CN115518064A - 苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用 - Google Patents
苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用。通过施用苯并异硒唑化合物,在细胞水平上能够有效地抑制脊髓胶质瘤的细胞增殖,呈明显的剂量依赖性;在动物模型水平上能够有效地抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长并延长荷瘤小鼠的生存周期。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域,具体地,涉及苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用。
背景技术
脊髓胶质瘤是较常见的椎管内肿瘤,发病率仅次于神经鞘瘤和脊膜瘤,约占整个椎管肿瘤的10-15%。原发性脊髓胶质瘤大约占髓内肿瘤的80%,可根据其细胞来源进行分类,其中60~70%为室管膜瘤,30~40%为星形细胞瘤,其次为血管母细胞瘤和其他罕见病变。脊髓胶质瘤的临床表现在很大程度上取决于肿瘤的位置和生长剖面。大多数病例(约70%)以疼痛为主要症状,表现为背痛、神经根痛或中枢神经痛,其次是感觉缺损(约65%)和运动缺损(约50%)。由于症状的非特异性,确诊前症状的平均持续时间为3年,肿瘤发生部位几乎均匀分布于颈、胸、腰椎节段,其中恶性程度较高、生长较为迅速的肿瘤晚期由于肿瘤压迫易造成患者瘫痪。
目前对于治疗浸润性生长的高级别脊髓胶质瘤尚无明确的最佳治疗手段。医学上常用的影像学无法区分不同类型的髓内肿瘤或其他脊髓炎、脱髓鞘、脊髓梗死等疾病,因此,临床上会采用活检等侵入性方式明确病理诊断。然而,与颅内胶质瘤不同,脊髓及其相关轴突束的特殊功能使得术中需最大程度保护其功能不受影响,故全切肿瘤几乎是不可能完成的难题。另外,放化疗在治疗脊髓胶质瘤中的作用仍然存在争议,虽然辅助放疗或手术后放疗已被采用,但确切的治疗效果并未经过系统的验证,而且放化疗药物的使用对于脊髓胶质瘤患者的益处有限。目前临床中使用替莫唑胺治疗颅内胶质瘤,但其适应症并未包括脊髓胶质瘤,试验性使用替莫唑胺的化疗效果在针对脊髓胶质瘤时较差,且极易耐药,其余的类似于贝伐单抗等抗血管生成药物也仅可缓解症状,并不能抑制脊髓胶质瘤的进展。因此,研发新的治疗药物及手段势在必行。
发明内容
本发明的目的是开发具有更高靶向特异性、能够对脊髓胶质瘤进行精准治疗的药物。
为了实现上述目的,本发明提供了一种苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用,所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示,
根据本发明,所述脊髓胶质瘤为WHO III级脊髓胶质瘤或WHO IV级脊髓胶质瘤;优选地,所述脊髓胶质瘤为具有TXNRD1蛋白的高表达的脊髓胶质瘤,所述具有TXNRD1蛋白的高表达的脊髓胶质瘤中,TXNRD1蛋白的IHC染色评分为55-90。
根据本发明,可选地,其中,所述苯并异硒唑化合物的给药量为0.084-1119.58mg/m2,优选为0.168-1017.80mg/m2。
根据本发明,可选地,其中,所述药物中,所述苯并异硒唑化合物的含量为0.2-7.92mg/mL,优选为0.4-7.20mg/mL。
根据本发明,可选地,其中,所述药物的给药方式包括口服给药、腹腔注射给药和腰椎穿刺下鞘内给药中的至少一种。
根据本发明,可选地,其中,所述药物中还包括辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
可选地,其中,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
另一方面,可选地,本发明还提供了一种用于治疗脊髓胶质瘤的药物,所述药物以苯并异硒唑化合物作为有效成分,
所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示:
根据本发明,可选地,其中,所述药物中,所述苯并异硒唑的含量为0.2-7.92mg/mL,优选为0.4-7.20mg/mL。
根据本发明,可选地,其中,所述药物中还含有辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
