CN1893950A - 用p38 MAP激酶抑制剂治疗动物急性炎症的方法 - Google Patents

用p38 MAP激酶抑制剂治疗动物急性炎症的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了通过施用至少一种p38 MAP激酶抑制剂用于治疗患有急性炎症包括乳腺炎的动物的方法。本发明还提供了在患有急性炎症动物的中通过施用至少一种p38 MAP激酶抑制剂用于提高奶产量和减少奶废弃的方法。

Description

用p38MAP激酶抑制剂治疗动物急性炎症的方法
发明领域
本发明涉及p38MAP激酶抑制剂在治疗动物急性炎症和由此引发的病症中的应用。特别地，本发明提供了通过施用至少一种p38MAP激酶抑制剂治疗动物急性炎症包括乳腺炎的方法。本发明还提供了在患有急性炎症的动物中通过施用至少一种p38MAP激酶抑制剂来提高奶产量和减少奶废弃的方法。
                        背景技术
哺乳动物的急性炎症应答常常损伤组织从而导致器官或组织功能的丧失，并伴随着对整体健康、产量和性能的负面影响。
有丝分裂原激活蛋白(MAP)激酶是参与信号转导和细胞对刺激反应的放大的关键酶。p38族MAP激酶是与炎症发病和进展有关的一族MAP激酶。p38族具有至少3种已知的原p38MAP激酶同系物(Ono等人(2000)Cellular Signalling 12：1-13.)。早期炎症事件包括细胞因子的释放、激活和中性粒细胞的迅速积聚，接着是单核细胞的募集。p38MAP激酶在调节很多不同细胞的很多炎症应答中发挥着重要作用。最近的研究已经显示，p38MAP激酶抑制剂[(S)-5-[2-(1-苯基乙氨基)嘧啶-4-基]-1-甲基-4-(3-三氟甲基苯基)-2-(4-哌啶基)咪唑]减少了由脂多糖(LPS)诱导的轻度肺部炎症的鼠类模型中起始中性粒细胞对肺的募集反应(Nick等人(2000) J.Immunol.164：2151-2159.)。在一大批细胞外刺激包括生理化学应激、脂多糖(LPS)或大肠杆菌处理、来自Toll-like受体以及TNF和IL-1受体的信号转导的刺激作用之后，p38MAP激酶被双重磷酸化作用激活。p38磷酸化作用产物介导炎性细胞因子包括TNF、IL-1、IL-6、iNOS和环氧化酶-2的产生。
乳腺炎是对泌乳乳牛场奶牛的折磨，而且对于畜牧业来说是花费最贵的疾病之一，每年仅在美国经济损失就超过二十亿美元(Blosser，T.(1979) J.Dairy Sci.62：119-127)。乳腺炎由很多细菌性病原体包括葡萄球菌、链球菌和大肠杆菌的乳房内感染引起。乳腺炎引起的经济损失包括奶产量和质量下降、兽医费用增加和奶牛死亡增加。奶产量下降很大程度上归因于与细菌感染的炎症应答有关的病理生理改变。Shuster，D.和Kehrli，M.E.(1995) Am.J.Vet.Res.56(3)：212-320，引入本文作为参考；Shuster等人(1991) J.Dairy Sci.74：1527-1538；Shuster等人(1991) J.Dairy Sci.74：3407-3411.；Shuster等人(1991) J.Dairy Sci.74：3763-3774。具有以上特征的细菌引起的乳腺炎可以表现为临床或亚临床疾病。Cullor等人(1990)Disorders of the mammary gland in large animal medicine (大型动物医学中的乳腺病症)，B.P.Smith，The C.V.Mosby Company，St.Louis.Mo.63146，第1047-1067页。临床疾病分为以下等级：乳房(quarter)轻度受累伴随着奶改变，经乳房严重感染最终失去该乳房，到奶牛全身患病其通常会死亡。亚临床乳腺炎在许多乳畜群中流行。受累乳房受到上述致病菌的感染，但没有出现临床体征。奶中的体细胞水平提高，该变化可以用常规方法检测。亚临床乳腺炎伴随着奶产量减少和奶质量降低。
在此，我们公开了在治疗急性炎症的方法中有用的p38激酶活性抑制剂，其特征在于p38MAP激酶活性增加，从而导致动物奶产量提高，和损失或废弃减少。
                        发明概述
本发明在需要治疗的动物中提供了治疗炎性疾病的方法或从急性炎性疾病中增强恢复的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂。
本发明的另一方面是在患有急性炎性疾病的动物中提高奶产量减少奶损失的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂。
本发明第三方面涉及抑制动物COX-2酶、TNF或IL-1的合成和活性的方法，包括施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂。
本发明另一方面涉及抑制动物凋亡细胞死亡的方法，包括施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂。
在一个优选实施方案中，p38MAP激酶抑制剂选自：
(i)式I化合物
Figure A20048003777300091
其中，R1是-H；
R2是取代或未取代的杂环、环烷基、芳基、杂芳基：其中杂环是包含1到3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；并且包括任何双环基团，其中任何上述杂环与苯环或其它杂环稠合；并且氮可为提供N-氧化物形式的氧化状态；和任选被Ry取代；
每一Ry独立地是-卤素、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C0-C6)烷基-NR13R14、-C(O)-NR13R14、-SO2R13、-SOR13、-SR13、-NR13-SO2R14、-NR13-C(O)-R14、-NR13-OR14、-SO2-NR13R14、-CN、-CF3、-C(O)(C1-C6)烷基、＝O、-SO2-苯基或C(O)-Ar或杂-Ar；
R3独立地是-H、-卤素、-OH、-(C1-C10)烷基、OCH3、NH2、NHR，其中，R是芳基、杂芳基或烷基；并且
R4是取代和未取代的芳基和杂芳基；
