ES2877424T3 - 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1 - Google Patents

2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1 Download PDF

Info

Publication number
ES2877424T3
ES2877424T3 ES16733990T ES16733990T ES2877424T3 ES 2877424 T3 ES2877424 T3 ES 2877424T3 ES 16733990 T ES16733990 T ES 16733990T ES 16733990 T ES16733990 T ES 16733990T ES 2877424 T3 ES2877424 T3 ES 2877424T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
trimethylcyclohexyl
benzimidazole
methyl
benzyl
trifluoromethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16733990T
Other languages
English (en)
Inventor
Olaf Panknin
Katja Zimmermann
Roland Neuhaus
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Original Assignee
Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ filed Critical Deutsches Krebsforschungszentrum DKFZ
Application granted granted Critical
Publication of ES2877424T3 publication Critical patent/ES2877424T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que: A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-, y R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)- (alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2- C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano; o A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-, y R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1- C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)- (alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(C1-C6-alcoxi)- y ciano; R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 y fenilo; R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1- C6, alcoxi-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano; R7 representa un átomo de hidrógeno; R8 representa un grupo alquilo-C1-C3; R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3; R12 representa un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6; R13 y R14 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C6; o R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de: alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con dos átomos de halógeno; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1
La presente invención se refiere a compuestos de 2-aril- y 2-arilalquil-bencimidazol de Fórmula general (I) como se describe y define en la presente, a métodos para preparar dichos compuestos, a compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular de neoplasias, como un agente único o en combinación con otros ingredientes activos.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H), a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas y combinaciones que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como también a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
Las isocitrato deshidrogenasas (IDH) son enzimas clave en el metabolismo celular, que convierten el isocitrato en alfa-cetoglutarato y pertenecen a 2 subgrupos, definidos por la utilización de diferentes receptores de electrones. Dos de ellas, las isocitrato deshidrogenasas 1 y 2 usan NADP(+) como receptor de electrones. La IDH1 se ubica en el citoplasma y los peroxisomas y la IDH2 en la mitocondria como una parte integral del ciclo TCA, por ejemplo en la siguiente reacción:
Isocitrato NADP+ ^ alfa-cetoglutarato CO2 + NADPH H+
Ambas enzimas actúan como homodímeros.
En una variedad de entidades tumorales, que incluyen el glioma, la leucemia mieloide aguda (LMA), el condrosarcoma, el colangiocarcinoma, el melanoma, el cáncer de próstata, el linfoma angioinmunoblástico de células T y otros, la IDH1 o la IDH2 se mutan en una posición de aminoácido distinta (Balss J. Acta Neuropathol.
2008 Dic; 116(6):597-602, Mardis ER, N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1058-66, Amary MF, J Pathol. 2011 Jul;224(3):334-43, Borger DR, Oncologist. 2012;17(1):72-9, Shibata T, Am J Pathol. 2011 Mar;178(3):1395-402, Ghiam AF, Oncogene. 2012 Ag 16;31(33):3826, Cairns RA, Blood. 2012 Feb 23;119(8):1901-3). Esta mutación siempre es heterocigótica y mutuamente excluyente. La mayoría de estas mutaciones puntuales se encontraron en posiciones clave en el dominio catalítico de la enzima (responsable de la coordinación del 2-oxoglutarato), por ejemplo IDH1R100, IDH1R132, IDH1G97 e IDH2R140, IDH2R172 (Dang L., Nature, 2009 Dic 10;462(7274):739-44). En el glioma, más del 70 % de todos los glioblastomas no primarios se mutan en IDH1 y en el 92,7 % de los tumores mutados en IDH1 la arginina se reemplazó por una histidina (IDH1R132H) (Hartmann C, Acta Neuropathol. 2009 Oct;118(4):469-74).
El reemplazo del aminoácido silvestre en aquellos residuos catalíticos conduce a una actividad neomórfica de la enzima, que convierte el alfa-cetoglutarato en R-2-hidroxiglutarato (2-HG). El 2-HG es un desecho metabólico, pero también un oncometabolito y se cree que contribuye a la génesis del tumor (Dang L., Nature, 2009 Dic 10;462(7274):739-44). El 2-HG solo se produce en niveles muy bajos en las células normales, pero las células que albergan las mutaciones de la IDH producen niveles altos de 2-HG. Altas cantidades de 2-HG también se encontraron en tumores con la mutación de la IDH. Las mutaciones de la IDH también se describieron en pacientes con otros trastornos con niveles altos de 2-HG, por ejemplo, en un trastorno neurometabólico raro caracterizado por niveles suprafisiológicos de 2-HG (aciduria 2-HG) (Kranendijk M, Science. 2010 oct. 15;330(6002):336).
Por tanto, la inhibición de las mutaciones de la IDH y su actividad neomórfica es una opción de tratamiento terapéutico potencial para tumores y otros trastornos relacionados con la mutación de la IDH.
El documento WO02/04425A2 entre otros se refiere a derivados de bencimidazol como inhibidores de las ARN polimerasas dependientes de ARN.
El documento WO05/014543A1 se refiere a compuestos de anillo condensado y su uso como inhibidores de la polimerasa del VHC.
El documento WO03/007945A1 entre otros se refiere a carboxamidas de bencimidazol como inhibidores de las ARN polimerasas dependientes de ARN.
El documento WO01/47883A1 se refiere a compuestos de bencimidazol útiles como un agente terapéutico para la hepatitis C.
El documento EP0531883A1 entre otros se refiere a compuestos de bencimidazol sustituidos con amidina que tienen efectos inhibidores de la agregación.
El documento WO2004064925 entre otros se refiere a compuestos de acilsulfonamida como inhibidores de las ARN polimerasas dependientes de ARN.
El documento WO2007043653 describió derivados de la benzimidazol-5-carboxamida que pueden inhibir la actividad de la sEH para aumentar las EET.
El documento WO2008/153701 se refiere a compuestos y composiciones útiles para tratar enfermedades o trastornos proliferativos celulares asociados con la actividad de la quinesina KSP y para inhibir la actividad de la quinesina KSP.
Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(5), 119-124. se refiere a inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del virus VHC.
El documento WO2013/046136 se refiere a compuestos y composiciones en la inhibición de las proteínas IDH mutantes que tienen actividad neomórfica.
El documento US2015/031627 se refiere a métodos de tratamiento de un cáncer que se caracteriza por la presencia de un alelo mutante de la IDH1/2.
Science 2013, 340, 626-630 se refiere a un inhibidor de la IDH1 mutante que retrasa el crecimiento y promueve la diferenciación de las células de glioma.
El documento WO2015/121209 se refiere a las benzimidazol-2-aminas y su uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en particular de las neoplasias.
Sin embargo, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de bencimidazol sustituidos específicos de Fórmula general (I) de la presente invención como se definen en la presente descripción, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define en la presente, y se refieren de ahora en adelante como "compuestos de la presente invención", o su actividad farmacológica.
Se encontró ahora, y esto constituye la base de la presente invención, que dichos compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se encontró que dichos compuestos de la presente invención inhiben efectivamente la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mlDH1 R132H) y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas o enfermedades que se acompañan de crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo leucemias. y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos que incluyen linfomas angioinmunoblásticos de células T, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales (por ejemplo astrocitoma anaplásico, astrocitoma difuso, glioblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma multiforme secundario), tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales que incluyen colangiocarcinoma, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel, y sarcomas que incluyen condrosarcomas, y/o sus metástasis.
Descripción de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de Fórmula general (I):
Figure imgf000004_0001
en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6 )-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano;
o
A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(C1-C6-alcoxi)- y ciano; R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5, 6 o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 y fenilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
R12 representa un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6;
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C6;
o
R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros; dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de: alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C3,haloalcoxi-C1-C3, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con dos átomos de halógeno;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre y cuando no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables se permiten.
El término "que comprende" cuando se usa en la descripción incluye "que consiste en".
Si se hace referencia a "como se menciona en la presente descripción" dentro de la descripción se hace referencia a cualquiera de las descripciones realizadas dentro de la descripción en cualquiera de las páginas anteriores.
Los términos como se mencionan en el presente texto tienen preferentemente los siguientes significados:
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente un átomo de flúor, cloro o bromo.
El término " alquilo-C1-C6" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terebutilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, 1, 1 -dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo o 1,3-dimetilbutilo, o uno de sus isómeros. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono ("alquilo-C1-C4"), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butil isobutilo, o tere-butilo, más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alquilo-C1-C3"), por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
El término "haloalquilo-C1-C6" significa un grupo hidrocarburo monovalente, saturado, lineal o ramificado en el que el término "alquilo-C1-C6" es como se definió arriba, y en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, idéntica o diferentemente, con un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es flúor. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("haloalquilo-C1-C3"), por ejemplo un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 1,3-difluoropropan-2-ilo.
El término "alcoxi-C1-C6" significa un grupo monovalente, saturado, lineal o ramificado de fórmula (alquilo-C1-C6 )-O-, en el que el término "alquilo-C1-C6" es como se definió arriba, por ejemplo, un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, see-butoxi, isobutoxi, tere-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi o n-hexiloxi, o su isómero. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("alcoxi-C1-C3"), por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi.
El término "haloalcoxi-C1-C6" significa un grupo alcoxi-C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se definió arriba , en el que uno o más de los átomos de hidrógeno se reemplazan, idéntica o diferentemente, con un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es flúor. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono ("haloalcoxi-C1-C3"), por ejemplo un grupo fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi o 3,3,3-trifluoropropoxi.
El término "cicloalquilo-C3-C6" significa un anillo de hidrocarburo monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquilo-C3-C6"). Dicho grupo cicloalquilo-C3-C6 es por ejemplo, un anillo de hidrocarburo monocíclico, por ejemplo un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "cicloalcoxi-C3-C6" significa un grupo monocíclico, monovalente, saturado de fórmula (cicloalquilo-C3-C6)-O-, que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono ("cicloalquiloxi-C3-C6"), en el que el término "cicloalquilo-C3-C6" se definió arriba, por ejemplo un grupo ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi o ciclohexiloxi.
El término "alquenilo-C2-C6" significa un grupo hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado, que contiene un doble enlace, y que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono ("alquenilo-C2-C3"). Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un etenilo (o "vinilo"), prop-2-en-1-ilo (o "alilo"), prop-1-en-1-ilo, but-3-enilo, but-2-enilo, but-1-enilo, pent-4-enilo, pent-3-enilo, pent-2-enilo, pent-1-enilo, hex-5-enilo, hex-4-enilo, hex-3-enilo, hex-2-enilo, hex-1-enilo, prop-1-en-2-ilo (o "isopropenilo"), 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, 1-metilprop-1-enilo, 3-metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, 2-metilbut-2-enilo, 1-metilbut-2-enilo, 3-metilbut-1-enilo, 2-metilbut-1-enilo, 1 -metilbut-1 -enilo, 1, 1 -dimetilprop-2-enilo, 1 -etilprop-1-enilo, 1 -propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4-metilpent-3-enilo, 3-metilpent-3-enilo, 2-metilpent-3-enilo, 1-metilpent-3-enilo, 4-metilpent-2-enilo, 3-metilpent-2-enilo, 2-metilpent-2-enilo, 1 -metilpent-2-enilo, 4-metilpent-1-enilo, 3-metilpent-1-enilo, 2-metilpent-1-enilo, 1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1 -etilbut-3-enilo, 3-etilbut-2-enilo, 2-etilbut-2-enilo, 1 -etilbut-2-enilo, 3-etilbut-1 -enilo, 2-etilbut-1 -enilo, 1 -etilbut-1 -enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1 -propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1 -isopropilprop-2-enilo, 2-propilprop-1 -enilo, 1-propilprop-1-enilo, 2-isopropilprop-1 -enilo, 1 -isopropilprop-1-enilo, 3,3-dimetilprop-1 -enilo o 1-(1,1-dimetiletil)etenilo. Particularmente, dicho grupo tiene 2 o 3 átomos de carbono ("alquenilo-C2-C3"), por ejemplo un grupo vinilo o alilo.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" significa un heterociclo saturado, monocíclico con 4 a 6 átomos en el anillo en total, que contiene un átomo de nitrógeno en el anillo y opcionalmente un heteroátomo adicional en el anillo de la serie N, O o S.
Dicho grupo heterocicloalquilo, sin limitarse al mismo, puede ser un anillo de 4 miembros, tal como azetidinilo; o un anillo de 5 miembros, tal como pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,2-oxazolidinilo, 1,3-oxazolidinilo o 1,3 tiazolidinilo; o un anillo de 6 miembros, tal como piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, o 1,2-oxazinanilo por ejemplo.
El término "heteroarilo" se entiende que significa un sistema de anillo aromático monovalente, monocíclico o bicíclico que tiene 5, 6 o 9 átomos en el anillo (un grupo "heteroarilo de 5, 6 o 9 miembros"), que contiene al menos un heteroátomo en el anillo y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos en el anillo adicionales de la serie N, O y/o S, y que se enlaza mediante un átomo de carbono del anillo u opcionalmente mediante un átomo de nitrógeno del anillo (cuando lo permita la valencia).
Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, tal como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, tal como, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo; o un grupo heteroarilo tricíclico, tal como, por ejemplo, carbazolilo, acridinilo o fenazinilo; o un grupo heteroarilo de 9 miembros, tal como, por ejemplo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo o purinilo.
