JP6830909B2 - mIDH1阻害剤としてのN−メンチルベンズイミダゾール - Google Patents
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Description
イソクエン酸+NADP+→α−ケトグルタル酸+CO2+NADPH+H+
R1は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR9、−C(=O)N(R10)R11および−N(R10)R11から選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R9OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R10)R11、R10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R10(R11)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−から選択される基を表し:
R6は、水素原子またはハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノから選択される基を表し;
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子、またはC1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルから選択される基を表し;
R10およびR11は、互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択されるか;
あるいは
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは、場合により、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの置換基で置換されている;
または前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは、場合により2つのハロゲン原子で置換されている);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
R1は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子またはハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、ハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子またはハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはメチル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、メチル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはメチル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子またはハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す);
またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはメチル基を表す);
またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、メチル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはメチル基を表す);
またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1は、ハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR9、−C(=O)N(R10)R11および−N(R10)R11から選択される基を表す)に関する。
R1は、ハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R1は、ハロゲン原子、または、C1〜C3−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R1は、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R1は、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す)に関する。
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表す)に関する。
R4は、水素原子を表す)に関する。
R4は、ハロゲン原子を表す)に関する。
R2、R3、R7およびR8は、水素原子を表す)に関する。
R5は、−C(=O)OR9、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R9OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R10)R11、R10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R10(R11)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−から選択される基を表す)に関する。
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表す)に関する。
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−から選択される基を表す)に関する。
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子またはハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノから選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子またはハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子またはハロゲン原子、または、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子、またはC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表す)に関する。
R9は、水素原子、またはC1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルから選択される基を表す)に関する。
R9は、水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す)に関する。
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す)に関する。
R9は、水素原子またはメチル基を表す)に関する。
R10およびR11は、互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択される;または、
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは場合により、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されているか;
または前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは場合により、2個のハロゲン原子で置換されている)に関する。
R10およびR11は互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択される)に関する。
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは場合により、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される1個の置換基で置換されているか;
または前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは場合により、2個のハロゲン原子で置換されている)に関する。
R1は、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表す)に関する。
R1は、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す)に関する。
R1は、メチル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表す)に関する。
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子または、C1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表す)に関する。
R6は、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表す)に関する。
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す)に関する。
R9は、水素原子またはメチル基を表す)に関する。
を網羅する。
−上記の一般式(I)または(I−a)の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
−化学療法抗癌剤(下記参照)から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む。
以下の表1は、この段落ならびに中間体実施例および実施例説で使用される略語が本文中で説明されていない限り、これらを列挙している。NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。化学名はACD labsのICS命名ツールを使用して作成した。いくつかの場合、商業的に入手可能な試薬の一般的に受け入れられている名称をICS命名ツール作成名の代わりに使用した。
以下のスキームおよび一般的手順は、本発明の一般式(I)の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1および2に例示されている変換の順序を様々に修正することができることは当業者に自明である。そのため、スキーム1および2に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および/または後で、置換基、例えば、残基R1、R4、R5およびR6の相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である(例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照)。
その合成が実験部に記載されていない全ての試薬は、商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
分析UPLC−MSを下記のように行った。質量(m/z)は、ネガティブモードを示さない限り(ES−)、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.05%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:1μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:1μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
メチル−4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(商業的に入手可能)770mg(3.86mmol)および(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミン(CAS 2216−54−8)600mg(3.86mmol)を、46mLテトラヒドロフランに入れた。炭酸カリウム587mg(4.25mmol)を添加した後、反応混合物を50℃で一晩加熱した。固体をガラス繊維フィルタを介して濾別し、酢酸エチルで洗浄し、捨てた。濾液を水(50mL)および酢酸エチル(80mL)で希釈した。15分間激しく撹拌した後、有機相を分離した。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発させた後、生成物が定量的収量で得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=335;Rt=1.67分(方法D)。
ステップ1のメチル4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−3−ニトロベンゾエート1.35g(4.04mmol)を、メタノール(17ml)とテトラヒドロフラン(40ml)の混合物に溶解した。Pd/C(10%Pd)0.35g(0.40mmol)を添加した後、反応混合物を水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。触媒をガラス繊維フィルタを介して濾別し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、1.2g(97%)のメチル3−アミノ−4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}ベンゾエートを得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.66(d,3H),0.84−0.92(m,6H),1.03−1.16(m,1H),1.28−1.38(m,1H),1.42−1.56(m,1H),1.62−1.78(m,2H),1.94−2.01(m,1H),2.10−2.20(m,1H),3.71(s.,3H),4.85(mc,2H),6.49(d,1H),7.13−7.21(m,2H).
