ES2822654T3

ES2822654T3 - Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de mIDH1

Info

Publication number: ES2822654T3
Application number: ES15781679T
Authority: ES
Inventors: Hartmut Rehwinkel; Marcus Bauser; Katja Zimmermann; Stefan Kaulfuss; Roland Neuhaus
Original assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Current assignee: Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority date: 2014-10-23
Filing date: 2015-10-20
Publication date: 2021-05-04
Anticipated expiration: 2035-10-20
Also published as: WO2016062677A1; US10138226B2; JP2017533205A; JP6783756B2; CN107108522A; CA2965201A1; US20170320861A1; EP3209646B1; EP3209646A1; CN107108522B

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde: R1 representa un grupo C1-C3 haloalcoxi; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno; R6 representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OR13, -C(=O)N(R14)R15 y -C(=O)N(R14)S(=O)2R16; R7 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo C1-C3 alquilo; R8 representa un grupo C1-C3 alquilo; R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí entre: hidrógeno y C1-C3 alquilo; R12 representa un átomo de hidrógeno; R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, HO-(C2- C6 alquilo)-, y (C1-C3 alcoxi)-(C2-C6 alquilo)-; R14 y R15 son independientemente uno del otro seleccionados entre: hidrógeno, C1-C6 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, HO-(C2-C6 alquilo)-, (C1-C3 alcoxi)-(C2-C6 alquilo)-, C1-C6 haloalquilo, H2N-(C2-C6 alquilo)-, (C1- C3 alquilo)N(H)(C2-C6 alquilo)-, (C1-C3 alquilo)2N(C2-C6 alquilo)-, R13OC(=O)-(C1-C6 alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C1-C6 alquilo)-, y heteroarilo (C1-C6 alquilo)-; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C1-C3 alquilo, C3-C6 cicloalquilo, C1-C3 alcoxi, C3-C6 cicloalquiloxi, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR13 y -C(=O)NH2; y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 - haloalcoxi, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; o R14 y R15 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C1-C3 alquilo, C1-C3 haloalquilo, C1-C3 alcoxi, C1-C3 haloalcoxi, C3-C6 cicloalquilo, C3-C6 cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C1-C6 alquilo, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de mIDHI

[0001] La presente invención se refiere a compuestos de benzimidazol-2-amina de fórmula general (I) como se describe y define en este documento, a métodos de preparación de dichos compuestos, a compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular de neoplasias, como agente único o en combinación con otros principios activos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H), a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para la fabricación de un producto farmacéutico composición para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.

[0003] Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) son enzimas clave en el metabolismo celular, que convierten el isocitrato en alfa-cetoglutarato y pertenecen a 2 subgrupos, definidos por la utilización de diferentes receptores de electrones. Dos de ellos, la isocitrato deshidrogenasa 1 y 2, utilizan NADP(+) como receptor de electrones. IDH1 se encuentra en el citoplasma y peroxisomas e IDH2 en la mitocondria como parte integral del ciclo TCA, por ejemplo, en la siguiente reacción:

Isocitrato NADP+ ^ alfa-cetoglutarato CO²+ NADPH H+

[0004] Ambas enzimas actúan como homodímeros.

[0005] En una variedad de entidades tumorales, incluyendo glioma, leucemia mieloide aguda (AML), condrosarcoma, colangiocarcinoma, melanoma, cáncer de próstata, linfoma angioinmunoblástico de células T y otros, IDH1 o IDH2 están mutados en una posición de aminoácido distinto (Balss J. Acta Neuropathol. 2008 diciembre; 116 (6): 597-602, Mardis ER, N Engl J Med. 2009 10 de septiembre; 361 (11): 1058-66, Amary MF, J Pathol. 2011 julio; 224 (3): 334-43, Borger DR, Oncologist. 2012; 17 (1): 72-9, Shibata T, Am J Pathol. 2011 Mar; 178 (3): 1395-402, Ghiam AF, Oncogene.

201216 de agosto; 31 (33): 3826, Cairns RA, Blood. 23 de febrero de 2012; 119 (8): 1901-3). Esta mutación es siempre heterocigótica y mutuamente exclusiva. La mayoría de estas mutaciones puntuales se han encontrado en posiciones clave en el dominio catalítico de la enzima (coordinación 2-oxoglutarato responsable), por ejemplo, IDH1R100, IDH1R132, IDH1G97 e IDH2R140, IDH2R172 (Dang L., Nature, 10 de diciembre de 2009; 462 (7274): 739-44). En el glioma, más del 70% de todos los glioblastomas no primarios están mutados en IDH1 y en el 92,7% de los tumores mutados en IDH1 la arginina fue reemplazada por una histidina (IDH1R132H). (Hartmann C, Acta Neuropathol. Octubre de 2009; 118 (4): 469-74).

[0006] La sustitución del aminoácido de tipo salvaje en esos residuos catalíticos conduce a una actividad neomórfica de la enzima, la conversión de alfa-cetoglutarato para R-2-hidroxiglutarato (2-HG). El 2-HG es un desecho metabólico, pero también un oncometabolito y se cree que contribuye a la tumorgénesis (Dang L., Nature, 10 de diciembre de 2009; 462 (7274): 739-44) 2-HG solo se produce en niveles muy bajos en células normales, pero las células que albergan las mutaciones IDH producen altos niveles de 2-HG. También se han encontrado altas cantidades de 2-Hg en tumores con la mutación IDH. También se han descrito mutaciones en IDH en pacientes con otros trastornos con niveles elevados de 2-HG, por ejemplo, en un trastorno neurometabólico poco común caracterizado por niveles suprafisiológicos de 2-HG (aciduria 2-HG) (Kranendijk M, Science. 15 de octubre de 2010; 330 (6002): 336).

[0007] Por lo tanto, la inhibición de las mutaciones comunes IDH y su actividad neomórfica es un opción de tratamiento terapéutico potencial para tumores y otros trastornos relacionados con la mutación IDH.

[0008] El documento WO02/092575A1 se refiere a compuestos de benzimidazol como inhibidores de eventos asociados a la fusión de membranas, tales como transfusión.

[0009] Los documentos WO03/007945A1 y WO02/04425A2 se refieren, entre otros, a compuestos de benzimidazol como inhibidores de ARN polimerasas dependientes de ARN.

[0010] El documento WO2009/059214A1 se refiere a derivados de benzimidazol que se unen a Ap.

[0011] El documento WO2008/153701A1 se refiere a compuestos de benzimidazol como inhibidores de la actividad de la quinesina KSP.

[0012] El documento WO2005/121132A1 se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados que tienen efecto antiVHC.

[0013] El documento EP0385850A2 describe derivados de benzimidazol y azabenzimidazol para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y úlceras duodenales.

[0014] El documento WO00/32578 A1 describe compuestos de benzimidazol como antagonistas del receptor de vitronectina.

[0015] El documento WO2004/085425A1 describe, entre otros, compuestos de benzimidazol que tienen actividad inhibidora de VEGFR/KDR.

[0016] El documento EP1810677A1 describe compuestos de benzimidazol como reguladores de la función del receptor GPR40.

[0017] El documento EP1069124A1 describe compuestos de 2-benzimidazolilamina como agonistas del receptor ORL1.

[0018] El documento WO2010/034796A1 describe compuestos de benzimidazol como inhibidores de enzimas que pertenecen a las proteínas asociadas a las membranas en la familia del metabolismo de los eicosanoides y el glutatión.

[0019] El documento WO2009/116074A2 describe benzimidazols sustituidos como moduladores de cannabinoides.

[0020] El documento WO03/074515A1 describe derivados de benzimidazol como inhibidores de TIE-2 y/o VEGFR-2.

[0021] El documento WO2005/044793A2 describe, entre otros, compuestos de benzimidazol como antagonistas del receptor de CRF.

[0022] El documento WO2006/099379A2 describe derivados de benzazol como inhibidores de beta-secretasa.

[0023] El documento WO2010/100249A1 describe, entre otros, compuestos de benzimidazol como inhibidores de la prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal.

[0024] El documento WO2010/151441 se refiere a derivados de benzamida útiles para ralentizar la expansión de las células cancerosas.

[0025] El documento WO2005/019186 se refiere a aminobenzimidazols sustituidos, a métodos para producir los mismos y al uso de los mismos en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades.

[0026] C. Cheng et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19 (23), 6507 a 6514 se refiere al descubrimiento y optimización de inhibidores de ACCC antibacterianos.

[0027] Sin embargo, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de benzimidazol específicos sustituidos de fórmula general (I) de la presente invención como se define en este documento, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define en este documento, y como más adelante se hace referencia como "compuestos de la presente invención", o su actividad farmacológica.

[0028] Se ha encontrado ahora, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.

[0029] En particular, se ha encontrado que dichos compuestos de la presente invención efectivamente inhiben isocitrato deshidrogenasa 1 (mIDH1 R132H) mutada y por lo tanto se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular incontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas o enfermedades que se acompañan de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos que incluyen linfomas angioinmunoblásticos de células T, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales (por ejemplo, astrocitoma anaplásico, astrocitoma difuso, glioblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma secundario), tumores del tórax, incluidos los tumores de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, tumores gastrointestinales que incluyen colangiocarcinoma, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel y sarcomas que incluyen condrosarcomas y/o metástasis de los mismos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

[0030] La descripción cubre los compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶haloalcoxi, ciano, (C¹-C⁶alquilo)-S-, y (C¹-C⁶haloalquilo)-S-;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R⁴representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un grupo seleccionado de: R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C²-C⁶alquenilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alcoxi)-, R¹⁴(R¹⁵)NC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, R¹⁴(R¹⁵)NC(=O)-(C²-C⁶alquenilo)-, R¹⁴(R¹⁵)NC(=O)-(C¹-C⁶alcoxi)-, -C(=O)OR¹³, -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵y -C(=O)N(R¹⁴)S(=O)²R¹⁶;

R⁷representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo C¹-C³alquilo;

R⁸representa un grupo C¹-C³alquilo;

R⁹, R¹⁰y R¹¹son independientemente uno de otro seleccionados de: hidrógeno y C¹-C³alquilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)- y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-;

R¹⁴y R¹⁵son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, H²N-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)N(H)(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)²N(C²-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C¹-C⁶alquilo)- y heteroarilo-(C¹-C⁶alquilo)-;

en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³y -C(=O)NH²;

y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; o

R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre:

C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;

R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, HO-(C¹-C⁶alquilo)-, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C³-C⁶cicloalquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C⁶alquilo)-, fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵;

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

[0031] Los términos que se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados: El término "átomo de halógeno", "halo" o "Hal-" ha de entenderse como que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

[0032] El término "C¹-C⁶alquilo" ha de entenderse que significa preferentemente un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, saturado, monovalente que tiene 1,2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo, un metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1 -dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 2-etilbutilo, 1 -etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo o grupo 1,2-dimetilbutilo, o uno de sus isómeros. En particular, dicho grupo tiene 1,2, 3 o 4 átomos de carbono “C¹-C⁴alquilo”), p. ej. un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, más particularmente 1,2 o 3 átomos de carbono (“C¹-C³alquilo”), p. ej. un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

[0033] El término "C¹-C⁶haloalquilo" ha de entenderse que significa preferentemente un un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado en donde el término "C¹-C⁶alquilo" se define supra, y en en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un átomo de halógeno, de forma idéntica o diferente, es decir, un átomo de halógeno es independiente de otro. En particular, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo C¹-C⁶haloalquilo es, por ejemplo, -CF3, - CHF², -CH²F, -CF²CF³, CH²CH²F, CH²CHF², CH²CF³o CH²CH²CF³.

