CN1771942A - 尼扎替丁注射剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种尼扎替丁注射剂及其制备方法，所述的尼扎替丁的合成包括：2－二甲胺基甲基－4－氯甲基噻唑盐酸盐的制备；N－(2－巯乙基)－N′－甲基－2－硝基－1，1乙烯二胺的制备；尼扎替丁的合成。三个步骤；所述注射液规格优选为4ml∶100mg；于25℃以下，避光贮存。本发明产品制剂处方组成合理，制备工艺适合工业化生产，产品质量稳定，药品标准可控制产品质量；临床应用安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种尼扎替丁注射剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
消化性溃疡为消化道的常见疾病，其发病率较高，凡是能与酸接触的胃肠道任何部位均可发生溃疡。据人口统计，人一生中患溃疡病者占10％；新生病例约占1.5％，合并症约占25％，癌变率约占5％，病死率为1.5％。临床上十二指肠溃疡较胃溃疡多见，胃溃疡似更常见于中老年人。随着社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，因此，溃疡病的药物市场是最庞大的药物市场之一。
尼扎替丁(nizatidine)是由美国Eli Lilly公司推出的第三代强效竞争性H2受体阻断药，突破了以往拮抗剂的局限性，与其它同类产品比较，尼扎替丁具有以下特点：
1.选择性高。尼扎替丁的分子结构与I、II代H2受体拮抗剂不同，可逆性地抑制胃酸分泌细胞上的H2受体，而对其他细胞的H2受体无拮抗作用；
2.抑酸作用强。尼扎替丁能显著抑制基础胃酸和夜间胃酸分泌，抑制五肽胃泌素，咖啡因和食物刺激所引起的胃酸分泌，作用为西米替丁4.8～17.8倍，是雷尼替丁的2倍。
3.本品在肝脏代谢较少，不减少肝血流量，不抑制肝药酶，临床应用无需检查肝功能。
4.无停药后的“反跳”现象。
5.对心血管、中枢神经系统及内分泌系统无任何不良影响。
6.胃粘膜细胞保护作用至少比西米替丁大5倍，是雷尼替丁的3-4倍。
7.具有胃动力作用，可用于食管反流性疾病。
8.不良反应少。由于本品具选择性高，几乎不在肝脏代谢，不影响肝药酶的活性，与西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁相比较，其不良反应是最轻的。
鉴于尼扎替丁的优点，用于急重、口服给药困难患者的尼扎替丁注射剂，有较高的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种尼扎替丁注射剂。
本发明的另一目的在于提供上述注射剂的制备方法。
本发明所述的尼扎替丁化学名为N-[2-[[[2-(二甲胺基甲基)-4-噻唑基]甲基]硫]乙基]-N′-甲基-2-硝基]-1，1-乙烯二胺，英文名为Nizatidine Injection，分子式为C12H21N5O2S2，分子量为331.46，化学结构式为：
本发明所述的尼扎替丁的合成包括以下三个步骤：
IV.2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的制备；
V.N-(2-巯乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1乙烯二胺的制备；
VI.尼扎替丁的合成。
其中，步骤I如下所示：
在NaHSO4溶液中，加入36％甲醛溶液，在30℃加入33％二甲胺水溶液，搅拌2小时后，加入KCN水溶液，其中，NaHSO4、甲醛、二甲胺和KCN为等摩尔量；反应2小时后，分出有机层，减压分馏，收集34-38℃/2.7Kpa馏分，得A；
将A加入无水吡啶、无水三乙胺和无水甲醇的混合液中；吡啶、三乙胺和甲醇三者体积比为2∶2∶1，混合液中的A的浓度为2.5-3.0mol/L；向混合液通入硫化氢并同时加热至80℃，保持时10小时后，室温下放置12小时，通氮气排硫化氢，在50-70℃减压蒸除1/2溶剂，过滤除去白色固体，滤液继续蒸至1/4体积，加入少量水，过滤得黄色针状晶体；母液用水稀释后以乙醚提取，蒸除乙醚另得结晶，合并结晶，得晶体B；
将1，3-二氯丙酮溶解于丙酮中，1，3-二氯丙酮的浓度为0.8-0.9mol/L，降温至-5℃，将B在5小时内分批加入丙酮溶液，在-5℃保持10小时，抽滤，以丙酮洗涤固体后将其溶于2倍体积的饱和碳酸氢钠溶液中，以环己酮提取，提取液浓缩后得白色晶体，即C；
将C溶于3-10倍重量的1，2-二氯乙烷中，在室温下滴加2.0-2.5mol/L氯化亚砜的1，2-二氯乙烷溶液，反应12小时后，加热到40℃，反应1.5小时，自然冷却，过滤，用1，2-二氯乙烷洗涤后，干燥得固体，固体经乙酸-丙酮重结晶得D。
步骤II如下所示：
将硝基甲烷与二硫化碳加入无水乙醇中，硝基甲烷与二硫化碳摩尔比为1∶1-1∶2，二硫化碳与乙醇体积比为1∶1；于33-35℃滴加浓度为200g/L的KOH无水乙醇溶液，在10-15分钟内滴加完毕。反应45-60分钟，抽滤，得红色固体E；
将E放入2-3倍重量的甲醇中，在25℃、搅拌下滴加0.1-0.2倍甲醇体积的碘甲烷，1小时内滴加完毕，继续反应3小时，抽滤，滤饼水洗，干燥后得黄色粗品，用环己酮结晶，得金黄色针状晶体，即F；
将等摩尔的半胱胺盐酸盐和氢氧化钾溶解于乙醇和水的混合溶液中，半胱胺盐酸盐和氢氧化钾总浓度为1-2mol/L，搅拌5分钟后，加入F，F的加入量为半胱胺盐酸盐的1/5-1/10摩尔量，加热回流1小时，冷却后抽滤，滤液浓缩后倾入水中，以乙酸乙酯提取1-3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得桔红色结晶G；
将G加入3-6倍重量的33％的甲胺乙醇溶液，在室温下反应90-100小时，抽滤，干燥，得白色固体H。
步骤III如下所示：
将H加入8-10倍重量的0.75mol/L的氢氧化钠溶液，加热至80℃后反应1.5-2小时，冷却至室温；在搅拌下加入D与1mol/L的氢氧化钠溶液生成的溶液，于室温下反应10-12小时，加热至50℃反应2-3小时，再加热至70℃反应1-1.5小时，倾入环己酮中，分出有机相，水层分别经二氯甲烷和环己酮提取3-5次，有机相合并后减压浓缩得油状物，以甲醇-环己酮结晶，得尼扎替丁晶体。
本发明注射剂优选小容量注射液或冻干粉针。
其中，小容量注射液的制备方法如下：