根据本发明,可选地,其中,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
通过上述技术方案,本发明提供了苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用,通过使用苯并异硒唑化合物,在细胞水平和动物模型水平上均能有效抑制脊髓细胞瘤的细胞增殖,并且该化合物具有更高的靶向特异性,能够实现对胶质瘤进行精准治疗,药物毒性低,有利于长期维持。
本发明的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
生物材料保藏信息
本发明涉及到的生物保藏信息包括:分类命名为:人源细胞;保藏单位为:中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心;邮政编码:100101;地址为:北京市朝阳区北辰西路1号院3号;保藏日期为2021-09-17;保藏编号为:CGMCC No.23029。
分类命名为:人源细胞;保藏单位为:中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心;邮政编码:100101;地址为:北京市朝阳区北辰西路1号院3号;保藏日期为2021-09-17;保藏编号为:CGMCC No.23028。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解,并且构成说明书的一部分,与下面的具体实施方式一起用于解释本发明,但并不构成对本发明的限制。在附图中:
图1是体外实验测定24h后脊髓胶质瘤SP0001对替莫唑胺化合物的敏感程度。
图2是体外实验测定48h后脊髓胶质瘤SP0001对替莫唑胺化合物的敏感程度。
图3是体外实验测定24h后脊髓胶质瘤SP0001对苯并异硒唑化合物的敏感程度。
图4是体外实验测定48h后脊髓胶质瘤SP0001对苯并异硒唑化合物的敏感程度。
图5是不同浓度的苯并异硒唑化合物对脊髓胶质瘤细胞SP0001生长抑制作用的免疫荧光染色图。
图6是不同浓度的苯并异硒唑化合物对脊髓胶质瘤细胞SP0001生长抑制作用的免疫荧光染色结果对应的荧光强度分析图。
图7是各实验组小鼠给药后肿瘤体积变化曲线。
图8是给药过程中各组小鼠体重变化曲线。
图9是各实验组小鼠给药后体重变化率柱形图。
图10是各实验组小鼠给药治疗24天时肿瘤体积均值及体重均值。
图11是脊髓胶质瘤患者组织中TR蛋白的免疫组化染色图。
图12是TR蛋白表达水平的免疫组化染色评分图。
图13是SCA-S01细胞和SP0001细胞的增殖曲线。
图14是Western Blot检测细胞中TR蛋白的表达量。
图15是SP0001和SCA-S01细胞ki-67免疫荧光染色图。
图16是体外实验测定24h阿糖胞苷化合物对SCA-S01细胞增殖抑制作用。
图17是体外实验测定48h阿糖胞苷化合物对SCA-S01细胞增殖抑制作用。
图18是体外实验测定96h阿糖胞苷化合物对SCA-S01细胞增殖抑制作用。
图19是体外实验测定24h阿糖胞苷化合物对SP0001细胞增殖抑制作用。
图20是体外实验测定48h阿糖胞苷化合物对SP0001细胞增殖抑制作用。
图21是体外实验测定96h阿糖胞苷化合物对SP0001细胞增殖抑制作用。
图22体外实验测定24h化合物BS对SCA-S01细胞增殖抑制作用。
图23体外实验测定48h化合物BS对SCA-S01细胞增殖抑制作用。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明,并不用于限制本发明。
一方面,本发明提供了一种苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的应用,其中,所述苯并异硒唑化合物的结构如式(1)所示,
可选地,所述脊髓胶质瘤为WHO III级脊髓胶质瘤或WHO IV级脊髓胶质瘤;优选地,所述脊髓胶质瘤为具有TXNRD1蛋白的高表达的脊髓胶质瘤,所述具有TXNRD1蛋白的高表达的脊髓胶质瘤中,TXNRD1蛋白的IHC染色评分为55-90。
可选地,所述苯并异硒唑化合物的给药量为0.084-1119.58mg/m2,优选为0.168-1017.80mg/m2。
可选地,所述药物中,所述苯并异硒唑化合物的含量为0.2-7.92mg/mL,优选为0.4-7.20mg/mL。