[0034] El término "C¹-C⁶alcoxi" ha de entenderse que significa preferentemente un grupo lineal o ramificado, saturado, monovalente de fórmula -O-(C¹-C⁶alquilo), en donde el término "C¹-C⁶alquilo" se define supra, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, iso-pentoxi, o n-hexoxi, o un isómero del mismo.

[0035] El término "C¹-C⁶haloalcoxi" ha de entenderse que significa preferentemente un grupo C¹-C⁶alcoxi lineal o ramificado, saturado, monovalente, como se define supra, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, de forma idéntica o diferente, por un átomo de halógeno. En particular, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo C¹-C⁶haloalcoxi es, por ejemplo, -OCF³, -OCHF², -OCH²F, -OCF²CF³, o -OCH²CF³.

[0036] El término "C²-C⁶alquenilo" debe entenderse que significa preferentemente un grupo de hidrocarburo lineal o ramificado, monovalente, que contiene uno o más dobles enlaces, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono (“C²-C³alquenilo”), entendiéndose que en el caso en donde dicho alquenilo contiene más de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden aislarse o conjugarse entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3-enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4 -enilo, (Z)-hex-4-enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1 -metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)-2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1 -enilo, 1 -propilvinilo, 1 -isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent- 4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)-1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2-enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent-1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1 -etilbut-2-enilo, (Z)-1 -etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1 -enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1 -enilo, (E)-1 -etilbut-1 -enilo, (Z)-1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1-enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1 -propilprop-1 -enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2-isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3-dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletilo)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo o metilhexadienilo. En particular, dicho grupo es vinilo o alilo.

[0037] El término "C³-C⁶cicloalquilo" ha de entenderse en el sentido de un anillo de hidrocarburo monovalente, saturado, monocíclico que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Dicho grupo C³-C⁶cicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo, un anillo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

[0038] El término "C³-C⁶cicloalquiloxi" ha de entenderse en el sentido de un grupo de hidrocarburo monovalente, saturado, monocíclico de fórmula -O-(C3-C6 cicloalquilo), en donde el término "C³-C⁶cicloalquilo" se define supra, por ejemplo un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.

[0039] El término "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros", ha de entenderse que significa un anillo de hidrocarburo monovalente, saturado, monocíclico que contiene 3, 4 o 5 átomos de carbono, y uno o dos grupos que contienen heteroátomos seleccionados de: O, S, S(=O), S(=O)², NH y C(=O); en donde un grupo heterocicloalquilo de 4 miembros contiene solo un grupo que contiene heteroátomos seleccionado entre: O, S, S(=O), S(=O)², NH y C(=O). Dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está unido al resto de la molécula a través de cualquiera de los átomos de carbono o, si está presente, un átomo de nitrógeno.

[0040] En particular, sin estar limitado a los mismos, dicho heterocicloalquilo puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo o oxetanilo, o un anillo de 5 miembros, tal como tetrahidrofuranilo, dioxolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo o pirazolidinilo, o un anillo de 6 miembros, como tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo o piperazinilo.

[0041] El término "heteroarilo" se entiende que significa preferiblemente un sistema de anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de anillo (a "un grupo heteroarilo de 5 a 14 miembros), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y además en cada caso puede ser benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de: tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, benzofuranilo, bencilzolilinilo, benciloxazolilo, indolilo, isoindolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, azocinilo, indolizinilo, purinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxialidinilo, fenoxacinilinazinilo, quinoxalidinilo, nazilinazinilo, fenotilinazinilo y oxepinilo.

[0042] En general, y a menos que se indique lo contrario, el grupo heteroarilo incluye todas las formas isoméricas posibles de los mismos, por ejemplo, los isómeros posicionales de los mismos. Por tanto, para algún ejemplo ilustrativo no restrictivo, el término piridinilo incluye piridina-2-ilo, piridina-3-ilo y piridina-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.

[0043] El término "C¹-C⁶", como se usa en todo este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "C¹-C⁶alquilo", "C¹-C⁶haloalquilo", "C¹-C⁶alcoxi", o "C¹-C⁶haloalcoxi" debe ser entendido como un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Se ha de entender además que dicho término "C¹-C⁶" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en él, por ejemplo, C¹-C⁶, C²-C⁵, C³-C⁴, C¹-C², C¹-C³, C¹-C⁴, C¹-C⁵; particularmente C¹-C², C¹-C³, C¹-C⁴, C¹-C⁵, C¹-C⁶; más particularmente C¹-C⁴; en el caso de "C¹-C⁶haloalquilo” o "C¹-C⁶haloalcoxi " incluso más particularmente C¹-C².

[0044] De manera similar, tal como se utiliza aquí, el término "C²-C⁶", como se usa en todo este texto, por ejemplo, en el contexto de las definiciones de "C²-C⁶alquilo", y "C²-C⁶alquenilo" debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C²-C⁶" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, p. ej. C²-C⁶, C³-C⁵, C³-C⁴, C²-C³, C²-C⁴, C²-C⁵; particularmente C²-C³.

[0045] Además, como se usa en este documento, el término "C³-C⁶", como se usa en todo este texto, por ejemplo, en el contexto de la definición de "C³-C⁶cicloalquilo", ha de entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Debe entenderse además que dicho término "C³-C⁶" debe interpretarse como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, p. ej. C³-C⁶, C⁴-C⁵, C³-C⁵, C³-C⁴, C⁴-C⁶, C⁵-C⁶; particularmente C³-C⁶.

[0046] El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, siempre que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no se excede, y que los resultados de sustitución en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.

[0047] El término "opcionalmente sustituido" significa sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.

[0048] Si un sustituyente se compone de más de una parte, como en el caso de, por ejemplo (C¹-C⁴alcoxi)-(C¹-C⁴alquilo)-, un guión al principio o al final del sustituyente marca el punto de unión al resto de la molécula.

[0049] Sustituyente del sistema de anillos significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillo.

[0050] Como se usa en este documento, el término "uno o más", por ejemplo, en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa "uno, dos, tres, cuatro o cinco, particularmente uno, dos, tres o cuatro, más particularmente uno, dos o tres, incluso más particularmente uno o dos”.

[0051] Como se usa en este documento, el término "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en un producto químico de reacción como especie estable llevando consigo los electrones de enlace. Preferiblemente, un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromobenceno)sulfoniloxi, (4-nitrobenceno)sulfoniloxi, (2-nitrobenceno)sulfoniloxi, (4-isopropilo-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropilo-benceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetilo-benceno)sulfoniloxi, (4-tercbutilo-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi.

[0052] La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en donde al menos un átomo se reemplaza por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra habitual o predominantemente en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124i, 129i y 131i, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo, aquellas en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados y de carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos como el deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos y, por lo tanto, se prefiere en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por un experto en la técnica, tales como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos siguientes usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.

[0053] Cuando la forma plural de los compuestos de palabras, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se utiliza en este documento, este se toma para significar también un compuesto único, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similares.

[0054] Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico eficaz.

[0055] Los compuestos de esta invención contienen opcionalmente uno o más centros asimétricos, dependiendo de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos están presentes en la configuración (R) o (S), lo que da como resultado mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas de diastereoisómeros en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, la asimetría también puede estar presente debido a la rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.

[0056] los compuestos de la presente invención opcionalmente contienen átomos de azufre que son asimétricos, tales como un sulfóxido asimétrico, de estructura:

por ejemplo, en donde * indica átomos a los que el resto de la molécula puede unirse.

[0057] Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en forma cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones (incluidos enantiómeros y diastereómeros) estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.

[0058] Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas o diastereoisómeras de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales se pueden lograr mediante técnicas estándar conocidas en la técnica.

[0059] Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas utilizando una base o ácido ópticamente activo o la formación de covalentes diastereómeros. Ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereoisómeros individuales basándose en sus diferencias físicas y/o químicas mediante métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan luego de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales), con o sin derivatización convencional, elegida de manera óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas son fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchos otros, todos ellos seleccionables de forma rutinaria. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de esta invención también se pueden obtener mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.

[0060] Con el fin de limitar los diferentes tipos de isómeros entre sí se hace referencia a IUPAC Reglas Sección E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).

[0061] La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo. Isómeros R o S, o isómeros E o Z, en cualquier proporción. El aislamiento de un solo estereoisómero, por ejemplo, un solo enantiómero o un solo diastereoisómero, de un compuesto de la presente invención se logra mediante cualquier método del estado de la técnica adecuado, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.

[0062] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene un resto de pirazol como un grupo heteroarilo, por ejemplo, puede existir como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, a saber:

[0063] La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier proporción.

[0064] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen en que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención se oxida. La presente invención incluye todos estos N-óxidos posibles.

[0065] La presente descripción también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describe aquí, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y co precipitados.

[0066] Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en donde los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, p. ej. son posibles un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos estos hidratos o solvatos.

[0067] Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo, como una base libre, o como un ácido libre, o como un ion híbrido, o puede existir en forma de sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.

[0068] El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una adición de ácido relativamente no tóxico, inorgánico u orgánico sal de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, consulte SM Berge, et al. "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.

[0069] Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básico, como una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, como fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoílo)ácido benzoico, ácido canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico 2-naftalenosulfónico naftalinadisulfónico, ácido canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, ácido adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiocianico, por ejemplo.

[0070] Además, otra sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metilo-glucamina, dimetilglucamina, etiloglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metiloaminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.

[0071] Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado vía cualquiera de un número de métodos conocidos. Alternativamente, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos conocidos.

[0072] La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales individuales, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier proporción.

[0073] En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de productos intermedios y de los ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o ácido correspondiente, la exacta composición estequiométrica de dicha forma de sal, obtenida mediante el respectivo proceso de preparación y/o purificación, es, en la mayoría de los casos, desconocida.

[0074] A menos que se especifique lo contrario, sufijos de nombres químicos o fórmulas estructurales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio" o "x HCl", "x CF³COOH", "x Na+", por ejemplo, deben entenderse no como una especificación estequiométrica, sino únicamente como una forma de sal.

[0075] Esto se aplica de forma análoga a los casos en los que los mismos intermedios de síntesis o compuestos de los ejemplos o sales han sido obtenidos, por la preparación y/o procesos de purificación descritos, en forma de solvatos, tales como hidratos con (si definido) la composición estequiométrica desconocida.

