JP6830948B2 - Midh1阻害剤としての縮合イミダゾール - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
イソクエン酸+NADP+→α−ケトグルタル酸+CO2+NADPH+H+
R1はハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR14、−C(=O)N(R14)R15および−N(R14)R15
から選択される基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R14OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R15)R16、R16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R16(R15)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−
から選択される基を表し;
R6は水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノ
から選択される基を表し;
R7は水素原子を表し;
R8はヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11は互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12は水素原子を表す;
あるいは
R8はメチル基を表し、
R9、R10およびR11は互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12はヒドロキシ基を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子または
C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキル
から選択される基を表し;
R15およびR16は
互いに独立に、
水素およびC1〜C6−アルキル
から選択される;
あるいは
R15およびR16は
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
ルプロパ−1−エニル、1−イソプロピルプロパ−1−エニル、3,3−ジメチルプロパ−1−エニルまたは1−(1,1−ジメチルエチル)エテニルである。
R1がハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ
から選択される基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子またはハロゲン原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−
から選択される基を表し;
R6が水素原子またはハロゲン原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子または
C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキル
から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がC1〜C3−ハロアルコキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
上記の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
上記の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1はトリフルオロメトキシ基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6は水素原子を表し;
R7は水素原子を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子を表す)
の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
上記の一般式(I−a)または(I−b)の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1はトリフルオロメトキシ基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6は水素原子を表し;
R7は水素原子を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子を表す)
の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5がR14OC(=O)−(CH2)2−基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1はトリフルオロメトキシ基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6は水素原子を表し;
R7は水素原子を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子を表す);
の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
上記の一般式(I−d)の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1はトリフルオロメトキシ基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6は水素原子を表し;
R7は水素原子を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子を表す)
の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表す、
上記の一般式(I−e)の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
R1がハロゲン原子またはC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR14、−C(=O)N(R14)R15および−N(R14)R15から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R14OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R15)R16、R16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R16(R15)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R14OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R15)R16、R16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R16(R15)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R6が水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノ
から選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R8がヒドロキシメチル基を表し、R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、R12がヒドロキシ基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R8がヒドロキシメチル基を表し、R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、R12が水素原子を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R8がメチル基を表し、R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、R12がヒドロキシ原子を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R14が水素原子またはC1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルから選択される基を表す、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R15およびR16が互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択される;
あるいは
R15およびR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R15およびR16が互いに独立に、水素およびC1〜C6−アルキルから選択される、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
R15およびR16がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する、
上記の一般式(I)の化合物に関する。
の化合物に関する。
R2、R3、R4、R6、R7およびR13がそれぞれ水素原子を表す、
上記の一般式(I−a)または(I−b)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−a)または(I−b)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−a)または(I−b)の化合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物に関する。
R2、R3、R4、R6、R7およびR13がそれぞれ水素原子を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5がHOC(=O)−(CH2)2−基を表す、
上記の一般式(I−c)の化合物に関する。
R2、R3、R4、R6、R7およびR13がそれぞれ水素原子を表す、
上記の一般式(I−d)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−d)の化合物に関する。
Xが基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−d)の化合物に関する。
R1がトリフルオロメトキシ基を表す、
上記の一般式(I−e)の化合物に関する。
R2、R3、R4、R6、R7およびR13がそれぞれ水素原子を表す、
上記の一般式(I−e)の化合物に関する。
Xが窒素原子または基CR5を表し、R5が−C(=O)OHおよびHOC(=O)−(CH2)2−から選択される基を表す、
上記の一般式(I−e)の化合物に関する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
の中間体化合物の使用を網羅する。
上記の一般式(I)、(I−a)、(I−b)、(I−c)、(I−d)または(I−e)の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤(下記参照)から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む。
以下の表1は、本文中で説明しない限り、この段落および実施例節で使用される略語を列挙する。