可选地,所述药物的给药方式包括口服给药、腹腔注射给药和腰椎穿刺下鞘内给药中的任意一种。
可选地,所述药物中还包括辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
可选地,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
另一方面,本发明还提供了一种用于治疗脊髓胶质瘤的药物,其中,所述药物以苯并异硒唑化合物作为有效成分,
所述苯并异硒唑化合物结构如式(1)所示:
可选地,其中,所述药物中,所述苯并异硒唑的含量为0.2-7.92mg/mL,优选为0.4-7.20mg/mL。
可选地,其中,所述药物中还含有辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
可选地,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
下面通过实施例来进一步说明本发明,但是本发明并不因此而受到任何限制。
本发明中使用的脊髓胶质瘤细胞SP0001是保藏号为CGMCC NO. 23029的患者来源的脊髓胶质瘤细胞,脊髓胶质瘤细胞SCA-S01是保藏编号为CGMCC No.23028的患者来源的脊髓胶质瘤细胞。
本发明中使用的苯并异硒唑化合物为委托康龙化成(北京)新药技术股份有限公司(857375-83-8)合成;替莫唑胺购自于MedChemExpress公司;阿糖胞苷CAS号:147-94-4。
实施例1
本实施例分别使用替莫唑胺化合物和本发明的苯并异硒唑化合物进行脊髓胶质瘤细胞增殖抑制实验。
取对数生长期的脊髓胶质瘤细胞SP0001,用胰酶消化、离心获得细胞沉淀,在完全培养基中重悬后进行细胞计数,根据计数结果将SP0001细胞按照5000个/孔接种于96孔细胞培养板中,在37℃培养箱,5%CO2环境中进行培养,24小时后,对细胞进行药物处理。将替莫唑胺(TMZ)化合物和本发明的苯并异硒唑化合物(BS)分别溶于DMSO中配成储备液,然后用完全培养基稀释成不同药物浓度,TMZ梯度浓度依次为:0、100、150、200、250、300、350、400µM;BS梯度浓度依次为:0、1、2、3、4、5、6、7、8µM。移去孔中培养基,分别加入对应的各浓度含药溶液,每孔100µL。
将孔板放回培养箱中,分别于24h和48h后检测细胞增殖情况。检测时,预先配制CCK8工作液,按照每孔100µL无血清培养基和10µL的CCK8配制合适体积的工作液,避光放置。从培养箱中取出孔板,移去待测孔中细胞培养基并分别加入110µL的CCK8工作液,继续孵育2h后在酶标仪上检测450nm处的吸光度,计算出各浓度相对应的抑制率,用GraphPad7.0软件计算出相应时间点的IC50值,结果见图1-4。
由图1-4结果可知,病人来源的脊髓胶质瘤对TMZ不敏感,对苯并异硒唑化合物表现出敏感性,苯并异硒唑化合物对患者来源的脊髓胶质瘤细胞系具有明显的增殖抑制效应。
实施例2
使用活、死细胞染色技术对苯并异硒唑化合物处理48h后的脊髓胶质瘤原代细胞系SP0001进行荧光染色,结果如图5-6所示,随着药物浓度的升高,活细胞荧光强度显著减弱,6µM苯并异硒唑化合物的杀伤作用能够达到90%。上述实验结果证明苯并异硒唑化合物可以在体外实验中抑制脊髓胶质瘤原代细胞的增殖。
实施例3
本实施例用于说明苯并异硒唑化合物对脊髓胶质瘤体内肿瘤的生长抑制。
首先,建立荷瘤小鼠模型。选用雌性NPG免疫缺陷小鼠(6-8周,起始体重16-21g,购自于北京维通达生物技术有限公司)进行实验研究。动物在无菌条件下饲养和操作,所有动物实验均按照国际动物实验的指导标准进行。准备SP0001人源脊髓胶质瘤肿瘤块(2-3mm3),于NPG小鼠右腹背侧皮下接种,接种后常规观察小鼠状态并测量肿瘤大小。按肿瘤体积大小进行筛选,挑选肿瘤体积40mm3的动物进行实验,肿瘤体积过大及未成瘤者不予入选。共筛选到40只合适的荷瘤动物用于实验,分为5个实验组,每组8只小鼠。首次给药当天记为D1,给药第2天记为D2,以此类推。所有动物均为每日单次灌胃给药,连续给药24天。当实验组小鼠生命体征濒临死亡或体重明显下降(>20%)即终止实验。实验终止时,各实验组小鼠均未死亡。实验中以生理盐水组作为阴性对照,以替莫唑胺(TMZ)治疗组为阳性对照,图7为NPG小鼠给药后肿瘤体积的变化曲线。