[0076] Tal como se utiliza aquí, el término "éster hidrolizable in vivo" se entiende que significa un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol parental. Ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen, por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular los ésteres de bencilo, ésteres de C¹-C⁶alcoximetilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de C¹-C⁶alcanoílo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de C³-C⁸cicloalcoxi-carboniloxi-C¹-C⁶alquilo, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, p. ej. 5-metilo-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de C¹-C⁶alcoxicarboniloxietilo, por ejemplo, 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

[0077] Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi padre. Los ejemplos de éteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de alquilcarbonato), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetilo)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamaminoacetilos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención cubre todos estos ésteres.

[0078] Además, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como único polimorfo, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier proporción.

[0079] La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R1 representa un grupo C¹-C³haloalcoxi.

[0080] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R1 representa un grupo OCF³.

[0081] La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R6 representa un grupo seleccionado a partir de: -C(=O)OR13, -C(=O)N(R14)R15, y -C(=O)N(R14)S(=0)2R16.

[0082] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R6 representa un grupo -C(=O)OR13.

[0083] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R6 representa un grupo -C(=O)N(R14)R15.

[0084] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R6 representa un grupo -C(=O)N(R14)S(=O)²R16.

[0085] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R6 representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OCH3, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)-ciclopentilo, -C(=O)N(H)-ciclopropilo, -C(=O)N(CH3)CH2CH3, -C(=O)N(CH2CH3)2, -C(=O)N(H)CH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)OCH3, -C(=O)N(H)CH2C(=O)OCH3, -C(=O)N(CH3)CH2C(=O)OH, -C(=O)N(H)CH2-C(=O)OH, -C(=O)N(H)CH2CH2OH, -C(=O)N(H)CH2CH2C(=O)OCH3, -C(=O)N(H)CH2CH2C(=O)OH, -C(=O)N(CH3)CH2CH2C(=O)OCH2CH3, -C(=O)N(H)S(=O)2CH3,

donde * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.

[0086] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo C¹-C³alquilo.

[0087] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R7 representa un átomo de hidrógeno del grupo.

[0088] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un grupo C¹-C³alquilo.

[0089] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un grupo C¹-C²alquilo.

[0090] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un grupo metilo.

[0091] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R9, R10 y R11 son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno y C¹-C³alquilo.

[0092] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R9, R10, y R11 son independientemente uno de otro seleccionados de: hidrógeno y metilo.

[0093] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un átomo de hidrógeno, R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un grupo metilo, y R11 representa un grupo metilo.

[0094] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un grupo metilo, R9 representa un átomo de hidrógeno, R10 representa un grupo metilo, y R11 representa un grupo metilo.

[0095] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R8 representa un grupo metilo, R9 representa un grupo metilo, R10 representa un grupo metilo, y R11 representa un grupo metilo.

[0096] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-.

[0097] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁴alquilo, HO-(C2-C3 alquilo)- y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C³alquilo)-.

[0098] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁴alquilo, y (C¹-C³alcoxi)-(C2-C3 alquilo)-.

[0099] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R13 representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C⁴alquilo.

[0100] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R13 representa un átomo de hidrógeno.

[0101] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R13 representa un grupo C¹-C⁴alquilo, preferiblemente un grupo metilo o un grupo etilo.

[0102] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R14 y R15 son independientemente uno del otro seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alcoxi)-(C²-C6 alquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, H²N-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)N(H)(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)²N(C²-C⁶alquilo)-, R13OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C¹-C⁶alquilo)- y heteroarilo-(C¹-C⁶alquilo)-;

en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR13, y -C(=O)NH²; y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano;

o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; o R14 y junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

[0103] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R14 y R15 son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C6 alquilo)-, (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, H²N-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)N(H)(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)²N(C²-C⁶alquilo)-, R13OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C¹-C⁶alquilo)- y heteroarilo (C¹-C⁶alquilo)-; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR13 y -C(=O)NH², y, en donde dicho grupo de heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

[0104] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R14 y R15 son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C6 alquilo)-, R13OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y fenilo-(C¹-C⁶alquilo)-; donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: halógeno.

[0105] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁴y R¹⁵son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)- y R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-.

[0106] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6-miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; preferiblemente de: piperidinilo y morfolinilo.

[0107] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; preferiblemente de: piperidinilo y morfolinilo.

[0108] La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I), en donde R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, HO-(C¹-C⁶alquilo)-, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C³-C⁶cicloalquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C⁶alquilo)-, fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³, y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵.

[0109] En una realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C³alquilo, HO-(C¹-C³alquilo)-, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C³-C⁶cicloalquilo)-, C¹-C³haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C³alquilo)-, fenilo, heteroarilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³, y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵.

[0110] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo y HO-(C³-C⁶cicloalquilo)-, C¹-C³haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C³alquilo)-, fenilo, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵. En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en donde R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C³-C⁶cicloalquilo)-, C¹-C³haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C³alquilo)-, fenilo y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde el grupo fenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

[0111] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C³alquilo)- y fenilo.

[0112] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), supra, en donde R¹⁶representa un átomo de hidrógeno.

[0113] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁶representa un grupo seleccionado a partir de: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, y (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C³alquilo)-.

[0114] En otra realización preferida, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), en los que R¹⁶representa un grupo C¹-C³alquilo.

[0115] La solicitud describe compuestos de fórmula general (Ia)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R12 son como se define para los compuestos de fórmula general (I) en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente.

[0116] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (lb)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R12 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en cualquiera de las formas de realización mencionadas anteriormente del documento.

[0117] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (Ic)

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 y R12 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente.

[0118] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (Id)

[0119] Algunos ejemplos de combinaciones se dan más adelante.

[0120] En una realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶haloalcoxi, y (C¹-C⁶haloalquilo)-S-;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R⁴representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R7 representa un átomo de hidrógeno;

R⁸representa un grupo metilo;

R⁹, R¹⁰y R¹¹se seleccionan independientemente entre sí entre: hidrógeno y metilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-;

R¹⁴y R¹⁵son independientemente uno del otro seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, H²N-(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)N(H)(C²-C⁶alquilo)-, (C¹-C³alquilo)²N(C²-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C¹-C⁶alquilo)-, y heteroarilo (C¹-C⁶alquilo)-; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³y -C(=O)NH²; y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; o

R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;

R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, HO-(C¹-C⁶alquilo)-, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C³-C⁶- cicloalquilo)-, C¹-C⁶haloalquilo, (C¹-C³alcoxi)-(C¹-C⁶alquilo)-, fenilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C¹-C³alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, C¹-C³alcoxi, C³-C⁶cicloalquiloxi, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR¹³y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

[0121] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶, cicloalquilo de (C¹-C⁶haloalquilo)-S-;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un grupo seleccionado de: R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alcoxi)-, R¹⁴(R¹⁵)NC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, R¹⁴(R¹⁵)NC(=O)-(C¹-C⁶alcoxi)-, -C(=O)OR¹³, -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵, y -C(=O)N(R¹⁴)S(=O)²R¹⁶;

R⁷representa un átomo de hidrógeno;

R⁸representa un grupo metilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-; R¹⁴y R¹⁵son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y fenilo-(C¹-C⁶- alquilo)-; en donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: halógeno,

o

R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; preferiblemente de: piperidinilo y morfolinilo; y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6-miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;

R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C⁶alquilo;

[0122] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa un átomo de halógeno o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, C¹-C⁶alcoxi, C¹-C⁶haloalquilo, C¹-C⁶haloalcoxi y (C¹-C⁶haloalquilo)-S-;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OR¹³, -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵y -C(=O)N(R¹⁴)S(=O)²R¹⁶;

R⁷representa un átomo de hidrógeno;

R⁸representa un grupo metilo;

R⁹, R¹⁰y R¹¹se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y metilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa una hidrógeno átomo o un grupo seleccionado de: C¹-C⁶alquilo, y (C¹-C³alcoxi)-(C²-C⁶alquilo)-; R¹⁴y R¹⁵son independientemente entre sí seleccionados entre: hidrógeno, C¹-C⁶alquilo, C³-C⁶cicloalquilo, HO-(C²-C⁶alquilo)-, R¹³OC(=O)-(C¹-C⁶alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo y fenilo-(C¹-C⁶alquilo)-; en donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que son independientes enteramente unos de otros seleccionados de: halógeno.

o

R¹⁴y R¹⁵junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona de: piperidinilo y morfolinilo; y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6-miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C¹-C³alquilo, C¹-C³haloalquilo, C¹-C³alcoxi, C¹-C³haloalcoxi, C³-C⁶cicloalquilo, C³-C⁶cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno; R¹⁶representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C⁶alquilo;

[0123] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa C¹-C³haloalcoxi;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R⁴representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OR¹³y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵;

R⁷representa un átomo de hidrógeno;

R⁸representa un grupo C¹-C³alquilo;

R⁹representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C³alquilo;

R¹⁰representa un grupo C¹-C³alquilo;

R¹¹representa un grupo C¹-C³alquilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C³alquilo;

R¹⁴representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C³alquilo;

R¹⁵representa un átomo de hidrógeno o un grupo C¹-C³alquilo;

[0124] En otra realización preferida, la solicitud describe compuestos de fórmula general (I):

en donde:

R¹representa -O-CF³;

R²representa un átomo de hidrógeno;

R³representa un átomo de hidrógeno;

R⁴representa un átomo de hidrógeno;

R⁵representa un átomo de hidrógeno;

R⁶representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OR¹³y -C(=O)N(R¹⁴)R¹⁵;

R⁷representa un átomo de hidrógeno;

R⁸representa un grupo metilo;

R⁹representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo;

R¹⁰representa un grupo metilo;

R¹¹representa un grupo metilo;

R¹²representa un átomo de hidrógeno;

R¹³representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: metilo, etilo;

R¹⁴representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: metilo, etilo;

R¹⁵representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: metilo, etilo;

[0125] Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, infra.

[0126] De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos de preparación de compuestos de la presente invención, dichos métodos comprende las etapas como se describe en la Sección Experimental en el presente documento.

[0127] De acuerdo con una realización, la solicitud describe un método de preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se define supra, comprendiendo dicho método la etapa de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (II):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) supra, para reaccionar con un compuesto de fórmula general (III):

en donde R1, R2 y R3 son como se definen como para el compuesto de fórmula general (I), supra, dando así un compuesto de fórmula general (I):

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) supra.

[0128] De acuerdo con otra realización, la presente invención también se refiere a un método de preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se define supra, método que comprende la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general (IV):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son los definidos para el compuesto de fórmula general (I) supra, para reaccionar con un compuesto de fórmula general (V):

en donde R1, R2, R3 y R12 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I), supra, dando así un compuesto de fórmula general (I):

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son los definidos para el compuesto de fórmula general (I) supra. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), supra.

[0129] Particularmente, las invenciones cubren compuestos intermedios de fórmula general (II):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) supra; y compuestos intermedios de fórmula general (IV):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) supra.

[0130] Más particularmente aún, la presente invención abarca los compuestos intermedios que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, infra.

[0131] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermedios de fórmula general (II):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) supra, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se define supra.

[0132] De acuerdo con otro aspecto más, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermedios de fórmula general (IV):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) supra, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) como se definió supra.

