CN1219130A - 用于治疗眼部炎症的含硝酮化合物的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有药用的眼用载体及治疗炎症量的硝酮化合物的眼用药物组合物,也涉及使用此药物组合物治疗眼部炎症疾病,如眼色素膜炎的方法。

Description

用于治疗眼部炎症的含硝酮化合物的组合物
本发明涉及治疗眼部炎症，如。更具体讲，本发明涉及含硝酮化合物的药物组合物及使用该组合物治疗眼部炎症的方法。
眼色素膜炎即眼色素膜，眼白后面中间层组织的炎症。此疾病威胁到视力，在美国，有百分之十的致盲由其引起。眼色素膜炎的病因现尚不完全明确，但有许多全身性疾病与此有关。至少一种眼色素膜炎显示其部分病因由游离基所致。
一般用类固醇，如地塞米松(dexamethasone)，治疗眼色素膜炎。但长时间使用类固醇治疗此种类症会引起眼高压及/或青光眼。因之需要有一种新的药物组合物能有效地且安全地治疗眼部炎症，如眼色素膜炎。
现已发现一些硝酮化合物可用于治疗眼部炎症，特别是眼外部及中部的炎症，如眼色素膜炎。可用于此目的的硝酮化合物包括，例如，α-(苯基)-N-叔丁基硝酮(PBN),5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物(DMPO)及α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-叔丁基硝酮(POBN)及其衍生物。
过去曾有报告硝酮化合物是有用的治疗剂。见，例如，美国专利Nos.5,025,032；5,036,097；5,527,828；5,532,277；及5,445,277；及已公开的PCT专利申请Nos.WO91/05552及WO92/22290。硝酮化合物，如PBN，也曾用作分析试剂用电子自旋共振(electron spinresonance)(ESR)来测定高反应活性的游离基。见，例如，日本化学会志.，1994,67,165；Appl.Magn.Reson.,1992,3,1021；及Aldrichimica Acta.1979,12,23。文献
以下各参考文献与眼色素膜炎及其治疗有关：
1．Nussenblatt RB,Rodrigues MM,Wacker WB,Cevario SJ,andSalinas-Carmona MC.环孢菌素A：抑制Lewis大鼠中试验性自身免疫的眼色素膜炎，临床研究杂志。67,1228-1231(1998)。
2．Nussenblatt R,Caspi R,Mahdi R,Chan,C,Roberge F,Lider O,and Weiner H.通过口服引起耐受的S-抗原观察S-抗原诱导的试验性自身免疫眼色素膜炎的抑制，免疫杂志，144,1689-1695(1990)
3．Chan C,Ni M,Miele L,Cordella-Miele E,Ferrick M,Mukheriee A,and Nussenblatt R.对大鼠中内毒素诱导的眼色素膜炎的抗炎作用，眼科文献，109,278-281(1991)。
4．Rao NA,Patchett R,Fernandez MA,Sevanian A,Kunkel SL,and Marak GE.Treatment of experimental granulomatous uveitis bylipoxygenase and cyclo-oxygenase inhibitors.眼科文献105,413-415(1987)。
5．Rao N.Role of oxygen free radicals in retinal damage associatedwith experimental uveitis.美国眼科学会会刊88,797-850(1990)。
6．Wu GS,Goto H,Sevanian A,and Rao NA.Generation ofchemiluminesecenee in experimental autoimmune uveitis.眼研究现状10,909-917(1991)。
7．Wu GS,Sevanian A.and Rao NA.Detection of retinal lipidhydroperoxides in experimental uveitis.游离基生物化学12,19-27(1992)。
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10．Ruiz-Moreno J,Misiuk-Hojlo M,Thillaye B,and de Kozak Y.Suppression of experimental autoimmune uveoretinitis by prazosin,andα1-adrenergic眼研究现状11suppl,135-140(1992)。
11．Kasner L Chan C.Cordella-Miele E,and Gery,I.The effectof chlorpromazine on endotoxin induced nveitis in the Lewis rat.眼研究现状11,843-848(1992)。