メチル5−アミノ−4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−2−メチル−ベンゾエート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.66(d,3H),0.83−0.91(m,6H),1.02−1.15(m,1H),1.24−1.35(m,1H),1.41−1.57(m,1H),1.61−1.75(m,2H),1.92−2.00(m,1H),2.07−2.19(m,1H),2.38(s,3H),3.68(s.,3H),4.52(mc,2H),4.75(d,1H),6.30(s,1H),7.14(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=319;Rt=1.56分(方法F)。
メチル5−アミノ−4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−2−メトキシベンゾエート
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=335;Rt=1.42分(方法F)。
メチル3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロパノエート(823mg、3.8mmol、CAS 226888−37−5)の1,4−ジオキサン(21mL)中の溶液を、600mg(3.86mmol)(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミン(CAS 2216−54−8)および炭酸セシウム(1.25g、3.8mmol)で処理し、90℃に加温し、この温度で72時間撹拌した。室温に冷却すると同時に、沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(2回)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(1.02g、75%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=349;Rt=1.64分(方法F)。
中間体1−1のステップ2と同様に、メチル(4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−3−ニトロフェニル)アセテート(ステップ1の生成物)から標記化合物を調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.67(d,3H),0.82−0.91(m,6H),1.00−1.15(m,1H),1.22−1.32(m,1H),1.37−1.50(m,1H),1.61−1.74(m,2H),1.96−2.04(m,1H),2.22−2.31(m,1H),3.57(s,3H),3.93(mc,1H),4.51(mc,2H),6.30−6.44(m,3H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=319;Rt=1.55分(方法B)。
(4−フルオロ−2−メチルフェニル)酢酸(6g、35mmol CAS 407640−40−8)を濃硫酸(36ml)に懸濁し、−10℃に冷却した。次いで、硝酸(1.8mL、90%)と硫酸(2.6ml濃)の混合物を滴加し、反応混合物を−10℃で1時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、乾燥させると標記化合物6.46g(84%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.31(s,3H),3.75(s,2H),7.45(d,1H),8.05(d,1H).
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.32(s,3H),3.64(s,3H),3.88(s,2H),7.48(d,1H),8.09(d,1H).
メチル(4−フルオロ−2−メチル−5−ニトロフェニル)アセテート(ステップ2の生成物)および(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミンから標記化合物を中間体1−4(ステップ1)と同様に調製し、続いて中間体1−1(ステップ2)と同様に水素化した。
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=363;Rt=1.66分(方法F)。
(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(商業的に入手可能)(6g、34mmol)を濃硫酸(36mL)に懸濁し、0℃に冷却した。次いで、硝酸(1.8mL、90%)と硫酸(2.5ml濃)の混合物を滴加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌し、氷に注ぎ入れた。沈殿を濾別し、乾燥させると標記化合物6.9g(91%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.77(s,2H),7.65−7.77(m,1H),8.32(t,1H)12.71(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=232;Rt=1.03分(方法E)。
ステップ1からの(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)酢酸(10g、46mmol)のメタノール(85mL)中溶液を氷浴中で冷却し、濃硫酸(3.50当量、8.6mL、161mmol)で液滴処理した。添加と同時に、混合物を室温に加温し、この温度で24時間撹拌した。反応混合物を真空中で半分の体積に濃縮し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(10.5g、98%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=3.66(s,2H),3.91(s,3H),7.69−7.80(m,1H),8.36(t,1H).