1.配料：称取尼扎替丁100g加注射用水约3000ml，搅拌，加2mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
2.脱炭：加入3‰体积活性炭，加热至50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
3.调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
4.滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水到4000ml，使溶液浓度为1ml∶25mg；
5.精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
6.灌封：调整灌装机的刻度后，将药液灌封于5ml安瓿中，每支4.2ml，熔封；
7.检验，印字，包装。
所述的冻干粉针制备方法为：
1、配液
(1)溶解：称取甘露醇400g加注射用水约3000ml，开搅拌，加热溶解，并冷却到50℃左右，加入尼扎替丁100g后再滴加4mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
(2)脱炭：加入3‰体积活性炭，保温50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
(3)调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
(4)滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水至4000ml，到溶液浓度为1ml∶25mg；
(5)精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
(6)将药液灌装于20ml管制瓶中，每瓶4ml，半加塞；
2、冷冻干燥(约20小时)
(1)预冻1～2小时，使制品温度降至-35℃以下；
(2)当制品温度升至-35℃时，维持1小时后开启真空阀，使真空度为20Pa；
(3)缓慢升温，当制品温度在-20℃以下时，搁板升温速度以制品温度计为每小时5℃，当制品温度在-20℃以上时，搁板升温速度以制品温度计为每小时1℃，当水痕消失后，搁板升温速度为每小时10℃，最后制品温度不应超过40℃；
(4)在制品温度在40℃时，观察冻干箱内的真空度变化，真空度2小时稳定不变则可判断制品已完全冻干，释放真空，压胶塞轧铝盖即得。
尼扎替丁是一种高效、高选择性、强竞争性、完全可逆性的组胺H2受体阻断剂，它能显著降低胃酸的浓度、体积以及胃液的分泌。动物试验表明：本品对心血管系统、神经系统、生殖系统、内分泌系统等无影响，无致畸、致突变作用。适用于消化性溃疡疾病。
本发明产品用于静脉滴注。连续静脉滴注：本品300mg(12ml)加到150ml可配伍使用的输液中稀释，输液速度为每小时10mg。间隔静脉滴注：本品100mg(4ml)加到50ml可配伍使用的输液中稀释，静滴时间每次15分钟以上，每天3次。每天尼扎替丁的总量不得超过480mg，对持续胃酸pH＞4的患者，推荐采用10mg/小时的连续静脉输注的方式，尼扎替丁不宜快速静脉滴注。
尼扎替丁主要由肾排泄，对中度肾功能损害患者(肌酸酐清除率20ml～50ml/min)，剂量应降到每天120～150mg，对重度肾功能损害患者(肌酸酐清除率小于20ml/min)，剂量应降到每天75mg。
可配伍使用的四种输液：0.9％的氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液、乳酸钠注射液、5％碳酸氢钠注射液。
本发明产品注射液规格优选为4ml∶100mg；于25℃以下，避光贮存。
本发明制剂处方组成合理，制备工艺适合工业化生产，产品质量稳定，药品标准可控制产品质量；安全性试验结果表明：溶血试验、血管刺激性试验和过敏试验未发现本制剂有溶血现象、血管刺激性以及过敏反应，表明本制剂临床应用是安全的。
附图说明
图1为注射液的制备方法
图2为冻干粉针的制备方法
具体实施方式
实施例1
步骤I：2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的制备
取180ml的5mol/L的NaHSO4溶液，加入142ml的36％甲醛溶液，在30℃加入230ml的33％二甲胺水溶液，搅拌2小时后，加入109g的KCN水溶液，其中，KCN为1.7mol，反应2小时后，分出有机层，减压分馏，收集34-38℃下的馏分，得二甲胺基乙腈120g，即A；
将A加入200ml无水吡啶、200ml无水三乙胺和100ml无水甲醇的混合液中，向混合液通入硫化氢并同时加热至80℃，保持时10小时后，室温下放置12小时，通氮气排硫化氢，在50-70℃下减压蒸除1/2溶剂，过滤除去白色固体，滤液继续蒸至1/4体积，加入少量水，过滤得黄色针状晶体；母液用水稀释后以乙醚提取，蒸除乙醚另得结晶，合并结晶，得9.2g二甲胺基硫代乙酰胺晶体B；
将5克1，3-二氯丙酮溶解于50ml丙酮中，降温至-5℃，将晶体B在5小时内分4次加入丙酮溶液，在-5℃保持10小时，抽滤，以丙酮洗涤固体后将其溶于100ml的饱和碳酸氢钠溶液中，以环己酮提取，提取液浓缩后得6.5g白色晶体C，即2-二甲胺基甲基-4-氯甲基-4-羟基噻唑啉；
将C溶于60克1，2-二氯乙烷中，在室温下滴加2.0mol/L氯化亚砜的1，2-二氯乙烷溶液16ml，反应12小时后，加热到40℃，继续反应1.5小时，自然冷却，过滤，用1，2-二氯乙烷洗涤后，干燥得固体，固体经乙酸-丙酮重结晶得2.3克D。
步骤II：N-(2-巯乙基)-N′-甲基-2-硝基-1，1乙烯二胺的制备
将0.5mol硝基甲烷与0.8mol二硫化碳加入50ml无水乙醇中，于35℃滴加浓度为200g/L的KOH无水乙醇溶液300ml，在10分钟内滴加完毕，然后反应60分钟，抽滤，得105g红色固体E；
将E放入240g甲醇中，在25℃、搅拌下滴加50ml甲醇体积的碘甲烷，1小时内滴加完毕，继续反应3小时，抽滤，滤饼水洗，干燥后得黄色粗品，用环己酮结晶，得金黄色针状晶体58g，即F；
将0.1mol半胱胺盐酸盐和0.1mol氢氧化钾加入100ml乙醇和30ml水的混合溶液中，搅拌5分钟后，加入2克F，加热回流1小时，冷却后抽滤，滤液浓缩后倾入水中，以乙酸乙酯提取1-3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得1.13g桔红色结晶G；