[0133] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I), como se describe supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

[0134] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), según lo descrito supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0135] En particular, la combinación farmacéutica comprende:

- uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de un compuesto de fórmula general (I) según lo descrito supra, y

- uno o más segundos ingredientes activos seleccionados de agentes anticancerígenos quimioterapéuticos (ver abajo).

[0136] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente descripción se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), como se describe supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

[0137] De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula general (I), como se describe supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

[0138] La enfermedad como se mencionó antes es, en particular, una enfermedad de crecimiento celular incontrolado, proliferación y/o supervivencia, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, en particular en los que la enfermedad de crecimiento celular incontrolado, la proliferación y/o supervivencia, respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis del mismo, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluidos tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluye tumores de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

SECCIÓN EXPERIMENTAL

[0139] La siguiente tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos Intermedios y Ejemplos en la medida en que no se explican en el cuerpo de texto. Las formas de los picos de RMN se indican como aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden superior. Los nombres químicos se generaron utilizando la herramienta de nombres ICS de los laboratorios ACD. En algunos casos, se utilizaron nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles comercialmente en lugar de los nombres generados por la herramienta de nombres ICS.

[0140] Otras abreviaturas tienen sus significados habituales per se para la persona experta.

[0141] Los diversos aspectos de la invención descrita en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos.

Síntesis de los compuestos (descripción general)

[0142] Los siguientes esquemas y procedimientos generales ilustran rutas sintéticas generales a los compuestos de fórmula general (I) de la invención y no pretenden ser limitantes. Es obvio para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifica en los Esquemas 1 a 3 puede modificarse de diversas formas. Por tanto, el orden de las transformaciones ejemplificadas en los esquemas 1 a 3 no pretende ser limitante. Además, la interconversión de sustituyentes, por ejemplo, de los residuos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una mayor interconversión de sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidas por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, TW Greene y pGm Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999).

Esquema 1:

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen anteriormente y X representa un átomo de halógeno.

[0143] Se pueden hacer reaccionar diaminas adecuadamente funcionalizadas de fórmula (II) con tioisocianatos de fórmula general (III) en un disolvente adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano y en presencia de una carbodiimida como por ejemplo diisopropilcarbodiimida o EDC a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición de el solvente, típicamente a 70°C. Los tioisocianatos (III) son compuestos conocidos comercialmente disponibles o pueden formarse a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos por un experto en la técnica. Las diaminas de fórmula general (II) a su vez se pueden obtener a partir de nitroanilinas de fórmula general 3 por reducción. Para la reducción, se pueden aplicar todos los procesos que son conocidos por el experto en la técnica. Las nitroanilinas 3 pueden hidrogenarse bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones entre 1 bar y 100 bar en un disolvente adecuado como, por ejemplo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol o etanol y en presencia de un catalizador metálico como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, típicamente a temperatura ambiente. Puede ser necesaria la adición de un ácido adecuado como, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético. Alternativamente, las nitroanilinas de fórmula general 3 pueden reducirse con hierro/NHLCl o cloruro de estaño (II) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, agua, metanol o etanol o mezclas de los mismos a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, típicamente a 70°C.

[0144] Las nitroanilinas de fórmula general 3 pueden obtenerse a partir de nitroarenos de fórmula general 1 mediante sustitución nucleofílica con aminas de fórmula general 2 en un disolvente adecuado como por ejemplo tetrahidrofurano y en presencia de una base adecuada como por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, típicamente entre 50 y 70°C. En lugar de usar aminas de fórmula general 2 , también se pueden usar sus correspondientes sales de amonio. Los nitroarenos 1 y las aminas 2 o sus correspondientes sales de amonio son compuestos conocidos comercialmente disponibles o pueden formarse a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos por un experto en la técnica.

Esquema 2:

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen anteriormente.

[0145] Una ruta alternativa a nitroanilinas de fórmula general 3 a través de aminación reductora se describe en el Esquema 2. Las nitroanilinas 4 pueden hacerse reaccionar con ciclohexanonas 5 en un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano o dicloroetano y en presencia de un agente reductor tal como por ejemplo, borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio a temperaturas entre 0°C y el punto de ebullición del disolvente, típicamente a temperatura ambiente. Puede ser necesario añadir un ácido como, por ejemplo, ácido trifluoroacético a la mezcla de reacción. Las nitroanilinas 4 y las ciclohexanonas 5 son compuestos conocidos comercialmente disponibles o pueden formarse a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos por un experto en la técnica.

Esquema 3:

en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definieron anteriormente.

[0146] Los clorobenzimidazols (IV) adecuadamente funcionalizados se pueden hacer reaccionar con anilinas de fórmula general (V) en un disolvente adecuado como, por ejemplo, NMP a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, típicamente a 110°C. Las anilinas (V) son compuestos conocidos comercialmente disponibles o pueden formarse a partir de compuestos conocidos mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. Los clorobenzimidazols (IV), a su vez, pueden obtenerse a partir de benzimidazolonas de fórmula general 6 mediante reacción en agentes clorantes como, por ejemplo, tricloruro fosfórico a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del reactivo, típicamente a 105°C. Las benzimidazolonas de fórmula general 6 se pueden sintetizar a partir de diaminas adecuadamente funcionalizadas de fórmula general (II) mediante reacción con equivalentes de ácido carbónico como, por ejemplo, CDI, fosgeno o derivados de fosgeno en un disolvente adecuado como por ejemplo DMF o tetrahidrofurano a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 50°C.

Parte general

[0147] Todos los reactivos, para los que la síntesis no se describe en la parte experimental, o bien están disponibles comercialmente, o son compuestos conocidos o se pueden formar a partir de compuestos conocidos por métodos conocidos por una persona experta en la técnica.

[0148] Los compuestos y productos intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida por el experto en la técnica y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden remover usando un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante cromatografía, en particular cromatografía en columna ultrarrápida, utilizando, por ejemplo, cartuchos de gel de sílice preenvasados, por ejemplo, cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema autopurificador Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes tales como gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse mediante HPLC preparativa utilizando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de matriz de diodos y/o un espectrómetro de masas de ionización por electropulverización en línea en combinación con una columna de fase inversa preempaquetada adecuada y eluyentes como gradientes de agua y acetonitrilo que puede contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.

[0149] En algunos casos, los métodos de purificación como se describió anteriormente pueden proporcionar los compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácidos en forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básica, una sal de trifluoroacetato o formiato, por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede transformarse en su forma de base libre o de ácido libre, respectivamente, mediante varios métodos conocidos por los expertos en la técnica, o usarse como sales en ensayos biológicos posteriores. Debe entenderse que la forma específica (p. ej., sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención aislado y descrito en el presente documento no es necesariamente la única forma en donde dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biológico con el fin de cuantificar la actividad biológica específica.

Procedimientos UPLC-MS estándar

[0150] UPLC-MS analítico se realizó como se describe a continuación. Las masas (m/z) se informan de la ionización por electropulverización en modo positivo a menos que se indique el modo negativo (ES-).

En la mayoría de los casos se utiliza el método A. Si no, está indicado.

UPLC-MS Método A

[0151] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C181,750x2,1 mm; Eluyente A: agua ácido fórmico al 0,1%. Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60°C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm.

UPLC-MS Método B

[0152] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Columna: Acquity UPLC BEH C181,750x2,1 mm; Eluyente A: agua amoniaco al 0,2%, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1 -99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60°C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.

UPLC-MS Método C

[0153] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; Eluyente A: agua ácido fórmico al 0,05%, Eluyente B: acetonitrilo ácido fórmico al 0,05%; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60°C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm.

UPLC-MS Método D

[0154] Instrumento: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; Eluyente A: agua amoniaco al 0,2%, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99% B, 1,6-2,0 min 99% B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60°C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.

[0155] Formas de picos de RMN se registran a medida que aparecen en los espectros, no se han considerado posibles efectos de orden superior.

[0156] Los benzimidazols obtenidos de fórmula general (I) pueden ser quirales y se pueden separar en sus diastereómeros y/o enantiómeros por HPLC quiral.

INTERMEDIOS

Intermedio 1-1

(±) metilo 4-amino-3-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexilo]amino}benzoato y (±) metilo 4-amino-3-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]amino}benzoato

[0157]

Paso 1: 4-nitro-3-[(3,3,5-trimetilciclohexilo)amino]benzoato

[0158] 0,5 g (2,51 mmol) de metilo-3-fluoro-4-nitrobenzoato (disponible comercialmente, CAS-RN: 185629-31-6) y 0,35 g (2,51 mmol) de 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, disponible comercialmente, CAS-RN: 15901-42-5) en 7,1 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición de 0,38 g (2,76 mmol) de carbonato de potasio, la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y acetato de etilo (100 ml). Después de agitar vigorosamente durante 15 minutos, se separó la fase orgánica. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml). Después de secar (sulfato de sodio), el disolvente se evaporó dando 0,84 g (99,2%) de un sólido rojo anaranjado (mezcla de estereoisómeros) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Paso 2: (±) metilo-4-amino-3-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexilo]amino}benzoato y (±) metilo-4-amino-3-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilojaminojbenzoato

[0159] Se disolvieron 0,83 g (2,59 mmol) de metilo 4-nitro-3-[(3,3,5-trimetilciclohexilo)amino]benzoato en acetato de etilo (39 ml). Después de la adición de 0,03 g (0,25 mmol) de Pd/C, la mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante dos horas y media a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de un filtro de fibra de vidrio y se lavó con acetato de etilo. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage, eluyentes: hexano/acetato de etilo) produciendo 0,04 g (5,1%) del diastereoisómero trans y 0,49 g (65,1%) del diastereoisómero cis.

EJEMPLOS

Ejemplo 2-1

(±) metilo 2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohexilo]-1 H-benzimidazol-6-carboxilato [0160]

[0161] 3,1 g (10,68 mmol) (±) Metilo 4-amino-3-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-amino}benzoato, intermedio 1-1, diastereoisómero cis, se disolvieron en 212 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 2,34 g (10,68 mmol) de trifluorometoxifenilisotiocianato (disponible comercialmente, CAS-RN: 64285-95-6) y 2,69 (21,35 mmol) de N,N-diisopropilcarbodiimida y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Debido a una reacción incompleta, se continuó agitando a 70°C durante 42 horas.

[0162] El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con diclorometano (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (100 mL). Después de secar sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage, eluyentes: hexano/acetato de etilo), obteniéndose 3,66 g (68,9%) del producto deseado.

[0163] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d^s): 5 [ppm] = 0,91 - 1,08 (m, 10H), 1,35 - 1,54 (m, 2H), 1,67 (q, 1H), 1,80-2,04 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,69 (t, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,39 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H).

[0164] UPLC-MS: T^r= 1,53; m/z = 476,2 (ES+, M+1).