En general, y a menos que se mencione lo contrario, los radicales heteroarílicos o heteroarilénicos incluyen todas sus formas isoméricas posibles, por ejemplo: tautómeros e isómeros posicionales con respecto al punto de enlace con el resto de la molécula. Por tanto, para algún ejemplo ilustrativo no restrictivo, el término piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
El término "C1-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "alquilo-C1-C6", "haloalquilo-C1-C6", "alcoxi-C1-C6" o "haloalcoxi-C1-C6" significa que un grupo alquilo tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
Además, como se usa en la presente, el término "C3-C6", como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de "cicloalquilo-C3-C6", significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 8, es decir 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
Cuando un intervalo de valores se enumera, se pretende que abarque cada valor y subintervalo dentro del intervalo.
Por ejemplo, "C1-C6" pretende abarcar C1, C2 , C3 , C4, C5 , C6, C1-C6 , C1-C5 , C1-C4 , C1-C3 , C1-C2, C2-C6 , C2-C5 , C2-C4, C2-C3, C3-C6, C3-C5 , C3-C4 , C4-C6 , C4-C5 y C5-C6.
Por ejemplo, "C1-C3" pretende abarcar C1, C2 , C3 , C1-C3 , C1-C2 y C2-C3.
Por ejemplo, "C3-C6" pretende abarcar C3, C4, C5, C6, C3-C6, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C4-C5 y C5-C6.
Los compuestos de Fórmula general (I) pueden existir como variantes isotópicas. Por lo tanto la invención incluye una o más variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula general (I), particularmente compuestos de Fórmula general (I) que contienen deuterio.
El término "variante Isotópica" de un compuesto o reactivo se define como un compuesto que presenta una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen tal compuesto.
El término "variante Isotópica del compuesto de Fórmula general (I)" se define como un compuesto de Fórmula general (I) que presenta una proporción no natural de uno o más de los isótopos que constituyen tal compuesto.
La expresión "proporción no natural" debe entenderse que significa una proporción de tal isótopo que es más alta que su abundancia natural. Las abundancias naturales de isótopos que se aplicarán en este contexto se describen en "Isotopic Compositions of the Elements 1997", Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998.
Ejemplos de tales isótopos incluyen isótopos estables y radiactivos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36Cl, 82Br, 123I, 124I, 125I, 129I y 131I, respectivamente.
Con respecto al tratamiento y/o profilaxis de los trastornos especificados en la presente descripción la o las variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula general (I) contienen preferentemente deuterio ("compuestos de Fórmula general (I) que contienen deuterio"). Las variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula general (I) en las que se incorporan uno o más isótopos radiactivos, tales como 3H o 14C, son útiles por ejemplo en estudios de distribución en tejidos de fármacos y/o sustratos. Estos isótopos son particularmente preferidos por la facilidad de su incorporación y detectabilidad. Los isótopos emisores de positrones tales como 18F o 11C pueden incorporarse en un compuesto de Fórmula general (I). Estas variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula general (I) son útiles para aplicaciones de imagenología in vivo. Los compuestos de Fórmula general (I) que contienen deuterio y 13C pueden usarse en análisis de espectrometría de masas (H. J. Leis y otros, Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131) en el contexto de estudios preclínicos o clínicos.
Las variantes isotópicas de los compuestos de Fórmula general (I) pueden prepararse generalmente por métodos que se conocen por un experto en la técnica, tales como aquellos descritos en los esquemas y/o ejemplos de la presente descripción, mediante la sustitución de un reactivo por una variante isotópica de dicho reactivo, preferentemente por un reactivo que contiene deuterio. En dependencia de los sitios de deuteración convenientes, en algunos casos el deuterio del D2O puede incorporarse ya sea directamente en los compuestos o en los reactivos que son útiles para sintetizar tales compuestos (Esaki y otros, Tetrahedron, 2006, 62, 10954; Esaki y otros, Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052). El gas de deuterio también es un reactivo útil para incorporar deuterio en las moléculas. La deuteración catalítica de los enlaces olefínicos (H. J. Leis y otros, Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131; J. R. Morandi y otros, J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889.) y los enlaces acetilénicos (N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018; S. Chandrasekhar y otros, Tetrahedron, 2011, 52, 3865) es una vía rápida para la incorporación de deuterio. Los catalizadores metálicos (es decir Pd, Pt, y Rh) en la presencia de gas de deuterio pueden usarse para intercambiar directamente deuterio por hidrógeno en los grupos funcionales que contienen hidrocarburos (J. G. Atkinson y otros, patente de EE. UU. 3966781). Una variedad de reactivos deuterados y unidades estructurales sintéticos están disponibles comercialmente de compañías tales como por ejemplo C/D/N Isotopes, Quebec, Canadá; Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, EE. UU; y CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, EE. UU. Información adicional sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuterio-hidrógeno se da por ejemplo en Hanzlik y otros, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990; R. P. Hanzlik y otros, Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989; P. J. Reider y otros, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987; M. Jarman y otros, Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993; J. Atzrodt y otros, Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744; K. Matoishi y otros, J. Chem. Soc, Chem. Commun. 2000, 1519-1520; K. Kassahun y otros, documento WO2012/112363.
El término "compuesto de Fórmula general (I) que contiene deuterio" se define como un compuesto de Fórmula general (I), en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan por uno o más átomos de deuterio y en el que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de Fórmula general (I) es más alta que la abundancia natural de deuterio, que es aproximadamente 0,015 %. Particularmente, en un compuesto de Fórmula general (I) que contiene deuterio la abundancia de deuterio en cada posición deuterada del compuesto de Fórmula general (l) es más alta que 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % u 80 %, preferentemente más alta que 90 %, 95 %, 96 % o 97 %, incluso con mayor preferencia mayor que 98 % o 99 % en dicha o dichas posiciones. Se entiende que la abundancia de deuterio en cada posición deuterada es independiente de la abundancia de deuterio en otra u otras posiciones deuteradas.
La incorporación selectiva de uno o más átomos de deuterio en un compuesto de Fórmula general (I) puede alterar las propiedades fisicoquímicas (tales como por ejemplo la acidez [A. Streitwieser y otros, J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759; C. L. Perrin y otros, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490], basicidad [C. L. Perrin y otros, J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008; C. L. Perrin en Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144; C. L. Perrin y otros, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641], lipofilicidad [B. Testa y otros, Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271]) y/o el perfil metabólico de la molécula y puede resultar en cambios en la relación del compuesto original a los metabolitos o en las cantidades de metabolitos formados. Tales cambios pueden resultar en ciertas ventajas terapéuticas y, por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Se reportaron velocidades reducidas de metabolismo y cambio metabólico, donde se cambia la relación de metabolitos (D. J. Kushner y otros, Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79; A. E. Mutlib y otros, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). Estos cambios en la exposición al fármaco original y los metabolitos pueden tener consecuencias importantes con respecto a la farmacodinámica, la tolerabilidad y la eficacia de un compuesto de Fórmula general (I) que contiene deuterio. En algunos casos la sustitución de deuterio reduce o elimina la formación de un metabolito no conveniente o tóxico y potencia la formación de un metabolito conveniente (por ejemplo Nevirapina: A. M. Sharma y otros, Chem. Res.Toxicol., 2013, 26, 410; Uetrecht y otros, Chemical Research in Toxicology, 2008, 21, 9, 1862; Efavirenz: A. E. Mutlib y otros, Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102). En otros casos el efecto principal de la deuteración es reducir la velocidad de depuración sistémica. Como resultado, la vida media biológica del compuesto aumenta. Los beneficios clínicos potenciales incluirían la capacidad de mantener una exposición sistémica similar con niveles de concentración máximos disminuidos y mínimos aumentados. Esto podría resultar en efectos secundarios inferiores y eficacia potenciada, en dependencia de la relación farmacocinética/ farmacodinámica del compuesto particular. Indiplon (A. J. Morales y otros, Abstract 285, The 15th North American Meeting of the International Society of Xenobiotics, San Diego, Ca, Octubre 12-16, 2008), ML-337 (C. J. Wenthur y otros, J. Med. Chem., 2013, 56, 5208) y Odanacatib (K. Kassahun y otros, el documento WO2012/112363) son ejemplos de este efecto del deuterio. En otros casos se reportó que la reducción de las velocidades del metabolismo resulta en un aumento de la exposición al fármaco sin cambiar la velocidad de depuración sistémica (por ejemplo Rofecoxib: F. Schneider y otros, Arzneim. Forsch. Drug. Res., 2006, 56, 295; Telaprevir: F. Maltais y otros, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993). Los fármacos deuterados que muestran este efecto pueden tener requisitos de dosis inferiores (por ejemplo número inferior de dosis o dosis inferiores para lograr el efecto conveniente) y/o pueden producir cargas de metabolitos inferiores.
Un compuesto de Fórmula general (I) puede tener múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo. Para optimizar los efectos descritos anteriormente sobre las propiedades fisicoquímicas y el perfil metabólico, los compuestos de Fórmula general (I) que contienen deuterio que tienen un cierto patrón de uno o más intercambios deuterio-hidrógeno pueden seleccionarse. Particularmente, el o los átomos de deuterio del compuesto o compuestos de Fórmula general (I) que contienen deuterio se unen a un átomo de carbono y/o se ubican en aquellas posiciones del compuesto de Fórmula general (I), que son sitios de ataque para enzimas metabolizantes tal como por ejemplo el citocromo P450.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula general (I) que contiene deuterio que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de deuterio, particularmente con 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
En otra modalidad la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula general (I) que contiene deuterio, que comprende uno o más grupos que se seleccionan de CD3 , OCD3 y CD2 bencílico
Cuando la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos se usa en la presente, esto también significa un solo compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato.
Por "compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de esta invención contienen opcionalmente uno o más centros asimétricos, en dependencia de la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes convenientes. Los átomos de carbono asimétricos pueden presentarse en la configuración (R) o (S), lo que puede resultar en mezclas racémicas en el caso de un solo centro asimétrico, y mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, la asimetría también puede presentarse debido a la rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los sustituyentes en un anillo también pueden presentarse ya sea en forma cis o trans. Se pretende que todas tales configuraciones (incluidos enantiómeros y diastereómeros), se incluyan dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más conveniente. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o las mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales pueden lograrse por técnicas estándar que se conocen en la técnica.
Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por la formación de sales diastereoisoméricas mediante el uso de un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas por métodos que se conocen en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos luego se liberan de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quirales), con o sin derivatización convencional, elegida óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quirales adecuadas se fabrican por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ entre muchas otros, todas seleccionables rutinariamente. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. Los compuestos ópticamente activos de esta invención pueden obtenerse igualmente por síntesis quirales mediante la utilización de materiales de partida ópticamente activos.
Para limitar los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Reglas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros solos, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo isómeros R o S, o isómeros E o Z, en cualquier relación. El aislamiento de un solo estereoisómero, por ejemplo un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención se logra por cualquier método adecuado última tecnología, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contenga un resto pirazol como grupo heteroarilo por ejemplo puede existir como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, a saber:
La presente invención incluye todos los tautómeros posibles de los compuestos de la presente invención como tautómeros solos, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier relación.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen porque al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención se oxida. La presente invención incluye todos tales N-óxidos posibles.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describió en la presente, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como hidrato o como un solvato, en donde los compuestos de la presente invención contienen solventes polares, en particular agua, metanol o etanol por ejemplo como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de solventes polares, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, pentasolvatos o hidratos, respectivamente, son posibles. La presente invención incluye todos tales hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o puede existir en la forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, que se usa habitualmente en farmacia.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido orgánico o inorgánico, relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, verS. M. Berge y otros "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición ácida de un compuesto de la presente invención que contiene un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básico, tal como una sal de adición ácida con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3-fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalensulfónico, naftalinodisulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal farmacéuticamente aceptable adecuada de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente acídica, es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que proporciona un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metilglucamina, dimetilglucamina, etilglucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris(hidroximetil)aminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butantriol. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estrearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán además que las sales de adición ácidas de los compuestos reivindicados pueden prepararse por la reacción de los compuestos con el ácido orgánico o inorgánico apropiado mediante cualquiera de varios métodos que se conocen. Alternativamente, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos de los compuestos ácidos de la invención se preparan mediante la reacción de los compuestos de la invención con la base apropiada mediante una variedad de métodos que se conocen.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relación.
En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de intermedios y de ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, como se obtuvo por el proceso de preparación y/o purificación respectiva, es, en la mayoría de los casos, desconocido.
A menos que se especifique lo contrario, los sufijos de los nombres químicos o fórmulas estructurales tales como "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio" o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, son para entenderse no como una especificación estequiométrica, sino solamente como una forma de sal.
Esto se aplica análogamente a los casos en los que los intermedios de síntesis o compuestos de ejemplo o sus sales se obtienen, por los procesos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, tales como hidratos con (si se define) composición estequiométrica desconocida.
Como se usa en la presente, el término "éster hidrolizable in vivo" se entiende que significa un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular ésteres de bencilo, ésteres de alcoximetilo C1-C6 , por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloximetilo C1-C6, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de alquilo de cicloalcoxi C3-C8-carboniloxi-C1-C6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres de alcoxicarboniloxietilo C1-C6 por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de [alpha]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el grupo hidroxi original. Los ejemplos de éteres de [alpha]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención cubre todos tales ésteres.