以下のスキームおよび一般的手順は、本発明の一般式(I)の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキーム1および2に例示されている変換の順序を様々に修正することができることは当業者に自明である。そのため、スキーム1および2に例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および/または後で、置換基、例えば、残基R1、R2、R3、R5およびR6の相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である(例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照)。
の中間体化合物をヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
の化合物から一般式(I)の化合物を製造する方法に関する。
の化合物から一般式(I)の化合物を製造する方法であって、前記微生物反応がジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物によるヒドロキシル化によって行われる方法に関する。
一般式(II):
の中間体化合物を、
ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−f):
の中間体化合物を、
ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−f):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−g):
の中間体を、
ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−g):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−a):
の中間体化合物を、
ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)またはクルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−a)または(I−b):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−a):
の中間体化合物を、
クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−c):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−a):
の中間体化合物を、
クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはリゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−d):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
一般式(II−e):
の中間体化合物を、
ペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I−e):
の化合物を得るステップを含む方法に関する。
合成が実験部に記載されていない全ての試薬は商業的に入手可能である、または既知の化合物である、または当業者によって既知の方法により既知の化合物から形成され得る。
分析UPLC−MSを下記のように行った。質量(m/z)は、ネガティブモードを示さない限り(ES−)、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。大部分で、方法Aを使用する。そうでない場合は指示する。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLC−MS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.05%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05%ギ酸;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:1μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS ZQ2000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm;溶離液A:水+0.2%アンモニア、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:1μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD。
機器:Waters Acquity UPLC−MS;カラム:XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×50mm;溶離液A:10mM重炭酸アンモニウムpH10、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.80分で2〜98%B、1.30分まで98%Bで維持;流量0.8mL/分;検出:Waters Acquity Autosampler(UPLC LG 500nm)。
機器:Waters Acquity UPLC−MS;カラム:XBridge BEH C18 2.5μm 2.1×50mm;溶離液A:10mM重炭酸アンモニウムpH10、溶離液B:アセトニトリル;勾配:4.00分で2〜98%B、4.70分まで98%Bで維持;流量0.8mL/分;検出:Waters Acquity Autosampler(UPLC LG 500nm)。
機器:Agilent UHPLC 1290 MS;カラム:Phenomenex Kinetex C18 1.7μm 2.1×50mm;溶離液A:水+0.1%トリフルオロ酢酸、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0〜4.5分5〜50%B、4.5〜5.0分95%B;流量1.0mL/分;温度:50℃;注入:2μL;検出:DAD@220/254nm。
分析LC−MSを下記のように行った。質量(m/z)は、ネガティブモードを示さない限り(ES−)、ポジティブモードエレクトロスプレーイオン化から報告する。
機器:Waters Alliance 2695 HPLC Pump;カラム:XBridge C18 2.5μm 2.1×20mm;溶離液A:10mM重炭酸アンモニウムpH10、溶離液B:アセトニトリル;勾配:0.18分まで0%B、2.00分まで0〜95%B、2.60分まで95%Bで維持;流量1mL/分;検出:Waters 996 PDA 215〜350nm;実行時間:3.10分。
装置:Waters Acquity;カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 50×2.1mm;溶離液A:水+0.1%ギ酸、溶離液B:メタノール;勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分99%B;流量0.8mL/分;温度:60℃;注入:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD;MS ESI−Pos。
中間体1−1
(±)メチル3−アミノ−4−{[(トランス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}ベンゾエートおよび
(±)メチル3−アミノ−4−{[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}ベンゾエート
メチル4−フルオロ−3−ニトロベンゾエート(商業的に入手可能)22.7g(114mmol)および(±)3,3,5−トリメチルシクロヘキサンアミン(立体異性体の混合物、商業的に入手可能)16.1g(114mmol)をテトラヒドロフラン460mLに加えた。炭酸カリウム17.3g(125mmol)を添加した後、反応混合物を50℃で45時間加熱した。固体をガラス繊維フィルタを介して濾別し、酢酸エチルで洗浄し、捨てた。濾液を水(200mL)および酢酸エチル(450mL)で希釈した。15分間激しく撹拌した後、有機相を分離した。水相を酢酸エチル(250mL)で洗浄した。合わせた有機抽出物を水(150mL)および食塩水(150mL)で洗浄した。乾燥(硫酸ナトリウム)後、溶媒を蒸発させると、梔子色固体(立体異性体の混合物)35.9g(93%)が得られ、これをさらには精製することなく次のステップに使用した。
UPLC−MS:Rt=1.67分;m/z=321(ES+、M+1)。
ステップ1からのメチル3−ニトロ−4−[(3,3,5−トリメチルシクロヘキシル)アミノ]ベンゾエート15g(47mmol)を酢酸エチル(706mL)に溶解した。パラジウム炭素0.98g(9.2mmol)を添加した後、反応混合物を水素雰囲気下室温で7時間撹拌した。触媒をガラス繊維フィルタを介して濾別し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発させた後、残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、トランスジアステレオマー(ラセミ体として)0.6g(4.2%)およびシスジアステレオマー(ラセミ体として)9.99g(70%)が得られた。
トランス:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.81−0.97(m, 10H),1.21−1.33(m,2H),1.38(d,1H),1.62(d,1H),1.72(d,1H),1.99−2.13(m,1H),3.68−3.78(br.,4H),4.74(br.,3H),6.42(d,1H),7.14−7.24(m,2H).
シス:1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.68−1.06(m,12H),1.35(d,1H),1.62−1.79(m,2H),1.91−2.03(m,1H),3.42−3.57(m,1H),3.70(s,3H),4.72(s,2H),4.82(d,1H),6.45(d,1H),7.11−7.22(m,2H).
4−ブロモ−1−フルオロ−2−ニトロベンゼン(商業的に入手可能)17.0g(77.3mmol)をテトラヒドロフラン308mLに加えた。炭酸カリウム11.8g(85.0mmol)を添加した後、反応混合物を室温で10分間撹拌した。(±)3,3,5−トリメチルシクロヘキサンアミン(立体異性体の混合物、商業的に入手可能)10.9g(77.3mmol)を添加し、反応混合物を50℃で一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、相を分離した。水相を酢酸エチルで2回再抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させた(硫酸ナトリウム)。溶媒を蒸発させると、所望の生成物28.3g(97%)が立体異性体の混合物として得られた。
UPLC−MS:Rt=1.78分;m/z=341(ES+、M+1)。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−1.03(m,11H),1.13(t,1H),1.29−1.39(m,1H),1.59−1.89(m,2H),1.91−2.05(m,1H),3.70−3.90(m,1H),7.12(d,1H),7.64(dd,1H),7.82(d,1H),8.15(d,1H).