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14．Parks DJ,Cheung MK,Chan CC,and Roberge FG.The roleof nitric oxide in uveitis.眼科文献112,544-546(1994)。
15．Tilton RG,Chang K,Corbett JA,Misko TP,Currie MG,BoraNS,Kaplan HJ,and Williamson JR,Endotoxin-induced uveitis in theratis attenuated by inhibition of nitric oxide production.眼科与科学研究35,3278-3288(1994)。
16．Uchio E,Kijima M,Tanaka S and Ohno S.Supptession ofexperimental uveitis with monoclonal antibodies to ICAM-1 and LFA-1.眼科与科学研究35,2626-2631(1994)。
现已发现一些硝酮化合物可用以治疗眼部炎症炎，特别是眼睛外及中部的炎症，如眼色素膜炎。本发明所用的一些硝酮化合物具有新的化学组成。
因此，一方面本发明涉及眼用药物组合物，其含有药用的眼用载体及治疗眼睛发炎量的式Ⅰ5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物或其药用盐：
Figure A9719485500081
其中
每个R1独立选自烷基，低级烷氧基，氨酰基，酰氧基，羟基及-CO2Y，其中Y是氢；
R2选自氢，烷基及芳基；
R3选自烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，烷基环烷基，环烷基及环烯基；
X是CH或N→O；及
n是0至3的整数。
优选每个R2独立选自烷基，低级烷氧基及羟基。
优选R2为氢或烷基。R2更优选为氢。
优选R3选自烷基，烷芳基，芳基及环烷基。R3更优选为烷基或环烷基。R3尤优选为烷基。特别优选的烷基是叔丁基。
在上述式Ⅰ中，C优选是CH，即芳基环是苯基或取代的苯环。优选的取代的苯环包括，但不限于，3,5-二甲氧基-4-羟基苯基，3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基及2-羟基苯基。
在本发明眼用药物组合物中，眼用载体优选是灭菌的水性载体或是油膏或膏载体。在优选的具体实施例中，使用灭菌水性载体的眼用药物组合物还含有一或多种选自氯苄烷铵及硫柳汞的添加剂。
在组合物的另一方面，本发明涉及眼用药物组合物，其含有药用的眼用载体及眼睛发炎治疗量的选自下列的化合物：
α-(苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡定基1-氧化物-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮，及
5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物。
本发明进一步提供了选自如下的新化合物：
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
此外，本发明提供了药物组合物，其含有药用惰性载体及治疗发炎量的选自如下的化合物：
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
在方法的一方面，本发明涉及治疗患有眼部炎症的哺乳动物的方法，此法包括给予哺乳动物含有药用惰性载体及治疗眼部炎症量的5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物的或式Ⅰ化合物或其药用盐的药物组合物
Figure A9719485500101
其中
每个R1独立选自烷基，低级烷氧基，氨酰基，酰氧基，羟基及-CO2Y，其中Y是氢；
R2选自氢，烷基及芳基；
R3选自烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，烷基环烷基，环烷基及环烯基；
X是CH或N→O；及
n是0至3的整数。
在方法的另一方面，本发明涉及治疗患有炎症的哺乳动物的方法，此法包括给予哺乳动物含有药用惰性载体及治疗炎症量的选自如下化合物的药物组合物：
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
图1为使用N-叔丁基-α-苯基硝酮(PBN)或生理盐水(对照)治疗以内毒素引起的眼色层炎(EIU)的鼠的眼房水蛋白质含量的比较。同时也显示以PBN或生理盐水治疗的对照鼠的眼房水蛋白质含量，
如前所述，本发明眼用药物组合物含一或多个硝酮化合物作为活性成分。在进一步说明本发明前，先说明以下各术语的定义。定义
“烷基”指单价烷基，有1至12个碳原子，优选是1至8个碳原子，更优选是1至5个碳原子。此术语实例有，如，甲基，乙基，正-丙基，异丙基，正-丁基，异丁基，叔丁基，正-己基，正-辛基，叔辛基，等。“低级烷基”指有1至5个碳原子的烷基。