每一R13和R14各自独立地是-H；-(C1-C6)烷基，其中，除了连接碳原子以外，1个或2个碳原子可任选被1个或2个独立选自S、O和N的杂原子替代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；任选被1、2或3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)炔基，其中，除了连接碳原子和乙炔基原子以外，一个碳原子可任选被一个氧原子替代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；
或者R13和R14与它们连接的N一起形成杂环；
(ii)式II化合物，
Figure A20048003777300101
其中，“A”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；
R6和R7独立地是H或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
R8独立地是卤素、(全卤代)烷基、(全卤代)环烷基、链烯基、炔基、杂环基(氧)、苯基、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基(氨基)磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、酰基或羧基；并且
S是0-5；
(iii)式III化合物
Figure A20048003777300102
其中，“B”是取代或未取代的杂环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基；
R9是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R10是H、烷基、苯基、F、Cl或CN；并且
s是0-5；或
(iv)式IV化合物，
Figure A20048003777300111
其中，“C”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；
R11是H、链烯基、炔基、或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基、或杂环基、或氨基；
R12是卤素、(环)烷基(氧)、(全卤代)烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基(氧)、杂环基(氧)、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、NO2、取代和未取代的氨基或氨基甲酰基；并且
S是0-5。
在一个优选实施方案中，p38MAP激酶抑制剂是
(i)化合物MAPKi#1
Figure A20048003777300121
(ii)化合物MAPKi#2
(iii)化合物MAPKi#3
Figure A20048003777300123
(iv)式IIIa化合物
(v)式IVa化合物
Figure A20048003777300131
在一个优选实施方案中，炎性疾病选自乳腺炎、呼吸疾病、替代胎盘膜(replaced placenta membranes)、子宫炎、子宫积脓、肠炎、肝炎、肾炎、败血症、内毒素血症、蹄叶炎、冻疮和梗阻性肠道疾病。
优选的梗阻性肠道疾病选自绞痛、移位皱胃(displacedabomasums)和盲肠扭转.
在一个优选实施方案中，该炎性疾病是乳腺炎并且动物是奶牛。
在另一实施方案中，药学可接受的载体是优选的。
术语“A”、“B”、“C”、“杂”或“杂环”是指包含一至两个选自氮、硫和氧的杂原子的任选取代的杂环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基。
术语“烷基”和本文指代的其它基团(例如烷氧基)的烷基部分可为直链或支链的(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)，它们也可为环状的(例如环丙基或环丁基)。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘或氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
术语“芳基”是指芳香基团，例如苯基、萘基、四氢萘基和茚满基等，它任选被1-3个适当的取代基取代，例如氟、氯、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或(C1-C6)烷基。
术语“杂芳基”是指环内通常含有一个选自O、S和N的杂原子的芳香杂环基团。
本文使用的术语“杂环”是指包含1-9个碳原子和1-4个选自N、O、S和NR杂原子的环状基团。这样的环的实例特别包括氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、咪唑烷基、吡咯烷基、哌啶基。
以上术语的其它实例更全面地描述在本文引用的参考文献中，这些文献进一步描述了请求保护的发明所使用的化合物。
就急性炎症而言，本文使用的术语″治疗(treating)或治疗(treat)”是指抑制、减少、预防或减轻与由p38MAP激酶介导的炎症应答相关的症状，包括抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白介素-1(IL-1)和环氧化酶-2(COX-2)，还指减轻由炎性细胞因子包括TNF、IL-1和COX-2的扩增而引起的炎性病症或疾病的症状。如果急性炎症症状的恢复增强，那么认为治疗是有效的。
通过比较受感染的治疗动物和受感染的不给药动物的病症可以常规地确定本发明关注的“增强的恢复(enhanced recovery)”。增强的恢复由以下任何一个指标评价：近似恢复到发炎组织先前的生理学性能水平，例如呼吸功能、生长速率、生殖性能、运动、奶的合成和分泌。实例可以包括例如奶废弃减少、奶产量提高、炎症减少、奶中大肠杆菌水平降低或乳清PGE2水平降低。本发明的方法在例如增强动物从急性炎症应答中恢复方面是有效。