Además, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como un solo polimorfo, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2- y R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6 )- y ciano;
o
A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3 )2-, y R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6 )-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6 )-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6 ) - y ciano;
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5, 6 o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6 , haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 y fenilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6 , haloalcoxi-C1-C6 y ciano;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
R12 representa un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3 )-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3 )- y ciano;
o
A representa un grupo -CH(CH3) - o uno -C(CH3 )2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3 )-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3 )-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3 )- y ciano;
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5, 6 o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3 y ciano;
y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 y fenilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3 y ciano;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
R12 representa un grupo alquilo-C1-C3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2-, y R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C2)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C2)- y ciano;
o
A representa un grupo -CH(CH3) - o uno -C(CH3)2-, y
R5 representa un grupo -C(=O)OH;
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6 , haloalquilo-C1-C3 y haloalcoxi-C1-C3; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 y fenilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C6 y haloalcoxi-C1-C3;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo metilo;
R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y metilo;
R12 representa un grupo alquilo-C1-C3;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que: A representa un enlace o un grupo -CH2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(CH2)2-, R12OC(=O)-(CH2)2- y ciano;
o
A representa un grupo -CH(CH3) - o uno -C(CH3)2-, y
R5 representa un grupo -C(=O)OH;
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros, cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de: metilo, isopropilo, terc-butilo, isopropoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de: metilo y fenilo;
R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de: metilo, metoxi, isopropoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi;
R7 representa un átomo de hidrógeno;
R8 representa un grupo metilo;
R9 se selecciona de: hidrógeno y metilo;
R10 y R11 ambos representan grupos metilo;
R12 representa un grupo metilo;
o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
Debe entenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier modalidad o aspecto de la presente invención de compuestos de Fórmula general (I), arriba.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C5)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C5)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-, y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(O)o H, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C2)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C2)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un enlace o un grupo -CH2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(CH2)2-, R12OC(=O)-(CH2)2- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6 )-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-Ci-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alcoxi-Ci-C6)-y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6 )-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que:
A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2- y
R5 representa un grupo que se selecciona de -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3)- y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-, y R5 representa un grupo -C(=O)OH.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que A representa un enlace o un grupo -CH2-.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que A representa un enlace.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que A representa un grupo -CH2-.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros,
cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6 , haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3 y fenilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros,
cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6, cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3 y ciano; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3 y fenilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros,
cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6, haloalquilo-C1-C3 y haloalcoxi-C1-C3 ; y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3 y fenilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros,
cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de metilo, isopropilo, terc-butilo, isopropoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
y cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de metilo y fenilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que:
R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3 , haloalcoxi-C1-C3 y ciano.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que: R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C6 y haloalcoxi-C1-C3.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que: R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de metilo, metoxi, isopropoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba , en la que R8 representa un grupo alquilo-C1-C3.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R8 representa un grupo metilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno y alquilo-C1-C3.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y metilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R12 representa un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R12 representa un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C6.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R12 representa un grupo que se selecciona de alquilo-C1-C3. En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R12 representa un grupo metilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que:
R13 y R14 se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno y alquilo-C1-C6; o
R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con dos átomos de halógeno.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que R13 y R14 se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno y alquilo-C1-C6.
En otra modalidad preferida, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), arriba, en la que: R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, y dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, amino, hidroxi, halógeno y ciano; o dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con dos átomos de halógeno.
Debe entenderse que la presente invención se refiere también a cualquier combinación de las modalidades preferidas descritas anteriormente.
Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de ejemplo de Fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, más adelante.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos para preparar compuestos de la presente invención, dichos métodos comprenden las etapas descritas en la Sección Experimental de la presente descripción. De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de Fórmula general (I), arriba.
Particularmente, la invención cubre compuestos intermedios de Fórmula general (II):
Figure imgf000015_0001
en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para los compuestos de Fórmula general (I), arriba. Más particularmente aún, la presente invención cubre los compuestos intermedios que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, más adelante.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermedios de Fórmula general (II):
Figure imgf000015_0002
en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para los compuestos de Fórmula general (I), arriba, para la preparación de un compuesto de Fórmula general (I) como se definió arriba.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula general (I), como se describió arriba, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o una mezcla de los mismos, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula general (I), como se describió arriba, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Particularmente, la combinación farmacéutica comprende:
- uno o más ingredientes activos primarios que se seleccionan de un compuesto de Fórmula general (I), como se describió arriba, y
- uno o más ingredientes activos secundarios que se seleccionan de agentes anticancerígenos quimioterapéuticos (ver más abajo).
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula general (I), como se describió arriba, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de Fórmula general (I), como se describió arriba, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
La enfermedad, como se mencionó anteriormente es en particular una enfermedad de crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, una respuesta inmune celular inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en la que la enfermedad de crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, o la respuesta inmune celular inapropiada, o la respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o sus metástasis, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células no pequeñas y de células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel, y sarcomas, y/o sus metástasis.
Sección experimental
La siguiente tabla 1 enumera las abreviaturas que se usan en este párrafo y en las secciones de Ejemplos de Intermedios y Ejemplos en la medida en que no se explican en el cuerpo del texto. Las formas de los picos de RMN se indican como aparecen en el espectro, no se consideraron posibles efectos de orden más alto. Los nombres químicos se generaron mediante el uso de la herramienta para nombrar ICS de los laboratorios ACD. En algunos casos se usaron los nombres generalmente aceptados de reactivos disponibles comercialmente en lugar de los nombres generados por la herramienta de para nombrar ICS.
Tabla 1: Abreviaturas
Figure imgf000017_0001
Otras abreviaturas tienen sus significados habituales de por sí para el experto en la materia.
Los diversos aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran por los siguientes ejemplos.
Síntesis de los Compuestos (Generalidades)
Los siguientes esquemas y procedimientos generales ilustran vías sintéticas generales para los compuestos de Fórmula general (I) de la invención y no pretenden ser limitantes. Es obvio para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifica en los Esquemas 1 a 3 puede modificarse de diversas formas. El orden de las transformaciones ejemplificadas en los Esquemas 1 a 3 no pretende por lo tanto ser limitante. Además, la interconversión de sustituyentes, por ejemplo de los residuos R1, R4, R5, R6, R7 y A puede lograrse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, el corte de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones que se conocen por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y corte se conocen bien por el experto en la técnica (ver, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, Wiley 1999).
Figure imgf000018_0001
en el que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y A son como se definieron arriba, y X representa un átomo de halógeno.
Las diaminas adecuadamente funcionalizadas de Fórmula general (II) pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos de Fórmula general (III) en la presencia de un agente de deshidratación/acoplamiento de amida. Para el acoplamiento/deshidratación de amidas, todos los procesos que se conocen por el experto en la técnica pueden aplicarse. Las diaminas de Fórmula general (II) pueden hacerse reaccionar con ácidos carboxílicos de Fórmula general (III) en un solvente adecuado tal como por ejemplo acetato de etilo o DMF y en la presencia de por ejemplo 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano en un vial a presión a temperaturas entre 0 °C y 150 °C, típicamente a 100 °C. El acoplamiento y la siguiente deshidratación también puede n realizarse en dos etapas separadas. La activación de ácidos carboxílicos de Fórmula general (III) con por ejemplo 1,1-carbonildiimidazol puede seguirse de la reacción con diaminas de Fórmula general (II) para dar los intermedios de amida correspondientes. Estos intermedios de amida pueden deshidratarse (ciclarse) con ácidos tales como por ejemplo ácido acético a temperaturas entre ta y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 110 °C.
Las diaminas de Fórmula general (II) a su vez pueden obtenerse de nitroanilinas de Fórmula general 3 por reducción. Para la reducción, todos los procesos que se conocen por el experto en la técnica pueden aplicarse. Las nitroanilinas de Fórmula general 3 pueden hidrogenarse bajo una atmósfera de hidrógeno a presiones que oscilan de 1 bar a 100 bar en un solvente adecuado tales como por ejemplo acetato de etilo, tetrahidrofurano, metanol o etanol y en la presencia de un catalizador metálico tal como por ejemplo paladio sobre carbón a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a temperatura ambiente. La adición de un ácido adecuado tales como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido acético puede ser necesaria. Alternativamente, las nitroanilinas de Fórmula general 3 pueden reducirse con cloruro de hierro/amonio o con cloruro de estaño (II) en un solvente adecuado tales como por ejemplo agua, metanol o etanol o sus mezclas a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 70 °C.
Las nitroanilinas de Fórmula general 3 pueden obtenerse de nitroarenos de Fórmula general 1 por sustitución nucleofílica con aminas de Fórmula general 2 en un solvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano y en la presencia de una base adecuada tales como por ejemplo carbonato de potasio o trietilamina a temperaturas entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 50-70 °C. En lugar de usar aminas de Fórmula general 2 sus sales de amonio correspondientes pueden usarse también. Los nitroarenos de Fórmula general 1 y las aminas de Fórmula general 2 o sus correspondientes sales de amonio son ya sea compuestos que se conocen, comercialmente disponibles o pueden formarse de compuestos que se conocen por métodos que se conocen por un experto en la técnica.
Figure imgf000019_0001
en el que R1, R4, R5, R6,
Figure imgf000019_0002
y A son como se definieron arriba.
Un método alternativo para la síntesis de compuestos de Fórmula general (I) se representa en el esquema 2.
Las diaminas funcionalizadas adecuadamente de Fórmula general (II) pueden hacerse reaccionar con aldehídos de Fórmula general (IV) en un solvente adecuado tales como por ejemplo tetrahidrofurano o agua o su mezcla y en la presencia de una fuente de sulfito tal como por ejemplo sulfito de sodio a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a 65 °C.
Las diaminas de Fórmula general (II) y los aldehídos de Fórmula general (IV) son ya sea compuestos que se conocen, comercialmente disponibles o pueden formarse de compuestos que se conocen por métodos que se conocen por un experto en la técnica.
Figure imgf000019_0003
en el que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definieron arriba.
Una vía alternativa a las nitroanilinas de Fórmula general 3 mediante aminación reductora se describe en el Esquema 3. Las nitroanilinas de Fórmula general 4 pueden hacerse reaccionar con ciclohexanonas de Fórmula general 5 en un solvente adecuado tales como por ejemplo diclorometano o dicloroetano y en la presencia de un agente reductor tales como por ejemplo borohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio a temperaturas entre 0 °C y el punto de ebullición del solvente, típicamente a temperatura ambiente. Podría ser necesario añadir un ácido tal como por ejemplo el ácido trifluoroacético a la mezcla de reacción.
Las nitroanilinas de Fórmula general 4 y las ciclohexanonas de Fórmula general 5 son ya sea compuestos que se conocen, comercialmente disponibles o pueden formarse de compuestos que se conocen por métodos que se conocen por un experto en la técnica.
De acuerdo con una modalidad, la presente invención también se refiere a un método para preparar un compuesto de Fórmula general (I) como se definió arriba, dicho método comprende la etapa de permitir que un compuesto intermedio de Fórmula general (II):
Figure imgf000020_0001
en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I), arriba,
reaccione con un compuesto de Fórmula general (III):
Figure imgf000020_0002
en la que R1 y A son como se definió como para el compuesto de Fórmula general (I), arriba , lo que de esta manera da un compuesto de Fórmula general (I):
Figure imgf000020_0003
en la que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y A son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I), arriba.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención también se refiere a un método para preparar un compuesto de Fórmula general (I) como se definió arriba, dicho método comprende la etapa de permitir que un compuesto intermedio de Fórmula general (II):
Figure imgf000020_0004
en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I), arriba,
reaccione con un compuesto de Fórmula general (IV):
Figure imgf000021_0001
en la que R1 y A son como se definió como para el compuesto de Fórmula general (I), arriba, lo que de esta manera da un compuesto de Fórmula general (I):
Figure imgf000021_0002
en la que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y A son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I), arriba.
Parte general
Todos los reactivos, para los que la síntesis no se describe en la parte experimental, están ya sea disponibles comercialmente, o son compuestos que se conocen o pueden formarse de compuestos que se conocen por métodos que se conocen por un experto en la técnica.
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación. La purificación de compuestos orgánicos se conoce bien por el experto en la técnica y puede haber varias formas de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cristalización. En algunos casos, las impurezas pueden removerse mediante el uso de un solvente adecuado. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por cromatografía, particularmente cromatografía en columna flash, mediante el uso de por ejemplo cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo los cartuchos KP-Sil® o KP-NH® de Biotage SNAP en combinación con un sistema autopurificador Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes tales como gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos pueden purificarse por HPLC preparativa mediante el uso de por ejemplo un autopurificador Waters equipado con un detector de haz de diodos y/o un espectrómetro de masas de ionización por electroaspersión en línea en combinación con una columna de fase reversa preempaquetada adecuada y eluyentes tales como gradientes de agua y acetonitrilo que puede contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.
En algunos casos, los métodos de purificación como se describió anteriormente pueden proporcionar aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o acídica en la forma de una sal, tal como, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, una sal de trifluoroacetato o formiato por ejemplo, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que sea suficientemente acídico, una sal de amonio por ejemplo. Una sal de este tipo puede ya sea transformarse en su forma de base libre o ácido libre, respectivamente, por diversos métodos que se conocen por el experto en la técnica, o usarse como sales en ensayos biológicos posteriores. Debe entenderse que la forma específica (por ejemplo, sal, base libre) de un compuesto de la presente invención como se aisló y como se describió en la presente no es necesariamente la única forma en la que dicho compuesto puede aplicarse a un ensayo biológico para cuantificar la actividad biológica específica.