“亚烷基”指二价的亚烷基，优选是有1至10个碳原子，更优选有1至6个碳原子，可以是直链或支链的。此术语实例有如亚甲基(-CH2-)，亚乙基(-CH2CH2-)，亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-及-CH(CH3)(CH2)等。
“亚烯基”指二价的亚烯基，优选是有2至10个碳原子，更优选是有2至6个碳原子，可以是直链或支链的，且有至少一个，优选是1-2个不饱和烯基。此术语实例有，如，亚乙烯基(-CH-CH-)，亚丙烯基异构体(例如，-CH=CHCH2-及-C(CH3)=CH-及-CH=C(CH3)-)等。
“烷芳基”指亚烷基芳基，优选是亚烷基部分有1至10个碳原子，芳基部分有6至14个碳原子。此烷芳基的实例有，如，苄基，苯乙基等。
“烷基环烷基”一词指亚烷基-环烷基，优选是亚烷基部分有1至10个碳原子，环烷基部分有3至8个碳原子。此烷基环烷基的例有，-CH2-环丙基，-CH2-环戊基-CH2CH2-环己基，等。
“烷氧基”指“烷基-O-”。优选的烷氧基包括，例如，甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，异丙氧基，正-丁氧基，叔丁氧基，仲丁氧基，正-戊氧基等。“低级烷氧基”指烷基有1至5个碳原子。
“烯基”指有2至10个碳原子的烯基，优选是有2至6个碳原子，且有至少1个，优选是1-2个不饱和烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)，正-丙烯基(-CH2CH=CH2)，异丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。
“炔基”指有2至10个碳原子的炔基，优选是有2至6个碳原子，且有至少1个，优选是1-2个不饱和炔基。优选的炔基包括乙炔基(-CH≡CH2)，丙炔基(-CH2CH≡CH2)等。
“氨酰基”指-NRC(O)R基团，其中每个R独立是氢或烷基。
“芳基”指有6至14个碳原子的单环(例如苯基)或多缩合环的(例如萘基或蒽基)的不饱和芳香碳环基团。优选的芳基包括苯基，萘基等。除非受个别取代基的定义所限，此类芳基可被1至3个取代基选择性取代，取代基选自烷基，烷氧基，氮酰基，酰氧基，羟基等。
“环烯基”指3至10个碳原子的单环或多缩合环的环状烷基，其可被1至3个烷基选择性取代。环烷基包括，例如，单环结构的如环丙基，环丁基，环戊基，环辛基，1-甲基环丙基，2-甲基环戊基，2-甲基环辛基，等，或多环结构如金刚烷基等。
“环烯基”指4至10个碳原子的单环及至少一内部点不饱和的环状烯基，其可被1至3个烷基选择性取代。环烯基包括，例如，环戊-3-烯基，环己-2-烯基，环辛-3-烯基等。
“药用盐”指衍生自本领域已知的各种有机或无机相对离子的药用盐，包括，例如，钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵等；当分子含有碱性官能团时，可与有机或无机酸成盐，如盐酸，氢溴酸，酒石酸，甲磺酸，醋酸，马来酸，草酸等所成的盐。“药用阳离子”指酸性官能基团的药用阳性相对离子。阳离子的例有钠，钾，钙，镁，铵，四烷基铵，等。硝酮化合物
本发明药物组合物使用的优选硝酮包括α-(苯基)-N-叔丁基硝酮(PBN),5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物(DMPO)及α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-叔丁基硝酮(POBN)及其衍生物。此等化合物特优选的衍生物包括羟基衍生物，如α-(2-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮；α-(3-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮及α-(4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮；二羟基及三羟基衍生物，如α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮；酯衍生物，特别是释出2-,3-或4-羟基衍生物的酯，如α-(2-乙酰氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，α(3-乙酰氧基苯基)--N-叔丁基硝酮，α-(4-乙酰氧基苯基)-N-叔丁基硝酮；羟基衍生物，如α-(-2羧基苯基)-N-叔丁基硝酮，α-(3-羧基苯基)-N-叔丁基硝酮及α-(4-羧基苯基)-N-叔丁基硝酮；及乙酰氨基衍生物，如α-(2-乙酰氨基苯基)-N-叔丁基硝酮，α-(3-乙酰氨基苯基)-N-叔丁基硝酮，及α-(4-乙酰氨基苯基)-N-叔丁基硝酮。其他优选的化合物包括二苯基硝酮(PPN)及相似的二苯基硝酮衍生物；α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮；α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮；及α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