实验过程中,未见因药物毒性出现的临床异常症状或动物死亡。图8为给药过程中各组小鼠体重变化情况。BS组(BSM、BSH组)在此剂量下未呈体重下降表现,可见,BS化合物对NPG小鼠没有毒副作用。
实验过程中,TMZ组较Control组出现了显著的体重下降,且下降幅度超过20%,NPG小鼠给药后体重变化率柱形图如图9所示(BSL、BSM、BSH分别代表药物BS的低剂量组90mg/Kg、中剂量组180mg/Kg、高剂量组360mg/Kg)。可见,TMZ对NPG小鼠具有显著的毒副作用。
BSH剂量组和TMZ组存在显著的肿瘤抑制,具体如图10所示。试验结束时,Control组、BS(BSL、BSM、BSH)组及TMZ组的肿瘤大小分别为152.86±51.53、131.44±39.81、113.29±57.21、82.56±41.40和26.61±10.30mm3,表明BS化合物与TMZ化合物均可抑制脊髓胶质瘤生长。Control组、BS(BSL、BSM、BSH)组及TMZ组的体重分别为26.46±1.20、23.22±2.27、25.42±1.86、24.96±1.91、19.62±1.79mm3,进一步证明TMZ显著降低了小鼠的体重,具有明显的毒副作用。
由此可见,BS(BSM、BSH)组对NPG免疫缺陷鼠没有明显毒副作用并呈现药物浓度剂量依赖现象。实验结束时,BS低中高剂量组肿瘤体积抑制率分别为14.01%,25.89%,45.99%,呈剂量依赖性;TMZ组(30 mg/Kg)肿瘤体积抑制率为82.59%,两种药物可有效抑制小鼠肿瘤的生长。BS中剂量及高剂量组(BSM、BSH)组作用下的小鼠体重未出现明显变化,精神状态佳,药物毒性低,有利于长期维持,但是TMZ组小鼠体重显著下降,具有明显药物毒性。
实施例4
本实施例分别测定两种脊髓胶质瘤细胞系SCA-S01和SP0001的恶性程度。
(1)TR蛋白(TXNRD1蛋白)为本发明化合物BS的靶点,选用本发明化合物BS可实现患者的精准治疗。另外,该蛋白可作为生物标记物用于治疗患者的筛选和预后判断,具有临床应用价值。脊髓胶质瘤患者组织中TR蛋白的免疫组化染色图如图11所示;TR蛋白表达水平的免疫组化染色评分如图12所示。可见,在对脊髓胶质瘤患者肿瘤组织的免疫组化实验中发现,TR蛋白在高级别脊髓胶质瘤患者中表达显著增加。WHO II级脊髓胶质瘤中TXNRD1蛋白的IHC染色评分为25-40;WHO III级脊髓胶质瘤中TXNRD1蛋白的IHC染色评分为55-70;WHO IV级脊髓胶质瘤中TXNRD1蛋白的IHC染色评分为80-90;所述具有TXNRD1蛋白的高表达的脊髓胶质瘤(高级别脊髓胶质瘤患者,也就是WHO III级脊髓胶质瘤或WHO IV级脊髓胶质瘤)中,TXNRD1蛋白的IHC染色评分为55-90。
本发明选用两种脊髓胶质瘤细胞并对其恶性程度进行对比,分别为保藏编号CGMCC No.23028(悬浮细胞,图中标注为SCA-S01)和CGMCC No.23029(贴壁细胞,图中标注为SP0001)。首先通过CCK8法绘制细胞的增殖曲线,评价两种细胞的增殖能力。结果显示:在相同培养时间内,SP0001细胞增殖数量明显高于SCA-S01,提示SP0001细胞具有更高的细胞增殖速率,恶性程度更高。具体实验方法如下:取对数生长期的SCA-S01细胞和SP0001细胞,分别使用Accutase液和胰酶进行消化得到细胞悬液,以5000个细胞/孔的数量接种于96孔细胞培养板中。分别于接种后第24h,48h,72h和96h检测细胞增殖情况。检测时,预先配制CCK8工作液,避光放置。从培养箱中取出孔板,移去要检测孔的培养基,加入CCK8工作液,同时在孔板的空白孔中也加入工作液以检测背景吸光度。将孔板放回培养箱孵育2小时,取出孔板,从每孔中取孵育之后的CCK8工作液110μL,在酶标仪上检测450nm处的吸光度,绘制细胞增殖曲线,如图13所示。
提取SCA-S01细胞和SP0001细胞总蛋白,用Western Blot实验检测细胞中TR蛋白的表达量,结果如图14所示,TR蛋白在SP0001细胞中表达水平更高,表明SP0001细胞的恶性程度也更高。