将G加入5克33％甲胺乙醇溶液，在室温下反应100小时，抽滤，干燥，得1.3g白色固体H。
尼扎替丁的合成。步骤III如下所示：
将H加入11克0.75mol/L氢氧化钠溶液，加热至80℃后反应2小时，冷却至室温；在搅拌下加入1.67克D与8毫升1mol/L的氢氧化钠溶液生成的溶液，于室温下反应12小时，加热至50℃反应2小时，再加热至70℃反应1小时，倾入环己酮中，分出有机相，水层分别经二氯甲烷和环己酮提取5次，有机相合并后减压浓缩得油状物，以甲醇-环己酮结晶，得尼扎替丁晶体0.87g，收率为67％。
称取尼扎替丁100g加注射用水约3000ml搅拌，加2mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；加入3‰体积活性炭，加热至50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；补加注射用水到4000ml，使溶液浓度为1ml∶25mg；分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；调整灌装机的刻度后，将药液灌封于5ml安瓿中，每支4.2ml，熔封；检验，印字，包装得成品。
实施例2
按照实施例1的方法，制备尼扎替丁；
称取甘露醇400g加注射用水约3000ml，开搅拌，加热溶解，并冷却到50℃左右，加入尼扎替丁100g后再滴加4mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；加入3‰体积活性炭，保温50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；补加注射用水至4000ml，到溶液浓度为1ml∶25mg；分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；将药液灌装于20ml管制瓶中，每瓶4ml，半加塞；
预冻2小时，使制品温度为-40℃；当制品温度升至-35℃时，维持1小时后，开启真空阀，使真空度为20Pa；缓慢升温，当制品温度在-20℃以下时，搁板升温速度以制品温度计为每小时5℃，当制品温度在-20℃以上时，搁板升温速度以制品温度计为每小时1℃，当水痕消失后，搁板升温速度为每小时10℃，最后制品温度为40℃；观察冻干箱内的真空度变化，真空度2小时稳定不变则可判断制品已完全冻干，释放真空，压胶塞轧铝盖即得冻干制品。
实验例1
对实施例1产品的外观性状、硫的鉴别反应、甲醇溶液的UV鉴别、采用对照品法的HPLC鉴别、pH值、溶液颜色与澄清度、装量、澄明度、细菌内毒素、有关物质、无菌、重金属、含量等项目进行了详细的研究，其研究结果如下：
其外观性状为无色或微黄色澄明液体；
硫的鉴别反应均使湿润的醋酸铅试纸变成黑色，UV鉴别应在325nm处有最大吸收，HPLC鉴别样品的主峰保留时间应与对照品的主峰保留时间一致，鉴别反应均专属性强，重复性好；
pH值均在7.25左右，质量标准限度与Axid说明书一致，即pH应在6.5～7.5之间；溶液均为浅于黄绿色1号标准比色液的澄清溶液；重金属量小于百万分之十；细菌内毒素的量应小于0.5EU/mg；单个杂质峰面积应小于对照溶液主峰面积的1/2(即小于0.5％)，总杂质峰面积和应小于对照溶液主峰面积(即小于1.0％)；采用UV法与HPLC法对本制剂含量进行研究，两者结果基本一致，含尼扎替丁(以C12H21N5O2S2计)均为标示量的102％左右，考察到UV法测定本品含量的简便快捷性，质量标准中的含量测定方法选用UV法，且含量限度订为含尼扎替丁(以C12H21N5O2S2计)均为标示量的90.0％～110.0％之间；其装量、无菌、澄明度等均符合中国药典2000年版二部之规定。
实验例2
本例为药物稳定性试验研究数据。
对实施例1产品进行了光照(4500Lx)、高温60℃、低温(5～8℃)的10天的影响因素试验、6个月的加速试验、6个月的长期留样试验，其研究结果总结如下：
影响因素试验结果：在高温(60℃)有关物质略有升高，含量下降，其它各项考察指标无明显变化；光照(4500Lx)条件下有关物质有升高趋势，其它各项考察指标变化不明显；低温(5～8℃)各项考察指标变化不明显。
加速试验结果：有关物质有增加趋势，其它各项考察指标变化不明显。
长期试验结果：各项考察指标无明显变化，试验仍在进行中。
因此，为了保证本发明产品质量，应置25℃下避光保存。
实验例3
本实验例为实施例1产品的稳定性实验数据
考察依据：《中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则》
考察项目及其试验方法
1.外观性状：目测。
2.pH值：取实施例1产品，照pH值测定法(中国药典2000年版二部附录VIH)测定。
3.溶液的颜色与澄清度：取本品，溶液应澄清无色，如显色，照溶液颜色检查法(中国药典2000年版二部附录IXA)依法检查。
4.有关物质：以乙腈-0.1mol/L的醋酸铵溶液(15∶85，每100ml中加0.6ml的三乙胺)为流动相；检测波长：242nm。
5.含量：取实施例1产品，加甲醇稀释制成10μg/ml的溶液，作为供试品溶液；另取经80℃减压干燥至恒重的尼扎替丁对照品，加甲醇配制成同浓度溶液。于325nm波长处测吸收度，按外标法计算。
6.细菌内毒素：取实施例1产品，依法检查(中国药典2000年版二部附录IE)。
7.无菌：取实施例1产品，依法检查(中国药典2000年版二部附录XIH)。
8.澄明度：取实施例1产品，照《澄明度检测细则和判断标准》依法测定。
加速试验：
仪器：SP060水夹套恒温培养箱(上海实验仪器厂)
按《中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则》要求，取实施例1产品置相对湿度75％(NaCl饱和溶液)、恒温40℃条件下放置，于第1、2、3、6月取样检测，结果见表1。
表1：加速试验结果
| 组 | 考察时间 | 外观性状 | 溶液的澄清度与颜色 | pH值 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) | |
| 单个最大杂质 | 总杂质 | |||||||
| 1 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.10 | 0.23 | 102.7 |