用于本发明的特优选的一组硝酮化合物是式Ⅰ化合物或其药用盐；其中
每个R1独立选自烷基，低级烷氧基，氨酰基，酰氧基，羟基及-CO2Y，其中Y是氢；
R2选自氢，烷基及芳基；
R3选自烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，烷基环烷基，环烷基及环烯基；
X是CH或N→O；及
n是0至3的整数。
应了解到，有些上述化合物可以盐存在，即羧基衍生物。在此情况下，此化合物可离子化，产生药用阴离子及阳离子。最普通的是，阳离子是一价物质，如钠，钾或铵，但也可是与药用一价阴离子结合的多价阳离子，如钙与氯、溴、碘、羟基、硝酸、磺酸、醋酸、酒石酸、草酸、丁二酸、棕榈酸等阴离子结合；镁也可与这些阴离子结合；锌也可与这些阴离子结合等。
如需要，本发明药物组合物及方法中可使用二或多个硝酮化合物。一般合成步骤
本发明所用硝酮化合物可由市场购得，也可用易于购得的起始物依下述一般方法及步骤制备。应了解到，除非另有说明，一般是使用较常用的反应条件(即：反应温度，时间，反应物摩尔比，溶剂，压力等)，也可用其他反应条件。适宜的反应条件会因所用特定反应物或溶剂而改变，但此等反应条件可由本领域技术人员以合理的最佳步骤决定。
此外，本领域人员会了解到，可能需要常用的保护基以防止一些官能基团进行不需要的反应。特定官能基团的适宜保护基的选择以及各种官能基团的保护及去保护的适宜条件都是本领域已知的。例如，于T.W.Greene and G.M.Wuts所著有机合成中保护基，Second Edition,Wiley,New York,1991及其内所列参考资料即说明多种保护基及其引入与去除。
在优选合成方法中，本发明所用硝酮化合物在常规反应条件下通过式Ⅱ羰基化合物
Figure A9719485500141
其中R1,R2,C及n的定义如上述，与式Ⅲ羟基胺偶合：HO-NH-R3Ⅲ
其中R3的定义如上述来制备。
偶合反应一般是将羰基化合物Ⅱ与至少一当量优选约1.1至约2当量的羟基胺Ⅲ在惰性极性溶剂，如水，甲醇，乙醇，1,4-二噁烷，四氢呋喃，二甲基亚砜，二甲基甲酰胺中进行。此反应优选在约0℃至约100℃进行约1至48小时。此反应视需要可加催化量的酸，如醋酸，对-甲苯磺酸等。在反应完了时，式Ⅰ硝酮化合物可用常规方法收集，如沉淀，色谱，过滤，蒸馏等。
偶合反应中所用式Ⅱ羰基化合物是已知的或可常规用方法制备。优选的羰基化合物包括，但不限于，苯甲醛，2-羟基苯甲醛，3-羟基苯甲醛，4-羟基苯甲醛，2,4,6-三羟基苯甲醛，3,5-二-叔丁基-4-羟基苯甲醛，3,5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛，4-甲酰基吡啶-1-氧化物等。
式Ⅲ羟基胺化合物是已知的或可从已知化合物用常规方法制备。式Ⅲ羟基胺化合物一般是用适宜的催化剂，如活化锌/乙酸催化剂或铝/汞齐催化剂使对应的硝基化合物(即R3-NO2，其中R3定义如上所述)还原制备。反应一般是在水性反应介质，如醇/水混合物(在用锌催化剂时)或醚/水混合物(在用铝/汞齐催化剂时)中于约15℃至约100℃进行约0.5至12小时，优选是约2至约6小时。脂肪族硝基化合物(以盐的形式)也可用硼在四氢呋喃中还原成羟基胺。因为有些羟基胺不太稳定，这些化合物一般是在与式Ⅱ羰基化合物反应前临时制备。
本发明所用羟基胺优选包括，但不限于，N-甲基羟基胺，N-乙基羟基胺，N-正-丙基羟基胺，N-异丙基羟基胺，N-正-丁基羟基胺，N-异丁基羟基胺，N-仲丁基羟基胺，N--叔丁基羟基胺，N-正-戊基羟基胺，N-环戊基羟基胺，N-正-己基羟基胺，N-环己基羟基胺，N-正-辛基羟基胺，N-叔辛基羟基胺，N-苯基羟基胺等。更优选的是N-叔丁基羟基胺。药物组合物
本发明所用硝酮化合物(包括其盐)优选配成适于局部给药的眼用药物组合物。
局部制剂可包括局部眼用液，其含有一或多种溶于或悬浮于无菌的、等张力的常规水性药用眼用载体中的硝酮化合物。局部制剂也可制成油膏或膏的形式。此类油膏或膏一般含一或多种溶于或悬浮于灭菌的、药用油膏或膏基质(如无机油-白磷脂基质)中的硝酮化合物。
局部制剂可包括约0.01％重量比至约10％重量比的活性硝基酮化合物，其余为载剂及其它本领域已知的局部药用成分。这些添加的成分包括缓冲剂，表面活性剂，助溶剂，防腐剂，乳化剂，等张剂，稳定剂，pH调节剂等。
用于灭菌的等张力溶液中的优选添加物包括，但不限于，氯苄烷铵，乙基汞硫代水杨酸钠，氯乙醇，氯化钠，硼酸及它们的混合物。在优选具体实施例中，氯苄烷铵作为抗微生物防腐剂加入，加入的量约0.001至约0.02重量百分比，优选0.01重量百分比。在另一优选具体实施例中，乙基泵硫代水杨酸钠作为抗微生物防腐剂加入，加入的量约为0.005至约0.02重量百分比。在油膏或膏组合物中，制剂中也可包括无水羊毛脂。乙基汞硫代水杨酸钠或氯丁醇作为抗微生物剂也优选被加到膏状组合物中。