中間体1−1(ステップ1)と同様に、メチル(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)アセテート(ステップ2)および(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミン(CAS 2216−54−8)から標記化合物を調製した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72(d,3H),0.85−0.92(m,6H),1.07−1.20(m,1H),1.38−1.47(m,1H),1.55−1.74(m,3H),1.90−2.02(m,2H),3.64(s,3H),3.69(s,2H),7.10(d,1H),8.04(d,1H),8.16(d,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=367;Rt=1.65分(方法F)。
メチル(2−フルオロ−4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−5−ニトロフェニル)−アセテート(1.7g、4.6mmol、ステップ3の生成物)をメタノール(40mL)に懸濁し、室温で一晩メタノール中ナトリウムメチラート(8.7mL、46mmol、30%溶液)で処理した。次いで、混合物を水と酢酸エチルに分配し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(1.7g、96%)が得られた。
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=379;Rt=1.60分(方法F)。
中間体1−1(ステップ2)と同様に、メチル(4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)アセテート(ステップ4)から標記化合物を合成した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.71(d,3H),0.82−0.92(m,6H),1.02−1.15(m,1H),1.20−1.30(m,1H),1.40−1.53(m,1H),1.62−1.77(m,2H),1.97−2.05(m,1H),2.19−2.30(m,1H),3.34(s,2H),3.56(s,3H),3.60(s,3H),3.96−4.14(m,2H),6.13(s,1H),6.34(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=349;Rt=1.48分(方法F)。
メチル3−(4−フルオロ−3−ニトロフェニル)プロパノエート(870mg、3.8mmol、市販)の1,4−ジオキサン(40mL)中の溶液を、600mg(3.86mmol)(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミン(CAS 2216−54−8)、炭酸カリウム(1g、7.7mmol)および炭酸セシウム(1.25g、3.8mmol)で処理し、90℃に加温し、この温度で96時間撹拌した。室温に冷却すると同時に、沈殿を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を水と酢酸エチルに分配した。相を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水(2回)および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(1.25g、89%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=363;Rt=1.67分(方法D)。
中間体1−1(ステップ2)と同様に、メチル3−(4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−3−ニトロフェニル)プロパノエート(ステップ1)から標記化合物を合成した。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.67(d,3H),0.82−0.91(m,6H),1.00−1.13(m,1H),1.22−1.30(m,1H),1.34−1.47(m,1H),1.60−1.74(m,2H),1.96−2.05(m,1H),2.23−2.33(m,1H),2.57−2.63(m,2H),2.99−3.11(m,1H),3.57(s,3H),3.82(d,1H),4.35−4.49(m,2H),6.26−6.38(m,3H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=333;Rt=1.60分(方法B)。
3−(2,4−ジフルオロフェニル)プロパン酸(CAS番号[134672−70−1];15.1g、81.2mmol)の濃硫酸(118mL)中混合物を−5℃に冷却し、発煙硝酸(1.05当量、3.6mL、85mmol)と濃硫酸(1.85当量、8.0mL、150mmol)の新たに調製した混合物で液滴処理した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、氷水に小分けで注ぎ入れた(750mL)。混合物を30分間撹拌し、それにより生じた沈殿物を濾別し、冷水(250mL)で洗浄した。固体をジクロロメタン(250mL)にとり、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた材料を真空乾燥させて標記化合物(17.9g、94%)を得られ、これをさらには精製しなかった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.59(t,2H),2.89(t,2H),7.68(dd,1H),8.23(t,1H).
ステップ1からの3−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)プロパン酸(17.9g、77.5mmol)のメタノール(140mL)中溶液を氷浴中で冷却し、濃硫酸(3.50当量、14.5mL、271mmol)で液滴処理した。添加と同時に、混合物を室温に加温し、この温度で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で半分の体積に濃縮し、酢酸エチル(150mL)で希釈し、有機層を水(2x150mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(100mL)で再抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水(各75mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、標記化合物(19g、98%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=2.68(t,2H),2.93(t,2H),3.59(s,3H),7.68(dd,1H),8.24(t,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=246;Rt=1.09分(方法E)。