Procedimientos Estándar de UPLC-MS
La UPLC-MS analítica se realizó como se describe más abajo. Las masas (m/z) se reportan del modo de ionización positiva por electroaspersión a menos que se indique el modo negativo (ES-).
En la mayoría de los casos se usa el método A. Si no, se indica.
Método A de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS SQD 3001 de Waters Acquity; Columna: UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm de Acquity; Eluyente A: agua ácido fórmico al 0,1 %, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm.
Método B de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS SQD 3001 de Waters Acquity; Columna: UPLC BEH C18 1,7 50x2,1 mm de Acquity; Eluyente A: agua amoniaco al 0,2 %, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.
Método D de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS ZQ4000 de Waters Acquity; Columna: UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm de Acquity; Eluyente A: agua amoniaco al 0,2 %, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 2 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; eLs D.
Método E de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS ZQ2000 de Waters Acquity; Columna: UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm de Acquity; Eluyente A: agua ácido fórmico al 0,1 %. Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 1 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.
Método F de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS ZQ2000 de Waters Acquity; Columna: UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm de Acquity; Eluyente A: agua amoniaco al 0,2 %, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 0-1,6 min 1-99 % de B, 1,6-2,0 min 99 % de B; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Temperatura: 60 °C; Inyección: 1 pL; Escaneo DAD: 210-400 nm; ELSD.
Método G de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS de Waters Acquity; Columna: BEH C18 2,5 pm 2,1x50 mm de XBridge; Eluyente A: bicarbonato de amonio 10 mM pH 10, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 2-98 % de B en 0,80 min, mantener a 98 % de B hasta 1,30 min; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Detección: Muestreador automático de Waters Acquity (UPLC LG 500 nm).
Método H de UPLC-MS
Instrumento: UPLC-MS de Waters Acquity; Columna: BEH C18 2,5 pm 2,1x50 mm de XBridge; Eluyente A: bicarbonato de amonio 10 mM pH 10, Eluyente B: acetonitrilo; Gradiente: 2-98 % de B en 4,00 min, mantener a 98 % de B hasta 4,70 min; Velocidad de flujo 0,8 ml/min; Detección: Muestreador automático de Waters Acquity (UPLC LG 500 nm).
Las formas de los picos de RMN se indican como aparecen en el espectro, no se consideraron posibles efectos de orden más alto.
Los bencimidazoles obtenidos de Fórmula general (I) pueden ser quirales y pueden separarse en sus diastereómeros y/o enantiómeros por HPLC quiral.
Intermedios
Intermedio 1-1
(±)3-amino-4-{[(trans)-3,3,5-trimetNddohexN]ammo}benzoato de metilo y
(±)3-amino-4-{[(ds)-3,3,5-trimetMddohexM]ammo}benzoato de metilo
Figure imgf000022_0001
y
Figure imgf000023_0001
Etapa 1: 3-nitro-4-[(3,3,5-trimetilciclohexil)amino]benzoato de metilo
Se dieron 22,7 g (114 mmol) de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (comercialmente disponible) y 16,1 g (114 mmol) de 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, comercialmente disponible) en 460 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición de 17,34 g (125 mmol) de carbonato de potasio, la mezcla de reacción se calentó a 50 °C por 45 horas. Los sólidos separaron por filtración mediante un filtro de fibra de vidrio, se lavaron con acetato de etilo y se descartaron. El filtrado se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (450 ml). Después de agitar vigorosamente por 15 min la fase orgánica se separó. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo (250 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (150 ml) y salmuera (150 ml). Después de secar (sulfato de sodio), se evaporó el solvente lo que produjo 35,9 g (93 %) de un sólido amarillo naranja (mezcla de estereoisómeros) que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
UPLC-MS: Rt = 1,67 min; m/z = 321 (ES+, M+1).
Etapa 2: 3-amino-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y 3-amino-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Se disolvieron 15 g (46,8 mmol) de 3-nitro-4-[(3,3,5-trimetilciclohexil)amino]benzoato de metilo en acetato de etilo (706 ml). Después de la adición de 0,98 g (9,2 mmol) de paladio sobre carbono la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por siete horas a temperatura ambiente. El catalizador se separó por filtración mediante de un filtro de fibra de vidrio y se lavó con acetato de etilo. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, eluyentes: hexano/ acetato de etilo) lo que produjo 0,6 g (4,2 %) del diastereómero trans (como racemato) y 9,99 g (70 %) del diastereómero cis (como racemato).
Compuesto trans: 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,81 - 0,97 (m, 10 H), 1,21 - 1,33 (m, 2 H), 1,38 (d, 1 H), 1,62 (d, 1 H), 1,72 (d, 1 H), 1,99 - 2,13 (m, 1 H), 3,68 - 3,78 (br., 4 H), 4,74 (br., 3 H), 6,42 (d, 1 H), 7,14 - 7,24 (m, 2 H).
Compuesto cis: 1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,68 - 1,06 (m, 12 H), 1,35 (d, 1 H), 1,62 - 1,79 (m, 2 H), 1,91 - 2,03 (m, 1 H), 3,42 - 3,57 (m, 1 H), 3,70 (s, 3 H), 4,72 (s, 2 H), 4,82 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 7,11 - 7,22 (m, 2 H).
Intermedio 1-2
(±) 5-amino-2-metil-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Figure imgf000023_0002
Etapa 1: (±) 2-metil-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 2-metil-5-nitro-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo En analogía a la etapa 1 del intermedio 1-1: Se hizo reaccionar 4-fluoro-2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (Núm. de CAS [1163287-01-1]; 5,14 g, 24,1 mmol) con carbonato de potasio (1,10 eq., 3,67 g, 26,5 mmol) y 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, comercialmente disponible; 1,00 eq., 3,41 g, 24,1 mmol) en THF (154 ml) a ta por 20 h para dar el compuesto base (8,51 g, cuant.) como una mezcla racémica de diastereómero cis y diastereómero trans (alrededor de 7:1) que no se purificó adicionalmente.
UPLC-MS (ESI+): [M H]+= 335; Rt = 1,71 / 1,72 min.
Etapa 2: (±) 5-amino-2-metil-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo En analogía con la etapa 2 del intermedio 1-1: Una mezcla de (±)2-metil-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 2-metil-5-nitro-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (alrededor de 7:1; 8,51 g, 24,2 mmol) de la etapa 1 se hidrogenó con paladio sobre carbono (10 % en peso, 0,25 eq., 643 mg, 6,04 mmol) y gas de hidrógeno en acetato de etilo (400 ml) a ta durante la noche para dar después de la purificación por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) el compuesto base (3,7 g, 50 %) como diastereómero cis racémico.
1 H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,66 - 0,81 (m, 2 H), 0,88 (d, 3 H), 0,93 (s, 3 H), 0,96 - 1,02 (m, 4 H), 1,35
- 1,38 (m, 1 H), 1,65 - 1,78 (m, 2 H), 1,95 - 1,99 (m, 1 H), 2,38 (s, 3 H), 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 4,51 (br. s,
2 H), 4,75 (d, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 7,15 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 305; Rt = 1,49 min (Método D).
Intermedio 1-3
3-amino-2-fluoro-4-\[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]benzoato de metilo
Figure imgf000024_0001
Etapa 1: 4-bromo-3-fluoro-2-nitro-W-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)anilina
Una mezcla de 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (Núm. de CAS [886762-75-0]; 5,80 g, 24,7 mmol) y 3,3,5,5-tetrametilciclohexanona (Núm. de CAS [14376-79-5]; 1,00 eq., 3,81 g, 24,7 mmol) en diclorometano (60 ml) se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (20 ml) y se agitó a ta por 5 minutos después de lo que se añadió triacetoxiborohidruro de sodio ([56553-60-7]; en porciones de 1,5 eq., 7,85 g, 37,0 mmol) a la solución transparente y se continuó la agitación a ta por 2 días. La mezcla de reacción enfriada con hielo se inactivó con una solución acuosa de amoniaco (25 %, 22 ml) y se distribuyó entre agua y diclorometano. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (4,7 g, 48 %) junto con 4-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina reaislada (2,7 g, 47 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,90 (s, 6 H), 1,06 - 1,15 (m, 9 H), 1,23 - 1,27 (m, 1 H), 1,66 - 1,70 (m, 2 H), 3,71 - 3,84 (m, 1 H), 5,98 (d, 1 H), 6,81 (dd, 1 H), 6,85 (d, 1 H), 7,68 (dd, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 373/375;
Rt = 1,78 min (patrón de isótopos de Br).
Etapa 2: 3-amino-2-fluoro-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]benzoato de metilo
Una solución de 4-bromo-3-fluoro-2-nitro-W-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)anilina (2,08 g, 5,57 mmol) de la etapa 1 en metanol (56 ml) se colocó en un autoclave de acero bajo atmósfera de argón. El complejo de 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio(II) diclorometano (Núm. de CAS [95464-05-4]; 0,200 eq., 910 mg,
1,11 mmol) y acetato de potasio (4,00 eq., 2,19 g, 22,3 mmol) se añadieron y la mezcla se purgó 3 veces con monóxido de carbono. La mezcla se agitó por 30 minutos a 20 °C bajo una presión de monóxido de carbono de alrededor de 12,6 bar. El autoclave se puso de nuevo bajo vacío, luego se aplicó una presión de monóxido de carbono de alrededor de 12 bar y la mezcla se calentó a 100 °C por 21 h, lo que produjo una presión máxima de alrededor de 13,3 bar. La reacción se enfrió a ta, se liberó la presión y la mezcla de reacción se concentró al vacío.
El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el éster conveniente (805 mg, 44 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,91 (s, 6 H), 0,97 - 1,10 (m, 9 H), 1,25 - 1,29 (m, 1 H), 1,70 - 1,74 (m, 2 H), 3,58 - 3,68 (m, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 4,64 (br. s., 2 H), 5,22 (d, 1 H), 6,32 (d, 1 H), 7,11 (t, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 323; Rt = 1,51 min.
Intermedio 1-4
(±) 5-amino-2-metoxi-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Figure imgf000025_0001
Etapa 1: (±) 2-fluoro-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 4-fluoro-5-nitro-2-{[(cis)-3.3.5- trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Se trató una solución de 2,4-difluoro-5-nitrobenzoato de metilo (Núm. de CAS [125568-71-0]; 15,7 g, 72,3 mmol) en acetonitrilo (360 ml) con trietilamina (1,30 eq., 13,1 ml, 94,0 mmol) y 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, comercialmente disponible; 1,40 eq., 14,3 g, 101 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y el pH de la mezcla se ajustó a pH 3 por la adición de ácido clorhídrico acuoso (2 M). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar una mezcla de (±) 2-fluoro-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 4-fluoro-5-nitro-2-{[(cis)-3.3.5- trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (alrededor de 78:22, 33,5 g, cuant.). El material (que contenía pequeñas cantidades de los correspondientes productos trans) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 339; Rt = 1,72 /1,76 min.
Etapa 2: (±) 2-metoxi-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo Una mezcla enfriada con hielo de (±) 2-fluoro-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 4-fluoro-5-nitro-2-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (alrededor de 78:22; 7,00 g, 16,5 mmol) de la etapa 1 en metanol (15 ml) se trató lentamente con una solución de metanolato de sodio en metanol (Núm. de CAS [124-41-4]; 10 eq., 38 ml de una solución al 30 % en peso) y se agitó a 0 °C por 1 hora. La suspensión se recogió con acetato de etilo y se lavó con agua. Las fases se separaron, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (2,9 g, 50 %) como diastereómero cis racémico.
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 351; Rt = 1,57 min.
Etapa 3: (±) 5-amino-2-metoxi-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
De manera análoga a la etapa 2 del intermedio 1-1: (±) 2-metoxi-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (2,07 g, 5,26 mmol) de la etapa 2 se hidrogenó con paladio sobre carbono (10 % en peso; 0,250 eq., 140 mg, 1,31 mmol) y gas de hidrógeno en acetato de etilo (80 ml) a ta durante la noche para dar el compuesto base (1,9 g, cuant.) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,73 - 0,82 (m, 2 H), 0,90 (d, 3 H), 0,93 - 0,99 (m, 4 H), 1,01 (s, 3 H), 1,36 -1,39 (m, 1 H), 1,71 - 1,82 (m, 2 H), 1,95 - 1,99 (m, 1 H), 3,47 - 3,58 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 4,29 (br. s., 2 H), 4,91 (d, 1 H), 6,10 (s, 1 H), 7,03 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+= 321; Rt = 1,26 min (Método E).
Intermedio 1-5
(±) 3-(5-amino-2-metoxi-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}fenil)propanoato de metilo
Etapa 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno
Una mezcla de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (Núm. de CAS [450-88-4]; 10,0 g, 48,8 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (50 ml) se enfrió a 0 °C y se trató gota a gota con una mezcla recién preparada de ácido nítrico fumante (1,05 eq., 2,1 ml, 51 mmol) y ácido sulfúrico concentrado (1,85 eq., 4,8 ml, 90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C por 30 minutos y se vertió en pequeñas porciones sobre agua helada. El precipitado formado se eliminó por filtración, se lavó con agua fría y se mantuvo. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se combinó con la precipitación aislada. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (5,88 g, 44 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 4,00 (s, 3 H), 7,44 (d, 1 H), 8,40 (d, 1 H).UPLC-UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 248/250; Rt = 1,17 min (patrón de isótopo de Br; Método E).
