CN104019635A - 一种兰索拉唑原料药的干燥工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种兰索拉唑原料药的干燥工艺，其特征在于，包括以下步骤：预处理待冻干兰索拉唑结晶；将兰索拉唑结晶放入冷冻干燥机内，预冻1～2小时；调节冷凝器温度至-45℃以下，开启真空系统，待冷冻干燥室内真空度降至15.0Pa时，开始升温干燥，将冷冻干燥室温度逐渐升高至0℃，每小时升温不超过2℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为0℃、真空度为10～20Pa的条件下保持1～2小时；继续调节冷冻干燥室温度至15℃，每小时升温不超过5℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为15℃、真空度为10～20Pa条件下保持2～3小时；关闭冷冻干燥机。本发明杂质含量比常规工艺显著降低。

Description

一种兰索拉唑原料药的干燥工艺
技术领域
本发明涉及药品制造领域，特别是涉及药品的干燥工艺，更为具体的说是涉及兰索拉唑的冻干工艺。
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)化学名为：2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，属于取代苯并咪唑类胃酸抑制剂，由日本武田公司在1991年开发上市。本品通过作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，减少胃酸分泌，从而有效地治疗各种类型的消化性溃疡以及胃酸分泌亢进引起的疾病，治疗效果显著，耐受性良好。临床上适应症主要包括十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、Zollinger-Ellison综合征等，对幽门螺杆菌也有较好的抑制作用。
生产上，兰索拉唑原料的纯化精制主要通过重结晶工艺实现，常用的重结晶溶剂包括乙醇、甲醇、四氢呋喃、丙酮等有机溶剂，以及有机溶剂与水不同比例的混合溶剂(如Org.Process Res.Dev.2013，17，1272-1276)，但是甲醇、四氢呋喃、丙酮等有机溶剂挥发性强，安全性较差，因此乙醇是重结晶溶剂的首选。对于兰索拉唑，乙醇和水混合溶剂能较好地除去相关的杂质，如EP302720采用乙醇-水(9∶1)进行重结晶，CN103254173重结晶溶剂比例为乙醇-水(3∶1)，但是所得到的兰索拉唑晶体含有一定量的乙醇和水，特别是兰索拉唑形成一分子水和一分子乙醇的溶剂化物，容易造成原料药乙醇含量超标。在专利CN1237167中，将结晶的兰索拉唑的水/乙醇溶剂化物在热水中搅拌可以去除大部分乙醇，但是通过去溶剂化处理的兰索拉唑湿品通常含水量为30～70％。兰索拉唑晶体在光照、高温以及空气中容易变质，其中性和酸性水溶液也非常不稳定，容易潮解。CN103664889所述兰索拉唑不同晶型兰索拉唑水中溶解度为0.094～2.67mg/ml，由此根据CN1237167去溶剂化后，兰索拉唑晶体间隙所含的水中溶解有部分兰索拉唑，容易发生降解反应，特别是在较长时间的加热干燥过程中发生降解，兰索拉唑晶体由白色变为灰白色。这种产品进入到制剂环节在氢氧化钠水溶液中溶解时往往导致澄清度不合格，进而影响药物的安全性、有效性等内在品质。所以，如何在保证兰索拉唑品质不变的基础上，对其原料药进行干燥成为兰索拉唑制剂生产中亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于建立一种新的兰索拉唑原料药的冷冻干燥工艺，使兰索拉唑结晶在干燥过程中不受环境影响，得到色泽好、纯度高、溶解性良好的兰索拉唑原料药。
为了实现上述发明目的，本发明提供了一种兰索拉唑原料药的干燥工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：预处理待冻干兰索拉唑结晶；
步骤2：开启冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内温度至-30℃～-40℃，将经过预处理的兰索拉唑结晶放入冷冻干燥机内，控制兰索拉唑晶体温度下降至-20℃～-25℃，再在冷冻干燥室内温度为-30℃～-40℃的条件下保持1-2小时；
步骤3：调节冷冻干燥室温度至-38～-40℃，预冻兰索拉唑晶体1～2小时；
步骤4：调节冷凝器温度至-45℃以下，开启真空系统，待冷冻干燥室内真空度降至10.0Pa-15.0Pa时，开始升温干燥，将冷冻干燥室温度逐渐升高至0±2℃，每小时升温不超过2℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为0±2℃、真空度为10～20Pa的条件下保持1～2小时；
步骤5：继续调节冷冻干燥室温度至10～15℃，每小时升温不超过5℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为10～15℃、真空度为10～20Pa条件下保持2～3小时；
步骤6：将冷冻干燥室内真空度降至5～8Pa后，关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压、常温后，取出兰索拉唑冻干品。
优选地，所述的步骤1中的待冻干兰索拉唑结晶为兰索拉唑的溶剂化物，其预处理方法包括：将兰索拉唑的溶剂化物分散于8～12倍重量的冰水中，维持温度为0℃～4℃，避光搅拌1小时后离心除水，所得的晶体用1～2倍重量的冰水洗涤后甩干，得到经过预处理的兰索拉唑结晶。