另外，硝酮化合物的全身用制剂也可用于治疗眼部炎症。此全身用制剂可通过各种途径给予，包括口服。经皮、皮下、静脉内、肌肉内、及鼻内。视给药途径，本发明化合物优选调配成注射或口服组合物。口服给药的组合物可以是批量的液体溶液或悬浮液形式，或是批量的散剂形式。但最常用的是此组合物为单位剂量以便给予准确剂量。“单位剂量”一词位意为物理上分散的单位，适于以单位剂量给予人或其他哺乳动物，每一单位含可产生所需治疗效果的预定量的活性成分，以及适宜的药用赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预装的及预定量的安瓿或注射器，或如为固体组合物，则为丸。片剂、胶囊等。在这些组合物中，硝酮化合物一般是小量成分(约0.1至约50％重量比，或优选约1至约40％重量比)，其余为载体或赋形剂及有助于制成所需剂型的加工助剂。
适于口服给药的液体形式可包括适宜的水性或非水性的带缓冲剂的载体，悬浮及分散剂，着色剂，矫味剂等。固体形式可包括下述任何成分，或类似性质的化合物：粘合剂如微晶缝合纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂如乳糖；崩解剂如藻酸，Primogel，或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；滑动剂如胶状二氧化硅；甜味剂如蔗糖或糖精；或矫味剂如薄荷，水杨酸甲酯，或橘味调料。
可注射的组合物一般以可注射的灭菌生理盐水或磷酸盐缓冲的生理盐水或其它本领域已知的可注射的载体为基础。如前所述，这些组合物中的硝酮化合物一般是少量的，一般约0.05至10％重量百分比，其余为可注射的载体等。
上述供口服给药的或注射的组合物的成分只是代表性的。其他物料以及加工技术见Remington’s Pharmaceutical Sciences (17thedition,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania)第8部分所述，在此插入供参考。
本发明所用硝酮化合物也可以持续释放形式，或由持续释放药物转运系统给予。有关代表性的持续释放物料也可见所附Remington’s Pharmaceutical Sciences。
下述制剂实施例说明适于全身给予本发明硝酮化合物的药物组合物。但本发明并不限于以下举例的药物组合物。
制剂1-眼用滴剂
将硝酮化合物，如PBN(0.5克)，硼酸(1.8克)，氯苄烷铵(0.005克)混合并溶于纯化的无菌水内，用1N的氢氧化钠将溶液pH调整至约7.3。然后加纯化无菌水至总容积为100毫升，将此溶液以过滤灭菌。
制剂2-眼用油膏
将硝酮化合物，如PBN，与无机油及白矿脂混合，形成含活性硝酮化合物为0.05重量百分比的油膏。
制剂3-口服片剂
将硝酮化合物，如PBN，以1∶10重量比与无水明胶粘合剂混合成干粉。加少量硬脂酸镁作为润滑剂。将此混合物于压片机上制成240-270毫克的片剂(每片含20-30毫克活性硝酮化合物)。
制剂4-口服胶囊
将硝酮化合物，如PBN，以1∶4重量比与淀粉稀释剂混合成干粉。将此混合物装入250毫克的胶囊内(每个胶囊含50毫克活性硝酮化合物)。
制剂5-液体溶液
将硝酮化合物，如DMPO(50毫克)，蔗糖(1.75克)及黄蓍胶(4毫克)混合，用美国No10目筛筛过，再与预制好的微晶纤维素及羧甲基纤维素钠(11∶89,50毫克)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10毫克)，矫味剂及着色剂用水稀释，在搅拌下加入前面混合物内。然后加足量的水使总容积为5毫升。
制剂6-注射液
将硝酮化合物，如PBN，溶于缓冲的无菌的可注射生理盐水内，使浓度约为5毫克/毫升。
应了解到，此处所述的任何硝酮化合物，考虑其溶解度、分散性等性质后，都可用于这些代表制剂物中。且任一这些制剂都可以前述任一方式给予以治疗眼部炎症。
治疗的疾病及治疗方案
以本发明眼用药物组合物治疗的疾病一般包括眼部炎症及属于眼部炎症定义内的各种症状。这些疾病包括，例如，色素层炎。给予本发明提供的含硝酮的制剂可使眼睛的炎症减轻。要达到此效果，可将局部制剂通过滴注适宜的局部溶液或油膏直接给予眼睛以减轻眼睛的炎症。一般适宜的剂量是约0.001毫克/公斤至约10毫克/公斤。这样的剂量可以是单一剂量，但一般是在患病期间每天给予2至5个剂量。药物组合物的全身给予可为约0.001至约100毫克/公斤/剂量，每天给予1至5个剂量，使总剂量为约0.001毫克/公斤/小时至约10毫克/公斤/小时，此总剂量作用1至约120小时，特别是1至96小时。
在任何治疗方案中，应由医生评估病人的疾病以决定病人是否能由使用硝酮治疗取得利益。有时需常规的调整剂量以达到适宜投药量。
本发明化合物可作为唯一活性成份给予，也可与其它药物，包括其他活性硝酮化合物，联合给予。
应了解到，本发明所提供的新硝酮化合物，包括α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮，因具有抗炎性质，在全身给予时也有其他医药用途，全身给予时优选口服或非肠道给予，剂量为约0.001至约100毫克/公斤/剂量，每天给予1至5个剂量，使总剂量为约0.001毫克/公斤/小时至约10毫克/公斤/小时，此总剂量作用1至约120小时，特别是1至96小时。
