CN1990475A - 取代苯并异硒唑酮类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗炎、抗肿瘤或抗血栓形成作用的，具有通式I或II结构的取代的苯并异硒唑酮衍生物，以及含有取代的苯并异硒唑酮衍生物的药物组合物及其用于制备治疗炎症、肿瘤或抗血栓形成的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗炎、抗肿瘤或抗血栓形成作用的取代苯并异硒唑酮衍生物，以及含有取代苯并异硒唑酮衍生物的药物组合物及其用于制备治疗炎症、肿瘤或抗血栓形成的药物中的应用。
背景技术
硒是重要的微量元素之一，流行病学调查表明，人体中血硒含量长期低于0.1ppm，有可能引起肝坏死、心肌损伤、癌症和关节炎等众多疾病。硒作为哺乳动物(包括人类)的生命必需微量元素的地位的确立源于1957年K.Schwarz和C.M.Foltz的硒对动物的营养作用的发现。近二十年来，硒在生命科学领域取得了突飞猛进的发展，科学家们连续发现了哺乳动物体内的四种硒酶：细胞谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)，磷脂氢过氧化物谷胱甘肽过氧化物酶(PHG-Px)，血浆谷胱甘肽过氧化物酶(P GSH-Px)和I型碘甲状腺素5’脱碘酶(5’-DI)，以及与某些疾病相关的硒酶硫氧还蛋白酶等。
硒对生命科学的重要性，使得含硒药物或保健功能品成为众人瞩目的焦点。通常无机硒不易被吸收，生物活性较低，毒性大；有机硒易被机体吸收，在血液中维持时间较长，在体内易被转化为有活性的代谢中间产物，生物活性较长，毒性相对较小。
在本领域的现有技术中，通过人工方法可以获得具有谷胱甘肽过氧化酶GSHPx样活性作用的模拟物。实验证明苯并异硒唑酮类化合物(Benzisoselenazolones，BISA)能够抑制体外微粒体脂质过氧化作用，具有保护机体免受过氧化作用的损伤功能。其中具有以下结构的2-苯基-1，2-苯并异硒唑-3(2)-酮(依布硒啉，Ebselen)是目前公认的最有前景的GSH-Px模拟物，不仅抗氧化活性高，而且毒性极低(LD50＞6810mg/kg mice)，是迄今为止有机硒类抗氧化剂的最佳代表，日本第一制药公司已完成了Ebselen的三期临床研究。
虽然在利用此母核将其改造成抗肿瘤活性化合物方面有众多研究，但成功的抗肿瘤活性化合物发现尚未见报道。因此，本发明的目的是在依布硒啉基础上改造出抗炎性更高、适应性更广、毒性较低的新型有机硒抗炎药物和抗血栓药物；同时也利用依布硒啉抗氧化母核结构定位改造出具有“生物应答调节剂”特点的抗肿瘤活性的有机硒化合物。
相关文献有：CN1165651C公开了具有抗炎和抗肿瘤作用的R-双或糖苯并异硒唑取代化合物及其在制备用于人和哺乳动物的抗炎药物或抗肿瘤药物中的应用；CN1511834A公开了苯并异硒唑衍生物的免疫调节和生物治疗作用；CN1511835A公开了抗炎、抗肿瘤和抗血栓形成作用的苯并异硒唑衍生物及其应用；CN1594299A公开了一类双苯并异硒唑酮类化合物及其在制备抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物中的应用。
发明内容
本发明的一个方面是提供以下通式(I)或(II)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐：
其中：
R2是C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、-RaSSRa-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；
R1、R3各自独立为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，其中R1、R3不能同时为零；
R4为
R5为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb、SO3Rb；
R6为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb、SO3Rb；
其中：Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
n为0-4。
本发明的一个方面是提供以下通式(I’)的苯并异硒唑衍生物及其药物学上可接受的盐，
其中：R1、R3为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb或CONRcRd基，所述的Rb为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基；
R2为C1-C6亚烷基、1，2-亚苯基、1，2-亚环己烷或1，2-环戊烷。
本发明请求保护通式II’化合物及其药物学上可接受的盐，
其中：
R1为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb或CONRcRd基，所述的Rb为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基；
R4为
R5为H、C1-C6烷基或COOH；
R6为H或C1-C6烷基；
Rc为H、C1-C6烷基；Rd为H、C1-C6烷基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环；
进一步优选R1为H或SO3H。
进一步，本发明优选保护下述结构的苯并异硒唑类化合物，
化合物1：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物2：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物3：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷；
化合物4：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物5：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；
化合物6：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物7：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物8：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；
化合物9：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物10：4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶；
化合物11：2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；
化合物12：4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸；
化合物13：N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；
化合物14：N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍；