| 1 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.24 | 合格 | 0.09 | 0.28 | 102.8 | |
| 2 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.16 | 0.35 | 102.6 | |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.23 | 合格 | 0.21 | 0.40 | 102.7 | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.22 | 0.51 | 102.5 | |
| 2 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.27 | 合格 | 0.08 | 0.22 | 103.0 |
| 1 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.08 | 0.26 | 102.8 | |
| 2 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.27 | 合格 | 0.10 | 0.30 | 103.1 | |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.28 | 合格 | 0.17 | 0.35 | 102.7 | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.27 | 合格 | 0.11 | 0.41 | 102.8 | |
| 3 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.23 | 合格 | 0.09 | 0.22 | 102.9 |
| 1 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.24 | 合格 | 0.10 | 0.28 | 102.7 | |
| 2 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.10 | 0.31 | 102.9 | |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.16 | 0.36 | 102.5 | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.24 | 合格 | 0.22 | 0.49 | 102.8 | |
长期试验
仪器：HPS-250型生化培养箱(哈尔滨市东明医疗仪器厂)
按《中国药典2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则》要求，取实施例1产品置RH60％(NaNO2饱和溶液)、恒温25℃条件下放置，于第3、6、9、12、18、24、36月取样检测，结果见表2。
表2：长期试验结果
| 组 | 考察时间 | 外观性状 | 溶液的澄清度与颜色 | pH值 | 澄明度 | 有关物质(％) | 含量(％) | 无菌 | 细菌内毒素 | |
| 单个最大杂质 | 总杂质 | |||||||||
| 1 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.10 | 0.23 | 102.7 | 合格 | 符合规定 |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.09 | 0.22 | 102.9 | / | / | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.08 | 0.25 | 102.6 | 合格 | 符合规定 | |
| 2 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.27 | 合格 | 0.08 | 0.22 | 103.0 | 合格 | 符合规定 |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.09 | 0.24 | 102.8 | / | / | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.26 | 合格 | 0.10 | 0.23 | 103.1 | 合格 | 符合规定 | |
| 3 | 0 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.23 | 合格 | 0.09 | 0.22 | 102.9 | 合格 | 符合规定 |
| 3 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.25 | 合格 | 0.09 | 0.23 | 102.7 | / | / | |
| 6 | 无色澄清溶液 | 澄清，浅于黄绿色1号标准比色液 | 7.24 | 合格 | 0.10 | 0.25 | 102.9 | 合格 | 符合规定 |
结论
1.本发明产品加速试验6个月，有关物质有增加趋势，其它各项考察指标无明显变化，说明本品在40℃、RH75％加速条件下基本稳定。
2.长期试验已进行6个月，各项考察指标无变化，试验仍在进行中。
3.有效期建议定为24个月。
实验例4
本例为本发明产品的急毒性实验数据。
在ICR小鼠(4-5周龄)、Fisher大鼠(8-9周龄)、成年Beagle犬、恒河猴进行了尼扎替丁(纯度97.7％-98.8％，礼莱公司提供)的急性毒性试验。
结果：如表3所示。
表3：实施例1产品急性毒性试验数据
| 动物数 | 剂量(mg/kg) | 溶媒 | LD50(mg/kg) | |
| 口服 | ||||
| 大鼠 | 10/性别/剂量 | 1400-2750 | PEG300 | 2240(M)；1653(F) |
| 小鼠 | 10/性别/剂量 | 1400-2000 | PEG300 | 1689(M)；1630(F) |
| 犬 | 4/性别 | 800(胶囊) | 未用 | ＞800 |
| 猴 | 2/性别 | 1200(鼻饲) | 5％阿拉伯树胶 | ＞1200 |