实施例
下述合成及生物学实施例用以说明本发明，但不能从任何方面理解为对本发明的限制。
实施例1
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成
将注射器醛(5.47克，0.030摩尔)溶于回流中的苯(100毫升)内，滴加N-叔丁基羟基胺(2.67克，0.030摩尔)于50亳升苯内之溶液。将此反应物于室温静置过液，然后过滤，汽提去溶剂，残余物用乙酸乙酯洗，得灰绿色粉(1.54克，产率20.3％)。此产物熔点为163-1 64℃于二氧化硅凝胶薄层色谱(TLC)(100℃乙酸乙酯)比移值(Rf)为0.27(注射器醛Rf=0.75)。
色谱数据如下：
1H NMR(CDCl3):δ=7.703ppm(s,2H，芳基，2,6-H’s)，7.454ppm(s,1H，硝酮基-H),5.290ppm(s,1H，苯氧基-H),3.933(s,6H,CH3O-),1.611pp,m(s,9H，叔丁基-CH3)。
13C NMR(CDCl3):δ=146.80ppm(芳基，3,5-C),137.16ppm(芳基4-C),129.93ppm(硝酮基-C),122.83ppm(芳基1-C),106.95ppm(芳基2,6-C),70.42ppm(C(CH3)3),56.50(CH30-),28.41ppm(C(CH3)3)。
实施例2
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成
将2,4,6-三羟基苯甲醛(17.69克，0.115摩尔)加到N-叔丁基羟基胺(14.32克，0.161摩尔)于苯(250毫升)内的溶液中。加对-甲苯磺酸(15毫克)，反应器上装Dean Stark。此反应物于氮气下回流加热88小时，然后用500毫升乙酸乙酯稀释。溶液用水、盐水洗，于硫酸钠上干燥。用乙醇/水重结晶产物，然后于35℃真空干燥2小时，制得16.95克(产率65.5％)标题化合物。此产物熔点为189.9-190.3℃，于二氧化硅凝胶薄层色谱(TLC)(50％己烷，45％乙酸乙酯，5％甲醇)比移值(Rf)为0.31(2,4,6-三羟基苯甲醛Rf=0.47)。
色谱分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6):δ=11.88ppm(s,0.2H，苯氧基-H),9.801ppm(s,0.8H，苯氧基-H),7.948ppm(s,1H,硝酮基-H),5.746ppm(s,2H，芳基，3,5-H’s),1.497ppm(s,9H，叔丁基-CH3)。
13C NMR(DMSO-d6)；δ=164.48ppm(芳基4-C),161.93ppm(芳基，2,6-C),133.91ppm(硝酮基-C),99.15ppm(芳基1-C),95.46ppm(芳基3,5-C),68.61ppm(C(CH3)3),27.82ppm(C(CH3)3)。
FTIR(KBr Pellet:3465cm-1)(O-H伸缩)，2983cm-1(C-H脂肪族伸缩)，1626cm-1(C=N伸缩)，1173cm-1(N-O伸缩)。
实施例3
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮的合成
将于40毫升甲醇内的N-正-丙基羟基胺(1.62克，0.021摩尔)加到甲醇(40毫升)内的吡啶-4-羧醛1-N-氧化物(2.21克，0.018摩尔)内。加入Hcl，将混合物回流加热16小时，汽提去溶剂，残余物用己烷涤涤，得3.20克标题化合物(产率98％)。此产物熔点为113.1-115.5℃。
色谱数据如下：
1H NMR(CDCl3):δ=8.142ppm(s,4H，芳基-H),7.384ppm(s,1H，硝酮基-H)(),3.915ppm(t,J=7.0Hz,2H,丙基H’s),2.017ppm(q,J=7.3Hz,2H，丙基H’s),1.005ppm(t,J=7.3Hz,3H，丙基H’s)。
实施例4
内毒素引起的眼色素膜炎的治疗
给予试验实物次致死量的脂多糖(LPS)，使其眼睛前部产生特征性炎症。此一称作内毒素引起的眼色素膜炎(EIU)的暂时的但强列的反应用作眼色素膜炎症模型。此炎症反应通过测定动物眼房水内的蛋白质检测。在此实施例中，显示了α-(苯基)-N-叔丁基硝酮(PBN)有效地治疗由内毒素引起的眼色素膜炎的能力。PBN一般可从Aldrich,Milwaukee,Wisconsin,USA，购得。
将雌性Lewis鼠，8-10周龄，重170-200克，置于12小时亮/暗循环的环境内，任其自由饮食。所有动物试验都遵从NIH的动物饲养与使用原则。皮下注射于生理盐水中的750克/公斤LPS(由大肠菌(Escherichia coli))制得的内毒素，血清型055；B5,Lot 34H4133,Sigma Chemical Co)使Lewis鼠发展成内毒素引起的眼色素膜炎(EIU)，然后立即腹腔内注射(PBN)或生理盐水安慰剂。6小时后注射第二等量的PBN或安慰剂。制备LPS溶液，给鼠注射，每公斤1毫升(对于在750微克/公斤试验中，LPS溶液内含750微克/毫升)。以PBN的生理盐水溶液(20毫克/毫升)给予PBN，剂量为100毫克/公斤体重。注射LPS24小时后通过吸入CO2将动物处死。处死后立即用吸量管抽取眼房水并分析其蛋白质含量。