化合物15：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物16：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物17：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷；
化合物18：磺酸化的4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶；
化合物19：磺酸化的2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；
化合物20：磺酸化的4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸；
化合物21：磺酸化的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；或
化合物22：磺酸化的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍。
为了清楚表述本发明的保护范围，发明人对下列基团作如下定义：
“C1-C6烷基”包括具有1～6个碳原子的直链或支链低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等。
“C1-C6烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等。
“C1-C12亚烷基”包括具有1～12个碳原子的直链亚烷基，优选1-6个碳原子的亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或1，6-亚己基。
“亚苯基、亚联苯基、亚三苯基”、“亚环己烷、亚环戊烷”是指含有两个连接键的取代基，比如，亚苯基包括1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基，亚环己烷包括1，2-亚己基、1，3-亚己基、1，4-亚己基，亚环戊基包括1，2-环戊基或1，3-环戊基。
“芳基”包括苯基、萘基等，并且所述芳基可以具有一个或多个(最好是1～3个)合适的取代基例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
所述“杂芳基”是指包括1个、2个、3个或4个诸如氮、氧或硫的杂原子的5-元芳环或6元芳环以及与芳基环、环烷基环、杂芳基环或杂环烷基环稠合的这类环(例如苯并噻吩基、吲哚基)，并且包括可能的N-氧化物。所述杂芳基可以任选包括1-4个取代基，合适的取代基选自例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代基；
“环烷基”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的碳环，所述环可以被合适的取代基例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等取代。
“杂环烷基”或“杂环”是指4-元、5-元、6-元或7-元饱和或部分不饱和的环，它包括1-2个诸如氮、氧和/或硫的杂原子。可以具有一个或多个(最好是1～3个)合适的取代基，例如卤素、腈基、氨基、C1-6烷基、C1-C6烷氧基、单(或二或三)卤代(低级)烷基等。
所谓“含氮”杂环或杂芳环，指至少含有一个N的环。
所述药物上可接受的盐包括，例如由无机酸或有机酸得到的酸加合盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、枸橼酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、草酸盐、酒石酸盐和苯甲酸盐。或是与碱形成的盐，括由无机碱或有机碱得到的盐，例如碱土金属盐的镁盐或钙盐、有机胺盐如吗啉、哌啶、三烷基胺盐、吡啶盐、二甲胺盐或二乙胺盐。
本发明的另一个方面是提供一种药物组合物，该组合物包含上述通式(I)、(I’)、(II)或(II’)的取代苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的赋形剂或载体。
本发明进一步涉及适用于肠内(例如口服或直肠给药)、局部和肠胃外给药、或通过吸入喷雾向哺乳动物(包括人)给药的药物组合物，例如口服、注射、植入、外用等形式。其中口服包括片剂(普通片、含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片或阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片、口腔速释片等)；胶囊剂(硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等)；丸剂(滴丸、糖丸、小丸)；口服液体制剂(糖浆剂、混悬剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、糖浆剂、合剂、露剂或茶剂)；颗粒剂(混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等)；散剂。注射剂包括注射液、注射用无菌粉末或无菌块状物(包括采用溶剂结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等工艺制备)、输液、注射用浓溶液；植入剂；外用制剂包括：栓剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、凝胶剂、贴剂、胶剂、贴膏剂、膏药、软膏剂、搽剂、洗剂、涂抹剂、凝膏剂等制剂形式。可采用本领域熟知的制剂技术手段来制备完成本发明组合物的制备。优选为包合制剂或分散制剂。
所述的药学上可接受的载体为本领域熟知用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料，口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂或稀释剂、润滑剂或助流剂或抗粘着剂、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮，优选的纤维素衍生物为微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐、山梨醇或甘氨酸，优选无机钙盐为硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素，优选的淀粉衍生物为羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。优选药学上可接受的载体为环糊精(α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精)、Celldone 102 CG、Polyplasdone XL-10、滑石粉、硬脂酸镁或乙醇等。
所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠和焦亚硫酸钠；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂磷酸二氧钠和磷酸氢二钠；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；抗氧剂，例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；增溶剂，例如吐温-80、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，如缓释微丸或控释微丸；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂为单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷、二甲基硅氧烷；所述的亲水胶体为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等纤维素衍生物，或PVP、阿拉伯胶、西黄耆胶或卡波普等；所述的包衣阻滞剂为乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂等。
