CN110468199B - Larp7基因在癌症诊断和治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种LARP7基因在癌症诊断和治疗中的应用；具体涉及LARP7基因在制备治疗癌症药物、制备增加癌症对放化疗的敏感性的药物中的用途，以及LARP7基因在制备早期筛查或诊断癌症试剂盒、制备癌症患者疗效预测试剂盒中的用途。与现有技术相比，本发明首次发现LARP7基因表达水平与癌症的发生及患者的放化疗敏感性直接相关，揭示了LARP7促进肿瘤发生及影响肿瘤患者治疗预后的新机制。

Description

LARP7基因在癌症诊断和治疗中的应用
技术领域
本发明涉及一种LARP7基因在癌症诊断和治疗中的应用。
背景技术
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率占全身各种恶性肿瘤的7％-10％，且呈逐年上升趋势。该疾病是45岁以上女性的多发疾病和主要的死亡原因之一。美国8名妇女一生中就会有1人患乳腺癌。近年来我国乳腺癌发病率的增长速度已高出发达国家1～2个百分点，且发病年龄更年轻。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，女性乳腺癌发病率(粗率)全国合计为42.55/10万，城市为51.91/10万，农村为23.12/10万。由此可见，乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。
现有的乳腺癌早期筛查主要通过成像技术(包括乳房X线照片、超声以及磁共振成像)和检测易感基因的胚系突变(BRCA1，BRCA2，TP53，CHEK2等基因的突变)。然而，现有的这些评估手段并不能完全有效地预测乳腺癌患者的风险，原因如下：首先，当前的成像技术只有常规乳房X线照片低应用价值被证实。在过去20年里常规乳房X线照片筛查使早期原发乳腺癌的检出率增加，该技术能降低50-69岁女性患者的死亡率，使该组人群的患癌相对危险度降低了26％。而乳房X照片在40-49岁女性中的筛查意义尚有争论。其次，由于乳腺癌的高度异质性约54％的患者无已知的基因突变，这些患者的复发风险和生存时间用现有的标志物难以预测。再次，虽然有些基因突变对生存时间的分类效果在统计学上极其显著，但是这些基因的突变率极低，绝大部分患者中无该类基因的突变，因此无法根据基因突变预测这些患者的生存时间。例如，含有BRCA1或BRCA2基因突变者有60％-85％概率发生乳腺癌。但这些基因的突变率仅占所有乳腺癌患者的5％-10％；TP53突变增加乳腺癌的患病风险，但TP53在乳腺癌中的突变率仅为1％左右，对于大多数患者无法进行评估。因而，找到其他乳腺癌的易感基因，并以此为基础开展早期筛查工作以减少晚期患者比例显得至关重要。
随着乳腺癌手术技术的提高以及生物治疗和化学治疗的联合应用，90％的原发乳腺癌患者得到很好的治愈。然而一旦出现复发或转移，患者的生存率就下降到不足10％，中位生存时间仅3年左右。目前，复发和转移乳腺癌治疗主要放疗、化疗和生物治疗。以上治疗手段仍有各自的局限性，具体包括：第一，乳腺癌辅助化疗在我国比较普遍，约81.4％的浸润性乳腺癌病人会进行化疗，然而部分复发患者对常用化疗药出现抵抗，治疗效果不佳。第二，虽然新化疗药和老药新用(脂质蒽环类，每周一次紫杉烷类)一定程度上改善了对患者的治疗，但能引发多种治疗并发症(包括骨髓抑制、恶心、呕吐、脱发、神经毒性和皮肤毒性)。第三，最新进展是针对HER2的靶向治疗，随机临床试验显示，抗HER2(曲妥珠单抗---赫噻汀)靶向治疗联合化疗较单独化疗优越，显著提高患者的1年生存率、治疗缓解率和疾病进展时间。但是，只有约25％-30％的乳腺癌存在Her-2/neu蛋白的过表达，并且该药未进入医保导致病人自费较高，限制了该药的应用。据统计，我国仅40％的转移性患者接受二线治疗，仅四分之一接受三线治疗。因而，找到新的治疗靶点、及时评估患者的复发风险和生存时间有利于弥补现有治疗的局限性，为患者提供精准治疗。