本文使用的术语“急性炎症”指动物的痛苦或疾病，包括但不限于乳腺炎、呼吸疾病、滞留胎盘膜(retained placental membranes)、子宫炎、子宫积脓、肠炎、肝炎、肾炎、败血症、蹄叶炎、冻疮和梗阻性肠道疾病，包括绞痛、移位皱胃、盲肠扭转和内毒素血症。
本文使用的术语“动物”是指哺乳动物，包括但不限于马科动物、陪伴动物和家畜。
本文使用的术语“牛”是指牛科动物，包括但不限于经阉割的公牛、公牛、奶牛和小牛。优选地，本发明的方法应用于泌乳的非人类哺乳动物；最优选奶牛。
术语“有效量”是指足以在给予p38MAP激酶抑制剂的动物中提高奶产量、减少奶废弃、减少大肠杆菌量或降低乳清PGE2水平的至少一种p38MAP激酶抑制剂的量。有效量p38MAP激酶抑制剂是指，例如，该抑制剂增强了患急性炎症病症或疾病的动物的恢复。
术语“药学可接受的载体”是指不干扰活性成分的生物活性有效性的载体介质，它对于被给药的个体是化学惰性的和无毒的。
                   附图的简要说明
图1描述了在单一乳房(quarter)中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均体温。
图2描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均每日产奶量。
图3描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均牛奶临床评分。
图4描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均乳腺临床评分。
图5描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均累积临床评分。
图6描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均log10牛奶体细胞计数(SCC)。
图7描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均总WBC(外周血)。
图8描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均总PMN(外周血)。
图9描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的平均乳清PGE2浓度。
图10描述了在单一乳房中施用盐水或30cfu大肠杆菌13小时后施用MAPKi#1、MAPKi#2、MAPKi#3或赋形剂的奶牛的细菌(大肠杆菌)数(以毫升计)。
                      详细说明
本发明提供了通过给施用至少一种p38MAP激酶抑制剂治疗动物急性炎症包括乳腺炎的方法。本发明还提供了在患有急性炎症的动物中通过施用至少一种p38MAP激酶抑制剂来提高奶产量和减少奶废弃的方法。
本发明所用的p38MAP激酶抑制剂化合物可通过合成途径合成，包括与化学领域熟知方法相类似的那些方法，尤其是按照本文描述的或通过所引证的参考文献。
式I化合物也是p38MAP激酶抑制剂，并可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫性疾病和其它障碍。
Figure A20048003777300161
式I化合物、所述化合物的前药或异构体、或所述化合物的药学可接受的盐、异构体或前药；其中，R1是-H；
R2是取代和未取代的杂环、环烷基、芳基、杂芳基；其中杂环是包含1到3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；并且包括任何双环基团，其中任何上述杂环与苯环或其它杂环稠合；并且氮可为提供N-氧化物形式的氧化状态；和任选被Ry取代；
每一Ry独立地是-卤素、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C0-C6)烷基-NR13R14、-C(O)-NR13R14、-SO2R13、-SOR13、-SR13、-NR13-SO2R14、-NR13-C(O)-R14、-NR13-OR14、-SO2-NR13R14、-CN、-CF3、-C(O)(C1-C6)烷基、＝O、-SO2-苯基或C(O)-Ar或杂-Ar；
R3独立地是-H、-卤素、-OH、-(C1-C10)烷基、OCH3、NH2、NHR，其中，R是芳基、杂芳基或烷基；并且
R4是取代和未取代的芳基和杂芳基；
每一R13和R14各自独立地是-H；-(C1-C6)烷基，其中，除了连接碳原子以外，1个或2个碳原子可任选被1个或2个独立选自S、O和N的杂原子取代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；任选被1、2或3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)炔基，其中，除了连接碳原子和乙炔基原子以外，一个碳原子可任选被一个氧原子取代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；
或者R13和R14与它们连接的N一起成杂环。
特别地，化合物MAPKi#1是式I化合物描述的一种。MAPKi#1是WO95/02591A1和WO96/21452A1的主题(其全部内容引入本文作为参考)，并可根据其中更全面的描述制备。
Figure A20048003777300171
式II化合物，5-(苯基杂芳基)-1，3-二氢-2-苯并咪唑酮也是p38MAP激酶抑制剂，并可用于治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫性疾病和其它障碍。
Figure A20048003777300181
式II化合物是WO 2002/072576的主题(其全文引入本文作为参考)，其中描述了式II化合物的制备，其中，“A”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；R6和R7独立地是H或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基或杂环基；R8独立地是卤素、(全卤代)烷基、(全卤代)环烷基、链烯基、炔基、杂环基(氧)、苯基、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基(氨基)磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、酰基或羧基；并且s是0-5。