Etapa 2: (±) 4-bromo-5-metoxi-2-nitro-W-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]anilina
Una solución de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxi-5-nitrobenceno (2,90 g, 11,6 mmol) de la etapa 1 en THF (87 ml) se trató con carbonato de potasio (1,10 eq., 1,76 g, 12,8 mmol) y 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, comercialmente disponible; 1,00 eq., 1,64 g, 11,6 mmol) y se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se distribuyó entre agua y acetato de etilo y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío para dar el compuesto base (4,39 g, 97 %) como una mezcla racémica del diastereómero cis (alrededor de 92-94 %) y el diastereómero trans (alrededor de 6-8 %) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero cis): 5 [ppm] = 0,81 - 0,94 (m, 8 H), 1,04 (s, 3 H), 1,08 (t, 1 H), 1,35 - 1,38 (m, 1 H), 1,76 - 1,79 (m, 2 H), 2,02 - 2,05 (m, 1 H), 3,83 - 3,93 (m, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 6,44 (s, 1 H), 8,14 (br. d., 1 H), 8,22 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 371/373; Rt = 1,72 min (patrón de isótopo de Br; Método E).
Etapa 3: (±) (2E)-3-(2-metoxi-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}fenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución de (±) 4-bromo-5-metoxi-2-nitro-W-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]anilina (6,79 g, 17,4 mmol) de la etapa 2 en DMF (129 ml) se le añadieron prop-2-enoato de metilo (Núm. de CAS [96-33-3]; 3,00 eq., 4,69 ml, 52,1 mmol) y trietilamina (2,00 eq., 4,84 ml, 34,7 mmol). La mezcla se purgó con argón varias veces y se agitó a ta por 10 minutos. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,150 eq., 3,01 g, 2,61 mmol), la mezcla se purgó de nuevo con argón y se calentó a 110 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua. Se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (3,9 g, 55 %) como diastereómero cis racémico.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,80 - 0,94 (m, 8 H), 1,04 (s, 3 H), 1,11 (t, 1 H), 1,35 - 1,39 (m, 1 H), 1,76 -1,80 (m, 2 H), 2,01 - 2,05 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,85 - 3,96 (m, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 6,53 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,27 (br. d., 1 H), 8,40 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 377; Rt = 1,68 min (Método E).
Etapa 4: (±) 3-(5-amino-2-metoxi-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}fenil)propanoato de metilo
Una solución de (±) (2E)-3-(2-metoxi-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}fenil)prop-2-enoato de metilo (2,70 g, 7,17 mmol) de la etapa 3 en acetato de etilo (190 ml) se trató con paladio sobre carbono (10 % en peso; 1,50 eq., 1,15 g, 10,8 mmol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante la noche. Debido a la conversión incompleta, se añadió otra cantidad de paladio sobre carbono (10 % en peso; 0,50 eq., 382 mg, 3,59 mmol) y se continuó agitando bajo una atmósfera de hidrógeno a ta por un día. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto base (2,34 g, 84 %) como diastereómero cis racémico que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 0,66 - 0,74 (m, 1 H), 0,77 (t, 1 H), 0,85 - 0,91 (m, 7 H), 0,99 (s, 3 H), 1,34 -1,37 (m, 1 H), 1,70 - 1,73 (m, 2 H), 1,94 - 1,97 (m, 1 H), 2,40 - 2,44 (m, 2 H), 2,58 - 2,62 (m, 2 H), 3,33 - 3,41 (m, 1 H), 3,57 (s, 3 H), 3,65 (s, 3 H), 3,94 (br. d., 1 H), 4,00 (br. s., 2H), 6,13 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+= 349; Rt = 1,49 min (Método F).
Intermedio 1-6
(±) 3-(5-amino-2-metil-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}fenil)propanoato de metilo
Figure imgf000027_0001
Etapa 1: (±) 4-bromo-5-met¡l-2-n¡tro-W-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lciclohex¡l]an¡l¡na
En analogía con la etapa 1 del ¡ntermed¡o 1-1: Se h¡zo reacc¡onar 1-Bromo-4-fluoro-2-met¡l-5-n¡trobenceno (Núm. de CAS [170098-98-3]; 1,00 eq., 3,60 g, 15,4 mmol) con carbonato de potas¡o (1,10 eq., 2,34 g, 16,9 mmol) y 3,3,5-tr¡met¡lc¡clohexanam¡na (mezcla de estereo¡sómeros, comerc¡almente d¡spon¡ble; 1,00 eq., 2,17 g, 15,4 mmol) en THF (110 ml) a ta por 7 días y a 40 °C por 3 horas para dar después de la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía flash (S¡O2-hexano/ acetato de etilo) el compuesto base (5,1 g, 84 %) como una mezcla racém¡ca del d¡astereómero c¡s (alrededor de 90 %) y el d¡astereómero trans (alrededor de 7 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, isómero cis): 6 [ppm] = 0,72 - 0,89 (m, 5 H), 0,94 (s, 3 H), 1,01 (s, 3 H), 1,13 (t, 1 H), 1,33 - 1,37 (m, 1 H), 1,65 - 1,87 (m, 2 H), 1,98 - 2,02 (m, 1 H), 2,37 (s, 3 H), 3,75 - 3,88 (m, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,82 (br. d., 1 H), 8,16 (s, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 355/357; Rt = 1,84 m¡n (patrón de ¡sótopo de Br; Método E). Etapa 2: (±) (2E)-3-(2-met¡l-5-n¡tro-4-{[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡l]am¡no}fen¡l)prop-2-enoato de met¡lo
De manera análoga a la etapa 3 del ¡ntermed¡o 1-5: (±) 4-Bromo-5-met¡l-2-n¡tro-W-[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡l]an¡l¡na (2,41 g, 6,78 mmol) de la etapa 1 se h¡zo reacc¡onar con prop-2-enoato de met¡lo (Núm. de CAS [96-33-3]; 3,00 eq., 1,83 ml, 20,4 mmol), tr¡et¡lam¡na (2,00 eq., 1,89 ml, 13,6 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0,150 eq., 1,18 g, 1,02 mmol) en DMF (48 ml) a 110 °C durante la noche para dar después de la pur¡f¡cac¡ón por cromatografía flash (S¡O2-hexano/ acetato de et¡lo) el compuesto base (1,81 g, 73 %) como d¡astereómero c¡s racém¡co.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): 6 [ppm] = 0,75 - 0,94 (m, 8 H), 1,02 (s, 3 H), 1,15 (t, 1 H), 1,34 - 1,38 (m, 1 H), 1,67 -1,86 (m, 2 H), 1,99 - 2,02 (m, 1 H), 2,42 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,81 - 3,91 (m, 1 H), 6,43 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,98 (br. d., 1 H), 8,38 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 361; Rt = 1,72 m¡n (Método E).
Etapa 3: (±) 3-(5-am¡no-2-met¡l-4-{[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡l]am¡no}fen¡l)propanoato de met¡lo
En analogía con la etapa 4 del ¡ntermed¡o 1-5: Una soluc¡ón de (±) (2E)-3-(2-met¡l-5-n¡tro-4-{[(c¡s)-3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡l]am¡no}fen¡l)prop-2-enoato de met¡lo (1,81 g, 5,02 mmol) de la etapa 2 en una mezcla de etanol (100 ml) y acetato de etilo (30 ml) se trató con palad¡o sobre carbono (10 % en peso; 1,50 eq., 801 mg, 7,53 mmol) y se ag¡tó bajo una atmósfera de h¡drógeno a ta durante la noche. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró sobre Cel¡te, se lavó con acetato de etilo y el f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto base (1,76 g, 79 %) como d¡astereómero c¡s racém¡co que no se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente.
UPLC-MS (ESI+): [M H]+= 333; Rt = 1,52 m¡n (Método F).
Intermedio 1-7
(±) 5-amino-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 5-amino-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
y
Figure imgf000028_0001
Etapa 1: (±) 5-nitro-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 5-nitro-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Se agitó el propan-2-olato de sodio (2,11 g, 25,7 mmol) en propan-2-ol (25 ml) a ta por 15 min y luego se enfrió a -10 °C. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de (±) 2-fluoro-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 4-fluoro-5-nitro-2-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (alrededor de 78:22; 8,70 g, 25,7 mmol) de la etapa 1 del intermedio 1-4 (que contiene pequeñas cantidades de los productos trans correspondientes) en propan-2-ol (25 ml) y se continuó la agitación a -10 °C por 30 min. Las mezclas de reacción se vertieron en agua y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (1,22 g, 11 %) como una mezcla racémica de diastereómero cis y trans (alrededor de 87:13).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero cis): 6 [ppm] = 0,78 - 0,94 (m, 8 H), 1,03 (s, 3 H), 1,12 (t, 1 H), 1,34 - 1,39 (m, 7 H), 1,73 - 1,84 (m, 2 H), 1,98 - 2,01 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,84 - 3,93 (m, 1 H), 4,88 (sept, 1 H), 6,35 (s, 1 H) [isómero trans 6,31 (s, 1 H)], 8,17 (d, 1 H) [isómero trans 8,30 (d, 1 H)], 8,65 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 379; Rt = 1,64 / 1,70 min (Método E).
Etapa 2: (±) 5-amino-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 5-amino-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
En analogía con la etapa 4 del intermedio 1-5: Una solución de (±) 5-nitro-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 5-nitro-2-(propan-2-iloxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (1,22 g, 2,80 mmol) de la etapa 1 en acetato de etilo (56 ml) se trató con paladio sobre carbono (10 % en peso; 1,50 eq., 448 mg, 4,21 mmol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto base (1,08 g, 97 %) como una mezcla racémica de diastereómeros cis y trans (alrededor de 88:12) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero cis): 6 [ppm] = 0,73 - 0,82 (m, 2 H), 0,88 - 1,01 (m, 10 H), 1,21 (d, 6 H), 1,35 -1,39 (m, 1 H), 1,69 - 1,79 (m, 2 H), 1,93 - 1,97 (m, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 4,26 (sept, 1 H), 4,36 (br. s., 2 H), 4,85 (d, 1 H), 6,06 (s, 1 H) [isómero trans 6,21 (s, 1 H)], 7,01 (s, 1 H) [isómero trans 7,11 (s, 1 H)].
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 349; Rt = 1,52 / 1,54 min (Método F).
Intermedio 1-8
(±) 5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Figure imgf000028_0002
Etapa 1: (±) 5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
Se trató una solución de 2,2,2-trifluoroetanol (355 mg, 3,55 mmol) en THF (8 ml) con 2-metilpropan-2-olato de potasio, se agitó a ta por 10 min y luego se enfrió en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió gota a gota una solución de (±) 2-fluoro-5-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo y (±) 4-fluoro-5-nitro-2-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (alrededor de 78:22; 1,00 g, 2,96 mmol) de la etapa 1 del intermedio 1-4 (que contiene pequeñas cantidades de los productos trans correspondientes) en THF (8 ml) y se continuó la agitación bajo enfriamiento en baño de hielo por 1 h. Las mezclas de reacción se vertieron en agua y se extrajeron dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El material obtenido se purificó por cromatografía flash (SiO2-hexano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (515 mg, 41 %) como diastereómero cis racémico.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,81 - 0,95 (m, 5 H), 0,95 (s, 3 H), 1,04 (s, 3 H), 1,15 (t, 1 H), 1,35 - 1,39 (m, 1 H), 1,75 - 1,82 (m, 2 H), 2,03 - 2,06 (m, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 3,87 - 3,96 (m, 1 H), 5,00 - 5,07 (m, 2 H), 6,46 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,61 (s, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 419; Rt = 1,65 min (Método E).
Etapa 2: (±) 5-amino-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo
En analogía con la etapa 4 del intermedio 1-5: Una solución de (±) 5-nitro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (510 mg, 1,22 mmol) de la etapa 1 en acetato de etilo (36 ml) se trató con paladio sobre carbono (10 % en peso; 1,50 eq., 195 mg, 1,83 mmol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a ta durante la noche. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, se lavó con etanol y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto base (440 mg, 60 %) como diastereómero cis racémico que no se purificó adicionalmente. UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 389; Rt = 1,49 min (Método E).
Intermedio 1-9
(±) 3-amino-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo y (±) 3-amino-4-\{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo
Figure imgf000029_0001
Etapa 1: (±) 3-nitro-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo y (±) 3-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo
En analogía con la etapa 1 del intermedio 1-1: Se hizo reaccionar 4-Fluoro-3-nitrobenzonitrilo (1,00 eq., 5,00 g, 30,1 mmol) con carbonato de potasio (2,00 eq., 8,32 g, 60,2 mmol) y 3,3,5-trimetilciclohexanamina (mezcla de estereoisómeros, comercialmente disponible; 1,00 eq., 4,25 g, 30,1 mmol) en THF (195 ml) a 50 °C durante la noche para dar el compuesto base (9,83 g, cuant.) como una mezcla racémica de diastereómero cis (alrededor de 93 %) y diastereómero trans (alrededor de 7 %).