通常，根据所需给药方式，药学上可接受的组合物将包含约1-99重量％的本发明的化合物、以及1-99重量％的适宜的药用赋形剂。优选组合物包含约5-75重量％的本发明化合物，其余为适宜的药用赋形剂。
本发明的还一个方面是提供上述通式(I)、(I’)、(II)或(II’)的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、抗肿瘤、抗菌或者抗血栓形成的药物中的应用。
所述的本发明化合物的抗肿瘤作用是指用于预防或治疗异常细胞生长，所述异常细胞生长可以表现为肿瘤，所述肿瘤可以是肺癌、肝癌、血癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、软组织肉瘤、尿道癌、前列腺癌、淋巴细胞瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、脊椎肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤，尤其是肺癌、肝癌和血癌。
本发明的另一个方面提供一种具有对包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的药物组合物，由治疗有效量的上述(I)、(I’)、(II)或(II’)的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐、其他的抗炎药物、抗肿瘤药物或抗血栓形成药物和药学上可接受的载体组成。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者给药治疗有效量的上述通式(I)、(I’)、(II)或(II’)的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐。
根据另一个方面，本发明提供在包括人的哺乳动物中治疗炎症、肿瘤或者血栓形成疾病的方法，其包括向需要此等治疗的患者联合给药治疗有效量的上述(I)、(I’)、(II)或(II’)的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐和其他的抗炎药物、抗肿瘤药物或抗血栓形成药物。
在本发明的苯并异硒唑酮衍生物与其他抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物联合使用时，可同时、顺序或先后给药，包括先给药本发明的苯并异硒唑酮衍生物，然后再给药其他的抗炎药、抗肿瘤药或抗血栓形成药物，以及先给予其他的抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物，然后再给予本发明的苯并异硒唑酮衍生物。
在优选的实施方案中，所述其他的抗肿瘤药物选自阿霉素、顺铂、紫杉醇、卡铂、氟脲嘧啶、环磷酰胺、异环磷酰胺、雷莫司汀、福莫司汀、丝裂霉素、柔红霉素、表阿霉素、甲氨喋呤、平阳霉素等或其组合。
在优选的实施方案中，所述的其他抗炎药物选自阿司匹林、消炎痛、头孢菌素类或大环内酯类抗生素等或其组合。
在优选的实施方案中，所述的其他抗血栓形成药物选自阿司匹林。
在与其他的抗炎药、抗肿瘤药或者抗血栓形成药物联合使用时，本发明的衍生物以及相应的其他药物的给药剂量都可显著降低，约为单独使用时的十分之一到二分之一。且二者联用，表现明显的协同作用。
本发明的苯并异硒唑酮衍生物在治疗肿瘤疾病时，其给药剂量为约0.05-250mg/Kg体重，优选为0.5-200mg/Kg体重，还优选为2-100mg/Kg体重，更优选为5-80mg/Kg体重；在治疗炎症时，给药剂量为约1-100mg/kg体重，优选为5-80mg/Kg体重，还优选为10-60mg/Kg体重，更优选为20-50mg/Kg体重；而在抗血栓形成时，给药剂量为约1-100mg/kg体重，优选为5-80mg/Kg体重，还优选为10-60mg/Kg体重，更优选为20-50mg/Kg体重。
附图说明
图1 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对人宫颈癌Hela细胞的生长抑制作用；
图2 羟基取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对人宫颈癌Hela细胞的生长抑制作用；
图3 溴取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对人宫颈癌Hela细胞的生长抑制作用；
图4 4-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]-2-羟基苯甲酸对人宫颈癌Hela细胞的生长抑制作用；
图5 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肝癌BGC细胞的生长抑制作用；
图6 羟基取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肝癌BGC细胞的生长抑制作用；
图7 溴取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肝癌BGC细胞的生长抑制作用；
图8 4-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]-2-羟基苯甲酸对肝癌BGC细胞的生长抑制作用；
图9 磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肺癌A549细胞的生长抑制作用；
图10 羟基取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肺癌A549细胞的生长抑制作用；
图11 溴取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]对肺癌A549细胞的生长抑制作用；
图12 4-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]-2-羟基苯甲酸对肺癌A549细胞的生长抑制作用。
具体实施方式
以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
参考实施例1 5，5′-二溴-2，2′-二硒化双苯甲酸的制备
1)11.0g邻氨基苯甲酸和125ml冰醋酸，于冰水浴下搅拌混合，在其中慢慢滴入4.1ml液溴，温度＜16℃，滴完后继续反应12小时；向反应瓶中加入50ml冷水，抽滤，水洗，得到5-溴-2-氨基苯甲酸。产物不经纯化，直接用于下一步。
IR(KBr)cm-1：νN-H：3495(as)，3379(s)，νO-H：2923，νC＝C(苯环)：1670，1587，1477；
2)14.0g溴代邻氨基苯甲酸和1∶1盐酸40ml冰浴下搅拌混合，使＜5℃，在其中慢慢滴入9.0g亚硝酸钠溶于20ml水的溶液，滴完后继续反应2小时，得到氯化5-溴-2-苯甲酸重氮盐。产物不经纯化，直接用于下一步。