式II化合物，其中，“A”、R6、R7、R8和s如上定义，可根据WO2002/072576中更全面的描述制备( 注意：变量“A、R6、R7、R8”可能与WO 2002/072576中的指定不同)。特别地，化合物MAPKi#2可如以下流程图I中所示制备。
流程图I
Figure A20048003777300191
化合物MAPKi#2如以上流程图I中所示制备。将4-氟-3-硝基苯甲酸(1)(100g，0.54mol)溶于干燥二氯甲烷(1L)中，并加入1.5mL DMF制备4-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(3)。向该溶液中加入草酰氯(61mL，0.702mol)。1.5小时后，真空去除溶剂，将酰氯粗产物(2)(黄色油状)加到二氯甲烷(50mL)中，在0℃下将其缓慢加到搅拌着的三乙胺(150.5mL，1.08mol)和Wainreb胺盐酸盐(68.5g，0.702mol)的二氯甲烷(950mL)混合物中。允许反应恢复到室温并搅拌过夜。用饱和磷酸二氢钠、然后用水洗涤反应混合物。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩成橙色-黄色的油。用pantane研磨该粗油得到110.28g(90％)的黄色至灰白色的粉末(3)。
向4-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(3)(20gm，87.6mmo l)的二氯甲烷(250mL)溶液中分份加入异丙胺(11.4g，192.8mmo)。反应在室温下搅拌过夜；在次日早上通过1HNMR来确定反应完成。用水(2×100mL)洗涤反应混合物，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到24.95g(97％)黄色固体(4)。
向4-异丙基氨基-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(4)(24.95g，93mmol)的乙醇(500mL)溶液/浆液中加入10％吸附于炭的Pd(大约1g)。在Parr混合器中将所得黑色浆液氢化5小时，之后TLC(乙酸乙酯)显示原料完全消耗。(乙醇溶液的颜色从亮黄色变为澄清，表示原料完全消耗)。通过硅藻土过滤去除催化剂，真空去除溶剂得到21.95gm(＞98％)暗紫色粘稠油状的取代苯胺(5)，其不进行进一步纯化就使用。
向3-氨基-4-异丙基氨基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(5)(21.95g，92mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中以小份分次加入三光气(27g，92mmol)(注意：有气体产生)。三光气加完以后，室温下搅拌反应过夜，之后1HNMR和TLC显示反应完全。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机相3次，用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到24.2g(定量的)红色泡沫(6)，其不进行进一步纯化就使用。
使用羰基二咪唑可以完成交替环化(alternate cyclization)，以避免使用三光气。向3-氨基-4-叔丁氨基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(22.5g，89.5mmol)的干燥二氯甲烷(250mL)的搅拌溶液中以小份分次加入羰基二咪唑(16.0g 98.5mmol)(产热)。搅拌4小时后，一小份反应物的1HNMR显示没有原料了。将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中，分离有机相，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。真空浓缩得到25.68g深色泡沫(6，但含有交替胺)。其不进行进一步纯化就使用。
向氢化钠(720mg 60％的矿物油分散体，18mmol)的干燥DMSO(25mL)浆液中以小份分次加入1-异丙基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(6)(4.2g，16mmol)(注意：有气体产生)。搅拌所得混合物30分钟，在此期间溶液变为褐色。然后逐滴加入碘甲烷(1.5mL，24mmol)的DMSO(10mL)溶液，搅拌所得溶液直到TLC(乙酸乙酯)显示反应完全。用水使反应猝灭(15倍过量体积)，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取水相。用水和盐水洗涤合并的有机相。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到4.8g(98％)褐色油(7)。
使用碳酸铯可完成交替烷基化。向4-氨基-3-乙氧基羰基氨基-苯甲酸甲酯(23.6g，99mmol)的搅拌的DMF(330mL，最终浓度0.3M)溶液中加入碳酸铯(114g，350mol，3.5当量)。在70℃下加热所得绿色浆液过夜，之后一小份反应混合物的1HNMR部分显示环化作用完成(随着反应的进行，颜色从绿色变为褐色)。然后将反应冷却到室温，加入碘乙烷(22.7mL，218mmol)。室温搅拌反应1小时，之后一小份反应物的1HNMR显示反应完全。然后用水(15倍体积)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取所得的水层。合并有机相，用1N HCl和水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到19.4g橙色固体(7，但含有交替胺)，其不进行进一步纯化就使用。