ステップ2のメチル3−(2,4−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)プロパノエート(1.00g、4.08mmol)のアセトニトリル(40mL)中溶液を、(1R,2S,5R)−5−メチル−2−(プロパン−2−イル)シクロヘキサン−1−アミン(CAS番号[2216−54−8]、1.00当量、759μL、4.08mmol)およびトリエチルアミン(1.10当量、625μL、4.49mmol)で処理し、60℃で54時間、そして室温で42時間撹拌した。反応混合物を40℃で真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(60mL)にとった。有機層を水(2x50mL)および食塩水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、標記化合物(1.6g、97%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.70(d,3H),0.86−0.90(m,7H),1.07−1.16(m,2H),1.38−1.44(m,1H),1.55−1.71(m,3H),1.90−1.96(m,2H),2.60(t,2H),2.77(t,2H),3.52−3.58(m,4H),7.06(d,1H),7.97−7.99(m,1H),8.04(d,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=381;Rt=1.70分(方法E)。
ステップ3のメチル3−(2−フルオロ−4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロ−ヘキシル]アミノ}−5−ニトロフェニル)プロパノエート(1.55g、4.08mmol)のメタノール(4mL)中の氷冷溶液を、ナトリウムメタノラートのメタノール中溶液(CAS番号[124−41−4];10当量、30重量%溶液の9.3mL)でゆっくり処理し、0℃で2時間撹拌した。追加量のメタノール(11mL)を添加し、室温での撹拌を45分間続けた。懸濁液を砕氷(75mL)および酢酸エチルにとり、層を分離した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮すると、標記化合物(1.54g、81%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.74(d,3H),0.88−0.96(m,8H),1.11−1.23(m,1H),1.33−1.39(m,1H),1.56−1.73(m,3H),1.90−1.98(m,1H),2.02−2.05(m,1H),2.53(t,2H),2.69(t,2H),3.58(s,3H),3.63−3.71(m,1H),3.91(s,3H),6.39(s,1H),7.83(s,1H),8.34(d,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=393;Rt=1.65分(方法E)。
ステップ4のメチル3−(4−{[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]アミノ}−2−メトキシ−5−ニトロフェニル)プロパノエート(604mg、1.54mmol)のメタノール/テトラヒドロフランの混合物(1:1、12mL)中の溶液を、Pd/C(10重量%;0.100当量、164mg、0.154mmol)で処理し、水素雰囲気下室温で3時間振盪した。反応混合物をPTFEフィルタ(孔径0.45μM)で濾過し、酢酸エチル(50mL)で洗浄し、濾液を真空濃縮すると、標記化合物(542mg、86%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.65−0.74(m,4H),0.84−0.89(m,7H),1.03−1.13(m,1H),1.21−1.27(m,1H),1.41−1.50(m,1H),1.63−1.72(m,2H),1.98−2.01(m,1H),2.21−2.29(m,1H),2.42(t,2H),2.58(t,2H),3.09−3.11(m,1H),3.57(s,3H),3.63(s,3H),3.89−3.91(m,1H),4.30(br.s.,2H),6.11(s,1H),6.32(s,1H).
UPLC−MS(ESI−):[M−H]−=361;Rt=1.55分(方法B)。
実施例2−1
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.61(d,3H),0.67(d,3H),1.00(d,3H),1.11−1.28(m,2H),1.67−2.01(m,5H),2.19−2.29(m,1H),3.84(s,3H),4.40−4.51(m,1H),7.35(d,2H),7.68(s,2H),7.88(d,2H),7.95(s,1H),9.26(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=490;Rt=1.68分(方法B)。
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.61(d,3H),0.68(d,3H),1.00(d,3H),1.10−1.28(m,2H),1.68−2.00(m,5H),2.20−2.30(m,1H),4.40−4.51(m,1H),7.35(d,2H),7.61−7.72(m,2H),7.88(d,2H),7.93(m,1H),9.22(s,1H),12.54(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=476;Rt=0.9分(方法F)。
メチル3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパノエート
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.58(d,3H),0.70(d,3H),0.95−1.00(m,4H),1.10−1.24(m,2H),1.75−1.82(m,3H),1.85−1.92(m,2H),2.19−2.25(m,1H),2.54−2.65(m,2H),2.78−2.91(m,2H),3.58(s,3H),3.83(s,3H),4.30−4.37(m,1H),6.97(s,1H),7.16(s,1H),7.27−7.29(m,2H),7.74−7.78(m,2H),8.91(s,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=548;Rt=1.66分(方法F)。
3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロ−メトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.58(d,3H),0.71(d,3H),0.95−1.00(m,4H),1.14−1.21(m,2H),1.75−1.82(m,3H),1.85−1.89(m,2H),2.19−2.25(m,1H),2.75−2.88(m,2H),3.83(s,3H),4.30−4.37(m,1H),6.97(s,1H),7.16(s,1H),7.27−7.30(m,2H),7.75−7.77(m,2H),8.92(br.s.,1H),12.07(br.s.,1H).
