CN103462909B - 一种注射用尼扎替丁制剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种助剂简单、药用安全、稳定性高的注射用尼扎替丁。本发明的注射用尼扎替丁，所选用助剂为甘露醇，其中主药尼扎替丁与助剂甘露醇的质量比为2:1。本发明的注射用尼扎替丁在pH 6.0~7.5的范围内具有符合要求的稳定性，其中更优选的pH范围是6.8~7.2。本发明的注射用尼扎替丁可以制备成注射液形式也可以制备成冻干粉制剂形式，均具有非常好的稳定性。

Description

一种注射用尼扎替丁制剂

技术领域

   本发明涉及一种注射用尼扎替丁制剂及其制备方法。尼扎替丁是一种用于治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎和与GERD相关的烧心等疾病的药物。

背景技术

美国专利US4375547报道了尼扎替丁化合物及其制备方法，并报道了该化合物作为一种新型组胺H2受体拮抗剂药物，可用于治疗和/或预防良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、食管炎和与GERD相关的烧心等疾病。

尼扎替丁是一个含有氨基的噻唑类化合物，因此其在水溶液中极不稳定，即使在室温下放置也极易产生大量杂质，颜色由无色变为黄色，给用药的安全性带来隐患。

申请号为200410081388.9中国专利报道了一种尼扎替丁冻干粉针制剂，其由尼扎替丁与水溶性冻干支持剂、助溶剂组成，制备成冻干粉针制剂形式，有利于保持药物成分的稳定。但其中使用了多种助剂，容易干扰主药效果，同时冻干粉针制剂的成本和价格相对较高，影响其广泛使用。

申请号为200610022545.8的中国专利报道了一种尼扎替丁的注射液，通过加入低级烷醇作为稳定剂，使得尼扎替丁的注射液具有较好的稳定性。但是其稳定效果并不理想，放置时间较长时，依然会产生杂质。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种助剂简单、药用安全、稳定性高的注射用尼扎替丁制剂 。

本发明的注射用尼扎替丁制剂，所选用助剂为甘露醇，其中主药尼扎替丁与助剂甘露醇的质量比为2:1。

甘露醇为本领域所常用的支撑剂，从冻干品外观方面，甘露醇比右旋糖酐冻干品效果优越。复溶性方面，甘露醇和右旋糖酐所制备的冻干品，均能快速溶解。

申请人通过大量研究和实验发现，当尼扎替丁与甘露醇的用量为2:1（质量比）时，所获得的注射用尼扎替丁具有最佳的稳定性。

进一步的试验显示，本发明的注射用尼扎替丁制剂在pH 6.0~7.5的范围内具有符合要求的稳定性，其中更优选的pH范围是6.8~7.2。

本发明的注射用尼扎替丁制剂可采用常规方式制备，例如将尼扎替丁溶解在注射用水中，加入处方量的甘露醇，采用适当的pH调节剂调节pH值到适宜的范围，按照0.1%（w/v）加入活性炭脱色、过滤，定溶，再经如0.45μm、0.22μm等相应滤膜过滤后，灌封于安瓶中。

本发明还可以经过冷冻干燥处理，制备得到相应的尼扎替丁冻干粉针制剂。

   以下通过实施例的具体实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均应包括在本发明的范围内。

具体实施例

以下实施例所使用的处方量如下：

尼扎替丁100mg：甘露醇50mg，；注射用水3ml；药用炭0.1%（g/v）；盐酸适量。

实施例1：

     尼扎替丁注射液的制备

（1） 准确称取处方量尼扎替丁原料，加入配制量约90%的注射用水，边搅拌边用稀盐酸调节溶液的pH值6.8至7.2，继续搅拌30min使原料溶解完全；

（2） 加入处方量甘露醇，搅拌溶解，用稀盐酸调节pH值6.8～7.2；

（3） 按照0.1%（w/v）加入活性炭，搅拌30min，过滤去除活性炭。补水至全量；

（4） 除菌过滤：先用1支聚丙烯滤芯(孔径为0.45μm)和1支聚醚砜滤芯(孔径为0.22μm)进行粗滤，然后再用一只1支聚醚砜滤芯(孔径为0.22μm )进行精滤，过滤全程监测滤芯完整性；

（5） 中间体检查：pH值、含量、可见异物、细菌内毒素；均合格后，灌装，压半塞；

（6）灌装及半压塞：按每支3.0ml进行灌装，装量差异控制在±3%，灌装速度不得超过5000支/hr/台。

注射液稳定性检测：

表1：药与辅料相容性考察

                                                 

 试验结果表明，按照本发明制备的尼扎替丁和甘露醇以2:1的质量比混合的尼扎替丁注射液具有非常好的稳定性。在强光、高湿度和较高温度下放置30天，主药含量无明显变化，有关物质（杂质）未见增加。

 实施例2：

尼扎替丁冻干粉制剂的制备

按照实施例1中的方法，制备尼扎替丁的注射液，再进行如下操作：冷冻干燥：半压塞的样品进入冻干机。

预冻：将制品温度降至-40℃，保持2小时。

升华干燥：启动真空泵，缓慢加热，供给制品在升华过程中所需的热量，以5℃/h的速度升温至-30℃，再以3℃/h的速度升温至-15℃，再以5℃/h的速度升温至10℃。

再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水分，需进一步干燥。将升华干燥后的制品快速升温至40℃，并在该条件下保持3小时。

箱内压塞，恢复常压后，取出样品，轧铝盖，轧盖速度不得超过6000支/hr，贴签，即得。

     冻干成品的稳定性数据：

 表2：稳定性数据

 

试验结果表明，按照本发明制备的尼扎替丁和甘露醇以2:1的质量比混合的尼扎替丁冻干粉制剂在第3、6个月的质量均符合质量标准规定，具有非常好的稳定性。

最后应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (1)

1.一种注射用尼扎替丁制剂，其特征在于：选择甘露醇作为助剂，其中主药尼扎替丁与助剂甘露醇的质量比为2:1，其pH 值为6.8~7.2，并通过如下方法制备：

（1）准确称取处方量尼扎替丁原料，加入配制量约90%的注射用水，边搅拌边用稀盐酸调节溶液的pH值6.8至7.2，继续搅拌30min使原料溶解完全；

（2）加入处方量甘露醇，搅拌溶解，用稀盐酸调节pH值6.8～7.2；

（3）按照0.1%（w/v）加入活性炭，搅拌30min，过滤去除活性炭，补水至全量；

（4）除菌过滤：先用1支孔径为0.45μm的聚丙烯滤芯和1支孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯进行粗滤，然后再用一只1支孔径为0.22μm的聚醚砜滤芯进行精滤，过滤全程监测滤芯完整性；

（5）中间体检查：pH值、含量、可见异物、细菌内毒素；均合格后，灌装，压半塞；

（6）灌装及半压塞：按每支3.0ml进行灌装，装量差异控制在±3%，灌装速度不得超过5000支/hr/台；

（7）冷冻干燥：半压塞的样品进入冻干机；

预冻：将制品温度降至-40℃，保持2小时；

升华干燥：启动真空泵，缓慢加热，供给制品在升华过程中所需的热量，以5℃/h的速度升温至-30℃，再以3℃/h的速度升温至-15℃，再以5℃/h的速度升温至10℃；

再干燥：当升华干燥阶段完成后，为尽可能除去残余的水分，需进一步干燥；

将升华干燥后的制品快速升温至40℃，并在该条件下保持3小时；

（8）箱内压塞，恢复常压后，取出样品，轧铝盖，轧盖速度不得超过  6000支/hr，贴签，即得。