ステップ1からの粗生成物である4−ブロモ−2−ニトロ−N−(3,3,5−トリメチルシクロヘキシル)アニリン28.3g(82.9mmol)をメタノール(366mL)に溶解した。塩化スズ(II)ニ水和物66.8g(290mmol)を添加した後、反応混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水および食塩水で洗浄した後、有機相を乾燥させ、溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン/酢酸エチル)によって残渣を精製すると、標記化合物27g(99%)が得られた。
UPLC−MS:Rt=1.54分;m/z=311(ES+、M+1)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.72−1.02(m,11H),1.09−1.21(m,1H),1.29−1.39(m,1H),1.54−1.75(m,2H),1.85−2.02(m,1H),3.40−3.60(m,1H),6.74−6.92(m,2H),6.99(d,1H).
(±)メチル3−アミノ−4−{[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]アミノ}ベンゾエート(中間体1−1)4.00g(13.8mmol)をテトラヒドロフラン274mLに溶解した。1−イソチオシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン3.02g(13.8mmol)およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド3.48(27.6mmol)を添加し、反応混合物を70℃で64時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン(250mL)で希釈した。有機相を水および食塩水(それぞれ100mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(Biotage、溶離液:ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、所望の生成物6g(92%)が得られた。
UPLC−MS:Rt=1.57分;m/z=476.2(ES+、M+1)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.20(m,10H),1.41(t,2H),1.70−1.95(m,3H),1.95−2.11(m,1H),3.83(s,3H),4.69(t,1H),7.34(d,2H),7.67(s,2H),7.87(d,2H),7.93(s,1H),9.20(s,1H).
ステップ1からのラセミ化合物(±)メチル2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート(5.9g)を、キラルHPLC(システム:Agilent Prep 1200、2xPrep Pump、DLA、MWD、Prep FC;カラム:Chiralpak IA、5μM 250×30mm;注入:ジクロロメタン18×1.6mL中6g;溶媒:ヘキサン、2−プロパノール、ジエチルアミン(70:30:0.1);流量:40mL/分;検出:UV254nm)を介してそのエナンチオマーに分離すると、標記化合物(保持時間範囲:9.1〜14.1分)2.81gが(1S,5S)−エナンチオマー(保持時間範囲:5.9〜9.1分)2.77gと共に得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.18(m,10H),1.41(t,2H),1.70−1.98(m,3H),1.99−2.11(m,1H),3.83(s,3H),4.69(t,1H),7.34(d,2H),7.68(s,2H),7.85(d,2H),7.93(s,1H),9.18(s,1H).
ステップ2からのメチル2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボキシレート0.81g(1.69mmol)をジオキサン7.2mLに溶解した。水酸化リチウム0.081g(3.4mmol)および水2.4mLを添加した後、反応混合物を70℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、反応混合物を水(10mL)で希釈した。1M塩酸を添加することによって混合物のpHをpH4に調整した後、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾別し、水で洗浄し、その後、一晩乾燥させると、所望の化合物0.74g(90%)が得られた。
UPLC−MS:Rt=1.36分;m/z=462.2(ES+、M+1)。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.25(m,10H),1.39(d,1H),1.54(d,1H),1.66−1.87(m,1H),1.93(br.s.,2H),2.07(t,1H),4.80(br.s.,1H),7.43(d,2H),7.70−7.85(m,4H),7.90(s,1H),10.15(br.s.,1H),12.77(br.s.,1H).
中間体1−3のステップ1と同様に:(±)4−ブロモ−N1−[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]ベンゼン−1,2−ジアミン(中間体1−2;5.0g、16mmol)を、THF(320mL)中1−イソチオシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS番号[64285−95−6];1.0当量、3.5g、16mmol)およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(2.0当量、4.1g、5.0mL、32mmol)と70℃で2時間反応させると、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)による精製後に、標記化合物(1.4g、17%)がラセミシスジアステレオマーとして得られた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.91−1.21(m,10H),1.32−1.50(m,2H),1.65−2.09,m,4H),4.58−4.73(m,1H),7.08−7.18(m,1H),7.27−7.38(m,2H),7.46−7.58(m,2H),7.75−7.86(m,2H),9.12(s,1H).
UPLC−MS:Rt=1.69分;m/z=496.1(ES+、M+1)。
ステップ1からの(±)5−ブロモ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(548mg、1.10mmol)、メチルアクリレート(190mg、2.21mmol)、トリ−2−トリルホスフィン(57mg、0.19mmol)および酢酸パラジウム(II)(25mg、0.11mmol)をアセトニトリル(8mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.18mL、1.26mmol)を添加した後、反応混合物を電子レンジ中110℃で60分間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムに入れ、酢酸エチル(250mL)で洗浄して触媒および塩を除去した。濾液を蒸発乾固し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、標記化合物(329mg、56%)が得られた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.23(m,10H),1.31−1.48(m,2H),1.68−2.12(m,4H),3.69(s,3H),4.57−4.77(m,1H),6.55(d,1H),7.28−7.43(m,3H),7.59(d,1H),7.70−7.81(m,2H),7.85(d,2H),9.14(s,1H).