Ejemplo 2-1-1

metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-carboxilato, enantiómero A

[0165]

[0166] El compuesto racémico (±) metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6-carboxilato (ejemplo 2-1; 1,42 g) se separó med¡ante HPLC qu¡ral (s¡stema: Ag¡lent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; columna: Chiralcel OD-H, 5 gm 250x20 mm; inyección: 1,42 g en 18 x 0,5 ml de metanol; disolvente: hexano, 2-propanol (70:30) y dietilamina al 0,1%; flujo: 20 ml/min; detección: UV 254 nm) en sus enantiómeros produciendo 0,52 g del compuesto del título (enantiómero A, intervalo de tiempo de retención: 4,4-6,0 min) y 0,53 g de enantiómero B, descrito en el ejemplo 2-1-2.

[0167] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 [ppm] = 0,89 - 1,12 (m, 10H), 1,40 - 1,58 (m, 2H), 1,70 (q, 1H), 1,80-2,04 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,70 (t, 1 H), 7,30 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,78 (d, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H).

Ejemplo 2-1-2

metilo 2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡metilc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carbox¡lato, enantiómero B

[0168]

o

[0169] El compuesto racemico (±) metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-carboxilato (ejemplo 2-1; 1,42 g) se separó a través de HPLC quiral (sistema: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; columna: Clhiralcel OD-H, 5 pm 250x20 mm; inyección: 1,42 g en 18 x 0,5 ml de metanol; disolvente: hexano, 2-propanol (70:30) y dietilamina al 0,1%; flujo: 20 ml/min; detección: UV 254 nm) en sus enantiómeros produciendo 0,53 g del compuesto del título (enantiómero B, intervalo de tiempo de retención: 6,2 - 8,5 min) y 0,52 g del enantiómero A, descrito en el ejemplo 2-1 -1.

[0170] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,89 - 1,12 (m, 10H), 1,40 - 1,58 (m, 2H), 1,70 (q, 1H), 1,81-2,06 (m, 3 H), 3,82 (s, 3 H), 4,70 (t, 1 H), 7,31 (d, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,98 (s, 1 H), 9,23 (s, 1 H).

Ejemplo 2-2

(±) metilo 2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(trans)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohexilo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carboxilato

[0171]

[0172] 0,31 g (1,07 mmol) (±) Metilo 4-amino-3-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexilo]amino}benzoato, intermedio 1-1, diastereoisómero trans, se disolvieron en 262 ml de tetrahidrofurano. Se añadieron 0,23 g (1,07 mmol) de 4-trifluorometoxifenilisotiocianato (disponible comercialmente, CAS-RN: 64285-95-6) y 0,27 g (2,14 mmol) de N,N-diisopropilcarbodiimida en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante la noche. Debido a una reacción incompleta, se continuó agitando a 70°C durante 42 horas. Se eliminó el disolvente y el residuo se diluyó con diclorometano (300 ml). La fase orgánica se lavó con agua (50 mL) y salmuera (100 mL). Después de secar sobre sulfato de sodio, se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Isolera, 25 g de SiÜ², eluyentes: hexano/acetato de etilo) dando 0,37 g (70,1%) del producto deseado.

[0173] 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,95 (s, 3H), 1,04 - 1,16 (m, 5H), 1,19 - 1,33 (m, 2H), 1,38 - 1,53 (m, 2H), 1,58 - 1,73 (m, 1H), 2,04 (t, 1H), 2,12 - 2,37 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,73 (br., 1H), 7,32 (d, 2H), 7,40 (d, 1 H), 7,70 (dd, 1 H), 7,79 (d, 2 H), 7,96 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H).

[0174] UPLC-MS: Tr = 1,56 y 1,91 min; m/z = 476,2 cada uno (ES+, M+1).

Ejemplo 2-3

(±) 2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohexilo]-1H-benz¡m¡dazol-6-ác¡do carboxílico [0175]

[0176] 3,46 g (7,27 mmol) (±) Metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-carboxilato, ejemplo 2-1 se disolvieron en 31,1 ml de dioxano. Se añadieron 0,35 g (14,55 mmol) de LiOH y 10,4 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió con agua (150 ml). Después de la acidificación con HCl (1 M) a pH 4, la mezcla se agitó durante tres horas. El precipitado se aspiró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche, obteniéndose 3,35 g (94,8%) del producto deseado.

[0177] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 [ppm] = 0,90 - 1,19 (m, 10H), 1,45 (d, 1H), 1,56 - 1,79 (m, 2H), 1,88-2,09 (m, 3H), 4,85 (t, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 3H), 7.69 - 7,88 (m, 3H), 8.06 (s, 1H), 10,45 (br., 1H), 12,90 (br., 1H).

[0178] UPLC-MS: Tr = 1,31 min; m/z = 462,2 (ES+, M+1).

Ejemplo 2-3-1

2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-ác¡do carboxílico, enantiómero A

[0179]

[0180] 0,83 g (1,75 mmol) Metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-carboxilato, enantiómero A, ejemplo 2-1-1, se disolvieron en 7,5 ml de dioxano. Se añadieron 0,084 g (3,50 mmol) de LiOH y 2,5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió con agua (50 ml). Después de la acidificación con HCl (1 M) a pH 4, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aspiró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche, obteniéndose 0,79 g (93,2%) del producto deseado.

[0181] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 [ppm] = 0,92 - 1,12 (m, 10H), 1,45 (d, 1H), 1,56 - 1,79 (m, 2H), 1,88-2,09 (m, 3H), 4,83 (t, 1H), 7,49 - 7,52 (m, 3H), 7,69 - 7,88 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 10,35 (br., 1H), 12,92 (br., 1H).

[0182] UPLC-MS: T^r= 1,31 min; m/z = 462,2 (ES+, M+1).

Ejemplo 2-3-2

2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-ác¡do carboxíl¡co, enant¡ómero B

[0183]

o

[0184] 0,82 g (1,72 mmol) Metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-carboxilato, el enantiómero B, ejemplo 2-1-2, se disolvieron en 7,4 ml de dioxano. Se añadieron 0,08 g (3,44 mmol) de LiOH y 2,5 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo se suspendió con agua (50 ml). Después de la acidificación con HCl (1 M) a pH 4, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se aspiró, se lavó con agua y se secó al aire durante la noche, produciendo 0,79 g (94,1%) del compuesto del título.

[0185] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 [ppm] = 0,91 - 1,15 (m, 10H), 1,45 (d, 1H), 1,58 - 1,79 (m, 2H), 1,88-2,12 (m, 3H), 4,81 (t, 1H), 7,41 - 7,56 (m, 3H), 7,73 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 8.09 (s, 1H), 10,90 (br., 1H), 13,05 (br., 1H).

[0186] UPLC-MS: T^r= 1,31 min; m/z = 462,2 (ES+, M+1).

Ejemplo 2-4

(±) 2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(trans)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-ácido carboxílico [0187]

[0188] 0,34 g (0,72 mmol) (±) Metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H- benzimidazol-6-carboxilato, ejemplo 2-2, se disolvieron en 3,1 ml de dioxano. Se añadieron 0,035 g (1,43 mmol) de LiOH y 1,02 ml de agua y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se suspendió con agua (30 ml). Después de la acidificación con HCl (1 M) a pH 4, la mezcla se agitó durante dos horas. El precipitado se aspiró, se lavó con agua y se secó sobre el filtro al aire durante la noche, produciendo 0,29 g (82,3%) del compuesto del título.

[0189] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 [ppm] = 0,87 - 1,24 (m, 9H), 1,24 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,58 (m, 1H), 1,67 (d, 1H), 1,73 - 1,89 (m, 1H), 2,08 (t, 1H), 2,16 - 2,41 (m, 2H), 4,91 (br., 1H), 7,46 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,81 -7,92 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 10,79 (br., 1H).

[0190] UPLC-MS: T^r= 1,30 min; m/z = 462,2 (ES+, M+1).

Ejemplo 2-5

(±) W-c¡clopent¡lo-2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carboxamida

[0191]

[0192] 0,20 g (0,43 mmol) (±) 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-ácido carboxílico, ejemplo 2-3, se disolvieron en 1,3 ml de W,W-dimetilformamida. Después de la adición de 0,23 ml (1,30 mmol) de base de Hünig, 0,05 ml (0,52 mmol) de ciclopentilamina (disponible comercialmente, CAS-RN: 1003 03-8) y una solución de anhídrido cíclico del 1-propano ácido fosfónico (T³P, 0,3 mL, 50% en W,W-dimetilformamida) la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL). Después de la adición de metilo-ferc.butiléter (5 ml), la mezcla se agitó vigorosamente durante tres horas. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se desechó. El precipitado estaba ligeramente contaminado y por lo tanto se purificó por HPLC (condiciones básicas) produciendo 0,15 g (62,2%) del compuesto del título.

[0193] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d^s): 5 [ppm] = 0,88 - 1,14 (m, 10H), 1,38 - 1,64 (m, 6H), 1,64 - 1,84 (m, 3H), 1,84 -2.09 (m, 5H), 4,14 - 4,31 (m, 1H), 4,60 - 4,77 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,56 - 7,67 (m, 1H), 7,78 - 7,92 (m, 3 H), 8,18 (d, 1 H), 9,16 (s, 1 H). UPLC-MS: T^r= 1,58 min; m/z = 529,3 (ES , M+1; Método B).

Ejemplo 2-6

(±) W-et¡lo-W-met¡lo-2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo)]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carboxamida

[0194]

[0195] 0,15 g (0,33 mmol) (±) 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-benzimidazol-6-ácido carboxílico, ejemplo 2-3, se disolvieron en 2 ml de W,W-dimetilformamida. Después de la adición de 23,06 mg (0,39 mmol) de N-etilmetilamina (disponible comercialmente, CAS-RN: 624-78-2), 0,20 g (0,39 mmol) de PyBOP y 0,17 ml (0,98 mmol) de base de Hünig, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y metilo-ferc-butiléter (20 ml) y se agitó vigorosamente durante la noche. El precipitado se separó por filtración y el filtrado se desechó. El precipitado se purificó por HPLC produciendo 0,120 g (73,2%) del compuesto del título.

[0196] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d⁶): 5 [ppm] = 0,90 - 1,23 (m, 13H), 1,42 (t, 2H), 1,64 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 2,08 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 3.20 - 3,45 (2H, oscurecido por la señal de agua del solvente), 4,67 (br., 1H), 7,07 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,38 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 9,14 (br., 1 H).

[0197] UPLC-MS: T^r= 1,35 min; m/z = 501,3 (ES-, M-1).

Ejemplo 2-6-1

W-et¡lo-W-met¡lo-2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carboxam¡da, enant¡ómero A

[0198]

[0199] El compuesto racémico (±) W-etilo-W-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6-carboxamida (ejemplo 2-6; 120 mg) se separó a través de HPLC quiral (sistema: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; columna: Chiralpak IC, 5 pm 250x20 mm; inyección: 120 mg en 7 x 0,3 ml de metanol/etanol (3:1); disolvente: hexano, 2-propanol (70:30) y dietilamina al 0,1%; flujo: 20 ml/min; detección: UV 254 nm) en sus enantiómeros produciendo 36,3 mg del compuesto del título (enantiómero A, intervalo de tiempo de retención: 9,5-14,0 min) y 41,1 mg del enantiómero B, descrito en el ejemplo 2-6-2.