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero cis): ó [ppm] = 0,80 - 0,94 (m, 8 H), 1,01 (s, 3 H), 1,20 (t, 1 H), 1,34 - 1,37 (m, 1 H), 1,66 - 1,69 (m, 1 H), 1,76 - 1,83 (m, 1 H), 1,95 - 1,99 (m, 1 H), 3,84 - 3,92 (m, 1 H), 7,27 (d, 1 H) [isómero trans 7,20 (d, 1 H)], 7,83 (dd, 1 H), 8,15 (br. d., 1 H), 8,51 (d, 1H) [isómero trans 8,54 (d, 1 H)].
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 288; Rt = 1,59 min (Método E).
Etapa 2: (±) 3-amino-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo y (±) 3-amino-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo
En analogía con la etapa 4 del intermedio 1-5: Una solución de (±) 3-nitro-4-{[(trans)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo y (±) 3-nitro-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzonitrilo (9,83 g, 32,5 mmol) de la etapa 1 en acetato de etilo (200 ml) se trató con paladio sobre carbono (10 % en peso; 0,20 eq., 692 mg, 6,50 mmol) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a ta por 18 h. La mezcla de reacción se filtró sobre Celite, se lavó con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto base (7,78 g, 79 %) como una mezcla racémica de diastereómeros cis y trans (alrededor de 90:10) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, isómero cis): 5 [ppm] = 0,66 - 0,81 (m, 2 H), 0,87 - 1,03 (m, 10 H), 1,35 - 1,37 (m, 1 H), 1,60 - 1,77 (m, 2 H), 1,95 - 1,98 (m, 1 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 4,96 - 5,00 (m, 3 H), 6,49 (d, 1 H) [isómero trans 6,44 (d, 1 H)], 6,75 (d, 1 H), 6,90 (dd, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 258; Rt = 1,43 / 1,45 min (Método F).
Intermedio 1-10
3-{3-amino-2-fluoro-4-\[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]fenil}propanoato de metilo
Figure imgf000030_0001
Etapa 1: (2£)-3-{2-fluoro-3-nitro-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]fenil}acrilato de metilo
Se disolvió 4-bromo-3-fluoro-2-nitro-W-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)anilina (preparada en la etapa 1 del intermedio 1­ 3; 2,20 g, 5,89 mmol) en W,W-dimetilformamida (73 ml) seguido de la adición de acrilato de metilo (1,59 ml, 17,68 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 11,79 mmol). La mezcla se desgasificó con argón por 15 min luego se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (681 mg, 0,59 mmol) y la reacción se calentó a 120 °C por 18 h. La reacción se enfrió y se añadieron salmuera (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio sólido y se concentraron bajo vacío. El material bruto se purificó por cromatografía flash (SiO2-heptano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (0,88 mg, 39 %) como un sólido naranja.
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 5 [ppm] = 0,96 (s, 6 H), 1,09 (s, 6 H), 1,05 - 1,31 (m, 2 H), 1,81 (d, 2 H), 3,73 (m, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 6,31 (d, 1 H), 6,63 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,73 (d, 1 H).
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 377; Rt = 1,12 min (Método G).
Etapa 2: 3-{3-amino-2-fluoro-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]fenil}propanoato de metilo
A una solución de (2£)-3-{2-fluoro-3-nitro-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]fenil}prop-2-enoato de metilo (880 mg, 2,32 mmol) de la etapa 1 en tetrahidrofurano (44 ml) se le añadió paladio sobre carbono al 5 % (494 mg, 0,23 mmol) y la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) por 18 h. La reacción se filtró a través de celite mediante el uso de acetato de etilo y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía flash (SiO2-heptano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (858 mg, cuantitativo) como un aceite marrón.
1H-RMN (300 MHz, CDCla): 5 [ppm] = 0,92 (s, 6 H), 1,10 (s, 6 H), 0,87 - 1,26 (m, 4 H), 1,85 (d, 2 H), 2,58 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 3,20 (br. s., 3 H), 3,49-3,60 (m, 1 H), 3,67 (s, 3 H), 6,36 (d, 1 H), 6,58 (dd, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 351; Rt = 1,05 min (Método G).
Ejemplos
Ejemplo 2-1
(±) 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-íH-bencimidazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000030_0002
Se agitó una solución de sulfito de sodio (2,25 eq., 150 mg, 1,19 mmol) en agua (1 ml) a ta por 30 min tras lo que una solución de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (Núm. de CAS [659-28-9]; 1,00 eq, 101 mg, 0,530 mmol) en THF (1 ml) se añadió gota a gota a ta y se continuó la agitación a ta por 1 h. Una solución de (±) 3-amino-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (intermedio 1-1; 1,30 eq., 200 mg, 0,689 mmol) en THF (1 ml) se añadió gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a 65 °C y se continuó la agitación a esta temperatura durante la noche. Se añadió otra cantidad de 4-(trifluorometoxi)benzaldehído (0,80 eq, 81 mg, 0,42 mmol) y la mezcla se agitó a 65 °C por otras 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa sat. de hidrocarbonato de sodio y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío para dar el compuesto base (333 mg, cuant.) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,84 (s, 3 H), 0,90 (d, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,09 (t, 1 H), 1,32 - 1,35 (m, 1 H), 1,65 - 1,72 (m, 2 H), 1,82 - 1,90 (m, 2 H), 2,10 (t, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 4,44 - 4,52 (m, 1 H), 7,59 - 7,61 (m, 2 H), 7,81 -7,85 (m, 2 H), 7,88 (dd, 1 H), 8,00 (d, 1 H), 8,28 (d, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 461; Rt = 1,66 min (Método E).
Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 2-1 se separaron por HPLC preparativa quiral (Sistema: Agilent: Prep 1200, Bomba 2xPrep, DLA, MWD, Gilson: Manipulador de Líquido 215; Columna: Chiralpak IC 5 pm 250x30 mm; Solvente: hexano / etanol 70:30 (v/v); Flujo: 50 ml/min; Temperatura: ta; Solución: 261 mg / 5,5 ml de DCM/MeOH; Inyección: 10 x 0,55 ml; Detección: UV 254 nm) y caracterizado analíticamente por HPLC quiral (Sistema: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Columna: Chiralpak IC 5 pm 150x4,6 mm; Solvente: hexano / etanol 70:30 (v/v); Flujo: 1,0 ml/min; Temperatura: 25 °C; Solución: 1,0 mg/ml de EtOH/MeOH 1:1; Inyección: 5,0 pl; Detección: DAD 254 nm):
Ejemplo 2-1-1
2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero A
Figure imgf000031_0001
Rt = 4,56 min
Ejemplo 2-1-2
2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero B
Figure imgf000031_0002
Rt = 5,08 min
Ejemplo 2-2
(±) ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexilo]-íH-bencimidazol-5-carboxílico
Una solución de (±) 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 2-1; 32,5 mg, 0,0706 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1, 2 ml) se trató con hidróxido de litio (5,0 eq., 8,5 mg, 0,35 mmol) y se agitó a 70 °C por 23 h. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (pH 4-5) y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido (13 mg, 40 %) no se purificó adicionalmente.
1 H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,84 (s, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,09 (t, 1 H), 1,32 - 1,36 (m, 1 H), 1,56 - 1,73 (m, 2 H), 1,83 - 1,91 (m, 2 H), 2,11 (t, 1 H), 4,42-4,53 (m, 1 H), 7,58 - 7,61 (m, 2 H), 7,81 - 7,84 (m, 2 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 12,80 (br. s., 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 447; Rt = 1,53 min (Método E).
Ejemplo 2-2-1
Ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, enantiómero A
Figure imgf000032_0001
De manera análoga al ejemplo 2-2: 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero A (ejemplo 2-1-1; 108 mg, 0,235 mmol) se hizo reaccionar con hidróxido de litio (5,0 eq., 28 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1, 4 ml) a 70 °C durante la noche para dar el compuesto base bruto (87,5 mg, 79 %) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,84 (s, 3 H), 0,90 (d, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,09 (t, 1 H), 1,32 - 1,35 (m, 1 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,85 - 1,93 (m, 2 H), 2,10 (t, 1 H), 4,44-4,52 (m, 1 H), 7,58 - 7,60 (m, 2 H), 7,81 - 7,84 (m, 2 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 12,77 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 447; Rt = 1,54 min (Método E).
Ejemplo 2-2-2
Ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis) 3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, enantiómero B
Figure imgf000032_0002
De manera análoga al ejemplo 2-2: 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero B (ejemplo 2-1-2; 115 mg, 0,250 mmol) se hizo reaccionar con hidróxido de litio (5,0 eq., 30 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1, 4 ml) a 70 °C durante la noche para dar el compuesto base bruto (78 mg, 67 %) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,84 (s, 3 H), 0,90 (d, 3 H), 0,99 (s, 3 H), 1,09 (t, 1 H), 1,32 - 1,35 (m, 1 H), 1,60 - 1,72 (m, 2 H), 1,82 - 1,93 (m, 2 H), 2,10 (t, 1 H), 4,44-4,52 (m, 1 H), 7,58 - 7,60 (m, 2 H), 7,81 - 7,84 (m, 2 H), 7,87 (dd, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 8,26 (d, 1 H), 12,77 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 447; Rt = 1,54 min (Método E).
Ejemplo 2-3
Figure imgf000033_0001
En un tubo de presión una mezcla de (±) 3-amino-4-{[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]amino}benzoato de metilo (intermedio 1-1; 200 mg, 0,689 mmol) y ácido [4-(trifluorometoxi)fenil]acético (Núm. de CAS [4315-07-5]; 1,20 eq., 182 mg, 0,826 mmol) en acetato de etilo (2 ml) se trató con piridina (25 eq., 1,4 ml, 17 mmol). y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (Núm. de CAS [68957-94-8]; 50 % en peso de sol. en DMF, 5.0 eq., 2,2 g, 2,0 ml, 3,4 mmol), el tubo se selló y se agitó a 100 °C durante la noche. Después de enfriar a ta, la mezcla de reacción se distribuyó entre agua y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio y se concentró al vacío. El material obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto base (165 mg, 50 %).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,69 (s, 3 H), 0,83 (s, 3 H), 0,86 (d, 3 H), 0,93-1,05 (m, 2 H), 1,26 - 1,31 (m, 1 H), 1,58 - 1,71 (m, 3 H), 1,87 (t, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 4,33-4,42 (m, 2 H), 4,55 (d, 1 H), 7,33 (s, 4H), 7,76 - 7,83 (m, 2 H), 8,18 - 8,20 (m, 1 H). UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 475; Rt = 1,64 min (Método E).
Los enantiómeros del material racémico del ejemplo 2-3 se separaron por HPLC preparativa quiral (Sistema: Agilent: Prep 1200, Bomba 2xPrep, DLA, MWD, Prep fC; Columna: Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm; Solvente: hexano / 2-propanol 70:30 (v/v); Flujo: 50 ml/min; Temperatura: ta; Solución: 130 mg / 1,8 ml de DCM; Inyección: 3 x 0,6 ml; Detección: UV 254 nm) y caracterizado analíticamente por HPLC quiral (Sistema: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; Columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; Solvente: hexano / 2-propanol 70:30 (v/v); Flujo: 1,0 ml/min; Temperatura: 25 °C; Solución: 1,0 mg/ml de EtOH/MeOH 1:1; Inyección: 5,0 pl; Detección: DAD 254 nm):
Ejemplo 2-3-1
2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero A
Figure imgf000033_0002
Rt = 3,68 min
Ejemplo 2-3-2
2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexilo]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero B
Figure imgf000034_0001
Rt = 5,09 min
Los compuestos de referencia en la Tabla 2 se prepararon de una manera análoga al ejemplo 2-3, a partir de los intermedios dados y los derivados de ácido carboxílico comercialmente disponibles correspondientes. Los enantiómeros/diastereómeros se separaron y analizaron de acuerdo con los procedimientos dados.
Tabla 2:
Figure imgf000035_0001
(Continuación)
Figure imgf000036_0001
Los ejemplos de la Tabla 3 se prepararon de manera análoga al ejemplo 2-3, a partir de los intermedios dados y los derivados de ácido carboxílico comercialmente disponibles correspondientes. Los enantiómeros/diastereómeros se separaron y analizaron de acuerdo con los procedimientos dados.
Tabla 3:
Figure imgf000037_0001
(Continuación)
Figure imgf000038_0001
(Continuación)
Figure imgf000039_0001
(Continuación) Estructura/ Nombre
(Continuación)
Figure imgf000041_0001
(Continuación)
Figure imgf000042_0001
(Continuación)
Figure imgf000043_0001
(Continuación)
Figure imgf000044_0001
(Continuación)
Figure imgf000045_0001
(Continuación)
Figure imgf000046_0001
(Continuación)
Figure imgf000047_0001
(Continuación)
Figure imgf000048_0001
(Continuación)
Figure imgf000049_0001
(Continuación)
Figure imgf000050_0001
(Continuación)
Figure imgf000051_0001
(Continuación)
Figure imgf000052_0001
(Continuación)
Figure imgf000053_0001
Ejemplo 2-29
Figure imgf000054_0001
Una solución de (±) 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo (ejemplo 2-3; 35 mg, 0,0738 mmol) en una mezcla de THF/agua (1:1, 2 ml) se trató con hidróxido de litio (5,0 eq., 8,8 mg, 0,37 mmol) y se agitó a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 M (pH 3-4) y se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto bruto obtenido (34 mg, cuant.) no se purificó adicionalmente.