UPLC−MS:Rt=1.57分;m/z=502(ES+、M+1)。
ステップ2からの(±)メチル(2E)−3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)アクリレート(1.01g、2.01mmol)をエタノール(44mL)に溶解した。パラジウム炭素(43mg、0.4mmol)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。触媒をガラス繊維フィルタを介して濾別し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物(0.63g、56%)が得られた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.88−1.13(m,10H),1.38(d,2H),1.70−1.92(m,3H),1.95−2.09(m,1H),2.63(t,2H),2.88(t,2H),3.57(s,3H),4.61(br.s.,1H),6.87(d,1H),7.21(s,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.78(d,2H),8.98(s,1H).
UPLC−MS:Rt=1.31分;m/z=504.2(ES+、M+1)。
ステップ3からのラセミ化合物(±)メチル3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(シス)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパノエート(627mg)を、キラルHPLC(システム:Agilent Prep 1200、2xPrep Pump、DLA、MWD、Prep FC;カラム:Chiralpak IA、5μM 250×20mm;注入:ジクロロメタン/メタノール8 × 0.7mL中627mg;溶媒:ヘキサン、2−プロパノール、ジエチルアミン(70:30:0.1);流量:40mL/分;検出:UV254nm)を介してそのエナンチオマーに分離すると、標記化合物(保持時間範囲:12.7〜14.8分)200mgが(1S,5S)−エナンチオマー214mgと共に得られた。標記化合物を、分析的キラルHPLC(システム:Waters:Alliance 2695、DAD 996、ESA:Corona;カラム:Chiralpak IA 3μm 100×4.6mm;溶媒:ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン70:30:0.1(v/v/v);流量:1.0mL/分;温度:25℃;溶液:1.0mg/mL EtOH/MeOH(1:1);注入:5.0μl;検出:DAD254nm)によってさらに特徴付けた:Rt=5.74分。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.90−1.13(m,10H),1.38(d,2H),1.65−1.91(m,3H),2.02(t,1H),2.63(t,2H),2.87(t,2H),3.57(s,3H),4.61(br.s.,1H),6.82−6.91(m,1H),7.22(s,1H),7.30(d,2H),7.42(d,1H),7.78(d,2H),8.99(s,1H).
ステップ4からのメチル3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパノエート200mg(0.4mmol)をジオキサン1.7mLに溶解した。水酸化リチウム19mg(0.79mmol)および水0.6mLを添加し、反応物を70℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣を水に懸濁した。pH4になるまで塩酸水溶液(1M)で混合物を酸性化した後、得られた沈殿を濾別し、水で洗浄し、乾燥させると、標記化合物168mg(82%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.89−1.18(m,10H),1.32−1.52(m,2H),1.66−1.92(m,3H),2.04(t,1H),2.44−2.60(m,2H,partially obscured by the signals of the solvent),2.86(t,2H),4.66(t,1H),6.95(d,1H),7.22(s,1H),7.35(d,2H),7.50(d,1H),7.73(d,2H),9.40(br.s.,1H),12.06(br.s.,1H).
マイクロ波バイアル中で、4−クロロ−3−ニトロピリジン(CAS番号[13091−23−1];100mg、0.631mmol)のn−プロパノール(1.2mL)中混合物を、3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサンアミン塩酸塩(商業的に入手可能;1.20当量、145mg、0.757mmol)およびN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(ヒューニッヒ塩基;3.5当量、286mg、0.38mL)で処理し、マイクロ波中150℃で70分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2−ヘキサン/酢酸エチル)によって精製すると、所望の化合物(149mg、85%)が得られた。
UPLC−MS(方法B):Rt=1.48分;m/z=278(ES+、M+1)。
ステップ1からの3−ニトロ−N−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピリジン−4−アミン(149mg、0.537mmol)のエタノール(7mL)中溶液に、パラジウム炭素(11mg;10%)を添加し、反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒をCelite(登録商標)を介して濾別し、溶媒を蒸発させると、所望の化合物(131mg、99%)が得られ、これをさらには精製しなかった。
UPLC−MS(方法B):Rt=1.26分;m/z=248(ES+、M+1)。
中間体1−3のステップ1と同様に:ステップ2からのN4−(3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピリジン−3,4−ジアミン(131mg、0.530mmol)を、THF(3mL)中1−イソチオシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(CAS番号[64285−95−6];1.05当量、121mg、0.554mmol)およびN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(2.09当量、140mg、172μL、1.11mmol)と70℃で17時間反応させると、分取HPLCによる精製後に、標記化合物(59mg、25%)が得られた。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.98(s,6H),1.15(s,6H),1.26−1.29(m,1H),1.34−1.38(m,1H),1.58−1.61(m,2H),2.01(t,2H),4.65−4.73(m,1H),7.34−7.36(m,2H),7.63(d,1H),7.75−7.79(m,2H),8.14(d,1H),8.62(s,1H),9.19(s,1H).