| 静脉注射 | ||||
| 大鼠 | 10/性别/剂量 | 200-365 | 碳酸氢钠溶液a | 301 |
| 小鼠 | 10/性别/剂量 | 160-300 | 碳酸氢钠溶液a | 236(M)；232(F) |
| 犬 | 2/性别 | 5-75 | 水b | ＞75 |
| 猴 | 2/性别 | 10-200 | 水b | ＞200 |
| 皮下注射 | ||||
| 大鼠 | 10/性别/剂量 | 2000 | PEG300 | ＞2000 |
| 小鼠 | 10/性别/剂量 | 1000-2000 | 10％阿拉伯树胶 | 1082(F)；1174(M) |
| 肌内注射 | ||||
| 犬 | 2/性别 | 75-225 | 水b | ＞225 |
注：a，尼扎替丁溶于1H HCl，然后用1N NaHCO3调至中性；
b，尼扎替丁溶于稀HCl，然后用1N NaOH调至中性。
M，雄性；F，雌性。
口服给药时大鼠和小鼠的死亡时间在给药后48小时内(大多数在8小时内)，非口服给药时大鼠和小鼠的死亡时间在给药后3小时内。大鼠和小鼠均出现以下中毒症状：倦怠、昏迷、震颤、阵挛性抽搐、四肢无力、后肢麻痹、共济失调。死亡动物尸检发现，腹泻、胃肠系统充满液体、小肠呈红色，其它主要脏器未见异常。
犬静脉和肌内注射尼扎替丁时，中毒症状如下：震颤、共济失调、呼吸急促、血管扩张、流涎、呕吐、大小便失禁。犬口服尼扎替丁时，中毒症状如下：活动亢进、流泪、大便失禁、呕吐。
猴静脉注射尼扎替丁时，中毒症状如下：呕吐、恶心、流涎、血管扩张、上睑下垂、震颤、活动减少。猴单次鼻饲尼扎替丁1200mg/kg，未见异常。
实验例5
本例为本发明产品的长毒性实验数据。
一、大鼠和犬三个月长期毒性试验
大鼠口服尼扎替丁三个月毒性试验
Fisher 344大鼠，单笼饲养，每日观察动物一般体征和行为，每周称体重和耗食量。实验结束时采血进行血液学和生化学检查，取脏器称重、计算脏器系数、病检，并取肝组织测定p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性和细胞色素P450浓度。尼扎替丁掺入食物中进食，浓度为0.0，0.05，0.225，1.0％，雄鼠平均相当于0，36，162，740mg/kg/天(n＝15)，雌鼠平均相当于0，39，176，805mg/kg/天(n＝15)。
结果：大鼠进食尼扎替丁三个月，未见药物相关性死亡；给药组大鼠体重增长和耗食量较对照组轻微减少，实验结束时高剂量组雄鼠和雌鼠体重分别比对照组低4％和6％；高剂量组大鼠红细胞参数(包括红细胞计数、血红蛋白量、红细胞压积、平均红细胞体积、红细胞平均血红蛋白量)平均值比对照组低2％-6％(P≤0.05)；对血生化指标、p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性和细胞色素P450浓度无影响；在0.225％和1％水平组，肝、肾脏器系数轻微增加，但在肝、肾及其它脏器组织均未见药物相关性病理变化，肝、肾脏器系数增加可能与体重增长减少有关。
小鼠口服尼扎替丁三个月毒性试验
B6C3F1杂种小鼠，每笼3只饲养，每日观察动物一般体征和行为，每周称体重。实验结束时采血进行血液学和生化学检查，取脏器称重、计算脏器系数、病检。尼扎替丁掺入食物中进食，浓度为0.0，0.05，0.3，1.5％，n＝30(雌雄各半)。
结果：小鼠进食尼扎替丁三个月，未见动物死亡；给药组雌鼠平均体重稍低于对照组，呈剂量相关性(P＞0.05)；血液学和生化学检查未见异常；在1.5％水平组，肝脏器系数轻微增加，但在肝及其它脏器组织均未见药物相关性病理变化，肝脏器系数增加可能与体重增长减少有关。
犬口服尼扎替丁三个月毒性试验
Beagle犬，单笼饲养，每日观察动物一般体征和行为，每周称体重。实验开始前及结束后进行眼科和常规体检。在实验开始前及实验第2，49，90天给药后0，6小时进行III导联心电图检查。在实验开始前及给药第1，2，4，8，13周采血、收集尿液分别进行血液学、生化学检查以及尿液分析。实验结束时取脏器称重、计算脏器系数、病检，并取肝组织测定p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性。试验设四个剂量组：0，200，400，800mg/kg/天，n＝4(雌雄各半)，胶囊给药，每日1次。
结果：犬进食尼扎替丁三个月，未见动物死亡，但出现了明显的中毒症状(包括流泪、眼睛充血、软便、呕吐、眼周粘液、震颤、腹泻、流涎、食欲下降、瘦弱、毛色差)，其发生率、严重程度、持续时间均呈剂量相关性。给药早期所有动物体重均下降，与给药后动物呕吐、食欲下降有关。800mg/kg组1只雌犬在给药头2周体重下降了2.9kg，之后只增重0.3Kg。心电图、生化检查以及尿液分析和脏器重量均未见异常。实验结束时，400，800mg/kg组大鼠红细胞参数(包括红细胞计数、血红蛋白量、红细胞压积)和肝脏p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性稍降低。尸检和病检均未见药物相关性异常。
二、大鼠六个月和十二个月长期毒性试验
Fisher 344大鼠，单笼饲养，每日观察动物一般体征和行为，每周称体重和耗食量。十二个月长毒试验时，实验前及给药第6，12月进行眼科检查，给药第6月眼眶采血进行血液学和生化学检查。六个月长毒试验结束时，雄鼠采血测定血清睾酮、二氢睾酮水平。实验结束时收集尿液、采血分别进行尿液分析以及血液学和生化学检查，取脏器称重、计算脏器系数、病检。尼扎替丁掺入食物中进食，浓度为0.0，0.05，0.225，1.0％，六个月长毒试验：雄鼠平均相当于0，27，124，559mg/kg/天(n＝20)，雌鼠平均相当于0，33，149，675mg/kg/天(n＝20)；十二个月长毒试验：雄鼠平均相当于0，24，107，485mg/kg/天(n＝20)，雌鼠平均相当于0，29，134，604mg/kg/天(n＝20)。
结果：大鼠进食0.0，0.05，0.225，1.0％尼扎替丁六个月和十二个月，均未见动物死亡。雌鼠可见会阴部粪便沾污。0.225，1.0％水平组大鼠体重低于对照组。眼科、血液学、生化学、尿液检查均未见异常。1.0％水平组大鼠肝、肾脏器系数增加，但未见病理变化。对雄鼠生殖器官(前列腺、睾丸、精囊)大小和形态学以及血清雄激素水平均无影响。胃肠道以及其它脏器病检也未见药物相关性变化。
三、犬十二个月长期毒性试验