综上所述，筛选新的乳腺癌易感基因，将有助于弥补现有评估标准的不足，实现更精准的风险评估，有助于开发有效的靶向治疗药物，推动乳腺癌的精准医疗的开展。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种LARP7基因在癌症诊断和治疗中的应用。本发明首次发现LARP7基因表达水平与癌症(包括乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌和胃癌)的发生及患者的放化疗敏感性直接相关，揭示了LARP7促进肿瘤发生及影响肿瘤患者治疗预后的新机制，可用于抗肿瘤的药物及诊断试剂盒以及相关制剂开发。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，本发明涉及一种LARP7基因在制备治疗癌症药物中的用途。
优选的，所述药物中LARP7基因作为靶点基因。
优选的，所述药物是抑制LARP7基因表达水平的药物。
优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌或胃癌。
第二方面，本发明涉及一种LARP7基因在制备早期筛查或诊断癌症试剂盒中的用途，LARP7作为癌症的风险评估标志物。
优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌或胃癌。
第三方面，本发明涉及一种LARP7基因在制备癌症患者疗效预测试剂盒中的用途。
优选的，所述疗效预测包括对预后生存时间和复发情况的预测。
优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌或胃癌。
第四方面，本发明涉及一种LARP7基因在制备增加癌症对放化疗的敏感性的药物中的用途，所述药物为特异性抑制LARP7降解的药物。
优选的，所述药物用于提高总生存期或者无复发生存期。
优选的，所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肝癌、肺癌或胃癌。
本发明的申请人发现LARP7蛋白在癌症组织中表达升高，与肿瘤的发生和预后相关，且与癌症的发生和放化疗的敏感性有着密切的联系，可用于开发治疗癌症(包括乳腺癌等)的靶向药物及预后诊断试剂盒。与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
以往的预后标志物往往只关注基因组层面的改变，如染色质结构变异和基因突变，甚少从蛋白水平分析并验证基因表达高低与乳腺癌患者预后的相关性。而大部分乳腺癌患者缺少相关基因的突变，不能通过现有的肿瘤标志物进行风险评估。针对以往研究的不足,本发明采用生物信息和实验相结合的手段，从细胞、动物、临床样本三个层次证明了RNA结合蛋白LARP7对肿瘤的发生和病人的预后生存时间和复发情况具有很强的预测作用，LARP7可作为癌症(包括乳腺癌等)的风险评估标志物，用于早期筛查和肿瘤患者疗效预测。LARP7降低可以抑制肿瘤的增殖，因此开发抑制LARP7的药物可能会对包括乳腺癌在内的肿瘤具有治疗作用。相反，LARP7升高可以提高一线化疗药物和放疗的敏感性，筛选特异性抑制LARP7降解的药物将会增加肿瘤对放化疗的敏感性，提高病人的总生存期或者无复发生存期。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为免疫组化分析LARP7在癌旁组织和Ⅰ至ⅠV期乳腺癌细胞的表达水平示意图；其中，(A)代表性图片展示LARP7在不同期乳腺癌组织的表达情况；(B)统计学分析210例乳腺癌患者的免疫组化染色；根据LARP7的表达程度将组织样本分为高、中、低三类，Wilcoxon秩和检验分析LARP7在Ⅰ至ⅠV期癌组织较癌旁组织表达升高；III，IV期较I期表达也升高；
图2为LARP7促进了乳腺癌的成瘤和转移示意图；其中，(A)MDA-MB-231移植瘤增殖曲线；过表达LARP7促进肿瘤的生长；(B)荧光素酶检测移植瘤大小和转移情况；(C)统计摘除肿瘤的大小；LARP7过表达组肿瘤大小明显增加；(D)HCC1937乳腺癌移植瘤增殖曲线；(E)luminescence检测最终肿瘤大小；(F)统计最终摘除肿瘤大小；