[0200] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d^s): 5 [ppm] = 0,89 - 1,23 (m, 13H), 1,42 (t, 2H), 1,64 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 2,08 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,20 - 3,48 (2H, oscurecido por la señal de agua del solvente), 4,68 (br., 1H), 7,08 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,39 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 9,14 (s, 1 H).

Ejemplo 2-6-2

W-et¡lo)-W-met¡lo)-2-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡lo]am¡no}-1-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡lo]-1H-benz¡m¡dazol-6-carboxamida, enant¡ómero B

[0201]

O

[0202] El compuesto racémico (±) W-etilo-W-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6-carboxamida (ejemplo 2-6; 120 mg) se separó a través de HPLC quiral (sistema: Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; columna: Chiralpak IC, 5 pm 250x20 mm; inyección: 120 mg en 7 x 0,3 ml de metanol/etanol (3:1); disolvente: hexano, 2-propanol (70:30) y dietilamina al 0,1%; flujo: 20 ml/min; detección: UV 254 nm) en sus enantiómeros produciendo 41,1 mg del compuesto del título (enantiómero B, intervalo de tiempo de retención: 15,4-19,9 min) y 36,3 mg de enantiómero A, descrito en el ejemplo 2-6-1.

[0203] ¹H-RMN (300 MHz, DMSO-d^s): 5 [ppm] = 0,89 - 1,26 (m, 13H), 1,42 (t, 2H), 1,64 - 1,84 (m, 1H), 1,84 - 2,09 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 3,20 -3,48 (2H, oscurecido por la señal de agua del solvente), 4,58 - 4,77 (m., 1H), 7,07 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,38 (d, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 9,13 (s, 1 H).

[0204] Los ejemplos de la Tabla 1 se prepararon de una manera análoga al ejemplo 2-5 o ejemplo 2-6, a partir de ácido carboxílico, descrito en el ejemplo 2-3. En su caso, las amidas se separaron en sus enantiómeros como se describe. Finalmente, en algunos casos se llevó a cabo una etapa de saponificación como se describe en el ejemplo 2-3.

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[0205] Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal como se describe en este documento, mediante cualquier método conocido por el experto en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (l) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre mediante cualquier método conocido por el experto en la técnica.

Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención

[0206] Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones se pueden utilizar para lograr el efecto farmacológico deseado mediante la administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un ser humano, que necesita tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que se componen de un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o sal del mismo, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto secundario atribuible al portador no invalide los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la afección particular que se está tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma unitaria de dosificación convencional eficaz, incluidas preparaciones de liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similares.

[0207] Para la administración oral, los compuestos se pueden formular en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, tabletas, trociscos, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos para la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina ordinaria de cáscara dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes y cargas inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato cálcico y almidón de maíz.

[0208] En otra realización, los compuestos de esta invención se pueden comprimir con bases convencionales para tabletas tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como acacia, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes destinados a ayudar a la ruptura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma de tragacanto, acacia, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulación del comprimido y evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones, por ejemplo, talco, ácido esteárico o estearato de magnesio, calcio o zinc, tintes, agentes colorantes y agentes aromatizantes como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza, destinados a mejorar las cualidades estéticas de las tabletas y hacerlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico y alcoholes polietilénicos, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes varios otros materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, las tabletas, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo los agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.

[0209] Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceiteen-agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal como la parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas naturales como goma arábiga y goma tragacanto, (2) fosfátidos naturales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y aromatizantes.

[0210] Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más aromatizantes; y uno o más edulcorantes como sacarosa o sacarina.

[0211] Los jarabes y elixires se pueden formular con agentes edulcorantes como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente y conservante, como parabenos de metilo y propilo y agentes aromatizantes y colorantes.

[0212] Los compuestos de esta invención también se pueden administrar parenteralmente, es decir, subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o intraperitoneal, como dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones azúcares relacionadas, un alcohol como etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, glicoles como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol como 2,2-dimetilo-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o un glicérido de ácido graso o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable como un jabón o un detergente, un agente de suspensión como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o carboximetilcelulosa, o emulsionante agente y otros adyuvantes farmacéuticos.

[0213] Son ilustrativos de los aceites que se pueden usar en las formulaciones parenterales de esta invención los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de ácidos grasos de metales alcalinos, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetilo dialquilo amonio, haluros de alquilo piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicéridos y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y poli(oxietilenoxipropilenos) o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquilobeta-aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como mezclas.

[0214] Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 25% en peso de ingrediente activo en solución. También se pueden utilizar de forma ventajosa conservantes y tampones. Con el fin de minimizar o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo lipófilo (HLB), preferiblemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en dicha formulación varía preferiblemente de aproximadamente 5% a aproximadamente 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan e1HLB deseado.

[0215] Son ilustrativos de tensioactivos usados en formulaciones parenterales la clase de ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de óxido de etileno de alto peso molecular con una base hidrófoba, formados por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.

[0216] Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural, como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadeca-etilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, para ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.

[0217] La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluidos mono o diglicéridos sintéticos. Además, se pueden utilizar ácidos grasos como el ácido oleico en la preparación de inyectables.

[0218] Una composición de la invención también se puede administrar en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente adecuado que no irrita, que es sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.

[0219] Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y el uso de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N° 5.023,252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como referencia). Dichos parches se pueden construir para el suministro continuo, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos. Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones de gel polimérico, microesferas poliméricas y liposomales que se conocen en la técnica.

[0220] Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de administración mecánico. La construcción y el uso de dispositivos de administración mecánicos para la administración de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro normalmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Un tal sistema de administración implantable, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la Patente de Estados Unidos N° 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.

[0221] Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes de composición convencionales farmacéuticamente aceptables, generalmente denominados vehículos o diluyentes, según sea necesario o deseado. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Dichos ingredientes y procedimientos incluyen los descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia: Powell, MF et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations'' PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, RG "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.

[0222] Ingredientes farmacéuticos comúnmente usados que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen:

agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);

agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);

adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado); propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CCl2F2, F2C C CClF2 y CClF3)

agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón); conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);

conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, entre otros, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);

antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio); materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, entre otros, polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estirenobutadieno);

agentes tamponantes (los ejemplos incluyen, entre otros, metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidrato)

agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de acacia, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de maní, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para inyección)

agentes quelantes (ejemplos incluyen, entre otros, edetato disódico y ácido edético)

colorantes (los ejemplos incluyen, entre otros, FD&C Red No. 3, f D&C Red No. 20, FD&C Yellow No. 6, FD&C Blue No. 2, D&C Green No. 5, D&C Orange No. 5, D&C Red No. 8, caramelo y rojo óxido férrico); agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a bentonita);

agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50); agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato ftalato de celulosa) aromatizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);

humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerol, propilenglicol y sorbitol);

agentes de levigación (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y glicerina); aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de cacahuete, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);

bases de ungüentos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento de polietilenglicol, vaselina, vaselina hidrófila, ungüento blanco, ungüento amarillo y ungüento de agua de rosas); potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, entre otros, alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas)

plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol);

disolventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para riego);

agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, entre otros, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);

bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));

tensioactivos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilo sulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán);

agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, entre otros, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum);

agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);

anti-adherentes de tabletas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y talco); aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada y almidón pregelatinizado);

diluyentes de comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato cálcico precipitado, carbonato sódico, fosfato sódico, sorbitol y almidón);

agentes de revestimiento de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato ftalato de celulosa y goma laca);

excipientes de compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen, entre otros, fosfato cálcico dibásico);

desintegrantes de comprimidos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, almidón glicolato de sodio y almidón);

deslizantes para tabletas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz y talco);

lubricantes para tabletas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);

opacificantes para tabletas/cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio); agentes de pulido de tabletas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera carnuba y cera blanca); agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio); agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato sódico y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol y estearato de polioxietileno).

[0223] Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden ilustrar como sigue:

Solución estéril IV: Una solución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede hacer usando agua estéril inyectable, y el pH se ajusta si es necesario. La solución se diluye para su administración a 1-2 mg/ml con dextrosa estéril al 5% y se administra como una infusión intravenosa durante aproximadamente 60 min.

Polvo liofilizado para administración intravenosa: se puede preparar una preparación estéril con (i) 100 - 1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32 - 327 mg/ml de citrato de sodio y (iii) 300 - 3000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable estéril o dextrosa al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5% a 0,2 - 0,4 mg/ml y se administra ya sea en bolo intravenoso o por infusión intravenosa durante 15 a 60 min.

Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente solución o suspensión, para inyección intramuscular:

50 mg/ml del compuesto insoluble en agua deseado de esta invención

5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica

4 mg/ml TWEEN 80

9 mg/ml cloruro sódico

9 mg/ml de alcohol bencílico

Cápsulas de cáscara dura: una gran cantidad de cápsulas unitarias se preparan llenando cápsulas de galantina duras estándar de dos piezas, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda: se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digerible como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamento miscible en agua.

Comprimidos: Se preparan un gran número de comprimidos mediante procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Pueden aplicarse revestimientos acuosos y no acuosos apropiados para aumentar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o retrasar la absorción.

Tabletas/Cápsulas de Liberación Inmediata: Estas son formas sólidas de dosificación oral preparadas mediante procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la disolución y administración inmediata del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingredientes como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos oblongos mediante técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos farmacológicos pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a una liberación inmediata, sin necesidad de agua.

Terapias de combinación

[0224] El término "combinación" en la presente invención se usa como es conocido por los expertos en la técnica y puede estar presente como una combinación fija, una combinación no fija o un kit de partes.

[0225] Una "combinación fija" en la presente invención se utiliza de la manera conocida por el experto en la técnica y se define como una combinación en donde dicho ingrediente primero activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes juntos en una dosificación unitaria o en una entidad única. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes mezclados para administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en una unidad sin estar mezclados.

[0226] Una combinación no fija o "juego de piezas" en la presente invención se usa como es sabido por los expertos en la técnica y se define como una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes en más de una unidad. Un ejemplo de combinación no fija o kit de partes es una combinación en donde dicho primer ingrediente activo y dicho segundo ingrediente activo están presentes por separado. Los componentes de la combinación no fija o del kit de partes se pueden administrar por separado, secuencial, simultánea, concurrente o cronológicamente escalonadas.

[0227] Los compuestos de esta invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos cuando la combinación no causa efectos adversos inaceptables. La presente invención se refiere también a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden combinar con agentes quimioterapéuticos o agentes anticancerosos conocidos, por ejemplo, agentes antihiperproliferativos u otros agentes indicativos, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes indicativos incluyen, entre otros, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores del ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de la toposisomerasa, modificadores de la respuesta biológica o anti-hormonas.