Beagle犬，单笼饲养，每日观察动物一般体征和行为，每周称体重。实验开始前及第6，12个月进行眼科、常规体检以及胃、食道内镜检查(包括取材进行病检)。在实验开始前、给药第1、2、4周以及第2-12月每月采血1次进行血液学、生化学检查。实验期间由于发现血小板数明显增加，进行了以下专项检查：第7个月检查了对照组、高中剂量组血小板的大小；实验结束时测定了各组的血小板聚集性；第8个月对照组和高剂量组各取一半动物进行骨髓检查；第11个月测定了血清铁和铁结合容量；第12个月测定了血清睾酮和雌二醇水平。在实验开始前、给药第2、4周以及第2-12月每月收集尿液1次进行尿液分析。实验结束时取脏器称重、计算脏器系数、病检，并取肝组织测定p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性和细胞色素P450浓度。试验设四个剂量组：0，50，140，400mg/kg/，n＝8(雌雄各半)，胶囊给药，每日1次。
结果：实验期间死亡2只动物，1只为对照组雄犬于第11周因急性肠炎死亡；另1只为高剂量组雄犬于第41周因多次强直性、阵挛性抽搐致衰竭而被处死，尸检发现急性肺炎、脾充血，与用药无关。
三个剂量组均出现了与三个月毒性试验相似的中毒症状，最明显的症状表现为流泪、瞳孔对光反射增强、活动减少。给药期间前7周，在耗食量正常的情况下，大部分动物体重降低，之后增加供食1.5-2倍，动物体重恢复或有正常增长。胃、食道内镜检查未见药物相关性异常。血液生化学和尿液检查均未见异常。血液学检查发现，中、高剂量组血小板计数增加(P＜0.05)，而对血小板大小无影响。骨髓活检发现，高剂量组2只动物表现巨核细胞增多症。实验结束时骨髓涂片进行细胞学检查，未见药物相关性异常。血清铁、总铁结合容量以及血小板聚集性无异常。高剂量组雄犬血清睾酮水平以及三个剂量组雌犬血清雌二醇水平有降低趋势(由于样本数受限，其与用药的关系未能进行统计分析)。尼扎替丁对生殖器官(包括睾丸和前列腺)大小和形态学无影响。p-硝基苯甲醚-O-脱甲基酶活性和P450水平呈剂量相关性降低，其中中、高剂量组雌犬有显差异(P＜0.05)。肝以及其它脏器病检均未见药物相关性异常。
上述研究表明，本发明产品在大鼠、犬每日服用人临床推荐剂量80倍长达12个月的情况下，未产生明显的器官、组织毒性(包括胃粘膜、雄性生殖器官以及肝)，提示本发明产品是一种低毒性的H2受体阻断药。
实验例6
本例为血管刺激性、溶血性和过敏性试验资料，说明家兔耳缘静脉缓慢滴注临床用药浓度的尼扎替丁注射液溶液(2mg/ml，3ml/min)，体积为10ml/kg，每天1次，连用7天。结果表明，本品静脉滴注时对家兔血管无明显刺激作用。试管法表明，尼扎替丁注射液未引起溶血反应。尼扎替丁注射液对豚鼠无致敏性。
一、血管刺激性试验
(一)药物与材料
1.受试药物：实施例1产品，规格：4ml∶100mg。临用时每支加到50ml生理盐水中配成2mg/ml溶液(临床拟用浓度，静滴15min以上)。
2.动物 成年健康家兔，体重2.0～2.5kg，雌雄各半，由中南大学实验动物学部提供，合格证号：医动字第20-073号。
(二)试验方法：健康家兔8只，按性别、体重随机分为2组，每组4只动物。两组动物从耳缘静脉分别滴注尼扎替丁溶液和生理盐水，给药体积为10ml/kg，滴注速度为3ml/min，每天1次，连续用药7天。末次给药后24小时，用1％普鲁卡因2ml耳根部局麻后，剪断耳置于4％甲醛溶液中固定。每只耳从注射部位开始，向近心端每隔0.5cm作一切片，共作5个断面，常规HE染色，进行病理组织学检查。
(三)结果：试验期间，两组家兔饮食、活动、大小便均正常，耳缘静脉注射部位肉眼可见管壁周围出血。病检发现，实验组3只动物共3个断面的血管有轻度充血反应、3只动物共4个断面的血管周围有少量出血；对照组3只动物共3个断面的血管有轻度充血、2只动物共2个断面的血管周围有少量出血。其余的血管断面基本正常，管腔无明显的充血，血管壁结构完整，内皮细胞无变性、坏死及脱落，血管周围无出血、炎症细胞渗出、水肿等病变(病理报告附后)。
(四)结论：本发明尼扎替丁注射液静脉滴注时对家兔血管无明显刺激作用。
二、溶血试验
(一)药物与材料
1.受试药物：实施例1产品，规格：4ml∶100mg。临用时每支加到50ml生理盐水中配成2mg/ml溶液(临床拟用浓度)。
2.动物 成年健康家兔由中南大学实验动物学部提供。合格证号：医动字第20-073号。
(二)试验方法
取家兔1只，从心脏取血10ml，至洁净干燥的小烧杯中，用玻璃棒搅拌，除去纤维蛋白原，加生理盐水3ml，离心弃去上清液，再加10ml生理盐水，轻轻摇匀，离心，弃去上清液，如此反复几次至上清液不呈红色为止。量取血细胞2ml加生理盐水稀释成2％的红细胞混悬液供测试用。
取试管7只，每管加入2％红细胞混悬液2.5ml，然后分别加入不同体积的生理盐水、蒸馏水和尼扎替丁溶液(2mg/ml)，摇匀，分别于恒温水浴中温育0.5，1，2，3，4，5小时，肉眼观察溶血反应。各管并在温育5小时后离心，取上清液，以双蒸水空白调零测定吸光度(540nm，722光栅分光光度计)。
结果判断：溶液变清并染有红色或吸光度显著升高即表示溶血，必要时可用显微镜观察红细胞是否破裂；如药液0.3ml，在0.5小时内引起溶血者即不宜作注射用，最好是药液0.3ml在3小时内不引起溶血反应。
(三)结果：临床用药浓度的尼扎替丁溶液0.1～0.5ml在37℃温育5.0小时内，肉眼观察均未见溶血反应和红细胞凝集。各管温育5小时后离心，取上清液，测定吸光度，也未见明显差异。
(四)结论：尼扎替丁注射液未引起溶血反应。
三、过敏试验
(一)药物与材料
1.受试药物：实施例1产品，规格：4ml∶100mg。临用时每支加到20ml生理盐水中配成5mg/ml溶液。
2.动物 健康白色豚鼠，体重250～300g，由中南大学实验动物学部提供。合格证号：医动字第20-074号。
(二)试验方法
取白色豚鼠18只，按性别、体重随机分为生理盐水组、1％新鲜蛋清组、尼扎替丁溶液组，每组6只动物。三组动物分别间日腹腔注射生理盐水、1％新鲜蛋清、尼扎替丁溶液，0.5ml/只，共3次。然后，每组分别各取3只于第1次给药后第14天和第21天，耳缘静脉注射生理盐水、1％新鲜蛋清、尼扎替丁溶液，1.0ml/只。观察豚鼠注射后是否有竖毛、兴奋不安、呼吸困难、喷嚏、咳嗽等现象，如出现两种或两种以上症状，或有抽搐、死亡现象之一者，视为过敏反应阳性。
(三)结果