向1-异丙基-3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲氧基-甲基-酰胺(7)(17g，61mmol)的搅拌的干燥DME(700mL)溶液中加入对氟苄基氯化镁(Rieke Metals，0.25M在Et2O中，400mL，100mmol)。搅拌反应混合物过夜，之后一小份反应物的1HNMR显示没有原料剩余。用饱和磷酸二氢钠水溶液使反应混合物中的过量格氏试剂猝灭，真空去除DME。用乙酸乙酯(3×200mL)萃取剩余的水相，用无水硫酸钠干燥合并的萃取物，真空浓缩溶剂。色谱法(快速柱色谱75，梯度洗脱：25％乙酸乙酯-己烷至50％乙酸乙酯-己烷)得到15g白色固体(8)。
向1-异丙基-3-甲基-5-对氟苯乙酰基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(8)(10.0g.31mmol)的搅拌的乙酸(60mL)溶液中一次性加入溴(1.63mL，31.6mmol)。搅拌反应过夜(c.a.4小时)，之后通过1H NMR发现反应完全。真空浓缩反应物，将剩余物溶于乙酸乙酯(150mL)，用碳酸氢钠溶液洗涤2次。用无水硫酸钠干燥有机相，真空浓缩得到12.1g黄褐色固体(9)，其不进行进一步纯化就使用。
将5-(溴-对氟苯基-乙酰基)-1-异丙基-3-甲基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮(8)(0.5g，1.23mmol)、吡嗪-2-甲脒(carboxamidine)盐酸盐(0.395g，2，49mmol)、碳酸铯(1.22g，3.74mmol)和DMF(4.0mL)的搅拌混合物加热到60℃。1小时后，用LCMS确定反应完全。反应冷却到室温，用水(40mL)稀释。搅拌1小时后，过滤混悬液粗品，通过快速色谱法纯化固体(乙醚，然后用乙酸乙酯)得到40mg标题化合物(MAPKi#2)，其为淡褐色固体。
如以上流程图I和以下流程图II中所述制备化合物MAPKi#3，只不过在步骤3中使用叔丁胺代替异丙胺来制备式4化合物。
                   流程图II
Figure A20048003777300221
式III化合物是有效的MAP激酶、优选p38激酶抑制剂，在治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫性疾病和其它障碍中有用。式III化合物是U.S.2003-078432的主题(其全文引入本文作为参考。注意：变量R9和R10与US 2003-078432中的指定不同)，其中描述了式III化合物的制备，其中，“B”是取代或未取代的杂环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基；R9是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R10是H、烷基、Ph、F、Cl或CN；s是0-5。
Figure A20048003777300231
出于一般解释说明的目的，下述反应流程图III提供了合成式IIIa化合物的可能的途径。对于各个反应步骤更加详细的描述，参见上述参考资料。
                     流程图III
Figure A20048003777300232
特别地，式III化合物，其中“B”、R9、R10和s如上定义，可根据流程图III中所示和根据U.S.2003-078432( 注意：变量“B”、R9、R10的指定不同，用与US 2003-078432中不同的变量描述)中更加详细的描述制备，其通过用浓NH4OH处理3-异丙基-3H-苯并三唑-5-carbaldehydein的THF溶液，然后加入哌嗪和异氰化物以获得式IIIa化合物。
式IV化合物，6-(苯基杂环基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶在治疗炎症、骨关节炎、类风湿性关节炎、癌症、中风或心脏病发作中的再灌注或局部缺血、自身免疫性疾病和其它障碍中有用。式I V化合物是WO 2002072579的主题(其全文引入本文作为参考)，其中描述了式II化合物的制备。
式IV化合物或其药学可接受的盐在治疗动物急性炎症中有用，其中，“C”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；R11是H、链烯基、炔基或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基或杂环基、或氨基；R12是卤素、(环)烷基(氧)、(全卤代)烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基(氧)、杂环基(氧)、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、NO2、取代和未取代的氨基或氨基甲酰基；并且s为1-5。
式I V化合物，其中“C”、R11、R12和s如上定义，可根据WO 2002072579中更加详细的描述制备( 注意：变量“C”、R11、R12的定义与WO 2002072579中的指定不同)。例如，使6-氯烟酸和N，O-二甲基羟胺.bul.HCl(96％)缩合制备式IVa化合物。用(i-Bu)2AlH处理酰胺得到醛(24％)，然后使醛与(苯基)(对甲苯基磺酰基)甲基异氰化物偶联得到2-氯-5-(4-苯基唑-5-基)吡啶(71％)。转化为肼(100％)，接着与异丁酰氯偶联，并使用POCl3(32％)环化，生成式IVa化合物。
根据本发明，向患有急性炎症例如乳腺炎的动物施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂，在约1到2周内，该动物比受感染但不给药的动物生产了多于两倍的奶。在一个优选实施方案中，动物是泌乳奶牛。
受例如大肠杆菌感染的泌乳动物经常生产包含较多大肠杆菌计数的奶，并且即使经过处理，这种奶也不适合于哺乳动物食用。本发明还提供了向患急性炎症的动物施用至少一种p38MAP激酶抑制剂用于减少奶废弃。奶废弃的减少是迅速的并且在约1周内就出现。本发明还提供了用于减少来自p38MAP激酶抑制剂治疗的动物的奶样品中大肠杆菌数量的方法。