[0228] El término "agentes quimioterapéuticos contra el cáncer", incluye pero no se limita a 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido arsénico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 1000394, belotecán, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, cabazitaxel, folinato cálcico, levofolinato cálcico, capexibustina, carbolatina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoyetina alfa, denitabubatinibina, deunorina alfa, denitabubatinibina, deunixina, deunixitrina, deenitabubatinibina cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestacilo, fadrorabicina, filustinamida, fluramida, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas I-125, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, imanimatinib, interferón beta, interferón gamma, ipilimumab, irinotecan, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, metoxiprogestalenato, metoxiprogestalenato, metoxiprogestalenato, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekin, oxaliplatino, terapia génica p53, paclitaxel, palifermina, semilla paladio-103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (PEG-epoetina metoxi beta), pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfímero sódico, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, cloruro de radio-223, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, refametinib, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol sódico, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur gimeracilo oteracilo, temoporgina, temozolomida, temisorolimus, tenipósido, testerona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfan, tretinoína, trilostano, triptorelina, trofosfamida, triptófano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, estimalamero de zinostatina, ácido zoledrónico, zorrubicina.

[0229] Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con proteínas terapéuticas. Tales terapias proteicas adecuadas para el tratamiento del cáncer u otros trastornos angiogénicos y para su uso con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, un interferón (por ejemplo, interferón a , p o y) anticuerpos monoclonales supraagonísticos, Tuebingen, vacuna de proteína TRP-1, colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, mecaserminina, rinizumabato rhMBL, MFE-CP1 ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, radioinmunoterapias basadas en L-19, AC-9301, NY -Vacuna ESO-1, IMC- 1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1,3, iGn -311, endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321, Cn TO-328, MdX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab, partícula alfa emisor de lintuzumab enlazado con radioisótopos, EM-1421, vacuna HyperAcute, tucotuzumab celmoleukin, galiximab, HPV-16-E7, jabalina - cáncer de próstata, jabalina - melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, WT1 péptido, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab o 131I-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales útiles como proteína terapéutica incluyen, entre otros, muromonabCD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab e infliximab.

[0230] Un compuesto de fórmula general (I) como se define en el presente documento opcionalmente se puede administrar en combinación con uno o más de los siguientes: ARRY-162, ARRY-300, ARRY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD- 8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH-5132799, deforolimus, E-6201, enzastaurina, GDC-0032, GDC-0068, GDC- 0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, novolimus, OSI- 027, perifosina, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, rapamicina, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, selumetinib, TAK-733, trametinib, triciribina, UCN-01, WX-554, XL-147, XL-765, zotarolimus, ZSTK-474.

[0231] En general, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:

(1) producir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con administración de cualquiera de los agentes solo,

(2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas deletéreas que las observadas con quimioterapias de agente único y ciertas otras terapias combinadas,

(4) proporcionan el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos,

(5) proporcionan una tasa de respuesta más alta entre los pacientes tratados,

(6) proporcionan un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con tratamientos de quimioterapia estándar,

(7) proporcionan un tiempo más largo para la progresión del tumor y/o

(8) producen resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes utilizados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes cancerosos producen efectos antagonistas.

Métodos de células sensibilizantes a la radiación

[0232] En una forma de realización distinta de la presente invención, un compuesto de la presente invención se pueden usar para sensibilizar una célula a la radiación. Es decir, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes del tratamiento por radiación de la célula hace que la célula sea más susceptible al daño del ADN y la muerte celular de lo que sería la célula en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de la invención.

[0233] Por lo tanto, la presente descripción también proporciona un método para destruir una célula, en donde una célula se administra uno o más compuestos de la invención en combinación con terapia de radiación convencional.

[0234] La presente descripción también proporciona un método de hacer una célula más susceptible a la muerte celular, en donde la célula se trata con uno o más compuestos de la invención antes del tratamiento de la célula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de que la célula se trata con uno o más compuestos de la invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un método, o una combinación de los mismos, con el fin de causar daño al ADN con el fin de inhibir la función de la célula normal o matar la célula.

[0235] En una realización, se destruye una célula tratando la célula con al menos un agente que daña el ADN. Es decir, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar a la célula a la muerte celular, la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN para matar la célula. Los agentes que dañan el ADN útiles en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes cancerígenos y agentes mutágenos.

[0236] En otra realización, se destruye una célula tratando la célula con al menos un método para causar o inducir daño al ADN. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a, la activación de una vía de señalización celular que resulta en daño del ADN cuando se activa la vía, la inhibición de una vía de señalización celular que resulta en daño del ADN cuando se inhibe la vía e inducir un cambio bioquímico en una célula, en donde el cambio da como resultado daños en el ADN. A modo de ejemplo no limitativo, se puede inhibir una ruta de reparación del ADN en una célula, evitando así la reparación del daño del ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daño del ADN en una célula.

[0237] En un aspecto de la divulgación, un compuesto de la invención se administra a una célula antes de la radiación u otro inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula concomitantemente con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto más de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula inmediatamente después de que haya comenzado la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula.

[0238] En otro aspecto, la célula es in vitro. En otra realización, la célula está in vivo.

[0239] Como se ha mencionado supra, los compuestos de la presente invención tienen sorprendentemente ha encontrado que efectivamente inhiben isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H) y por lo tanto se pueden usar para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades del crecimiento celular incontrolado, la proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que se acompañan de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en los que el crecimiento celular descontrolado, la proliferación y/o la supervivencia, las respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas se ven afectadas por la inhibición de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H), como, por ejemplo, los tumores hematológicos., tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células pequeñas y no microcíticas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen renales, vejiga y tumores de próstata, tumores de piel y sarcomas y/o metástasis de los mismos.

[0240] De acuerdo con otro aspecto, por lo tanto, la presente invención abarca un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente un sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define en el presente documento, para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se mencionó anteriormente.

[0241] Por tanto, otro aspecto particular de la presente descripción es el uso de un compuesto de fórmula general (I), descrito supra, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

[0242] Por tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I) descrito anteriormente para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.

[0243] Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos anteriores son enfermedades del crecimiento celular incontrolado, la proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas con un crecimiento celular incontrolado, la proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunitarias celulares inapropiadas o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluidos tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores pulmonares de células pequeñas y no pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

[0244] El término "inapropiado" en el contexto de la presente invención, en particular en el contexto de "respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", como se usa en este documento, ha de entenderse como que significa una respuesta que es menos que, o mayor que lo normal, y que está asociado con, es responsable o da como resultado la patología de dichas enfermedades.

[0245] Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en donde las enfermedades son tumores hemotológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.

Método de tratamiento de trastornos hiperproliferativos

[0246] La presente descripción se refiere a un método para el uso de los compuestos de la presente invención y composiciones de los mismos, para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos. Los compuestos pueden utilizarse para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación y/o división celular y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluido un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; etc., que es eficaz para tratar el trastorno.

[0247] Los trastornos hiperproliferativos incluyen, entre otros, psoriasis, queloides y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia benigna de próstata (HPB), tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis a distancia. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.

[0248] Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobulillar in situ.

[0249] Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.

[0250] Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a, glioma de tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, astrocitoma anaplásico, astrocitoma difuso, glioblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma secundario multiforme y tumor neuroalectodermal.

[0251] Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de endometrio, cuello uterino, ovario, vagina y vulva, así como sarcoma del útero.

[0252] Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado y de glándulas salivales.

[0253] Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretra y renales papilares humanos.

[0254] Los cánceres de ojos incluyen, pero no se limitan a, melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

[0255] Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanoma.

[0256] Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cáncer de labio y cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central.

[0257] Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma.

[0258] Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.

[0259] Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.

[0260] El término "tratar" o "tratamiento" como se indica a lo largo de este documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, aliviar, mejorar la condición, etc., de una enfermedad o trastorno, como un carcinoma.

Métodos para tratar trastornos angiogénicos

[0261] La presente descripción también proporciona métodos de tratamiento de trastornos y enfermedades asociadas con angiogénesis excesiva y/o anormal.

[0262] La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Varias condiciones patológicas están asociadas con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estos incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana y retinopatía de la prematuridad [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneración macular relacionada con la edad [AMD; ver, Lopez et al. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (AR), reestenosis, reestenosis intrastent, reestenosis del injerto vascular, etc. Además, el aumento del riego sanguíneo asociado con cáncer y tejido neoplásico, estimula el crecimiento, lo que conduce a un rápido agrandamiento del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una ruta de escape para las células renegadas, fomentando la metástasis y la consiguiente propagación del cáncer. Por tanto, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogénesis antes mencionados, por ejemplo, inhibiendo y/o reduciendo la formación de vasos sanguíneos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc. la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en la angiogénesis, así como provocando la muerte celular o apoptosis de dichos tipos de células.

Dosis y administración

[0263] Basándose en técnicas de laboratorio convencionales conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y al comparar estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se utilizan para tratar estas afecciones, la dosis eficaz de los compuestos de esta invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad de ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la condición tratada.

[0264] La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilará generalmente de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación clínicamente útiles variarán de una a tres dosis diarias a una dosis de una vez cada cuatro semanas. En adición, "descansos de fármacos" en donde un paciente no se dosifica con un fármaco durante un cierto periodo de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo y puede administrarse una o más veces al día o menos de una vez al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluidas las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la necesaria para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.

[0265] Por supuesto, el régimen de dosificación específica inicial y continua para cada paciente variará según la naturaleza y la gravedad de la afección como se determina por el médico encargado, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y el estado general del paciente, el momento de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y similares. Los expertos en la técnica pueden determinar el modo de tratamiento deseado y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable o composición del mismo utilizando pruebas de tratamiento convencionales.

[0266] Preferiblemente, las enfermedades de dicho método son tumores hematológicos, tumor sólido y/o metástasis de los mismos.

[0267] Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en la terapia y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento tumoral y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.

[0268] Los métodos de ensayo de una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los expertos en la técnica.

[0269] Los experimentos de ensayo ejemplares descritos en la presente memoria sirven para ilustrar la presente invención y la invención no se limita a los ejemplos dados.

Ensayos biológicos:

[0270] Los ejemplos se ensayaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueban más de una vez, los datos se informan como valores promedio o como valores medianos, donde

• el valor promedio, también conocido como el valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de veces ensayado, y

• el valor mediano representa el número medio del grupo de valores cuando se clasifica en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en el conjunto de datos es impar, la mediana es el valor medio. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores medios.

[0271] Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizan más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o valores medianos calculados utilizando conjuntos de datos obtenidos de la prueba de uno o más lotes sintéticos.

Ensayo bioquímico de IDH1 R132H muíante

[0272] mlDH1 cataliza la reducción dependiente de NADPH de alfa-cetoglutarato (a-KG) a (2R)-2-hidroxiglutarato (2-HG). El consumo de NADPH se midió mediante lectura luminiscente.

[0273] Las reacciones bioquímicas se realizaron a 32°C en placas de 384 pocillos usando un volumen de reacción de 41 gL y las siguientes condiciones de tampón de ensayo: Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, 20 mM MgCl2, 0,05% de BSA, 0,01% de Brij, 1 gm de NADPH y 250 gm de a-KG. La enzima IDH1 R132H se utilizó en una concentración final de 1,5 nM. Los compuestos de prueba se utilizaron en un intervalo de concentración entre 0,002 y 10 gm. La concentración final de DMSO fue del 2,4%.