在生理盐水或尼扎替丁溶液腹腔注射后第14天和第21天，分别耳缘静脉注射生理盐水或尼扎替丁溶液，在所观察的3天时间内，豚鼠没有出现竖毛、兴奋不安、呼吸困难、喷嚏、咳嗽、抽搐、死亡等过敏反应症状。
在1％新鲜蛋清腹腔注射后第14天，耳缘静脉注射1％新鲜蛋清，注射后3只豚鼠均表现兴奋不安、呼吸困难、喷嚏，其中2只抽搐、在2分钟内死亡。在1％新鲜蛋清腹腔注射后第21天，耳缘静脉注射1％新鲜蛋清，注射后3只豚鼠均表现兴奋不安、呼吸困难、喷嚏、抽搐，均在2分钟内死亡。
(三)结论：本发明尼扎替丁注射液对豚鼠无致敏性。
Claims (10)
1、一种尼扎替丁注射剂，所述注射剂为小容量注射液或冻干粉针，其中的尼扎替丁由以下步骤合成得到：
I.2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的制备；
II.N-(2-巯乙基)-N`-甲基-2-硝基-1，1乙烯二胺的制备；
III.尼扎替丁的合成。
2、根据权利要求1所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述步骤I为：
在NaHSO4溶液中，加入36％甲醛溶液，在30℃加入33％二甲胺水溶液，搅拌2小时后，加入KCN水溶液，其中，NaHSO4、甲醛、二甲胺和KCN为等摩尔量；反应2小时后，分出有机层，减压分馏，收集34-38℃/2.7Kpa馏分，得A；
将A加入无水吡啶、无水三乙胺和无水甲醇的混合液中；吡啶、三乙胺和甲醇三者体积比为2∶2∶1，混合液中的A的浓度为2.5-3.0mol/L；向混合液通入硫化氢并同时加热至80℃，保持时10小时后，室温下放置12小时，通氮气排硫化氢，在50-70℃减压蒸除1/2溶剂，过滤除去白色固体，滤液继续蒸至1/4体积，加入少量水，过滤得黄色针状晶体；母液用水稀释后以乙醚提取，蒸除乙醚另得结晶，合并结晶，得晶体B；
将1，3-二氯丙酮溶解于丙酮中，1，3-二氯丙酮的浓度为0.8-0.9mol/L，降温至-5℃，将B在5小时内分批加入丙酮溶液，在-5℃保持10小时，抽滤，以丙酮洗涤固体后将其溶于2倍体积的饱和碳酸氢钠溶液中，以环己酮提取，提取液浓缩后得白色晶体，即C；
将C溶于3-10倍重量的1，2-二氯乙烷中，在室温下滴加2.0-2.5mol/L氯化亚砜的1，2-二氯乙烷溶液，反应12小时后，加热到40℃，反应1.5小时，自然冷却，过滤，用1，2-二氯乙烷洗涤后，干燥得固体，固体经乙酸-丙酮重结晶得D。
3、根据权利要求1所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述步骤II为：
将硝基甲烷与二硫化碳加入无水乙醇中，硝基甲烷与二硫化碳摩尔比为1∶1-1∶2，二硫化碳与乙醇体积比为1∶1；于33-35℃滴加浓度为200g/L的KOH无水乙醇溶液，在10-15分钟内滴加完毕。反应45-60分钟，抽滤，得红色固体E；
将E放入2-3倍重量的甲醇中，在25℃、搅拌下滴加0.1-0.2倍甲醇体积的碘甲烷，1小时内滴加完毕，继续反应3小时，抽滤，滤饼水洗，干燥后得黄色粗品，用环己酮结晶，得金黄色针状晶体，即F；
将等摩尔的半胱胺盐酸盐和氢氧化钾溶解于乙醇和水的混合溶液中，半胱胺盐酸盐和氢氧化钾总浓度为1-2mol/L，搅拌5分钟后，加入F，F的加入量为半胱胺盐酸盐的1/5-1/10摩尔量，加热回流1小时，冷却后抽滤，滤液浓缩后倾入水中，以乙酸乙酯提取1-3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得桔红色结晶G；
将G加入3-6倍重量的33％的甲胺乙醇溶液，在室温下反应90-100小时，抽滤，干燥，得白色固体H。
4、根据权利要求1所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述步骤III为：将H加入8-10倍重量的0.75mol/L的氢氧化钠溶液，加热至80℃后反应1.5-2小时，冷却至室温；在搅拌下加入D与1mol/L的氢氧化钠溶液生成的溶液，于室温下反应10-12小时，加热至50℃反应2-3小时，再加热至70℃反应1-1.5小时，倾入环己酮中，分出有机相，水层分别经二氯甲烷和环己酮提取3-5次，有机相合并后减压浓缩得油状物，以甲醇-环己酮结晶，得尼扎替丁晶体。
5、根据权利要求1-4所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述的小容量注射液由以下方法制备得到：
1)配料：称取尼扎替丁100g加注射用水约3000ml，搅拌，加2mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
2)脱炭：加入3‰体积活性炭，加热至50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
3)调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
4)滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水到4000ml，使溶液浓度为1ml∶25mg；
5)精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
6)灌封：调整灌装机的刻度后，将药液灌封于5ml安瓿中，每支4.2ml，熔封；
7)检验，印字，包装。
6、根据权利要求1-4所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述的冻干粉针由以下方法制备得到：
<1>配液
(1)溶解：称取甘露醇400g加注射用水约3000ml，开搅拌，加热溶解，并冷却到50℃左右，加入尼扎替丁100g后再滴加4mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
(2)脱炭：加入3‰体积活性炭，保温50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
(3)调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
(4)滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水至4000ml，到溶液浓度为1ml∶25mg；
(5)精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