图3为LARP7增加乳腺癌细胞对化疗药CDDP、MMS和γ射线的敏感性示意图；其中，(A-D)CCK8细胞活性实验显示在三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231和HCC1937中敲低LARP7，提高细胞在CDDP(A)、MMS(B)或γ射线(C-D)处理后的细胞生存率；(E-H)过表达LARP7提高MDA-MB-231和HCC1937对CDDP(E)、MMS(F)或γ射线(G-H)的敏感性；(I-J)克隆形成实验显示在MDA-MB-231中过表达LARP7，细胞对IR(I)和CDDP(J)的敏感性显著增加；
图4为LARP7增加宫颈癌细胞Hela对化疗药CDDP、MMS和X射线的敏感性示意图；其中，(A-C)CCK8细胞活性实验显示在Hela中过表达LARP7，提高细胞在CDDP(A)、MMS(B)或X射线(C)处理后的细胞敏感性；(D-E)敲低LARP7提高Hela对CDDP(D)或X射线(E)的抗性；(F-G)克隆形成实验显示在Hela中过表达LARP7，细胞对CDDP(F)和IR(G)的敏感性显著增加；
图5为复发乳腺癌患者的LARP7表达水平显著低于非复发患者示意图；为四套独立的数据集((A)Cancer Cell 2004/06/01、(B)Nature Medicine 2008/05/01、(C)N EnglJMed 2002/12/19和(D)Breast Cancer Res Treat 2012/04/01)中LARP7在复发乳腺癌患者和非复发患者的表达水平；
图6为LARP7高表达患者无复发生存期显著高于低表达患者；Kaplan-meier生存分析评估LARP7对乳腺癌无复发生存期(RFS)的影响；图中的灰线表示LARP7(A)、BRCA1(B)、BRCA2(C)高表达的样本，黑线表示上述基因低表达的样本；
图7为LARP7表达水平与多种癌症患者的总生存期呈正相关；Kaplan-meier生存分析方法评估LARP7表达高低对乳腺癌、肝癌、胃癌、肺癌和卵巢癌患者总生存期的影响；其中，(A)为乳腺癌，(B)为肝癌，(C)为胃癌，(D)为肺癌，(E)为卵巢癌。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例
本实施例提供了一个可用于乳腺癌风险评估的基因标志物，并为乳腺癌的治疗提供新的靶标。具体发现包括如下几点：
1)LARP7在乳腺癌组织和癌旁组织的表达有显著差异；
2)LARP7的表达调变能够改变小鼠移植瘤的成瘤能力；
3)LARP7的表达调变能够改变乳腺癌细胞对化疗药物和γ射线的敏感性；
4)LARP7的表达值对乳腺癌患者的生存期具有显著预测作用；
1、LARP7高表达促进乳腺癌的发生及转移。
通过对210例乳腺癌患者的组织芯片进行免疫组化分析，我们发现LARP7在Ⅰ至ⅠV期乳腺癌细胞的表达显著高于癌旁组织(Wilcoxon秩和检验P值依次为5.06E-12、4.62E-18、2.62E-16、9.93E-12)。并且随着肿瘤恶性程度增加，LARP7的表达量也显著提高(图1)。小鼠移植瘤实验表明过表达LARP7显著提高了三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231(图2A-C)和HCC1937(图2D-E)的成瘤能力(过表达LARP7组的小鼠肿瘤体积和重量显著大于对照组)，并且促进转移的发生。
2、LARP7增加乳腺癌细胞对化疗药CDDP、MMS和γ射线的敏感性。
CCK-8检测细胞活性实验(CCK8)发现敲低LARP7使三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231(TP53突变，BRCA1野生型)和HCC1937(TP53和BRCA1双突变)出现抗化疗药和γ射线抗性。两种细胞对CDDP、MMS和IR的IC50依次为：化疗药CDDP(IC50：HCC1937细胞敲低LARP7vs.对照组＝185.0±20.5μM vs.101.7±9.1μM)，MMS(IC50：HCC1937细胞敲低LARP7vs.对照组＝681.6±122.7μM vs.246.7±38.1μM)，γ射线(IC50：MDA-MB-231细胞敲低LARP7vs.对照组＝27.39±10.35Gy vs.7.93±0.78Gy，HCC1937敲低LARP7vs.对照组＝15.3±1.06Gyvs.7.05±0.68Gy)(图3A-D)。反之，过表达LARP7显著增加细胞对CDDP(IC50：MDA-MB-231细胞过表达LARP7vs.