优选地，所述的步骤2中将经过预处理的兰索拉唑结晶平铺于冻干盘中放入冷冻干燥机内，平铺的厚度为5～15mm。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明采用冻干工艺对兰索拉唑进行干燥，通过产品预处理、冻干条件调节等方式，实现兰索拉唑的冷冻干燥，达到除去兰索拉唑原料中水分的目的，从而保证兰索拉唑结晶在干燥过程中基本不受干燥环境的影响。
本发明所述冻干工艺制备的兰索拉唑原料药质量稳定、工艺成熟可行，杂质含量比常规工艺显著降低，碱水溶解后澄清度好，消除了相关制剂对人员潜在的不良反应，产品的品质得到提升。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种兰索拉唑原料药的干燥工艺，具体步骤为：
(1)将兰索拉唑一水、一乙醇合物的湿晶体1.2公斤分散于冰水12公斤中，维持温度2～4℃，在270转每分的搅拌速度下避光搅拌1小时后离心除水，离心得到的晶体用4℃冰水2.4公斤淋洗并甩干，获得预处理后的兰索拉唑白色结晶性固体，湿重1.16公斤。
(2)开启冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内温度至-35℃，将预处理后的兰索拉唑白色结晶性固体平铺于冻干盘中放入冷冻干燥机内，平铺的厚度为8mm，控制兰索拉唑晶体温度下降至-20℃，再在冷冻干燥室内温度为-35℃的条件下保持1小时。
(3)调节冷冻干燥室温度至-40℃，产品预冻2小时；
(4)调节冷凝器温度至-45℃，开启真空系统，待冷冻干燥室内真空度降至15.0Pa时，开始升温干燥，将冷冻干燥室温度逐渐升高至0℃，每小时升温不超过2℃，升温时间为22小时，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为12～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为0℃、真空度为12～20Pa的条件下保持2小时；
(5)继续调节冷冻干燥室温度至15℃，每小时升温不超过5℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为12～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为15℃、真空度为12～20Pa条件下保持2小时；
(6)干燥后，将冷冻干燥室内真空度降至6Pa后，关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常温22℃，输入无菌空气，使得冷冻干燥室内压力与大气一致，产品出箱，制得兰索拉唑白色晶体0.64公斤，批号130515D，mp177-178℃(分解)，含量：100.12％，纯度：99.89％，水分含量：0.01％，乙醇含量：54ppm。
实施例2
(1)将兰索拉唑一水、一乙醇合物的湿晶体6.0公斤分散于冰水60公斤中，维持温度2～4℃，在270转每分的搅拌速度下避光搅拌1小时后离心除水，离心得到的晶体用4℃冰水6.0公斤淋洗并甩干，获得预处理后的兰索拉唑白色结晶性固体，湿重5.92公斤。
(2)开启冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内温度至-35℃，将预处理后的兰索拉唑白色结晶性固体平铺于冻干盘中放入冷冻干燥机内，平铺的厚度为11mm，控制兰索拉唑晶体温度下降至-20℃，再在冷冻干燥室内温度为-35℃的条件下保持1小时。
(3)调节冷冻干燥室温度至-40℃，产品预冻2小时；
(4)调节冷凝器温度至-45℃，开启真空系统，待冷冻干燥室内真空度降至15.0Pa时，开始升温干燥，将冷冻干燥室温度逐渐升高至0℃，每小时升温不超过2℃，升温时间为24小时，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为12～18Pa，然后在冷冻干燥室内温度为0℃、真空度为12～18Pa的条件下保持2小时；
(5)继续调节冷冻干燥室温度至15℃，每小时升温不超过5℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为12～18Pa，然后在冷冻干燥室内温度为15℃、真空度为12～18Pa条件下保持2小时；
(6)干燥后，将冷冻干燥室内真空度降至8Pa后，关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常温22℃，输入无菌空气，使得冷冻干燥室内压力与大气一致，产品出箱，制得兰索拉唑白色晶体3.25公斤，批号130526D，mp177-178℃(分解)，含量：99.96％，纯度：99.88％，水分含量：0.02％，乙醇含量：64ppm。
对比例1
按CN1237167方法进行兰索拉唑晶体干燥。
将兰索拉唑一水、一乙醇合物的湿晶体0.2公斤分散于2.0公斤中，维持温度30℃，在270转每分的搅拌速度下避光搅拌1小时，过滤回收晶体，0.15公斤水洗涤。转至真空干燥箱，平铺后厚度为5毫米。升温至40℃真空干燥10小时，获得灰白色固体0.11公斤，批号130508D，mp177-178℃(分解)，含量：98.25％，纯度：98.71％，水含量：0.04％，乙醇含量：72ppm。
试验例1
溶液颜色与澄清度检查
分别取待查兰索拉唑干燥品5份，每份3.0g，加入0.17％氢氧化钠溶液200mL，室温搅拌30分钟使溶解。按照2010年版《中国药典》二部附录IXA和附录IXB检查兰索拉唑氢氧化钠水溶液澄清度与颜色，以控制微量不溶性杂质和呈色的物质。两批供试品及对比样品检查结果结果见表：
本发明提供了兰索拉唑原料药的冷冻干燥方法，该方法事宜工业上大规模生产口服和注射用兰索拉唑原料药。按照本方法生产的兰索拉唑结晶在生产和贮存过程中分解程度很低，产品外观纯白、杂质含量低。