3)60ml水中加入8.8g硒粉和4.4g氢氧化钠，搅拌下慢慢加入8.8g保险粉，反应2小时。得到二硒化钠溶液，不经纯化，直接用于下一步反应。
4)搅拌下将步骤1得到的溴化2-苯甲酸重氮盐溶液滴加到2步骤得到的二硒化钠溶液中，混合物继续搅拌2小时直到产生的氮气排完。石蕊试纸证明溶液呈碱性。反应混合物用盐酸酸化，过滤沉淀固体，水洗后置干燥器中干燥，得产物(20.0g，收率90％)重结晶：m.p.294℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.33-8.04(m，4H，ph-H)，13.6(br，COOH)；IR(KBr)cm-1：νO-H3005，νCO21672，νC-N1264，νC＝C(苯环)1560，1460，1417；MS-FAB(m/z)：201[1/2M+](Se-Se键断裂)。
R1：Br
参考实施例2、5-溴-2-硒氯苯甲酰氯
5，5′-二溴-2，2′-二硒化双苯甲酸(8.0g，14mmol)和40ml氯化亚砜及(0.15ml，1.8mmol)DMF搅拌回流3小时，旋蒸除去多余的二氯亚砜，残渣用用正己烷重结晶，得到5-溴-2-硒氯苯甲酰氯纯品7.5g。熔点78℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.74-7.82(t，2H，ph-H)，8.10(d，1H，ph-H)；IR(KBr)cm-1：ν(COCl)：1641，νC＝C(苯环)：1581，1545，1432MS-FAB(m/z)：253
R1：Br
实施例1、1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷
25ml分析纯无水乙睛中加入5.01ml(7.5mmol)乙二胺，搅拌下缓慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯无水乙睛的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌过夜，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.3g，产率43％。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；
元素分析C16H12N2O2Se2计算值(％)：C 45.43 H 2.84 N 6.63，实测值(％)：C 45.42H 3.02 N 6.71；
IR(KBr)cm-1：ν(C-H)：2923，νC＝C(苯环)：1599，1439，1363；MS-FAB(m/z)：579.9[M+1]+。
实施例2、1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷
25ml分析纯二氯甲烷中加入0.85ml(7.5mmol)1，4-丁二胺，搅拌下缓慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯二氯甲烷的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌2小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌过夜，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.7g，产率92.3％，1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；
IR(KBr)cm-1：νC-H：2945，νC＝C(苯环)：1618，1541，1441；νC＝O：1618；MS-FAB(m/z)：609.1[M+1]+。
实施例3、1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷
25ml分析纯二氯甲烷中加入0.872g(7.5mmol)1，6-己二胺，搅拌下缓慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯二氯甲烷的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌16小时，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.3g，产率37.6％，M.p.311-313℃。
IR(KBr)cm-1：νC-H：2930，νC＝C(苯环)：1618，1547，1444；νC＝O：1618；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；MS-FAB(m/z)：637.7[M+1]+
R1：Br
R2：-(CH2)n-，n＝2-6
参考实施例3、5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮
25ml分析纯无水乙睛中加入1.3ml(7.5mmol)25％氨水，搅拌下缓慢滴入8.3g(2.5mmol)5-溴-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯二氯甲烷的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌4小时，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.6g，产率87％，m.p.289-299℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.75-8.03(m，3H，Ph-H)，9.35(s，H，NH)；IR(KBr)cm-1：νN-H：3043，νC＝C(苯环)：1611，1550，1438；νC＝O：1618；
元素分析C7H4NOSeBr计算值(％)：C，30.35 H，1.46 N，5.06，实测值(％)：C，30.60H，1.71 N，5.12.
参考实施例4、5，5′-二羟基-2，2′-二硒化双苯甲酸
1)17.3g(0.186mol)苯胺，27ml浓盐酸，500ml水混和，冰浴冷却使＜5℃，滴加亚硝酸钠的水溶液(12.8g∶100ml)，制得重氮盐溶液；将22.5g氢氧化钠溶于200ml水，加入25.6g间羟基苯甲酸加热溶解后，冰浴冷却使＜5℃，强烈搅拌，缓慢滴加制得的重氮盐溶液。滴完后，升至65-70℃，反应两小时。
2)滴加氢氧化钠的水溶液(68g∶100ml)和97.5g(0.56mol)保险粉反应一小时，降至室温。向溶液中加入200g冰块，冰浴使＜5℃，加入稀盐酸至PH＝5.5，过滤出沉淀，干燥，得到5-羟基-2-氨基苯甲酸15g(中间体27)。
IR(KBr)cm-1：νO-H：3424.64，νasNH3 +，3038.34，νsNH3 +，2590.21，νOH，2923.45，δ＝C-H，804.35，δasNH3 +，1570.02，νsCOO -，1362.35；
3)15g(0.1mol)5-羟基-2-氨基苯甲酸，和70ml水，25ml浓盐酸混和冰浴冷却使＜5℃，慢慢滴入6.90g亚硝酸钠溶于50ml水的溶液，制得重氮盐溶液，直接用于下一步。
4)60ml水中加入8g硒粉和8g氢氧化钠，搅拌下慢慢加入8g保险粉，50℃反应2小时。得到二硒化钠溶液，冰浴冷却使＜5℃，滴加重氮盐；滴完，室温反应两小时。石蕊试纸证明溶液呈碱性。反应混合物用盐酸酸化(PH＝2)，过滤沉淀固体，水洗后置干燥器中干燥，得产物5，5′-二羟基-2，2′-二硒化双苯甲酸。