UPLC−MS(方法B):Rt=1.50分;m/z=433(ES+、M+1)。
実施例2−1
1−[(1R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸
無菌増殖培地(20mL)を含有する100mLのErlenmeyerフラスコに、ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)のDMSO凍結培養液(0.2mL)を接種した。D−(+)−グルコース一水和物(30g/L−1)、コーンスティープリカー(10g/L−1)、硝酸ナトリウム(2g/L−1)、リン酸一カリウム(1g/L−1)、リン酸二カリウム(2g/L−1)、塩化カリウム(0.5g/L−1)、硫酸マグネシウム七水和物(0.5g/L−1)および硫酸鉄(II)七水和物(20mg/L−1)からなる増殖培地を、水酸化ナトリウム溶液(水中16%)でpH6に調整し、121℃で20分間滅菌した。接種後、増殖フラスコを回転シェーカー(165rpm)上27℃で65時間振盪した。同じ無菌増殖培地を含む2つの500mLのErlenmeyerフラスコ(1フラスコ当たり100mL、同じ条件下で調製)に、前培養物(1フラスコ当たり10mL)を接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー(rpm165)上27℃で65時間振盪した。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=−0.006(1.43),0.006(1.19),0.792(1.55),0.802(1.55),0.812(0.89),0.824(1.67),0.836(0.89),0.856(0.59),0.864(0.59),0.919(1.31),0.926(0.54),0.930(1.43),0.970(1.07),0.983(7.91),0.989(2.86),0.994(8.15),1.009(16.00),1.021(0.95),1.032(0.48),1.059(0.54),1.095(0.48),1.111(3.45),1.132(0.95),1.153(1.84),1.174(1.19),1.226(1.31),1.234(2.38),1.236(2.38),1.251(0.77),1.260(1.25),1.282(1.43),1.285(1.49),1.288(1.43),1.299(1.01),1.304(1.13),1.305(1.13),1.327(2.02),1.337(0.77),1.352(1.67),1.357(1.01),1.369(1.01),1.374(1.07),1.378(0.95),1.428(0.48),1.743(1.84),1.744(1.78),1.750(0.54),1.770(1.43),1.790(1.61),1.810(0.65),1.888(1.37),1.889(1.43),1.908(2.38),1.916(1.13),1.923(0.83),1.928(0.77),1.934(0.77),1.986(0.54),2.113(1.01),2.135(1.90),2.156(0.95),2.382(2.68),2.385(3.69),2.388(2.62),2.400(0.48),2.412(0.83),2.424(0.54),2.455(0.59),2.464(0.95),2.467(1.13),2.519(7.61),2.522(6.13),2.529(0.83),2.540(1.07),2.606(1.07),2.613(3.51),2.616(2.44),2.620(1.07),3.114(0.42),3.124(0.59),3.132(2.50),3.137(2.74),3.138(2.62),3.141(2.68),3.146(2.56),3.155(0.54),3.286(0.77),4.568(1.55),4.578(3.39),4.587(1.55),4.706(0.59),4.713(0.48),4.720(0.71),4.727(1.13),4.734(0.71),4.741(0.48),4.748(0.59),6.508(0.65),7.332(4.22),7.347(4.58),7.581(2.56),7.595(3.33),7.646(0.48),7.672(2.62),7.675(2.86),7.687(2.14),7.690(1.90),7.828(0.95),7.833(7.49),7.848(6.78),7.855(0.71),7.921(4.70),7.924(4.28),7.929(0.83),8.309(1.96),9.167(2.97).
UPLC−MS:Rt=1.05分;m/z=478(ESI+、M+1)。
無菌増殖培地(20mL)を含有する100mLのErlenmeyerフラスコに、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)のDMSO凍結培養液(0.2mL)を接種した。コーンスティープリカー(10g/L−1)およびダイズ粉(12.5g/L−1)からなる水性増殖培地を水酸化ナトリウム溶液(水中16%)でpH6.2に調整し、121℃で20分間滅菌した。接種後、増殖フラスコを回転シェーカー(165rpm)上27℃で65時間振盪した。同じ無菌増殖培地(1フラスコ当たり100mL、同様の条件下で調製)を含む3つの500mLのErlenmeyerフラスコに、前培養物(1フラスコ当たり2mL)を接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー(rpm165)上27℃で65時間振盪した。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.000(2.30),0.985(16.00),0.991(12.86),1.016(7.34),1.027(7.39),1.237(0.86),1.556(0.71),1.557(0.71),1.577(0.66),1.578(0.65),1.772(0.63),1.777(0.62),1.781(0.72),1.791(0.71),1.798(0.52),1.802(0.46),1.908(1.28),1.921(0.90),1.922(0.89),1.954(0.66),1.974(1.41),1.995(1.15),2.228(0.82),2.250(1.52),2.270(0.78),2.385(0.45),2.540(1.45),2.613(0.47),3.010(1.91),3.027(1.84),3.391(0.65),3.510(1.84),3.574(2.46),3.746(0.75),4.691(0.53),4.698(0.45),4.705(0.69),4.712(0.98),4.719(0.65),4.726(0.45),4.733(0.53),6.997(0.50),7.082(0.53),7.167(0.51),7.404(1.79),7.419(1.65),7.730(1.03),7.744(1.58),7.767(2.09),7.783(1.98),7.900(2.35).