本发明的p38MAP激酶抑制剂可以用于治疗动物炎症，它由动物细胞中过量或未经调节的细胞因子的产生而加剧或引起，这些动物细胞包括但不限于单核细胞和/或巨噬细胞。优选的p38MAP激酶抑制剂包括MAPKi#1、MAPKi#2和MAPKi#3。
本发明的p38MAP激酶抑制剂能够抑制与炎性过程相关的细胞因子例如IL-1、IL-6和TNF的产生和活性，因此在治疗中有用。IL-1、IL-6和TNF影响多种细胞和组织，并且这些细胞因子和其它衍生自白细胞的细胞因子是很多疾病状态和病症的重要炎症介质。本发明的p38MAP激酶抑制剂也抑制促炎蛋白，例如COX-2，它也称作很多其他名称例如前列腺素内过氧化物合酶-2(PGHS-2)。负责产生促炎脂质介体导的COX-2的调节也影响很多细胞和组织。因此，炎性细胞因子和炎性蛋白的调节对于改善很多疾病和病症包括但不限于乳腺炎是至关重要的。
因此，另一方面，本发明提供了通过抑制COX-2酶的合成治疗动物的方法，包括施用有效量的至少一种p38MAP激酶抑制剂。
本发明也提供了治疗细胞因子介导的急性炎症的方法，包括施用有效量的p38MAP激酶抑制剂和药学可接受的载体。在一个实施方案中，本发明提供了抑制TNF的方法。在另一实施方案中，本发明提供了抑制IL-1的方法。在又一实施方案中，本发明提供了抑制通过p38MAP激酶途径介导的凋亡细胞死亡的方法。
特别地，p38MAP激酶抑制剂用于治疗由动物细胞内过量或未经调节的IL-1或TNF的产生而加剧或引起的动物疾病或病症，动物细胞包括但不限于单核细胞和/或巨噬细胞。
有很多病症或疾病，其中过量或未经调节的细胞因子的产生参与加剧和/或引起疾病。这些病症或疾病包括动物急性炎性疾病状态，例如乳腺炎、呼吸疾病、滞留胎盘膜、子宫炎、子宫积脓、肠炎、肝炎、肾炎、败血症、蹄叶炎、冻伤、绞痛、移位皱胃、内毒素血症和盲肠扭转。
以足以抑制细胞因子的作用和产生、特别是IL-1、IL-6或TNF的产生的量施用p38MAP激酶抑制剂，使得细胞因子的产生被下调至正常水平，或在某些情况下被下调至正常以下的水平，以改善或预防疾病状态。本领域熟练技术人员使用常规方法可完成细胞因子水平的测量。
当用于本文中时，术语“细胞因子”指的是影响细胞功能的任何分泌的多肽，它是一种在炎症应答中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括但不限于单核因子和淋巴因子，不管是哪些细胞产生的。细胞因子的实例包括但不限于白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子β(TNF-β)。
为了在治疗中使用p38MAP激酶抑制剂，这样的抑制剂通常将根据标准药学方法制成药物组合物。因此，本发明也涉及包含有效无毒量的至少一种p38MAP激酶抑制剂和药学可接受载体的药物组合物。
p38MAP激酶抑制剂和掺入该成分的药物组合物可通过任何常规用于给药的途径常规地给动物施用，例如口服、局部、非肠道或吸入给药。p38MAP激酶抑制剂可以常规剂型给药，这些剂型是根据常规方法通过将p38MAP激酶抑制剂和标准药学载体结合而制成的。p38MAP激酶抑制剂也可联合已知的第二治疗活性化合物以常规剂型给药，或两种或多种p38MAP激酶抑制剂可以立即给药以利用p38MAP激酶抑制剂的协同性质，并提供由此引起的炎症和病症的增强抑制。
p38MAP激酶抑制剂的常规给药剂型的制备过程可包括混合、制粒和压片或溶解适当成分至所需的制剂。可以理解的是，药学可接受的载体或稀释剂的形式和特性由与其结合的活性成分成分的量、给药途径和其他公知变量所决定。在要与该制剂的其他成分相容并且对受体动物是无毒的意义上，载体必须是“可接受的”。
所用的药学载体可以是例如固体或液体的。固体载体的实例是乳糖、蔗糖、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸等。液体载体的实例是糖浆、花生油、橄榄油和水等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域公知的持续释放材料，例如单独的或与蜂蜡混合的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
术语“全身给药”指的是静脉内、皮下和肌内给药。全身给药是优选的。
p38MAP激酶抑制剂优选非胃肠道给药，即静脉内、肌内、乳房内或皮下给药。皮下和肌内非胃肠道给药形式一般是优选的。用于这种给药的适当剂型可通过常规技术制备。
对于使用本文公开的p38MAP激酶抑制剂的所有方法来说，非胃肠道给药方案优选为约0.05mg/kg到约20mg/kg总体重，优选约0.1mg/kg到5mg/kg，更优选约0.1mg/kg到1mg/kg。本领域技术人员也将意识到p38MAP激酶抑制剂个体剂量的最佳量和间隔将由受治疗病症的性质和程度、剂型、给药途径和部位、受治疗的具体患者决定，该最佳方案可以用常规技术确定。本领域技术人员也可以理解的是，最佳疗程，即在确定天数内每天给予p38MAP激酶抑制剂的剂量数目可由本领域技术人员使用常规疗程确定试验来确定。
                        实施例
将33头泌乳Holstein奶牛随机分为不同产奶量、产奶天数的5个处理组。在第-1天早晨挤奶时收集奶样、血样和温度数据。根据第-1天早晨挤奶时进行的临床评分和加利福尼亚乳腺炎试验(CMT)结果在每只奶牛中选一只正常乳房。在第41天晚上挤奶以后，用大约30cfu大肠杆菌(MacDonald 487)浸渍所选的乳房。在第0天早晨挤奶时收集处理之前的奶样、血样和温度数据。根据研究方案在第0天早晨挤奶以后处理奶牛。处理之后，在第11、24、35、48、72、144、168、192和216小时收集奶样、血样和温度数据。在每次挤奶时评估浸渍乳房的临床评分和产奶量。分析奶样中的培养物(大肠杆菌)，测定SCC、TNF-α以及PGE2以及血液白细胞象。
                     表1
  处理   剂量   给药途径   动物数量
  1.未感染的，赋形剂处理*2.受感染的，赋形剂处理3.受感染的，MAPKi #14.受感染的，MAPKi #25.受感染的，MAPKi #3 10mg/kg10mg/kg10mg/kg   IVIVIVIVIV   66777