R1：OH
参考实施例5、5-羟基-2-硒氯苯甲酰氯的合成
5，5′-二羟基-2，2′-二硒化双苯甲酸(6.0g，14mmol)和30ml氯化亚砜及(0.15ml，1.8mmol)DMF搅拌回流3小时，旋蒸除去多余的二氯亚砜，残渣用用正己烷重结晶，得到5-羟基-2-硒氯苯甲酰氯纯品(1.2g，32％)。熔点53℃。
IR(KBr)cm-1：νOH：3423.68，νC＝O，1648.41，νC＝C(苯环)，1544.41，1455.63；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：6.915-6.968(d，1H，ph-H)，7.172-7.795；(brm，7H，Ar-OH，ph-H)
参考实施例6、5-羟基-苯并异硒唑-3(2H)-酮的合成
25ml分析纯无水乙睛中加入1.3ml(7.5mmol)25％氨水，搅拌下缓慢滴入0.675g(2.5mmol)5-羟基-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯二氯甲烷的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌4小时，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.374g，产率87％，m.p.216-220℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.675(s，H，-OH)，8.098(s，1H，N-H)，7.436-7.464(d，4H，ph-H)，7.183-7.190(s，2H，ph-H)，6.183-6.849(d，2H，ph-H)；
IR(KBr)cm-1：νN-H：3440.25，νOH，3365.93，νC＝O，1660.57，δ＝C-H，819.83，νC＝C(苯 环)，1596.31，1553.09，1465.90。
实施例4：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷
25ml分析纯无水乙睛中加入5.01ml(7.5mmol)乙二胺，搅拌下缓慢滴入8.3g(2.5mmol)5-羟基-2-硒氯苯甲酰氯溶于15ml分析纯无水乙睛的溶液，有黄色沉淀生成，滴加完后继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加50ml水搅拌过夜，过滤出淡黄色沉淀，在用大量的水洗涤数次，最后用乙醇和乙醚洗涤数次。干燥后得产物0.22g，产率28％，
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.99(m，4H，Ph-H)，4.02(s，2H，CH2)；
IR(KBr)cm-1：νOH：3466，νC＝O，1652.88，νC＝C(苯环)，1548.47
实施例5：4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶的合成
称取1.03g(7.5mmol)异烟肼(isoniazid)于50ml圆底烧瓶中，加入25ml分析纯乙腈；称取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲酰氯，加入15ml分析纯乙腈溶解；搅拌条件下，将2-硒氯苯甲酰氯的乙腈溶液缓缓滴加到上面的体系中，60分钟滴加完，然后继续反应13小时，减压蒸发，除去乙腈，残余加入50ml蒸馏水搅拌12小时，反应结束，抽滤，得到黄色固体(干燥后称量0.44g，产率：54％)M.p.：256-257℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.462(s，1H，NH)，8.791-8.810(d，2H，Ar-H2-H6)，8.029-8.056(d，1H，ph-H)，7.885-7.911(d，1H，ph-H)，7.820-7.840(d，2H，Ar-H2-H6)，7.650-7.705(t，1H，ph-H)，7.423-7.472(t，1H，ph-H)；
元素分析C13H9N3O2Se计算值(％)：C，49.07，H，2.85，N，13.21；实测值(％)：C，49.03，H，3.08，N，12.68；
IR(KBr)cm-1：νN-H：3199，νC＝C(苯环)：1631，1516，1444；νC＝O：1684；
MS-FAB(m/z)：321.9[M+2]+
实施例6：2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶
称取0.923g(7.5mmol)4，6-二甲基-2-嘧啶胺于50ml圆底烧瓶中，加入25ml分析纯氯仿；称取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲酰氯，加入15ml分析纯氯仿溶解；搅拌条件下，将2-硒氯苯甲酰氯的氯仿溶液缓缓滴加到上面的体系中，45分钟滴加完，然后继续反应2小时，减压蒸发，除去溶剂，残余加入50ml蒸馏水搅拌12小时，反应结束，抽滤，得到黄色固体(干燥后称量0.44g，产率：59％)M.p.：152-155℃.
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.49(s，6H，CH3)，7.04(s，1H，Ar-H)，7.42(t，1H，Ph-H)，7.66(t，1H，Ph-H)，7.84(d，1H，Ph-H)，8.00(d，1H，Ph-H)；
IR(KBr)cm-1：νN-H：3431，νC＝C(苯环)：1653，1497，1444；νC＝O：1609；
MS-FAB(m/z)：306.8[M+2]+
实施例7：4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸的合成
称取1.15g(7.5mmol)4-氨基水杨酸(4-Amino-2-hydroxybenzoic acid)于50ml圆底烧瓶中，加入25ml分析纯乙腈；称取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲酰氯，加入15ml分析纯乙腈溶解；搅拌条件下，将2-硒氯苯甲酰氯的乙腈溶液缓缓滴加到上面的体系中，30分钟滴加完，然后继续反应2小时，减压蒸发，除去溶剂，残余加入50ml蒸馏水搅拌1小时，反应结束，抽滤，得到黄色固体(干燥后称量0.8g，产率：95.8％)M.p.：263-264℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.26-7.29(m，1H，Ar-H)，7.43-7.52(m，2H，Ar-H)，7.69(t，1H，Ar-H)，7.83(d，1H，Ar-H)，7.91(d，1H，Ar-H)，8.07(d，1H，Ar-H)，10.43-14.00(m，2H，OH，COOH)；
元素分析C14H9NO4Se(334.19)计算值(％)：C，50.32，H，2.71，N，4.19，实测值(％)：C，50.68，H，3.19，N，4.67；
MS-FAB(m/z)：336.7[M+2]+
实施例8 N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍的合成