[0274] La reacción se incubó durante 30 minutos, a continuación, 40 gL de mezcla de detección (0,75 gg/ml de luciferasa, 0,02 U/ml oxidorreductasa, 4 gg/ml FMN, 2 gL/ml decanal/etanol, 50 mM Tris pH 7,5, glicerina al 0,5%, Tween-20 al 0,01%, BSA al 0,05%) se añadió. La luminiscencia se midió en un lector luminiscente (tiempo de medición de 10 segundos, período de integración de 1 segundo, sensibilidad del 30%). La disminución de la luminiscencia es proporcional a la actividad de mlDH1. Los valores CI50 se determinan por interpolación a partir de gráficas de luminiscencia relativa frente a concentración de inhibidor.

Tabla 2:

(Continuación)

Ensayo celular IDH1 muíante

[0275] Se midieron los niveles de (2R)-2-hidroxiglutarato (2HG) en medio de una línea celular con sobreexpresión de proteína de isocitrato deshidrogenasa mutada (mIDH). mIDH cataliza la reducción dependiente de NADPH de alfacetoglutarato a 2-HG. Las células (LN229 R132H, Mohrenz et al., Apoptosis (2013) 18 : 1416-1425) se cultivaron en DMEM que contenía FCS al 10%. Se recolectaron con tripsina y se sembraron en placas de 96 pocillos. Las células se incubaron durante la noche a 37°C en 5% de CO ² . Al día siguiente, se añadieron compuestos de prueba a cada pocillo celular. La concentración final de DMSO fue del 0,1% y se incluyeron controles de DMSO. A continuación, las placas se colocaron en una incubadora durante 24 horas.

[0276] 2-HG se midió según Balss et al. (Acta Neuropathol (2012) 124: 883-891). Brevemente, se añadió HClO ⁴ a cada pocillo y se centrifugaron las placas. Se extraen alícuotas y se incuban con hidroxiglutarato deshidrogenasa (HGDH), diaforasa, NAD+ y resazurina. La conversión de resazurina en resorufina se detectó mediante espectroscopía de fluorescencia a Ex 540 nm Em 600 nm. El aumento de la fluorescencia es proporcional a la producción de 2-HG. Los valores CI ⁵⁰ se determinan por interpolación a partir de gráficas de relación de fluorescencia frente a la concentración de inhibidor.

Tabla 3:

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

en donde:

R ¹ representa un grupo C ¹ -C ³ haloalcoxi;

R ⁴ representa un átomo de hidrógeno;

R ⁵ representa un átomo de hidrógeno;

R ⁶ representa un grupo seleccionado de: -C(=O)OR ¹³ , -C(=O)N(R ¹⁴ )R ¹⁵ y -C(=O)N(R ¹⁴ )S(=O) ² R ¹⁶ ;

R ⁷ representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo C ¹ -C ³ alquilo;

R ⁸ representa un grupo C ¹ -C ³ alquilo;

R ⁹ , R ¹⁰ y R ¹¹ se seleccionan independientemente entre sí entre: hidrógeno y C ¹ -C ³ alquilo;

R ¹² representa un átomo de hidrógeno;

R ¹³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado de: C ¹ -C ⁶ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, HO-(C ² -C ⁶ alquilo)-, y (C ¹ -C ³ alcoxi)-(C ² -C ⁶ alquilo)-;

R ¹⁴ y R ¹⁵ son independientemente uno del otro seleccionados entre: hidrógeno, C ¹ -C ⁶ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, HO-(C ² -C ⁶ alquilo)-, (C ¹ -C ³ alcoxi)-(C ² -C ⁶ alquilo)-, C ¹ -C ⁶ haloalquilo, H ² N-(C ² -C ⁶ alquilo)-, (C ¹ -C ³ alquilo)N(H)(C ² -C ⁶ alquilo)-, (C ¹ -C ³ alquilo) ² N(C ² -C ⁶ alquilo)-, R ¹³ OC(=O)-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-, y heteroarilo (C ¹ -C ⁶ alquilo)-; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C ¹ -C ³ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR ¹³ y -C(=O)NH ² ; y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C ¹ -C ³ alquilo, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ¹ -C ³ - haloalcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano;

o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;

o

R ¹⁴ y R ¹⁵ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4-6 miembros; dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C ¹ -C ³ alquilo, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ¹ -C ³ haloalcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno;

R ¹⁶ representa un átomo de hidrógeno o un grupo C ¹ -C ⁶ alquilo,

o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde: R ⁶ representa un grupo seleccionado entre:

-C(=O)N(R ¹⁴ )R ¹⁵ y -C(=O)N(R ¹⁴ )S(=O) ² R ¹⁶ .

3. Compuesto según la reivindicación 1, en donde: R ⁶ representa un grupo -C(=O)OR ¹³ .

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde: R ⁷ representa un átomo de hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R ⁸ representa un grupo metilo, R ⁹ representa un grupo metilo, R ¹⁰ representa un grupo metilo y R ¹¹ representa un grupo metilo;

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde: R ⁸ representa un grupo metilo, R ⁹ representa un átomo de hidrógeno, R ¹⁰ representa un grupo metilo y R ¹¹ representa un grupo metilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 , en donde: R ¹³ representa un átomo de hidrógeno o un grupo seleccionado entre: alquilo C ¹ -C ⁴ y (C ¹ -C ³ alcoxi)-(C ² -C ³ alquilo)-.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R ¹⁴ y R ¹⁵ son independientemente uno del otro seleccionados entre:

hidrógeno, C ¹ -C ⁶ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, HO-(C ² -C ⁶ alquilo)-, (C ¹ -C ³ alcoxi)-(C ² -C ⁶ alquilo)-, C ¹ -C ⁶ haloalquilo, H ² N-(C ² -C ⁶ - alquilo)-, (C ¹ -C ³ alquilo)N(H)(C ² -C ⁶ alquilo)-, (C ¹ -C ³ alquilo) ² N(C ² -C ⁶ alquilo)-, R ¹³ OC(=O)-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, heteroarilo, fenilo-(C ¹ -C ⁶ alquilo)- y heteroarilo-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-; en donde los grupos fenilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: C ¹ -C ³ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ haloalcoxi, halógeno, ciano, -C(=O)OR ¹³ y -C(=O)NH ²

y, en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6-miembros está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de: C ¹ -C ³ alquilo, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ¹ -C ³ haloalcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R ¹⁴ y R ¹⁵ son independientemente uno del otro seleccionados entre: hidrógeno, C ¹ -C ⁶ alquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, HO-(C ² -C ⁶ alquilo)-, R ¹³ OC(=O)-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-, heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, fenilo, fenilo-(C ¹ -C ⁶ alquilo)-;

en donde los grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente entre sí entre: halógeno.

10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R ¹⁴ y R ¹⁵ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona entre:

azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; preferiblemente de: piperidinilo y morfolinilo;

y en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6-miembros opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de: C ¹ -C ³ alquilo, C ¹ -C ³ haloalquilo, C ¹ -C ³ alcoxi, C ¹ -C ³ haloalcoxi, C ³ -C ⁶ cicloalquilo, C ³ -C ⁶ cicloalquiloxi, amino, hidroxi, halógeno y ciano;

o dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de halógeno.

11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde:

R ¹⁴ y R ¹⁵ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros;

en donde dicho grupo heterocicloalquilo de 4-6 miembros se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y piperazinilo; preferiblemente de: piperidinilo y morfolinilo.

12. El compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxilato, metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxilato,

metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxilato, 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino de metilo }-1 -[(1R, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxilato,

metilo 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxilato,

2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ácido carboxílico, 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ácido carboxílico, 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ácido carboxílico, 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ácido carboxílico, 2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ácido carboxílico, N-ciclopentilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-ciclopentilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-ciclopentilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-etilo-N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-etilo-N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-etilo-N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N,N-di etilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida, N,N-dietilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N,N-dietilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino }-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida, N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-metilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

metilo N-metilo-N-{[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]carbonilo}glicinato,

metilo N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicinato,

metilo N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicinato,

N-metilo-N-{[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]carbonilo}glicina,

N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicina,

N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicina,

N- {[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]carbonilo}glicina, N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1 R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicina,

N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]glicina,

N-(2-hidroxietilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino} -1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(2-hidroxietilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo] am ino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(2-hidroxietilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

metilo N-{[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]carbonilo}-palaninato,

metilo N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1 R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alaninato,

metilo N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alaninato,

N-{[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]carbonilo}- p -alanina,

N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1 R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alanina,

N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alanina,

morfolina-4-ilo[2-{[4-(trifluorometo xy)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo] metanona,

morfolina-4-ilo(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)metanona,

morfolina-4-ilo(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)metanona,

piperidina-1-ilo[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo]metanona,

piperidina-1 -ilo(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)metanona,

piperidina-1 -ilo(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino }-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)metanona,

N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclo hexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirano-4-ilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(metilsulfonilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(metilsulfonilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(metilsulfonilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

W,W-dimetilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida, W,W-dimetilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

W,W-dimetilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorobencilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclo lohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorobencilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorobencilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H -benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorofenilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorofenilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-(4-fluorofenilo)-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-ciclopropilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-ciclopropilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

N-ciclopropilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H- benzimidazol-6 -carboxamida,

etilo N-metilo-N-{[2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-(3,3,5-trimetilciclohexilo)-1 H-benzimidazol-6 -ilo] carbonilo }-p-alaninato,

etilo N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1-[(1 R, 5R)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H- benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alaninato,

etilo N-metilo-N-[(2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1S, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -ilo)carbonilo]-p-alaninato,

W,W-dimetilo-2-{[4-(trifluorometoxi)fenilo]amino}-1 -[(1R, 5S)-3,3,5-trimetilciclohexilo]-1 H-benzimidazol-6 -carboxamida,

13. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho método la etapa de permitir un intermedio compuesto de fórmula general (II):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 ,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general (III):

en donde R1 es como se define para el compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , dando de este modo un compuesto de fórmula general (I):

en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquier una de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, comprendiendo dicho método la etapa de permitir un compuesto intermedio de fórmula general (IV):

en donde R4, R5, R6, R7,

son como se definen para el compuesto de fórmu con cualquiera de reivindicaciones 1 a 12 ,

para reaccionar con un compuesto de fórmula general (V):

en donde R1 y R12 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de

en donde R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y R12 son como se definen para el compuesto de f una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

15. Un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, en particular una sal farmacéuticamente aceptable. de los mismos, o una mezcla de los mismos, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , para su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un nóxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

17. Una combinación farmacéutica que comprende:

- uno o más primeros ingredientes activos seleccionados de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , y

- uno o más segundos ingredientes activos seleccionados entre agentes quimioterapéuticos contra el cáncer.

18. Uso de un compuesto de fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, según a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 , para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.

19. Compuesto para uso según la reivindicación 15, o uso según la reivindicación 18, en donde dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolada, una respuesta inmune celular inapropiada o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en donde la enfermedad de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuesta inmune celular inapropiada o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis del mismo, leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello incluyendo tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células pequeñas y no pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.

20. Uso de un compuesto de fórmula general (II):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son los definidos para el compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

21. Uso de un compuesto de fórmula general (IV):

en donde R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definen para el compuesto de fórmula general (I) según a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12

Ċ

para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.