UPLC−MS(方法K):Rt=2.85分;m/z=478(ESI+、M+1)。
3−(1−[(1R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸
無菌増殖培地(20mL)を含む100mLのErlenmeyerフラスコに、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(Leibniz−Institut DSMZ−Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH、Inhoffenstr.7B、D−38124 Braunschweig、ドイツに寄託された、受入番号DSM32051)のDMSO凍結培養液(0.2mL)を接種した。D−(+)−グルコース一水和物(30g/L−1)、コーンスティープリカー(10g/L−1)、硝酸ナトリウム(2g/L−1)、リン酸二水素カリウム(1g/L−1)、リン酸水素二カリウム(2g/L−1)、塩化カリウム(0.5g/L−1)、硫酸マグネシウム七水和物(0.5g/L−1)および硫酸鉄(II)七水和物(20mg/L−1)からなる増殖培地を、水酸化ナトリウム溶液(水中16%)でpH6に調整し、121℃で20分間滅菌した。接種後、増殖フラスコを回転シェーカー(165rpm)上27℃で48時間振盪した。同じ無菌増殖培地(100mL、同様の条件下で調製)を含む500mLのErlenmeyerフラスコに、前培養物(5mL)を接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー(rpm165)上27℃で96時間振盪した。同じ無菌増殖培地(1000mL、同様の条件下で調製)を含む2LのErlenmeyerフラスコに、前培養物(50mL)を接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー(rpm165)上27℃で72時間振盪した。
10Lの発酵槽をD−(+)−グルコース一水和物(30g/L−1)、塩化アンモニウム(10g/L−1)、硝酸ナトリウム(2g/L−1)、リン酸二水素カリウム(1g/L−1)、リン酸水素二カリウム(2g/L−1)、塩化カリウム(0.5g/L−1)、硫酸マグネシウム七水和物(0.5g/L−1)および硫酸鉄(II)七水和物(20mg/L−1)で満たした。発酵槽中の最終体積10Lについて濃度を計算した。シリコーン油(0.5mL)およびSynperonic(登録商標)(0.5mL)を添加し、混合物を121℃で40分間滅菌した。2LのErlenmeyerフラスコの前培養物を無菌条件下で発酵槽に添加した。発酵槽をゲージ圧(0.7bar)下で操作し、空気(3L/分−1)を通気し、27℃で撹拌した(300rpm)。8時間後、DMF(25mL)に溶解した3−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1−[(1R,5R)−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸(中間体1−4;250mg、0.51mmol)を添加し、発酵を114時間続けた。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.000(0.75),0.840(0.53),0.843(0.63),0.855(0.96),0.865(0.67),0.932(2.53),0.940(1.87),0.950(1.70),0.972(1.40),0.983(1.76),0.992(3.18),1.002(14.48),1.024(1.71),1.042(16.00),1.057(4.12),1.059(3.49),1.088(1.91),1.109(1.25),1.111(1.23),1.148(1.02),1.160(1.83),1.172(0.99),1.193(5.53),1.204(5.78),1.229(3.47),1.234(4.51),1.236(4.51),1.259(2.42),1.298(1.48),1.314(0.51),1.352(2.24),1.417(1.93),1.436(1.72),1.439(1.80),1.479(0.81),1.515(0.84),1.737(0.66),1.756(1.77),1.776(2.08),1.790(0.85),1.797(1.00),1.893(1.33),1.897(1.38),1.908(1.75),1.922(0.96),1.940(0.67),1.976(1.21),1.996(1.13),2.050(1.08),2.072(1.90),2.093(1.05),2.384(0.63),2.387(0.54),2.481(1.74),2.529(5.48),2.541(7.73),2.554(4.50),2.612(0.67),2.824(0.46),2.866(2.96),2.879(5.11),2.891(2.85),2.893(2.68),2.913(0.48),2.925(0.48),2.933(0.43),3.091(0.67),3.096(0.81),3.117(0.85),3.120(0.80),3.141(0.69),3.287(1.97),3.298(2.59),3.304(3.37),3.315(3.82),3.339(4.55),3.341(4.56),3.349(5.13),3.357(4.72),3.367(4.38),3.391(3.00),3.411(2.68),3.420(2.28),3.430(2.24),3.447(1.54),3.463(1.07),3.473(1.07),3.481(1.13),3.509(4.08),3.939(0.89),4.049(0.47),4.055(0.57),4.060(0.75),4.066(0.76),4.071(0.62),4.077(0.51),4.543(0.61),4.641(0.74),4.661(1.30),4.686(0.86),6.988(0.61),7.001(0.79),7.239(3.91),7.342(0.78),7.357(1.20),7.389(2.28),7.390(2.29),7.404(1.72),7.537(0.55),7.574(0.55),7.589(0.43),7.644(0.49),7.670(0.55),7.705(1.05),7.706(1.13),7.736(2.12),7.825(0.56),7.840(0.43).