将0.176g(7.5mmol)盐酸氨基胍粉末，25ml分析纯乙腈，1ml(7.5mmol)三乙胺混合于50ml圆底烧瓶中；称取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲酰氯，加入15ml分析纯乙腈溶解；搅拌条件下，将2-硒氯苯甲酰氯的乙腈溶液缓缓滴加到上面的体系中，30分钟滴加完，然后继续反应17小时，减压蒸发，除去溶剂，残余加入50ml蒸馏水搅拌0.5小时，反应结束，抽滤，得到黄色固体(干燥后称量0.3g，产率：47％)M.p.：187-189℃
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.32-8.32(m，4H，ph-H)重水交换。
实施例9 N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍的合成
将0.716g(7.5mmol)盐酸胍，2.1ml三乙胺，混悬于25ml分析纯乙腈；称取0.635g(2.5mmol)2-硒氯苯甲酰氯，加入15ml分析纯无水乙腈溶解。搅拌条件下，将2-硒氯苯甲酰氯的乙腈溶液缓缓滴入前者，滴加半小时，有黄色固体生成，滴完后继续反应两小时，旋干液体，加水并搅拌半小时，过滤固体，干燥，得到产品0.511g，产率：97.15％，测得熔点158-160℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.497-8.459(m，4H，ph-H)重水交换；
IR(KBr)cm-1：νNH：3359.13，νC＝N：1660.74，νC＝O：1660.74，δ＝C-H(苯环)：741.43；
MS-FAB(m/z)：241.1[M+1]+
实施例10磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷
取1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷若干克(所述1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷和实施例11-12的原料由前述方法制备得到，或者参考CN1594299A中方法制备)，加入发烟硫酸(摩尔比＝1∶3-5)，反应至溶解后半小时，溶液呈黄色，加入水或盐溶液至析出沉淀。室温放置，洗涤，过滤，干燥后得产物，产率＞75％。IR(KBr)cm-1：νSO3H：1100-1200 ν(C-H)：2923，νC＝C(苯环)：1599，1439，1363；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02(s，2H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
R2＝-(CH2)n- n＝2-6
实施例11：磺酸取代1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷
采用与实施例10相同的方法制备。
IR(KBr)cm-1：νSO3H：1100-1200 ν(C-H)：2923，νC＝C(苯环)：1599，1439，1363；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02-4.50(s，4H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
实施例12：磺酸取代1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷
同样采用实施例10的方法制备。
IR(KBr)cm-1：νSO3H：1100-1200 ν(C-H)：2923，νC＝C(苯环)：1599，1439，1363；
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：7.497-8.459(m，2H，ph-H)，4.02-4.80(s，6H，CH2)，2.1(s，2H，SO3H)。
实施例13-17：磺酸取代[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]类化合物的制备
取适量的[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]类化合物，加入发烟硫酸(摩尔比＝1∶3-5)，反应至溶解后半小时，溶液呈黄色，加入水或盐溶液至析出沉淀。室温放置，洗涤，过滤，干燥后得产物，产率＞75％。
1、磺酸取代的4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸：IR(KBr)cm-1：νSO3H：1178 ν(C-H)：3050，νC＝C(苯环)：1610；
2、磺酸取代的2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶：IR(KBr)cm-1：νSO3H：1170 ν(C-H)：3150，νC＝C(苯环)：1612；
3、磺酸取代的4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶：IR(KBr)cm-1：νSO3H：1172-1178，ν(C-H)：3090，νC＝C(苯环)：1600-1630；
4、磺酸取代的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍：IR(KBr)cm-1：νSO3H：1175，ν(C-H)：3020-3100，νC＝C(苯环)：1600-1630；
5、磺酸取代的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍：IR(KBr)cm-1：νSO3H：1168-1179，ν(C-H)：3020-3100，νC＝C(苯环)：1600-1630；
目标化合物
以下通过药效试验例或毒性试验例来以验证本发明化合物的抗炎、抗肿瘤或抗血栓形成等方面的活性，及其对相关疾病的治疗效果。试验时，将本发明的化合物用0.5％CMC-Na将其配成所需浓度的混悬液供试。
试验例1 药物对肿瘤细胞的生长抑制实验
在本实施例中是采用SRB法来研究本发明化合物对肿瘤细胞(贴壁细胞)的生长抑制作用。具体而言，取对数生长期的细胞(3-5×104cells/ml)，分别接种于96孔培养板中(180μl/孔)，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中培养24小时后，加入20μl不同浓度的受试化合物，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱中再分别继续培养所需时间。细胞在加药培养结束后，弃掉培养液，加入10％三氯醋酸(TCA)100μl并置于4℃冰箱，固定细胞1小时。弃液，去离子水冲洗。甩干水后，每孔加入0.4％的SRB溶液(用1％HAC溶液配制)50μl，室温放置10分钟。弃掉多余的SRB后，用1％的醋酸溶液冲洗96孔板5遍，去除未与蛋白结合的SRB。将96孔板甩干后，置于空气干燥。每孔加入10mmol/L非缓冲Tris碱液(pH 10.5)150μl，完全溶解细胞结合的SRB。经平板摇床摇匀后，在TECAN SUNRISE Magellan 96 Well酶标仪(USA)的540nm处，测定每个小孔的OD值。其中，所用的测试孔OD值＝测试孔OD值-本底OD值(即完全培养基加SRB，无细胞)。重复孔的OD值为平均值±SD。然后根据以下公式计算细胞的存活率以及药物对细胞增殖的抑制率。
细胞存活率％＝(加药细胞的OD值/对照细胞的OD值)×100
细胞增殖抑制率％＝[1-(加药细胞的OD值/对照细胞的OD值)]×100