对照组＝76.3±26.7μM vs.232.0±83.9μM)、MMS(IC50：MDA-MB-231细胞过表达LARP7vs.对照组＝261.9±20.3μM vs.450.9±29.4μM)和γ射线(IC50：MDA-MB-231细胞过表达LARP7vs.对照组＝5.19±1.01Gy vs.13.19±1.31Gy，HCC1937细胞过表达LARP7vs.对照组＝3.76±1.05Gy vs.9.48±2.12Gy)的敏感性(图3E-H)。MDA-MB-231的克隆形成实验也进一步证明LARP7增加细胞对DNA毒性试剂的敏感性(图3I-J)。
3、LARP7增加宫颈癌细胞对化疗药CDDP、MMS和X射线的敏感性。
CCK-8检测细胞活性实验(CCK8)发现过表达LARP7使宫颈癌细胞Hela对化疗药CDDP、MMS和IR的敏感性增强。Hela对CDDP、MMS和IR的IC50依次为：化疗药CDDP(过表达LARP7vs.对照组＝19.1±6.9μMμM vs.39.6±2.5μM)，MMS(过表达LARP7vs.对照组＝122.8±22.0μM vs.209.5±21.6μM)，X射线(过表达LARP7vs.对照组＝6.46±0.89μM vs.13.69±1.81μM)(图3A-C)。反之，敲低LARP7显著增加Hela细胞对CDDP(IC50：敲低LARP7vs.对照组＝55.8±5.4μM vs.31.4±6.0μM)、和X射线(IC50：敲低LARP7vs.对照组＝20.02±2.44Gy vs.3.46±0.56Gy)的抗性(图4D-E)。Hela的克隆形成实验也进一步证明LARP7增加细胞对DNA毒性试剂的敏感性(图4F-G)。
4、LARP7高表达患者无复发生存期显著优于低表达者。
通过分析四套独立的数据集(Cancer Cell 2004/06/01、Nature Medicine2008/05/01、N EnglJ Med 2002/12/19和Breast Cancer Res Treat 2012/04/01)，我们发现LARP7在易复发乳腺癌患者中的表达降低(图5)，这表明LARP7低表达的患者极有可能获得较差的预后。为了进一步验证LARP7对乳腺癌患者预后的影响，我们对3951名乳腺癌患者进行生存时间分析。将患者按照LARP7表达值由高到低排序，表达值排在前75％的患者无复发生存时间显著长于其余患者(Logrank P＝1E-16；HR＝0.56(0.5-0.63)；平均无复发生存期为：LARP7高表达组216.66个月，LARP7低表达组111个月)(图6A)。同样的分组方式，对已知的易感基因BRCA1和BRCA2的表达量与预后分析(图6B-C)。BRCA1和BRCA2的表达量对病人预后的影响显著性低于LARP7(Logrank P依次为0.00017和1.6E-7；HR依次为1.29(1.13-1.47)和1.42(1.25-1.63)；平均无复发生存期为：BRCA1高表达组44.22个月，BRCA1低表达组77个月；BRCA2高表达组191.21个月，BRCA2低表达组228.85个月)。
5、LARP7高表达患者总生存期显著优于低表达患者。
随后，我们在1402名乳腺癌患者(图7A)、364名肝癌患者(图7B)、876名胃癌患者(图7C)、1926名肺癌患者(图7D)和1656名卵巢癌患者(图7E)中分析LARP7表达高低与患者总生存期间的关系。如图6所示，LARP7高表达组的患者预后显著优于LARP7低表达组(Logrank P值在上述四种癌中依次为0.0086、0.0034、1.2E-11、0.00072、0.0055；HR为0.73、0.52、0.56、0.79和0.81)。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (2)

1.一种过表达LARP7基因的试剂在制备增加乳腺癌对化疗药CDDP、化疗药MMS、γ射线的敏感性的 药物中的用途。
2.一种过表达LARP7基因的试剂在制备增加宫颈癌对化疗药CDDP、化疗药MMS、X射线的敏感性的 药物中的用途。
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