UPLC−MS(方法K):Rt=3.36分;m/z=506(ESI+、M+1)。
3−(1−[(1R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.000(6.33),0.003(4.42),0.857(0.36),0.865(0.48),0.978(7.52),0.988(9.07),0.997(16.00),1.009(2.39),1.020(0.72),1.042(1.19),1.052(1.19),1.115(1.43),1.118(1.07),1.136(1.07),1.155(2.03),1.177(1.31),1.230(1.19),1.236(1.67),1.238(1.67),1.261(0.72),1.278(2.03),1.279(2.03),1.299(1.55),1.353(0.60),1.471(0.84),1.492(0.84),1.721(0.48),1.740(1.55),1.760(1.67),1.780(0.84),1.886(1.07),1.910(1.79),1.914(1.67),1.923(1.55),1.926(1.55),1.945(1.07),1.947(1.07),2.126(1.07),2.147(2.03),2.168(1.07),2.386(1.07),2.390(1.67),2.393(1.55),2.435(0.48),2.479(1.19),2.482(1.55),2.485(1.67),2.527(9.19),2.534(5.97),2.546(6.93),2.558(3.94),2.561(3.22),2.614(1.19),2.618(1.67),2.621(1.55),2.881(2.51),2.894(4.54),2.906(2.39),2.909(2.03),3.135(1.07),3.153(5.25),3.157(6.33),3.175(1.43),3.177(1.31),3.513(2.15),4.671(0.84),4.673(0.84),4.693(1.43),4.714(0.84),7.077(0.84),7.243(4.18),7.428(2.03),7.442(2.15),7.572(0.96),7.676(2.63),7.690(2.63),8.294(1.55),8.297(0.96).
UPLC−MS(方法K):Rt=3.12分;m/z=506(ESI+、M+1)。
3−(1−[(1R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=0.001(12.96),0.971(16.00),0.993(13.85),1.009(9.06),1.020(8.89),1.039(0.86),1.042(0.78),1.052(0.61),1.113(2.45),1.230(0.89),1.237(1.23),1.583(0.61),1.606(0.67),1.738(0.67),1.745(0.89),1.755(1.03),1.764(1.03),1.775(0.70),1.782(0.50),1.893(0.61),1.908(1.98),1.919(1.20),1.932(1.23),1.952(1.81),1.972(1.42),2.220(0.98),2.242(1.81),2.263(0.95),2.383(1.25),2.386(1.70),2.390(1.45),2.543(7.64),2.555(4.18),2.611(1.34),2.615(1.76),2.618(1.48),2.879(2.34),2.891(4.26),2.904(2.20),2.905(1.98),2.998(1.70),3.016(1.70),3.486(0.53),3.513(0.89),4.565(0.50),4.641(0.61),4.643(0.64),4.656(0.86),4.663(1.20),4.684(0.67),4.685(0.64),7.063(0.61),7.233(3.82),7.433(1.64),7.671(2.26),7.684(2.12),8.301(2.65).
UPLC−MS(方法K):Rt=3.31分;m/z=506(ESI+、M+1)。
無菌増殖培地(20mL)を含む2つの100mLのErlenmeyerフラスコに、ペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の傾斜培養物(傾斜寒天:Becton、Dickinson and Company製のジャガイモデキストロースブロス寒天)をそれぞれ接種した。D−(+)−グルコース一水和物(50g/L−1)およびコーンスティープリカー(20g/L−1)からなる増殖培地を水酸化ナトリウム溶液(水中16%)でpH6〜6.5に調整し、121℃で20分間滅菌した。接種後、増殖フラスコを回転シェーカー(165rpm)上室温で72時間振盪した。同じ無菌増殖培地(500mL、同様の条件下で調製)を含む2つの2LのErlenmeyerフラスコに、前培養物(20mL)をそれぞれ接種した。次いで、フラスコを回転シェーカー(rpm165)上27℃で48時間振盪した。
1H−NMR(600MHz,DMSO−d6):δ[ppm]=1.00(s,3H),1.08−1.14(m,4H),1.17(s,3H),1.42(d,1H),1.45−1.50(m,1H),1.58−1.62(m,1H),1.98(t,1H),2.08(t,1H),3.04−3.11(m,2H),4.67(t,1H),4.70−4.77(m,1H),7.34−7.37(m,2H),7.56(d,1H),7.77−7.80(m,2H),8.14(d,1H),8.62(s,1H),9.24(s,1H).