采用SRB法，本发明研究了浓度分别为0μmol.L-1、5μmol.L-1、10μmol.L-1、20μmol.L-1、和50μmol.L-1、下述化合物的体外抗肿瘤活性，如磺酸取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]、羟基取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]、溴取代的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]和4-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)酮)]-2-羟基苯甲酸对人宫颈癌Hela细胞、肝癌BGC细胞和肺癌A549细胞的生长抑制作用，参见图1-图12。可见，试验化合物均表现对肿瘤细胞生长很好的抑制作用，并且生长抑制呈现明显的量效关系，预示本发明化合物具有很好的抗肿瘤活性。
试验例2 本发明化合物的抗炎作用(小鼠耳片法)
22±2g昆明小鼠(雌雄各半)176只，由北京大学医学部实验动物中心提供，分为16组，每组11只。苯并异硒唑酮化合物1-14用0.5％CMC-Na溶液配成浓度为4.0mg/ml的溶液，给药剂量为50mg/Kg体重，给药体积为0.2g/Kg体重；阳性对照药为阿司匹林，用0.5％CMC-Na溶液配成浓度为10.0mg/ml的溶液，给药剂量为200mg/Kg体重，给药体积为0.2g/Kg体重；空白对照为生理盐水，给药体积为0.2g/Kg体重。小鼠实验前一天晚上禁食，灌胃给药。1小时后用微量移液枪在小鼠左耳涂混合致炎剂0.02ml/只(2V/V％巴豆油、20V/V％无水乙醇、5V/V％水和73V/V％乙醚)。1小时后颈椎脱臼处死，剪下双耳，在同一部位用打孔器打孔，立即在电子天平上(十万分之一天平)称重。
肿胀率(％)＝(W左-W右)/W右×100％。
记录实验结果，对均值进行t-检验，与空白组比较。结果见表1。
表1 本发明化合物的抗炎作用
| 组别 | 动物数 | 药物 | 给药剂量(mg/kg) | 肿胀率(％) | 抑制率(％) |
| 第I组第II组第III组第IV组第V组第VI组第VII组第VIII组第IX组第X组第XI组第XII组第XIII组第XIV组第XV组第XVI组 | 11111111111111111111111111111111 | 生理盐水阿司匹林化合物7化合物8化合物9化合物4化合物5化合物6化合物1化合物2化合物3化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14 | --2005050505050505050505050505050 | 67.1±11.932.6±8.2***49.3±13.1***57.6±15.1*39.3±10.6***57.0±18.0*42.9±7.7***44.6±13.9**58.8±17.660.6±16.844.4±15.5**49.9±16.840.6±11.842.4±15.5**47.4±12.854.04±17.8 | --51.426.514.141.415.036.133.512.49.733.825.539.736.829.519.4 |
备注：*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001
由表1得知，本发明化合物具有一定的抗炎作用。
试验例3 本发明化合物的抗血栓形成作用
雄性SD大鼠(300-400g)，禁食12小时后随机分为溶剂对照组(0.25％的CMC)、阿司匹林(ASA)阳性对照组(0.25％的CMC，并加少量的吐温80)和给药组(分别给药本发明的化合物1-14)，每组5只动物。所有的药物或者溶剂都是通过灌胃给药，剂量为30mg/kg。给药1小时后，用乌拉坦麻醉，手术分离颈总动脉，测定OT值(刺激条件：电流3mA，时间为180秒)。结果见表2。
表2 本发明化合物的抗血栓形成作用
| 药物 | 平均OT值(秒) | 方差 | P |
| CMC化合物1化合物2化合物3化合物4化合物5化合物6化合物7化合物8化合物9化合物10化合物11化合物12化合物13化合物14ASA | 457.8487.4*511.2507.6**626561.2481.4*587.6539.4522.0541.3487.9561.6496.0*538.7*588.2* | 70.973.440.1172.081.168.9103.245.846978.980.069.878.779.883.8 | 0.02700.53090.00570.09360.08710.04110.09320.08750.06530.05240.05560.07410.02350.03780.0220 |
与溶剂对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.05。
由表2得知，本发明化合物具有一定的抗血栓形成作用。
试验例4 本发明化合物的抗菌作用
本发明采用标准平皿二倍稀释法，考察本发明的化合物1-14对四种临床常见分离菌为：大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌的生长抑制作用。
以环丙沙星对三种标准菌株ATCC29213(金黄色葡萄球菌)，ATCC27853(铜绿假单胞菌)，ATCC25922(大肠埃希菌)的MIC值作为试验质控，结果见表3。显示结果均在质控范围内，表明试验结果可靠。
表3 环丙沙星对三种标准菌株的MIC值
| 标准菌株 | 测定结果mg/L) | 质控范围(mg/L) |
| ATCC29213ATCC27853ATCC25922 | 0.250.250.008 | 0.125-0.50.25-10.004-0.016 |
同时，本发明采用上述方法验证了化合物1-2、4-5、7-8、10-14的抗菌活性，实验结果见表4。由表4得知，本发明的化合物具有很好的抗菌作用。
表4 本发明化合物对4种临床常见分离菌的MIC值(mg/L)
| 化合物 | 大肠1 | 大肠2 | 大肠3 | 大肠4 | 大肠5 | 克肺1 | 克肺2 | 克肺3 | 克肺4 | 克肺5 | 绿脓1 | 绿脓2 | 绿脓3 | 绿脓4 | 绿脓5 | 金葡1 | 金葡2 | 金葡3 | 金葡4 | 金葡5 |
| 2145710121314118 | 6451216825612812881664128 | 6451232825612812883264128 | 6451216825612812881664128 | 6451232825612812883264128 | 6451216825612812883264128 | 12851264851225625632128512256 | 12851264851225625632128512256 | 12851264851225625632128512256 | 12851264851225625632128512512 | 12851264851225625632128512256 | 25651251282565121281632512256 | 512512512645125122561632512512 | 5125125121285125122561632512512 | 5125125121285125122561664512512 | 512512512165125121281632512512 | 16128168323288163264 | 16128168323288323264 | 161281616323284323264 | 1664168323284323264 | 1664168323284323264 |