UPLC−MS(ESI+):[M+H]+=534;Rt=1.03分(方法F)。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
酸性化剤(例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる);
空気置換剤(例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合材料(例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる);
緩衝剤(例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる);
キレート剤(例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる);
着色剤(例としては、それだけに限らないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる);
清澄化剤(例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
カプセル化剤(例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
香味剤(例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる);
保湿剤(例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる);
可塑剤(例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる);
剛化剤(例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁化剤(例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤潤滑剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤艶出し剤(例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる);および
湿潤剤(例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
無菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液を滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHを調整する。この溶液を投与するために滅菌5%ブドウ糖を用いて1〜2mg/mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明における「組合せ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組合せ、固定していない組合せまたはパーツキット(kit−of−parts)として存在し得る。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム(glutoxim)、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン(lasocholine)、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセト
ロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルフ
ァン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
(2)より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
(3)単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
(5)治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
(6)標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
(7)より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および/または
(8)他の癌薬剤組合せが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および/または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに/あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍(乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など)が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
・平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
・中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
mIDH1は、α−ケトグルタル酸(α−KG)の(2R)−2−ヒドロキシグルタル酸(2−HG)へのNADPH依存性還元を触媒する。NADPH消費を発光読み取りによって測定した。
Claims (19)
- 式(I)の化合物:
R1は、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR9、−C(=O)N(R10)R11および−N(R10)R11から選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R9OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R9OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R10)R11、R10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R10(R11)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR10(R11)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−から選択される基を表し:
R6は、水素原子またはハロゲン原子、または、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノから選択される基を表し;
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子、またはC1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルから選択される基を表し;
R10およびR11は、互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択されるか;
あるいは
R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員のヘテロシクロアルキルを形成し;
前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは、場合により、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−ハロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C1〜C3−ハロアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノから選択される1つの置換基で置換されている;
または前記4〜6員のヘテロシクロアルキルは、場合により2つのハロゲン原子で置換されている);
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、ハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2が、水素原子を表し;
R3が、水素原子を表し;
R4が、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5が、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表し;
R6が、水素原子またはハロゲン原子、またはC1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキルおよびC1〜C6−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R7が、水素原子を表し;
R8が、水素原子を表し;
R9が、水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物;
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、ハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2が、水素原子を表し;
R3が、水素原子を表し;
R4が、水素原子またはハロゲン原子を表し;
R5が、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−から選択される基を表し;
R6が、水素原子またはハロゲン原子、またはC1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C3−ハロアルキルおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R7が、水素原子を表し;
R8が、水素原子を表し;
R9が、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物;
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2が、水素原子を表し;
R3が、水素原子を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6が、水素原子、またはC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表し、
R7が、水素原子を表し;
R8が、水素原子を表し;
R9が、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す、請求項1に記載の化合物;
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2が、水素原子を表し;
R3が、水素原子を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6が、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7が、水素原子を表し;
R8が、水素原子を表し;
R9が、水素原子またはメチル基を表す、請求項1に記載の化合物;
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 構造式(I−a)
R1は、C1〜C3−アルキル、C1〜C3−アルコキシおよびC1〜C3−ハロアルコキシから選択される基を表し;
R2は、水素原子を表し;
R3は、水素原子を表し;
R4は、水素原子を表し;
R5は、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6は、水素原子、またはC1〜C3−アルキルおよびC1〜C3−アルコキシから選択される基を表し、
R7は、水素原子を表し;
R8は、水素原子を表し;
R9は、水素原子またはC1〜C3−アルキル基を表す)
を有する請求項1に記載の化合物;
またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1が、イソプロピル、イソプロポキシおよびトリフルオロメトキシから選択される基を表し;
R2が、水素原子を表し;
R3が、水素原子を表し;
R4が、水素原子を表し;
R5が、−C(=O)OR9およびR9OC(=O)−(C1〜C2−アルキル)−から選択される基を表し;
R6が、水素原子、またはメチルおよびメトキシから選択される基を表し、
R7が、水素原子を表し;
R8が、水素原子を表し;
R9が、水素原子またはメチル基を表す、請求項6に記載の化合物;
またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物、もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート;
メチル(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセテート;
メチル{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセテート;
メチル{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アセテート;
メチル{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}アセテート;
メチル3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパノエート;
メチル3−{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパノエート;
メチル3−{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパノエート;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸;
(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)酢酸;
{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)酢酸;
{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)酢酸;
{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}酢酸;
3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパン酸;
3−{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパン酸;
メチル3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパノエート;
メチル3−{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパノエート;
メチル3−{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)−アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパノエート;
3−(1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸;
3−{2−[(4−イソプロポキシフェニル)アミノ]−1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパン酸;および
3−{1−[(1R,2S,5R)−2−イソプロピル−5−メチルシクロヘキシル]−2−[(4−イソプロピルフェニル)アミノ]−6−メトキシ−1H−ベンズイミダゾール−5−イル}プロパン酸;
またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、前記方法が、一般式(III):
の中間体化合物を一般式(IV):
の化合物と反応させて、
それによって、一般式(I):
の化合物を得るステップを含む方法。 - 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、前記方法が、一般式(V):
の中間体化合物を一般式(VI):
の化合物と反応させて、
それによって、一般式(I):
の化合物を得るステップを含む方法。 - 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物から選択される1または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤から選択される1または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組合せ。 - 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。
- 前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患である、請求項14に記載の使用。
- 制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の前記疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはこれらの転移である、請求項15に記載の使用。
- 前記血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはこれらの転移が、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍(脳腫瘍および脳転移を含む)、胸部腫瘍(非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む)、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍(腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む)、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/あるいはこれらの転移の疾患を含む、請求項16に記載の使用。
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