(6)将药液灌装于20ml管制瓶中，每瓶4ml，半加塞；
<2>冷冻干燥
(1)预冻1～2小时，使制品温度降至-35℃以下；
(2)当制品温度升至-35℃时，维持1小时后开启真空阀，使真空度为20Pa；
(3)缓慢升温，当制品温度在-20℃以下时，搁板升温速度以制品温度计为每小时5℃，当制品温度在-20℃以上时，搁板升温速度以制品温度计为每小时1℃，当水痕消失后，搁板升温速度为每小时10℃，最后制品温度不应超过40℃；
(4)在制品温度在40℃时，观察冻干箱内的真空度变化，真空度2小时稳定不变则可判断制品已完全冻干，释放真空，压胶塞轧铝盖即得。
7、尼扎替丁注射剂的制备方法，岂特征在于，所述方法有以下步骤构成：
(1)2-二甲胺基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐的制备：
在NaHSO4溶液中，加入36％甲醛溶液，在30℃加入33％二甲胺水溶液，搅拌2小时后，加入KCN水溶液，其中，NaHSO4、甲醛、二甲胺和KCN为等摩尔量；反应2小时后，分出有机层，减压分馏，收集34-38℃/2.7Kpa馏分，得A；
将A加入无水吡啶、无水三乙胺和无水甲醇的混合液中；吡啶、三乙胺和甲醇三者体积比为2∶2∶1，混合液中的A的浓度为2.5-3.0mol/L；向混合液通入硫化氢并同时加热至80℃，保持时10小时后，室温下放置12小时，通氮气排硫化氢，在50-70℃减压蒸除1/2溶剂，过滤除去白色固体，滤液继续蒸至1/4体积，加入少量水，过滤得黄色针状晶体；母液用水稀释后以乙醚提取，蒸除乙醚另得结晶，合并结晶，得晶体B；
将1，3-二氯丙酮溶解于丙酮中，1，3-二氯丙酮的浓度为0.8-0.9mol/L，降温至-5℃，将B在5小时内分批加入丙酮溶液，在-5℃保持10小时，抽滤，以丙酮洗涤固体后将其溶于2倍体积的饱和碳酸氢钠溶液中，以环己酮提取，提取液浓缩后得白色晶体，即C；将C溶于3-10倍重量的1，2-二氯乙烷中，在室温下滴加2.0-2.5mol/L氯化亚砜的1，2-二氯乙烷溶液，反应12小时后，加热到40℃，反应1.5小时，自然冷却，过滤，用1，2-二氯乙烷洗涤后，干燥得固体，固体经乙酸-丙酮重结晶得D；
(2)N-(2-巯乙基)-N`-甲基-2-硝基-1，1乙烯二胺的制备：
将硝基甲烷与二硫化碳加入无水乙醇中，硝基甲烷与二硫化碳摩尔比为1∶1-1∶2，二硫化碳与乙醇体积比为1∶1；于33-35℃滴加浓度为200g/L的KOH无水乙醇溶液，在10-15分钟内滴加完毕。反应45-60分钟，抽滤，得红色固体E；
将E放入2-3倍重量的甲醇中，在25℃、搅拌下滴加0.1-0.2倍甲醇体积的碘甲烷，1小时内滴加完毕，继续反应3小时，抽滤，滤饼水洗，干燥后得黄色粗品，用环己酮结晶，得金黄色针状晶体，即F；
将等摩尔的半胱胺盐酸盐和氢氧化钾溶解于乙醇和水的混合溶液中，半胱胺盐酸盐和氢氧化钾总浓度为1-2mol/L，搅拌5分钟后，加入F，F的加入量为半胱胺盐酸盐的1/5-1/10摩尔量，加热回流1小时，冷却后抽滤，滤液浓缩后倾入水中，以乙酸乙酯提取1-3次，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得桔红色结晶G；
将G加入3-6倍重量的33％的甲胺乙醇溶液，在室温下反应90-100小时，抽滤，干燥，得白色固体H；
(3)尼扎替丁的合成：将H加入8-10倍重量的0.75mol/L的氢氧化钠溶液，加热至80℃后反应1.5-2小时，冷却至室温；在搅拌下加入D与1mol/L的氢氧化钠溶液生成的溶液，于室温下反应10-12小时，加热至50℃反应2-3小时，再加热至70℃反应1-1.5小时，倾入环己酮中，分出有机相，水层分别经二氯甲烷和环己酮提取3-5次，有机相合并后减压浓缩得油状物，以甲醇-环己酮结晶，得尼扎替丁晶体。
8、根据权利要求7所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述的小容量注射液由以下方法制备得到：
1)配料：称取尼扎替丁100g加注射用水约3000ml，搅拌，加2mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
2)脱炭：加入3‰体积活性炭，加热至50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
3)调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
4)滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水到4000ml，使溶液浓度为1ml∶25mg；
5)精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
6)灌封：调整灌装机的刻度后，将药液灌封于5ml安瓿中，每支4.2ml，熔封；
7)检验，印字，包装。
9、根据权利要求7所述的尼扎替丁注射剂，其特征在于，所述的冻干粉针由以下方法制备得到：
(1)溶解：称取甘露醇400g加注射用水约3000ml，开搅拌，加热溶解，并冷却到50℃左右，加入尼扎替丁100g后再滴加4mol/L盐酸溶液，搅拌使之完全溶解；
(2)脱炭：加入3‰体积活性炭，保温50℃，搅拌30分钟，脱炭过滤；
(3)调节pH值：用4mol/L的盐酸溶液调节pH为7.0左右；
(4)滤液测含量，根据含量测定结果，补加注射用水至4000ml，到溶液浓度为1ml∶25mg；
(5)精滤：分别用灭菌的0.45μm、0.22μm的微孔滤膜精滤；
(6)将药液灌装于20ml管制瓶中，每瓶4ml，半加塞；
(7)预冻1～2小时，使制品温度降至-35℃以下；
(8)当制品温度升至-35℃时，维持1小时后开启真空阀，使真空度为20Pa；
(9)缓慢升温，当制品温度在-20℃以下时，搁板升温速度以制品温度计为每小时5℃，当制品温度在-20℃以上时，搁板升温速度以制品温度计为每小时1℃，当水痕消失后，搁板升温速度为每小时10℃，最后制品温度不应超过40℃；
(10)在制品温度在40℃时，观察冻干箱内的真空度变化，真空度2小时稳定不变则可判断制品已完全冻干，释放真空，压胶塞轧铝盖即得。
10、根据权利要求7、8、或9所述的注射液，其特征在于，所述的注射液规格为4ml∶100mg。
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