(2)实验方法:使用24孔板及配套的14mm玻璃片进行,将12个玻璃片使用75%乙醇消毒,用PBS清洗3次后将玻璃片置于24孔板中,每孔加入1mL多聚赖氨酸,置于37℃温箱中过夜。将SP0001及SCA-S01细胞消化重悬后计数,按照每孔105个细胞加入12个孔中,每种细胞6个孔,置于37℃温箱中过夜,弃去孔板中的培养基,使用冷PBS清洗3次,每次5min,加入1mL冷4%多聚甲醛进行固定,室温放置10min。使用冷PBS清洗3次,每次5min,加入1mL冷0.3%Triton进行破膜处理,室温放置15min。使用冷PBS清洗3次,每次5min,加入5%BSA进行封闭,室温放置1h。每孔加入100μL中杉金桥小鼠ki-67一抗,4℃过夜。弃去一抗,使用冷PBST清洗3次,每次5min,每孔加入100μL的594-APC荧光二抗(abcam,1:100),室温放置1h。使用冷PBST清洗3次,每次5min。取出玻璃片,在载玻片上滴加2滴DAPI+封片剂混合液,盖上玻璃片,排尽空气,室温避光放置3h,使用正置荧光显微镜拍照,结果如图15所示(荧光显微镜图中的点状表示细胞核和ki-67;柱状图为两种细胞的ki-67阳性率统计图,****代表p<0.0001)。可见,对2种细胞进行ki-67免疫荧光染色,发现SP0001相较于SCA-S01具有更高的ki-67表达,进一步证明SP0001的增殖速度高于SCA-S01,恶性程度更高。
实施例5
本实施例分别测定阿糖胞苷化合物和本发明BS化合物对两种脊髓胶质瘤细胞系SCA-S01和SP0001的杀伤作用,测定方法与实施例1相同。
阿糖胞苷化合物对SCA-S01细胞增殖抑制作用(24小时、48小时、96小时)如图16-18所示,对SP0001细胞增殖抑制作用(24小时、48小时、96小时)如图19-21所示。
阿糖胞苷只对SCA-S01有较弱的杀伤作用,而且在相同时间点不能显著抑制恶性度更高的SP0001生长。
BS药物对SCA-S01细胞的杀伤作用(24小时,48小时),结果如图22-23所示,对SP0001细胞的杀伤作用如实施例1所示。
综上所述,本发明提供了苯并异硒唑化合物在制备用于治疗脊髓胶质瘤的药物中的用途,结果表明,该苯并异硒唑化合物具有更高的靶向特异性,对现有的两种人源脊髓胶质瘤细胞系均具有强大的杀伤作用,而且对恶性程度更高的脊髓胶质瘤SP0001细胞杀伤效果显著。因此,利用苯并异硒唑化合物能够对脊髓胶质瘤患者进行精准治疗,而且药物毒性低,有利于长期维持。
以上结合附图详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是,在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征,在不矛盾的情况下,可以通过任何合适的方式进行组合,为了避免不必要的重复,本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外,本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合,只要其不违背本发明的思想,其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的应用,其中,所述脊髓胶质瘤为WHO III级脊髓胶质瘤或WHOIV级脊髓胶质瘤。
3.根据权利要求1所述的应用,其中,所述苯并异硒唑化合物的给药量为0.084-1119.58mg/m2;所述药物中,所述苯并异硒唑化合物的含量为0.2-7.92mg/mL。
4.根据权利要求1所述的应用,其中,所述药物的给药方式包括口服给药、腹腔注射给药、腰椎穿刺下鞘内给药中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的应用,其中,所述药物中还包括辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用,其中,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
8.根据权利要求7所述的药物,其中,所述药物中,所述苯并异硒唑的含量为0.2-7.92mg/mL。
9.根据权利要求7所述的药物,其中,所述药物中还含有辅助成分,所述辅助成分包括羟丙基β-环糊精、二甲基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精和吐温80中的至少一种。
10.根据权利要求7所述的药物,其中,所述药物的剂型为注射剂或口服剂。
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2022
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