Claims (10)
1.一种具有通式(I)或(II)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐：
其中：R2是C1-12亚烷基、亚苯基、亚联苯基、亚三苯基、亚环己烷、环戊烷、或-RaSSRa-、-(RaO)nRa-、-(CH2)(RaO)3Ra-、-RaN(CH3)2Ra-或-RaNHRa-；
R1、R3各自独立为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd、SO3R、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基，所述基团可以任选被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、腈基、芳基、杂芳基取代，其中R1、R3不能同时为零；
R4为
R5、R6为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、N(C1-C6烷基)2、NH(C1-C6烷基)、COORb或SO3Rb；
其中：Ra是C1-6亚烷基；Rb为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基，或Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环。
2.一种具有通式(I’)的苯并异硒唑衍生物或其药物学上可接受的盐，
其中：R1、R3为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd基团，其中Rb为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基；
R2为C1-C6亚烷基、1，2-亚苯基、1，2-亚环己烷或1，2-环戊烷
n＝0-4。
3.一种通式II’的化合物：
R1为氢、卤素、腈基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、苯基、-SO3H、SO3Rb、-COOH、-CORb、CONHRb、CONRcRd基团，其中Rb为H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，Rc、Rd独立选自H、C1-C6烷基或苯基；
R4为
R5为H、C1-C6烷基、COOH；
R6为H、C1-C6烷基；
Rc为H、C1-C6烷基；Rd为H、C1-C6烷基，或者，Rc、Rd与连接的N形成含氮杂环或含氮杂芳环。
4.如权利要求3所示通式II’的化合物，其中，R1为H或SO3H。
5.如权利要求1所述化合物，选自：
化合物1：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物2：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物3：1，2-[二(5-溴-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷；
化合物4：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物5：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；
化合物6：1，2-[二(5-羟基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物7：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物8：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丙烷；
化合物9：1，2-[二(5-磺酸基-1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物10：4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶；
化合物11：2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；
化合物12：4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸；
化合物13：N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；
化合物14：N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍；
化合物15：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]乙烷；
化合物16：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]丁烷；
化合物17：磺酸化的1，2-[二(1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮)]己烷；
化合物18：磺酸化的4-{N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]甲酰肼}-吡啶；
化合物19：磺酸化的2-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-4，6-二甲基嘧啶；
化合物20：磺酸化的4-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]-2-羟基苯甲酸；
化合物21：磺酸化的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]氨基胍；或
化合物22：磺酸化的N-[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]胍。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-5任一项所述的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐和药物学上可接受的赋形剂或载体。
7.如权利要求1-5任一项所述的苯并异硒唑酮衍生物或其药物学上可接受的盐在制备用于抗炎、抗肿瘤、抗菌或者抗血栓形成的药物中的应用。
8.一种药物组合物，包括权利要求1-5任一项所述的苯丙异硒唑衍生物或其药学上可接受的盐、其他的抗炎药、抗肿瘤药物或抗血栓形成药物和药学上可接受的赋形剂或载体。
9.如权利要求8所述药物组合物，所述的抗肿瘤药物选自阿霉素、顺铂、紫杉醇、卡铂、氟脲嘧啶、环磷酰胺、异环磷酰胺、雷莫司汀、福莫司汀、丝裂霉素、柔红霉素、表阿霉素、甲氨喋呤、平阳霉素或其组合；所述的抗炎药物选自阿司匹林、消炎痛、头孢菌素类、大环内酯类抗生素或其组合；所述的抗血栓形成药物选自阿司匹林。
10.一种制备磺酸取代[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]类化合物的方法，包括如下步骤：取适量的[1，2-苯并异硒唑-3(2H)-酮]类化合物，加入发烟硫酸，反应至溶解，加入水或盐溶液至析出沉淀，过滤，洗涤，干燥沉淀即得。
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