*本研究中的赋形剂是在标准分子量400道尔顿的聚乙二醇中的25％N-甲基-吡烷烷酮和25％二甲亚砜。
                      数据分析
根据各个变量的处理效果相对于受攻击的非给药组的比较，确定检品效力评估。使用6.12版本PC-SAS的MIXED法分析数据。模型包括处理、时间及其相互作用。使用重复报表分析(Repeated statementanalysis)用球形协方差结构建立奶牛对时间的协方差模型，来计算不相等的间隔取样时间。显著性检验(P≤0.10)是基于与受攻击的非给药组相比的主要处理效果。根据每个处理组的动物数目和SAS法的保守性质选择≤0.10的P值。
                响应大肠杆菌攻击
用～30cfu大肠杆菌(MacDonald 487株)攻击每只奶牛的一个乳房，在13-24小时内引起严重乳腺炎。受攻击的27个乳房中的全部27个都发生了临床乳腺炎。攻击后的肛温峰值和菌落计数数据表明所致乳腺炎比之前研究中观察到的更严重。
处理对响应大肠杆菌诱导的乳腺炎急性期体温的影响
处理之后，在任何p 38MAP激酶抑制剂化合物处理的奶牛和受感染的非给药奶牛之间没有观察到体温的显著区别(图1)。
                       产奶量
处理之后，与受感染的用赋形剂处理的奶牛相比，用MAPKi#1处理的奶牛显示出明显较少的与乳腺炎相关的产奶量损失(P＝0.1，图2)。根据来源于图2的平均日产奶值，在处理后的13天期间，与受感染的非给药奶牛相比，用MAPKi#1处理的奶牛产生了多于两倍的牛奶(847磅对365磅)。用MAPKi#2处理的奶牛也产生了比对照奶牛更多的牛奶(689磅对365磅)。在此期间，用MAPKi#3处理的奶牛产生了与受感染的非给药对照奶牛相同量的牛奶(366磅对365磅)。
                     临床评分
用MAPKi#1和MAPKi#2处理的奶牛比非给药的对照奶牛具有显著提高的临床评分(图3，p＜0.001，P＝0.006，分别地)。用MAPKi#3处理的奶牛具有与受感染的非给药对照奶牛相似的牛奶临床评分。
用任何三种p38MAP激酶抑制剂化合物处理的奶牛观察到了显著提高的乳腺临床评分(图4，P＝0.0004，P＝0.004，p＜0.001，分别对于MAPKi#1，MAPKi#2，MAPKi#3)。用MAPKi#1和MAPKi#2处理的奶牛显示出显著提高的牛奶和乳腺评分。用MAPKi#1和MAPKi#2处理的奶牛相对于对照奶牛也具有显著较低的累积临床评分(图5，P＝0.0001和0.07，分别地)。
牛奶体细胞计数(SCC)
对于所有处理组的奶牛来说，在攻击后13小时，牛奶SCC增加了(图6)。一些严重凝结的奶样没有分析SCC，取而代之的是，出于数据分析的目的，指定它们为10,000,000细胞/ml的仪器可辨认的最大值(log10＝7)。一些正常奶样具有低于仪器检测限(2000细胞/ml)的SCC，出于数据分析的目的，将其指定为1000的值，而不是0。在此项研究中，用p38MAPKi化合物处理的奶牛相对于受感染的非给药对照奶牛没有显著增加SCC。用MAPKi#1和MAPKi#3处理的奶牛确实显示出有较低SCC的倾向，尤其在处理后的6天以后(P＝0.13，0.18，分别地)。
白细胞象
对于未感染的非给药奶牛来说，在研究的自始至终，总白细胞和总中性粒细胞计数保持相对未变(图7和8)。受感染的非给药奶牛显示出WBC和PMN的典型的二相反应。受攻击后两者都戏剧性地降低了(0-72小时)，在研究后期，WBC数恢复至接近攻击前的水平，PMN数达到超过攻击前水平的两倍(144-216小时)。当分析0-72小时数据时，用MAPKi#1或MAPKi#2处理的奶牛的总WBC和PMN数目恢复至攻击前水平相比于对照或MAPKi#3处理的奶牛要显著较快(P＝0.004，0.06，分别地)。这些数据表明，用MAPKi#1或MAPKi#2处理后不久，较少的PMN从外周血补充给了乳腺。已知当中性粒细胞溶解和释放其内容物到周围环境中时，它们与乳腺的组织病理学有关。较少的中性粒细胞补充给乳腺导致较少的组织病理学。较少的组织病理学导致奶产量损失的降低和较快恢复至正常牛奶和乳腺。
                          乳清PGE2
在处理以后的0时，相对于受感染的非给药对照奶牛，用MAPKi#1、MAPKi#2或MAPKi#3处理的奶牛都显示出平均乳清PGE2水平显著降低(图9，P＝0.0038，0.0741，0.0934，分别地)。在大肠杆菌攻击后13小时(0时)和处理之前，乳清PGE2水平提高了。处理以后11小时，用MAPKi#1处理的奶牛显示出乳清PGE2水平降低，用MAPKi#2处理的奶牛的乳清PGE2还保持在相同水平，用MAPKi#3处理的奶牛的乳清PGE2水平持续上升。处理后24小时，所有三个处理组奶牛都表现出降低的乳清PGE2水平，并且经过48小时，所有都已经恢复至接近基线。
                  奶大肠杆菌菌落计数
图10显示了奶样中大肠杆菌数目。在处理时(0小时)，攻击组牛奶中的平均大肠杆菌菌落计数为14.5-19.1 log2cfu/ml。处理后(11-168小时)，用MAPKi#1处理的奶牛相对于受感染的非给药对照奶牛的平均大肠杆菌菌落计数显著降低了(P＝0.007)。用MAPKi#2处理的奶牛相对于对照也显示出奶大肠杆菌数降低，但差别并不显著(P＝0.15)。用MAPKi#3处理的奶牛相对于对照没有显示出奶大肠杆菌数降低。不认为这些化合物有直接抗菌性质，但p38MAPK酶本身参与多种细胞过程，其中的一些可影响牛奶和乳腺中的细菌生长和/或存活。由牛中性粒细胞产生的天然抗菌肽(防卫素)可被p38MAPK酶阻断或抑制。这些化合物对酶的抑制可允许这些肽的自然释放和增强中性粒细胞的杀菌作用。另一个可能的解释是p38MAPK酶系统参与激活中性粒细胞的凋亡，通过抑制p38MAPK，中性粒细胞凋亡可被延迟，延长了中性粒细胞对抗感染的能力。