以Smith法[PK Smith等，Anal Biochem,150,76(1975)]使用BCA-1蛋白测定盒(Sigma Chemicai Co)进行眼房水取样的蛋白质测定。各眼房水样品都编号以排除分析偏差。由每一眼房水样品容器内抽取5微升，与试管内的95微升水混合。然后每一管内加2毫升蛋白质测定试剂。将每一试管涡旋，然后于37℃水浴内培养30分钟。将试管冷至室温。使用Carry分光光度剂(用水使仪器扫零)于562nm处测定吸光率。由相伴测定的标准曲线的线性回归方程式计算眼房水样品的蛋白质含量。
此实验结果见下表1及图1。用Student’s t-Test分析所得数据，表明LPS+生理盐水水明显地不同于空白组(生理盐水+生理盐水)，阴性对照组(生理盐水+PBN)，及样品组(LPS+PBN),p＜0.05(见下表1)。
表1
眼房水中蛋白质含量
治疗 蛋白质含量(毫克/毫升) P(T＜=t)两个拖尾对LPS+生理盐水
生理盐水+生理盐水 2.08 ＜0.05
生理盐水+PBN 2.23 ＜0.05
LPS+PBN 2.31 ＜0.05
LPS+生理盐水 4.44 NA
表1数据表明，由眼房水中蛋白质含量测定可知LPS产生明显的炎症，PBN能有效地治疗由内毒素引起的眼色素膜炎。
实施例5
内毒素引起的眼色素膜炎的治疗
此实施例表明各种硝酮化合物治疗内毒素引起的眼色素膜炎的能力。此实施例所用硝酮可由市场购得或可用本领域已知的方法制得。
此实施例使用的Lewis雄鼠(Harlan Spragus Dawley,Inc.,Indianapolis,IN,USA)，体重200至250克，因为这种鼠及此性别易产生内毒素引起的眼色素膜炎(EIU)。研究期间把鼠关在笼内，每笼1-3只。动物接受Purina实验室食物(Purina RodentDiet 50-02,PMI Feeds,Inc.,St.Louis,MO.USA)及去离子水(18.2兆欧姆，使用Milli Q水纯化系统，Millipore Corporation,Bedford,MA,USA，纯化)，任其自由饮食。
为引起EIU，于0时间给鼠作足底注射用生理盐水稀释至250微克/毫升的脂多糖(由血清型055:B5大肠菌(E.coli)制得的LPS,L-2880,Sigma Chemical Co.,St,Louis,MO,USA)。足底注射LPS后，立即给鼠腹腔内注射或经口给予硝酮化合物或对照载体。6小时后再给予硝酮化合物或载体(下示者例外)。硝酮给予的标准浓度为100毫克/公斤，剂量容积为1毫升/公斤。也分别腹腔内给予1毫克/公斤或经口给予75毫克/公斤消炎痛(dexamethasone)及环孢菌素(cyclosporin)作为比较。
24小时后吸入CO2将动物处死，用26号针(Hamilton,Co.Reno,NV)由每一眼抽取10微升眼房水。将由单一动物取得的二份眼房水样品与50微升生理盐水放在微离心管内合并，冰上保存。使用小等份的稀释样品立即用血球计数器(Hausser Scientific,Horsahm,PA,USA)及Nikon Diaphot 300光显微镜作细胞计数。只计数活细胞。
剩余的眼房水样品以3500转/分钟在微离心管中离心(FisherScientific,Pittsburgh,PA,USA)10分钟。用Bicinchoninic AcidProtein kit(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO,USA)在样品收取后6小时测定上清液的蛋白质含量。
以Student’s t-test比较治疗的和未治疗的动物的蛋白质浓度及细胞计数。以试验化合物与未治疗的对照组比较所得的保护百分比见下表2。
表2
试验化合物所得保护百分比
    保护百分比
   编号     试验化合物     蛋白质 细胞 统计
    5A  α-(苯基)-N-叔丁基硝酮     29.20   --  p＜0.05
    5B  α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-叔丁基硝酮     75.40   --  p＜0.05
    5C α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮1     71.30   --  p＜0.001
    5D α-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮     40.00   72.00  p＜0.001
    5E  α-(2-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮     20.90   --     N.S.