LC−MS(方法B):Rt=1.23分;m/z=449(ESI+、M+1)。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
酸性化剤(例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる);
空気置換剤(例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合材料(例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる);
緩衝剤(例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる);
キレート剤(例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる);
着色剤(例としては、それだけに限らないが、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる);
清澄化剤(例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
カプセル化剤(例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
香味剤(例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる);
保湿剤(例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる);
可塑剤(例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる);
剛化剤(例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁化剤(例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤潤滑剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤艶出し剤(例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる);および
湿潤剤(例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明における「組合せ」という用語は、当業者に知られているように使用され、固定した組合せ、固定していない組合せまたはパーツキット(kit−of−parts)として存在し得る。
化学療法剤および抗癌剤の例としては以下が挙げられる:
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、ado−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミフォスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオールチオン、アンジオテンシンII、抗トロンビンIII、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドホビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、ホテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム(glutoxim)、GM−CSF、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン(123I)、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、イアソコリン(Iasocholine)、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド(nivolumabpentetreotide)、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセ
トロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド(orilotimod)、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、p53遺伝子療法、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペムブロリズマブ、ベグフィルグラスチム、pegインターフェロンアルファ−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン+ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカリド−K、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム223、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−186、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム(153Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム(99mTc)ノフェツモマブメルペンタン、99mTc−HYNIC−[Tyr3]−オクトレオチド、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、サイロトロピンアルファ、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスル
ファン、トレチノイン、トリフルリジン+チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロフォスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン。
(1)いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
(2)より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
(3)単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
(5)治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
(6)標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
(7)より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および/または
(8)他の癌薬剤組合せが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらす
のに役立つ。
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および/または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに/あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍(乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など)が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
哺乳動物において上で識別された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
mIDH1は、α−ケトグルタル酸(α−KG)の(2R)−2−ヒドロキシグルタル酸(2−HG)へのNADPH依存性還元を触媒する。NADPH消費を発光読み取りによって測定した。
(2R)−2−ヒドロキシグルタル酸(2HG)のレベルを、変異型イソクエン酸デヒドロゲナーゼ(mIDH)タンパク質を過剰発現している細胞株の培地で測定した。mIDHは、α−ケトグルタル酸の2−HGへのNADPH依存性還元を触媒する。細胞(LN229 R132H、Mohrenzら、Apoptosis(2013)18:1416〜1425)を、10%FCSを含むDMEMで培養した。これらをトリプシンによって回収し、96ウェルプレートに蒔いた。細胞を5%CO2中37℃で一晩インキュベートした。翌日、試験化合物を各細胞ウェルに添加した。DMSOの最終濃度は0.1%であり、DMSO対照を含めた。次いで、プレートをインキュベーターに24時間入れた。
Claims (25)
- 式(I)
R1はハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、シアノ、(C1〜C6−アルキル)−S−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−アルキル)−S(=O)2−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)−、(C1〜C6−ハロアルキル)−S(=O)2−、−C(=O)OR14、−C(=O)N(R14)R15および−N(R14)R15
から選択される基を表し;
R2は水素原子を表し;
R3水素原子を表し;
R4は水素原子またはハロゲン原子を表し;
Xは窒素原子または基CR5を表し;
R5は
−C(=O)OR14、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R14OC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−、R14OC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−、−C(=O)N(R15)R16、R16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−、R16(R15)NC(=O)−(C2〜C6−アルケニル)−およびR16(R15)NC(=O)−(C1〜C6−アルコキシ)−
から選択される基を表し;
R6は水素原子またはハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシおよびシアノ
から選択される基を表し;
R7は水素原子を表し;
R8はヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11は互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12は水素原子を表す;
あるいは
R8はメチル基を表し、
R9、R10およびR11は互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12はヒドロキシ基を表し;
R13は水素原子を表し;
R14は水素原子または
C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキル
から選択される基を表し;
R15およびR16は
互いに独立に、
水素およびC1〜C6−アルキル
から選択される;
あるいは
R15およびR16は
これらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成する)
の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がハロゲン原子または
C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C3〜C6−シクロアルキルオキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ
から選択される基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子またはハロゲン原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C6−アルキル)−
から選択される基を表し;
R6が水素原子またはハロゲン原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子または
C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキル
から選択される基を表す、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がC1〜C3−ハロアルコキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(C1〜C3−アルキル)−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子または基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R8がヒドロキシメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12が水素原子を表す;
あるいは
R8がメチル基を表し、
R9、R10およびR11が互いに独立に、水素原子またはメチル基を表し、
R12がヒドロキシ基を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
請求項5に記載の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5がR14OC(=O)−(CH2)2−基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
請求項7に記載の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが基CR5を表し;
R5が
−C(=O)OR14およびR14OC(=O)−(CH2)2−
から選択される基を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表し;
R14が水素原子を表す、
請求項9に記載の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - R1がトリフルオロメトキシ基を表し;
R2が水素原子を表し;
R3が水素原子を表し;
R4が水素原子を表し;
Xが窒素原子を表し;
R6が水素原子を表し;
R7が水素原子を表し;
R13が水素原子を表す、
請求項11に記載の化合物、またはそのN−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 1−[(1R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
1−[(1R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−カルボン酸、
3−(1−[(1R,5R)−5−(ヒドロキシメチル)−3,3−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸、
3−(1−[(1R,5R)−3−(ヒドロキシメチル)−3,5−ジメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸、
3−(1−[(1R,4R,5S)−4−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチルシクロヘキシル]−2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)プロパン酸、および
[(1S,5R)−1,3,3−トリメチル−5−(2−{[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ}−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)シクロヘキシル]メタノール、
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。 - 前記ヒドロキシル化がジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物によって行われる、請求項14に記載の方法。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、一般式(II):
の中間体化合物を、
ジプロディア・ナタレンシス(Diplodia natalensis)(ATCC9055)、リゾプス・アリズス(Rhizopus arrhizus)(ATCC11145)、クルブラリア・ルナータ(Curvularia lunata)(DSM32051)またはペリキュラリア・フィラメントサ(Pellicularia filamentosa)(ATCC4968)の種の微生物により、
微生物ヒドロキシル化し、
それによって、一般式(I):
の化合物を得るステップを含む、方法。 - 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組合せ物。 - 疾患の予防または治療に使用するための、請求項18に記載の組成物であって、前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患である、組成物。
- 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から13のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患である、請求項21に記載の使用。
- 制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の前記疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはこれらの転移である、請求項22に記載の使用。
- 前記血液系腫瘍または前記固形腫瘍が、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍(脳腫瘍および脳転移を含む)、胸部腫瘍(非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む)、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍(腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む)、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/あるいはこれらの転移である、請求項23に記載の使用。
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