Claims (3)

1.一种兰索拉唑原料药的干燥工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：预处理待冻干兰索拉唑结晶；
步骤2：开启冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内温度至-30℃～-40℃，将经过预处理的兰索拉唑结晶放入冷冻干燥机内，控制兰索拉唑晶体温度下降至-20℃～-25℃，再在冷冻干燥室内温度为-30℃～-40℃的条件下保持1-2小时；
步骤3：调节冷冻干燥室温度至-38～-40℃，预冻兰索拉唑晶体1～2小时；
步骤4：调节冷凝器温度至-45℃以下，开启真空系统，待冷冻干燥室内真空度降至10.0Pa-15.0Pa时，开始升温干燥，将冷冻干燥室温度逐渐升高至0±2℃，每小时升温不超过2℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为0±2℃、真空度为10～20Pa的条件下保持1～2小时；
步骤5：继续调节冷冻干燥室温度至10～15℃，每小时升温不超过5℃，升温期间维持冷冻干燥室内真空度为10～20Pa，然后在冷冻干燥室内温度为10～15℃、真空度为10～20Pa条件下保持2～3小时；
步骤6：将冷冻干燥室内真空度降至5～8Pa后，关闭冷冻干燥机，调节冷冻干燥室内环境至常压、常温后，取出兰索拉唑冻干品。
2.如权利要求1所述的兰索拉唑原料药的干燥工艺，其特征在于，所述的步骤1中的待冻干兰索拉唑结晶为兰索拉唑的溶剂化物，其预处理方法包括：将兰索拉唑的溶剂化物分散于8～12倍重量的冰水中，维持温度为0℃～4℃，避光搅拌1小时后离心除水，所得的晶体用1～2倍重量的冰水洗涤后甩干，得到经过预处理的兰索拉唑结晶。
3.如权利要求1所述的兰索拉唑原料药的干燥工艺，其特征在于，所述的步骤2中将经过预处理的兰索拉唑结晶平铺于冻干盘中放入冷冻干燥机内，平铺的厚度为5～15mm。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109916141A (zh) * 2019-01-31 2019-06-21 武汉科技大学 一种用于冶金合金粉的低温脱水处理方法
CN111578627A (zh) * 2020-05-21 2020-08-25 上海上药第一生化药业有限公司 一种蛋白类药物的干燥工艺

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727150A (en) * 1984-08-16 1988-02-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
EP0302720A1 (en) * 1987-08-04 1989-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds
CN1476335A (zh) * 2000-11-22 2004-02-18 ��̹��ҽҩ��˾ 泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂
CN1660092A (zh) * 2004-12-22 2005-08-31 陈庆财 注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法
CN1709248A (zh) * 2005-06-02 2005-12-21 江苏奥赛康药业有限公司 一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法
CN101289443A (zh) * 2008-06-10 2008-10-22 上海慈瑞医药科技有限公司 一种兰索拉唑原料药的精制方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727150A (en) * 1984-08-16 1988-02-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridyl methylsulfinyl benzimidazole derivatives
EP0302720A1 (en) * 1987-08-04 1989-02-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of 2-(2-Pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds
CN1476335A (zh) * 2000-11-22 2004-02-18 ��̹��ҽҩ��˾ 泮托拉唑冻干制剂和泮托拉唑注射剂
CN1660092A (zh) * 2004-12-22 2005-08-31 陈庆财 注射用兰索拉唑钠制剂及其制备方法
CN1709248A (zh) * 2005-06-02 2005-12-21 江苏奥赛康药业有限公司 一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法
CN101289443A (zh) * 2008-06-10 2008-10-22 上海慈瑞医药科技有限公司 一种兰索拉唑原料药的精制方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109916141A (zh) * 2019-01-31 2019-06-21 武汉科技大学 一种用于冶金合金粉的低温脱水处理方法
CN111578627A (zh) * 2020-05-21 2020-08-25 上海上药第一生化药业有限公司 一种蛋白类药物的干燥工艺

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