醇480g,加热回流10-15分钟,进行热抽滤,用无水乙醇480g,洗涤三次,再抽干。滤液回收产品后,再回收乙醇。常温下将滤饼真空干燥12小时,出料得99g,收率82.5%。产品颜色为白色,经HPLC检测,含量为99.94%。
Claims (7)
1、一种替莫唑胺精制方法,包括下列步骤:
(1)以二甲基亚砜为溶剂,将粗品替莫唑胺溶解;
(2)加活性炭脱色;
(3)过滤,滤液在室温下冷却;
(4)过滤后用无水乙醇洗涤;
(5)滤饼用乙醇加热回流;
(6)过滤,无水乙醇洗涤,抽干;
(7)滤饼干燥。
2、权利要求1的方法,其特征在于,其中
步骤(1)需要进行加热溶解;
步骤(2)中加活性炭的量为1%-5%;
步骤(3)中的过滤为趁热过滤;
步骤(5)加热回流时间为15分钟;
步骤(7)中滤饼在30±5℃的真空条件下干燥。
3、权利要求2的方法,其特征在于,其中
步骤(1)加热温度为70-100℃。
4、权利要求2的方法,其特征在于,其中
步骤(2)中加活性炭保温脱色半小时。
5、权利要求2的方法,其特征在于,其中
步骤(3)中过滤后的滤液在室温下冷却,冷却结晶2-8小时。
6、权利要求2的方法,其特征在于,其中
步骤(5)中的乙醇为无水乙醇。
7、权利要求2的方法,其特征在于,其中
步骤(7)中滤饼真空时间为8-12小时。
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