    5F α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮     9.70   --     N.S.
    5G  α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮     4.60   --     N.S
    5H     消炎痛     65.90  99.00  P＜0.01
    5I     环孢菌素     46.60   --  P＜0.05
1：此化合物只于0时间给予一次。
表1中的数据显示，本发明药物组合物中所用的硝酮化合物有效地防止内毒素引起的眼色素膜炎。
由前述说明中，本领域技术人员可作各种修改及变化。所有这些修改都包括在所附权利要求书内。

Claims (28)

1．眼用药物组合物，其含有药用的眼用载体及眼睛发炎治疗的5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物或式Ⅰ化合物或其药用盐：
Figure A9719485500021
其中
每个R1独立选自烷基，低级烷氧基，氨酰基，酰氧基，羟基及-CO2Y，其中Y是氢；
R2选自氢，烷基及芳基；
R3选自烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，烷基环烷基，环烷基及环烯基；
X是CH或N→O；及
n是0至3的整数。
2．权利要求1的眼用药物组合物，其中每一R1独立选自：烷基，低级烷氧基及羟基。
3．权利要求1的眼用药物组合物，其中R2是氢。
4．权利要求1的眼用药物组合物，其中R3选自：烷基及环烷基。
5．权利要求1的眼用药物组合物，其中R3是叔丁基。
6．权利要求1的眼用药物组合物，其中眼用载体是无菌的水性栽体。
7．权利要求6的眼用药物组合物，其中此组合物还含有一或多个选自：氯苄烷铵及乙基汞硫代水杨酸钠的添加剂。
8．权利要求1的眼用药物组合物，其中眼用载体是油膏或软膏载体。
9．一种眼用药物组合物，其含有药用的眼用载体及眼睛发炎治疗量的选自下列的化合物：
α-(苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡定基1-氧化物-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮，及
5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物。
10．权利要求9的眼用药物组合物，其中化合物是α-(苯基)-N-叔丁基硝酮。
11．权利要求9的眼用药物组合物，其中化合物是α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮。
12．一种治疗哺乳动物眼睛发炎的方法，此方法包括给予哺乳动物含药用惰性载体及眼睛发炎治疗量的式Ⅰ之5,5-二甲基吡咯啉-N-氧化物的药物组合物或其药用盐：
Figure A9719485500031
其中
每一R1独立选自烷基，低级烷氧基，氨酰基，酰氧基，羟基及-CO2Y，其中Y是氢；
R2选自氢，烷基及芳基；
R3选自烷基，烯基，炔基，芳基，烷芳基，烷基环烷基，环烷基及环烯基；
X是CH或N→O；及
n是0至3的整数。
13．权利要求12的方法，其中该药物组合物是局部给药。
14．权利要求13的方法，其中该药物组合物是以眼滴剂给药的。
15．权利要求13的方法，其中该药物组合物是以眼用油膏或软膏给药的。
16．权利要求12的方法，其中该药物组合物是全身给药的。
17．权利要求16的方法，其中该药物组合物是口服给药的。
18．权利要求16的方法，其中该药物组合物是以非肠道给药的。
19．权利要求18的方法，其中该药物组合物是注射给药的。
20．权利要求12的方法，其中该化合物是选自：
α-(苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(3,5-二-叔丁基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡定基1-氧化物-N-叔丁基硝酮
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
21．权利要求20的方法，其中化合物是α-(苯基)-N-叔丁基硝酮。
22．权利要求20的方法，其中化合物是α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮。
23．选自下面的化合物
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
24．α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮。
25．α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮。
26．α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
27．一种药物组合物，其含有：药用惰性载体及发炎治疗量的选自下列的化合物：
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
28．一种治疗发炎的哺乳动物的方法，此方法包括给予哺乳动物药物组合物，其含有药用惰性载体及发炎治疗量的选自下列的化合物：
α-(3,5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-叔丁基硝酮
α-(2,4,6-三羟基苯基)-N-叔丁基硝酮，及
α-(4-吡啶基1-氧化物)-N-正-丙基硝酮。
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