用大肠杆菌攻击奶牛导致临床乳腺炎的100％发病率。相对于受感染的非给药对照，用MAPKi#1处理的奶牛观察到了急性期响应的显著改善(较少的产奶损失，提高的牛奶临床评分，乳腺临床评分，累积临床评分，总白细胞计数，乳清PGE2和牛奶大肠杆菌计数)。相对于对照奶牛，用MAPKi#2处理的奶牛观察到了牛奶、乳腺和累积临床评分的显著降低和降低的牛奶大肠杆菌计数。用MAPKi#3处理的奶牛显示出显著降低的乳清PGE2和改善的乳腺临床评分，但相对于受感染对照，没有改善奶产量和奶评分的趋势。

Claims (15)

1.在需要治疗的动物中治疗炎性疾病或增强从急性炎性疾病恢复的方法，包括给所述动物施用有效量的一种或多种p38 MAP激酶抑制剂。
2.在患有急性炎性疾病的动物中提高奶产量或减少奶损失的方法，包括给所述哺乳动物施用有效量的一种或多种p38 MAP激酶抑制剂。
3.抑制动物COX-2酶、TNF或IL-1的合成和活性的方法，包括施用有效量的一种或多种p38 MAP激酶抑制剂。
4.抑制动物凋亡细胞死亡的方法，包括施用有效量的一种或多种p38 MAP激酶抑制剂。
5.权利要求1、2、3或4的方法，其中，p38 MAP激酶抑制剂选自
(i)式I化合物，
Figure A2004800377730002C1
其中，R1是-H；
R2是取代或未取代的杂环、环烷基、芳基、杂芳基：其中杂环是包含1到3个独立选自氮、氧和硫的杂原子的5-、6-或7-元饱和的、部分饱和的或不饱和的环；并且包括任何双环基团，其中任何上述杂环与苯环或其它杂环稠合；并且氮可为提供N-氧化物形式的氧化状态；并且任选被Ry取代；
每一Ry独立地是-卤素、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)链烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C2-C6)链烯基、-O(C2-C6)炔基、-(C0-C6)烷基-NR13R14、-C(O)-NR13R14、-SO2R13、-SOR13、-SR13、-NR13-SO2R14、-NR13-C(O)-R14、-NR13-OR14、-SO2-NR13R14、-CN、-CF3、-C(O)(C1-C6)烷基、＝O、-SO2-苯基或C(O)-Ar或杂-Ar；
R3独立地是-H、-卤素、-OH、-(C1-C10)烷基、OCH3、NH2、NHR，其中，R是芳基、杂芳基或烷基；并且
R4是取代和未取代的芳基和杂芳基；
每一R13和R14各自独立地是-H；-(C1-C6)烷基，其中，除了连接碳原子以外，1个或2个碳原子可任选被1个或2个独立选自S、O和N的杂原子替代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；任选被1、2或3个卤素取代的-(C2-C6)链烯基；或-(C2-C6)炔基，其中，除了连接碳原子和乙炔基原子以外，一个碳原子可任选被一个氧原子替代，并且其中每一碳原子任选被1、2或3个卤素取代；
或者R13和R14与它们连接的N一起形成杂环；
(ii)式II化合物，
其中，“A”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；
R6和R7独立地是H或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基或杂环基；
R8独立地是卤素、(全卤代)烷基、(全卤代)环烷基、链烯基、炔基、杂环基(氧)、苯基、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基(氨基)磺酰基、烷基氨磺酰基、氨基甲酰基、酰基或羧基；并且
S是0-5；
(iii)式III化合物
其中，“B”是取代或未取代的杂环基团、吡咯基、咪唑基、吡唑基或唑基；
R9是H、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R10是H、烷基、苯基、F、Cl或CN；并且
s是0-5；或
(iv)式IV化合物，
其中，“C”是取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基或异噻唑基；
R11是H、链烯基、炔基、或取代或未取代的(环)烷基、苯基、杂芳基、或杂环基、或氨基；
R12是卤素、(环)烷基(氧)、(全卤代)烷基、链烯基、炔基、苯基、杂芳基(氧)、杂环基(氧)、OH、(全卤代)烷氧基、苯氧基、烷硫基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、NO2、取代和未取代的氨基或氨基甲酰基；并且
S是0-5。
6.权利要求5的方法，其中，p38 MAP激酶抑制剂是
(i)化合物MAPKi #1
Figure A2004800377730005C1
(ii)化合物MAPKi #2
Figure A2004800377730005C2
(iii)化合物MAPKi #3
Figure A2004800377730005C3
(iv)式IIIa化合物
Figure A2004800377730005C4
(v)式IVa化合物
Figure A2004800377730006C1
7.权利要求5的方法，其中，炎性疾病选自乳腺炎、呼吸疾病、替代胎盘膜、子宫炎、子宫积脓、肠炎、肝炎、肾炎、败血症、内毒素血症、蹄叶炎、冻疮和梗阻性肠道疾病。
8.权利要求5的方法，其中，梗阻性肠道疾病选自绞痛、移位皱胃和盲肠扭转。
9.权利要求5或6的方法，其中，炎性疾病是乳腺炎，并且动物是奶牛。
10.权利要求5-9的方法，还包含药学可接受的载体。
11.权利要求5-9的化合物在制备治疗和/或预防性治疗权利要求7-12的疾病的药物中的应用。
12.权利要求5-9的化合物在制备用于提高动物奶产量或减少奶损失或废弃的一种或多种p38 MAP激酶抑制剂的抑制剂中的应用。
13.权利要求5-9的化合物在制备用于治疗或预防性减少患有急性炎性疾病动物奶损失的COX-2酶、TNF、IL-1或抑制凋亡细胞死亡的抑制剂中的应用。
14.制备用于治疗炎性疾病的药物的方法，其特征在于使用权利要求5-9的化合物。
15.权利要求5-9的化合物在制备连同说明书的包装中的COX-2酶、TNF、IL-1或抑制凋亡细胞死亡的抑制剂中的应用，用于治疗动物炎性疾病或降低的奶产量。
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