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 461; Rt = 1,49 min (Método E).
Ejemplo 2-29-1
Ácido 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, enantiómero A
Figure imgf000054_0002
En analogía con el ejemplo 2-29: 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, enantiómero A (ejemplo 2-3-1; 48 mg, 0,10 mmol) se hizo reaccionar con hidróxido de litio (5,0 eq., 12 mg, 0,51 mmol) en una mezcla de THF/ agua (1:1, 2 ml) a 70 °C durante la noche para dar el compuesto base bruto (44 mg, 85 %) que no se purificó adicionalmente.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6): ó [ppm] = 0,70 (s, 3 H), 0,84 - 0,87 (m, 6 H), 0,95 - 1,06 (m, 2 H), 1,23 - 1,31 (m, 1 H), 1,58 - 1,72 (m, 3 H), 1,88 (t, 1 H), 4,37 - 4,43 (m, 2 H), 4,56 (d, 1 H), 7,33 (s, 4 H), 7,80 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 12,71 (br. s., 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 461; Rt = 1,49 min (Método E).
Ejemplo 2-29-2
Ácido 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, enantiómero B
Figure imgf000054_0003
En analogía con el ejemplo 2-29: 2-[4-(tr¡fluorometox¡)benc¡l]-1-[(c¡s)3,3,5-tr¡met¡lc¡clohex¡l]-1H-benc¡m¡dazol-5-carboxilato de met¡lo, enant¡ómero B (ejemplo 2-3-2; 51 mg, 0,11 mmol) se h¡zo reacc¡onar con h¡dróx¡do de l¡t¡o (5,0 eq., 13 mg, 0,54 mmol) en una mezcla de THF/ agua (1:1, 2 ml) a 70 °C durante la noche para dar el compuesto base bruto (41 mg, 75 %) que no se purificó ad¡c¡onalmente.
1H-RMN (300 MHz, DMSO-da): 6 [ppm] = 0,69 (s, 3 H), 0,84 - 0,87 (m, 6 H), 0,95 - 1,05 (m, 2 H), 1,23 - 1,31 (m, 1 H), 1,58 - 1,71 (m, 3 H), 1,88 (t, 1 H), 4,33 - 4,42 (m, 2 H), 4,55 (d, 1 H), 7,30 - 7,36 (m, 4 H), 7,78 (s, 2 H), 8,19 (s, 1 H), 12,68 (br. s., 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 461; Rt = 1,49 m¡n (Método E).
Los ejemplos de la Tabla 4 se prepararon de manera análoga al ejemplo 2-29, a part¡r de los precursores de éster dados.
Tabla 4:
Figure imgf000055_0001
(Continuación)
Figure imgf000056_0001
(Continuación)
Figure imgf000057_0001
(Continuación)
Figure imgf000058_0001
(Continuación)
Figure imgf000059_0001
(Continuación)
Figure imgf000060_0001
(Continuación)
Figure imgf000061_0001
(Continuación)
Figure imgf000062_0001
(Continuación)
Figure imgf000063_0001
(Continuación)
Figure imgf000064_0001
(Continuación)
Figure imgf000065_0001
(Continuación)
Figure imgf000066_0001
(Continuación)
Figure imgf000067_0001
(Continuación)
Figure imgf000068_0001
(Continuación)
Figure imgf000069_0001
(Continuación)
Figure imgf000070_0001
(Continuación)
Figure imgf000071_0001
Ejemplo 2-51
3-{4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo
Figure imgf000072_0001
Una solución de ácido 4-trifluorometoxifenilacético (Núm. de CAS [4315-07-5]; 1,00 eq., 126 mg, 0,571 mmol) en tetrahidrofurano (13 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (1,0 eq., 93 mg, 0,57 mmol) a ta y subsecuentemente se calentó a 75 °C por 1 h. Una solución de 3-{3-amino-2-fluoro-4-[(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)amino]fenil}propanoato de metilo (intermedio 1-10; 1,00 eq., 200 mg, 0,571 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se añadió y la reacción se calentó a 75 °C por 18 h. Se eliminaron los volátiles y el residuo de color rojo intenso se recogió en ácido acético (6 ml) y se calentó a 110 °C por 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M hasta que los lavados fueron básicos. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio sólido y se concentró bajo vacío. El material bruto se purificó por cromatografía flash (SiO2-heptano/ acetato de etilo) para dar el compuesto base (159 mg, 52 %) como una goma marrón.
1H-RMN (300 MHz, CDCb): ó [ppm] = 0,77 (s, 6 H), 0,88 (s, 6 H), 1,10 - 1,31 (m, 4 H), 1,86 (t, 2 H), 2,69 (t, 2 H), 3,09 (t, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 4,23 - 4,28 (m, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 7,02 (t, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 5 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 535; Rt = 1,12 min (Método G).
Ejemplo 2-52
Ácido 3-{4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico
Figure imgf000072_0002
Una solución de 3-{4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo (ejemplo 2-51; 159 mg, 0,297 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (7,5 ml) se trató con hidróxido de litio monohidratado (4,0 eq., 50 mg, 1,2 mmol) y la reacción se agitó a ta por 66 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (a pH 5) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio sólido y se concentraron al vacío. La purificación por trituración (éter dietílico) dio el compuesto base (132 mg, 85 %) en forma de un sólido melocotón pálido.
1H-RMN (300 MHz, CDCla): ó [ppm] = 0,77 (s, 6 H), 0,88 (s, 6 H), 1,10 - 1,30 (m, 4 H), 1,88 (t, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 3,13 (t, 2 H), 4,24 - 4,28 (m, 1 H), 4,39 (s, 2 H), 7,00 - 7,20 (m, 6 H).
UPLC-MS (ESI+): [M H]+ = 521; Rt = 2,30 min (Método H).
Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención pueden convertirse en cualquier sal como se describió en la presente, por cualquier método que conoce el experto en la técnica. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención puede convertirse en el compuesto libre, por cualquier método que conoce el experto en la técnica.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden usarse para lograr el efecto farmacológico conveniente por la administración a un paciente que lo necesita. Un paciente, para el propósito de esta invención, es un mamífero, incluido un humano, que necesita tratamiento para la condición o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que se componen de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto, o una de sus sales, de la presente invención. Un portador farmacéuticamente aceptable es preferentemente un portador que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente en concentraciones consistentes con la actividad efectiva del ingrediente activo de modo que cualquier efecto secundario atribuible al portador no vicia los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto es preferentemente aquella cantidad que produce un resultado o ejerce una influencia sobre la condición particular que se trata. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con portadores farmacéuticamente aceptables que se conocen bien en la técnica mediante el uso de cualquier forma unitaria de dosis convencional efectiva, que incluye preparaciones de liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral, vía parenteral, vía tópica, vía nasal, vía oftálmica, vía óptica, vía sublingual, vía rectal, vía vaginal.
Para la administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, tabletas, pastillas, fundidos, polvos, soluciones, suspensiones, o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con los métodos que se conocen en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosis unitarias sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo de gelatina de cubierta dura o blanda ordinaria que contiene, por ejemplo, surfactantes, lubricantes y rellenos inertes tales como lactosa, sacarosa, fosfato de calcio, y almidón de maíz.
En otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden comprimirse con bases de comprimidos convencionales tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz en combinación con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes desintegrantes que pretenden ayudar a la ruptura y disolución del comprimido seguido de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz y goma guar, goma de tragacanto, goma arábiga, lubricantes que pretenden mejorar el flujo de la granulación del comprimido y prevenir la adhesión del material del comprimido a las superficies de los troqueles y punzones de comprimidos, por ejemplo, talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, calcio o zinc, tintes, agentes colorantes y agentes saborizantes tales como menta, aceite de gaulteria o sabor de cereza, que pretenden potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y fabricarlas más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para usar en formas de dosis líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol bencílico, y alcoholes polietilénicos, ya sea con o sin la adición de un surfactante, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Otros materiales diversos pueden presentarse como recubrimientos o para modificar de cualquier otra manera la forma física de la unidad de dosis. Por ejemplo los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar o ambos. Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo en una mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. Los excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente, también pueden presentarse.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural tales como soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones aceitosas pueden formularse mediante la suspensión del ingrediente activo en un aceite vegetal tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un demulcente y conservante, tales como metil y propil parabenos y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención también pueden administrarse por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, vía intravenosa, vía intraocular, vía intrasinovial, vía intramuscular, o interperitoneal, como dosis inyectables del compuesto, preferentemente en un diluyente fisiológicamente aceptable con un portador farmacéutico que puede ser un líquido estéril o una mezcla de líquidos tales como agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones azucaradas relacionadas, un alcohol tales como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tal como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptable tales como un jabón o un detergente, agente de suspensión tales como pectina, carbómeros, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa, o agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los ejemplos ilustrativos de aceites que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen petrolífero, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, petrolato y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de ácidos grasos de metales alcalinos, amonio y trietanolamina y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de alquilo, arilo y olefina, sulfatos de alquilo, olefina, éter y monoglicérido, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y poli(oxietilen-oxipropileno)s o copolímeros de óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo, alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina, así como también mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención contendrán típicamente de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 25 % en peso del ingrediente activo en solución. Los conservantes y tampones también pueden usarse ventajosamente. Para minimizar o eliminar la irritación en el sitio de la inyección, tales composiciones pueden contener un surfactante no iónico que tenga un equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) preferentemente de aproximadamente 12 a aproximadamente 17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación oscila preferentemente de aproximadamente un 5 % a aproximadamente 15 % en peso. El surfactante puede ser un solo componente que tenga el HLB anterior o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tengan e1HLB conveniente.
Los ejemplos ilustrativos de surfactantes usados en formulaciones parenterales son la clase de ésteres de ácidos grasos de polietilensorbitán, por ejemplo, monooleato de sorbitán y los aductos de óxido de etileno de alto peso molecular con una base hidrofóbica, que se forman por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Dichas suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos que se conocen mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo, estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación del óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol tal como monooleato de polioxietilensorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico. Los diluyentes y solventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, solución de Ringer, soluciones isotónicas de cloruro de sodio y soluciones isotónicas de glucosa. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo, suave, que incluye mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico pueden usarse en la preparación de inyectables.
Una composición de la invención también puede administrarse en forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mediante la mezcla del fármaco con un excipiente adecuado que no irrita que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico ("parches"). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conoce bien en la técnica (ver, por ejemplo, patente de EE. UU. Núm. 5,023,252, expedida Junio 11, 1991). Dichos parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposomales, de microesferas poliméricas y de gel polimérico que se conocen en la técnica.
Puede ser conveniente o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y el uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Las técnicas directas para, por ejemplo, administrar un fármaco directamente al cerebro usualmente implican la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hematoencefálica. Un tal sistema de suministro implantable, que se usa para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de EE. UU. Núm. 5,011,472, expedida Abril 30, 1991.
Las composiciones de la invención también pueden contener otros ingredientes de composición farmacéuticamente aceptables convencionales, generalmente referidos como portadores o diluyentes, según sea necesario o conveniente. Los procedimientos convencionales pueden utilizarse para preparar tales composiciones en formas de dosis apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias: Powell, MF y otros, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. y otros, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171. Los ingredientes farmacéuticos que se usan comúnmente que pueden usarse según sea apropiado para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, solución de amoniaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes de aerosol (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de carbono, CCI2F2, F2CIC-CCIF2 y CCIF3)
agentes de desplazamiento de aire (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, nitrógeno y argón); conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio); conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito de sodio);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, polímeros de bloque, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos y copolímeros de estirenobutadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metafosfato de potasio, fosfato dipotásico, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado)
agentes portadores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, jarabe de goma arábica, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección de cloruro de sodio bacteriostático y agua bacteriostática para inyección)
agentes quelantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, edetato disódico y ácido edético)
colorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, FD&C Rojo Núm. 3, FD&C Rojo Núm. 20, FD&C Amarillo Núm. 6, FD&C Azul Núm. 2, D&C Verde Núm. 5, D&C Naranja Núm. 5, D&C Rojo Núm. 8, rojo caramelo y óxido férrico);
agentes clarificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, gelatina y ftalato acetato de celulosa)
saborizantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta y vainillina);
humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glicerol, propilenglicol y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y glicerina); aceites (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para ungüentos (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, lanolina, ungüento hidrofílico, ungüento de polietilenglicol, petrolato, petrolato hidrofílico, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas); potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcoholes monohidroxi o polihidroxi, alcoholes mono o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados de fosfatidilo, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas)
plastificantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ftalato de dietilo y glicerol); solventes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua purificada, agua para inyección, agua estéril para inyección y agua estéril para irrigación);
agentes endurecedores (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
surfactantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio y monopalmitato de sorbitán); agentes de suspensión (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio y talco); aglutinantes para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar comprimible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para comprimido y cápsulas (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de recubrimiento para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, ftalato acetato de celulosa y goma laca);
excipientes de compresión directa para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fosfato de calcio dibásico);
desintegrantes para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, polacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato de sodio, almidón glicolato de sodio y almidón);
deslizantes para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, sílice coloidal, almidón de maíz y talco); lubricantes para comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato de zinc);
opacantes para comprimido/cápsula (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dióxido de titanio); agentes para pulido de comprimido (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de carnauba y cera blanca); agentes espesantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cera de abejas, alcohol cetílico y parafina); agentes de tonicidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y tragacanto); y agentes humectantes (los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, heptadecaetilen oxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención pueden ilustrarse como sigue:
Solución IV estéril: Una solución de 5 mg/ml del compuesto conveniente de esta invención puede fabricarse mediante el uso de agua inyectable, estéril, y el pH se ajusta si es necesario. La solución se diluye para su administración a 1 - 2 mg/ml con dextrosa estéril al 5 % y se administra como una infusión IV por aproximadamente 60 min.
Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación estéril puede prepararse con (i) 100 - 1000 mg del compuesto conveniente de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32 - 327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 300 - 3000 mg de Dextrano 40. La formulación se reconstituye con solución salina inyectable, estéril o dextrosa al 5 % a una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye adicionalmente con solución salina o dextrosa al 5 % a 0,2 - 0,4 mg/ml y se administra ya sea en bolo IV o por infusión IV por 15 - 60 min.
Suspensión intramuscular: La siguiente solución o suspensión puede prepararse, para inyección intramuscular: 50 mg/ml del compuesto conveniente, insoluble en agua de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/ml de TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de Cubierta Dura: Un gran número de cápsulas unitarias se preparan mediante el rellenado de cápsulas de galantina duras de dos piezas estándar cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de Gelatina Blandas: Se prepara una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible tales como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva y se inyecta mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg del ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo puede disolverse en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol para preparar una mezcla de medicamento miscible en agua.
Comprimidos: Un gran número de comprimidos se prepara por procedimientos convencionales de modo que la unidad de dosis es 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg. de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Recubrimientos acuosos y no acuosos apropiados pueden aplicarse para mejorar la palatabilidad, mejorar la elegancia y la estabilidad o retrasar la absorción.
Comprimidos/Cápsulas de Liberación Inmediata: Estas son formas de dosis oral sólidas que se fabrican por procesos convencionales y novedosos. Estas unidades se toman por vía oral sin agua para la disolución y suministro inmediatos del medicamento. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingredientes tales como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos sólidos o comprimidos oblongos por técnicas de liofilización y extracción en estado sólido. Los compuestos farmacológicos pueden comprimirse con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoelásticos o componentes efervescentes para producir matrices porosas que se pretenden para la liberación inmediata, sin necesidad de agua.
Terapias combinadas
El término "combinada" en la presente invención se usa como se conoce por los expertos en la técnica y puede presentarse como una combinación fija, una combinación no fija o un módulo.
Una "combinación fija" en la presente invención se usa como se conoce por los expertos en la técnica y se define como una combinación en donde el dicho ingrediente activo primario y el dicho ingrediente activo secundario se presentan juntos en una dosis unitaria o en una sola entidad. Un ejemplo de una "combinación fija" es una composición farmacéutica en donde el dicho ingrediente activo primario y el dicho ingrediente activo secundario se presentan en una mezcla para la administración simultánea, tal como en una formulación. Otro ejemplo de una "combinación fija" es una combinación farmacéutica en donde el dicho ingrediente activo primario y el dicho ingrediente activo secundario se presentan en una unidad sin mezclarse.
Una combinación no fija o "módulo" en la presente invención se usa como se conoce por los expertos en la técnica y se define como una combinación en donde el dicho ingrediente activo primario y el dicho ingrediente activo secundario se presentan en más de una unidad. Un ejemplo de combinación no fija o módulo es una combinación en donde el dicho ingrediente activo primario y el dicho ingrediente activo secundario se presentan por separado. Los componentes de la combinación no fija o el módulo pueden administrarse por separado, secuencialmente, simultáneamente, concurrentemente o escalonados cronológicamente.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros agentes farmacéuticos donde la combinación no causa efectos adversos inaceptables. La presente invención también se refiere a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con agentes quimioterapéuticos o agentes anticancerígenos que se conocen, por ejemplo, agentes antihiperproliferativos u otros agentes indicativos, así como también con sus mezclas y combinaciones. Otros agentes indicativos incluyen, pero no se limitan a, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercaladores del ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, o antihormonas.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos y agentes anticancerígenos incluyen: 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicina, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleucina, alemtuzumab, ácido Alendrónico, alitretinoína, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, aminolevulinato de hexilo, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestima, anetol-ditioletiona, angiotensina II, antitrombina III, aprepitant, arcitumomab, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginasa, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecán, bendamustina, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, bosutinib, brentuximab vedotina, busulfán, cabazitaxel cabozantinib, folinato cálcico, levofolinato cálcico, capecitabina, capromab, carboplatino, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, ceritinib, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, copanlisib, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucina diftitox, denosumab, depreótido, deslorelina, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogalactitol, diclofenaco, docetaxel, dolasetrón, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, enzalutamida, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, ácido gadotérico meglumina, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelina, granisetrón, factor estimulante de colonias de granulocitos, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, lansoprazol, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, indisetrón, ácido incadrónico, mebutato de ingenol, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, iobitridol, iobenguano (1231), iomeprol, ipilimumab, irinotecán, Itraconazol, ixabepilona, lanreótido, lapatinib, lasocolina, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsaleno, metilaminolevulinato, metilprednisolona, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximoles, nafarelina, naloxona pentazocina, naltrexona, nartograstim, nedaplatin, nelarabina, ácido neridrónico, nivolumabpentetreótido, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreótido, ofatumumab, mepesuccinato de omacetaxina, omeprazol, ondansetrón, oprevelkina, orgoteína, orilotimod, oxaliplatino, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia génica p53, paclitaxel, palifermina, semilla de paladio-103, palonosetrón, ácido pamidrónico, panitumumab, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanil, pilocarpina, pirarrubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona hialuronato de sodio, polisacárido-K, pomalidomida, ponatinib, porfímero sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio-223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetrón, ramucirumab, ranimustina, rasburicasa, razoxano, refametinib, regorafenib, ácido risedrónico, renio-186, etidronato rituximab, romidepsina, romiplostim, romurtida, roniciclib, samario (Sm 153) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretina, sipuleucel-T, sizofirán, sobuzoxano, glicididazol sódico, sorafenib, estanozolol, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnecio (Tc99m) nofetumomab merpentán, Tc99m-HYNIC-[Tyr3]-octreótido, tegafur, tegafur gimeracilo oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tirotropina alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfán, tretinoína, trifluridina tipiracilo, trilostano, triptorelina, trametinib, trofosfamida, trombopoyetina, triptófano, ubenimex, valatinib, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoledrónico, zorrubicina.
Los compuestos de la invención también pueden administrarse en combinación con terapéuticos proteicos. Tales terapéuticos proteicos adecuados para el tratamiento del cáncer u otros trastornos angiogénicos y para usar con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, un interferón (por ejemplo, interferón. alfa., .beta., o .gamma.) anticuerpos monoclonales supraagonísticos, Tuebingen, vacuna de proteína TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekin, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica de ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, radioinmunoterapéuticas basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN -311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapótido, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab enlazado con radioisótopo que emite partícula alfa, EM-1421, vacuna HyperAcute, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelin - cáncer de próstata, Javelin - melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MeIQbG10, péptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferon, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab o I131-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales útiles como la proteína terapéutica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromizumab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.
Un compuesto de Fórmula general (I) como se definió en la presente puede administrarse opcionalmente en combinación con uno o más de los siguientes: ARRY-162, ARRY-300, a RrY-704, AS-703026, AZD-5363, AZD-8055, BEZ-235, BGT-226, BKM-120, BYL-719, CAL-101, CC-223, CH- 5132799, deforolimus, E-6201, enzastaurina, GDC-0032, GDC-0068, GDC-0623, GDC-0941, GDC-0973, GDC-0980, GSK-2110183, GSK-2126458, GSK-2141795, MK-2206, novolimus, OSI-027, perifosina, PF-04691502, PF-05212384, PX-866, rapamicina, RG-7167, RO-4987655, RO-5126766, selumetinib, TAK-733, trametinib, triciribina, UCN-01, WX- 554, XL-147, XL-765, zotarolimus, ZSTK-474.
Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:
(1) producir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
(2) proporcionar la administración de cantidades menores de los agentes quimioterapéuticos administrados, (3) proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las que se observan con quimioterapias de un solo agente y ciertas otras terapias combinadas,
(4) proporcionar el tratamiento de un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente en humanos,
(5) proporcionar una velocidad de respuesta más alta entre los pacientes tratados,
(6) proporcionar un tiempo de supervivencia más largo entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos de quimioterapia estándar,
(7) proporcionar un tiempo más largo para la progresión del tumor, y/o
(8) producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de aquellos agentes que se usan solos, en comparación con casos que se conocen donde otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.
Métodos para Sensibilizar las Células a la Radiación
En una modalidad distinta de la presente invención, un compuesto de la presente invención puede usarse para sensibilizar una célula a la radiación. Es decir, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes del tratamiento por radiación de la célula hace que la célula sea más susceptible al daño del ADN y la muerte celular de lo que sería la célula en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de la invención.
Por tanto, la presente descripción también proporciona un método para matar una célula, en donde a una célula se le administra uno o más compuestos de la invención en combinación con radioterapia convencional.
La presente descripción también proporciona un método para hacer que una célula sea más susceptible a la muerte celular, en donde la célula se trata con uno o más compuestos de la invención antes del tratamiento de la célula para causar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de que la célula se trata con uno o más compuestos de la invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un método, o sus combinaciones, para causar daño al ADN con el propósito de inhibir la función de la célula normal o matar a la célula.
En una modalidad, una célula se destruye mediante el tratamiento de la célula con al menos un agente que daña el ADN. Es decir, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar a la célula a la muerte celular, la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN para destruir la célula. Los agentes útiles que dañan el ADN en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos, y agentes mutagénicos.
En otra modalidad, una célula se destruye mediante el tratamiento de la célula con al menos un método para causar o inducir daño al ADN. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, la activación de una vía de señalización celular que resulta en daño del ADN cuando se activa la vía, la inhibición de una vía de señalización celular que resulta en daño del ADN cuando se inhibe la vía, e inducir un cambio bioquímico en una célula, en donde el cambio resulta en un daño en el ADN. A modo de ejemplo no limitante, una vía de reparación del ADN en una célula puede inhibirse, de esta manera se previene la reparación del daño del ADN y resulta en una acumulación anormal de daño del ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula antes de la radiación u otra inducción del daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula concomitantemente con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto más de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula inmediatamente después de que comenzó la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula.
En otro aspecto, la célula está in vitro. En otra modalidad, la célula está in vivo.
Como se mencionó arriba, se encontró sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben efectivamente la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H) y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que se acompañan con crecimiento celular, proliferación y/o supervivencia descontrolados, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolados, las respuestas inmunes celulares inapropiadas, o las respuestas inflamatorias celulares inapropiadas se afectan por la inhibición de la isocitrato deshidrogenasa 1 mutada (mIDH1 R132H), tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o sus metástasis, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células no pequeñas y células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel, y sarcomas, y/o sus metástasis.
Por lo tanto de acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre un compuesto de Fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describió y definió en la presente, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se mencionó arriba.
Otro aspecto particular de la presente descripción es por lo tanto el uso de un compuesto de Fórmula general (I), descrito arriba, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad.
Otro aspecto particular de la presente invención es por lo tanto el uso de un compuesto de Fórmula general (I) descrito arriba para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades a las que se refieren los dos párrafos anteriores son enfermedades de crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, o enfermedades que se acompañan de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celular descontrolada, respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos y/o sus metástasis, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores de pulmón de células no pequeñas y células pequeñas, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de piel y sarcomas, y/o sus metástasis.
El término "inapropiado" dentro del contexto de la presente invención, en particular en el contexto de "respuestas inmunes celulares inapropiadas, o respuestas inflamatorias celulares inapropiadas", como se usa en la presente, debe entenderse que significa una respuesta que es menor que, o mayor de lo normal, y que se asocia, es responsable, o resulta en, la patología de dichas enfermedades.
Preferentemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en donde las enfermedades son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o sus metástasis.
Método de tratamiento de trastornos hiperproliferativos
La presente invención se refiere a un método para usar los compuestos de la presente invención y sus composiciones, para tratar trastornos hiperproliferativos de mamíferos. Los compuestos pueden utilizarse para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesita, que incluye un humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una de sus sales, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable; que es efectivo para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan la piel, hiperplasia benigna de próstata (HPB), tumores sólidos, tales como cánceres de mama, tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductivos, tracto digestivo, tracto urinario, ojo, hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Aquellos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero no se limitan a carcinoma de pulmón de células pequeñas y células no pequeñas, así como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres de cerebro incluyen, pero no se limitan a glioma del tronco encefálico e hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, astrocitoma anaplásico, astrocitoma difuso, glioblastoma, oligodendroglioma, glioblastoma multiforme secundario así como también tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a cáncer de próstata y de testículo. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a cáncer de endometrio, cuello uterino, ovario, vagina, y vulva, así como también sarcoma del útero.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero no se limitan a cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, de intestino delgado, y de glándulas salivales.
Los tumores del tracto urinario incluyen, pero no se limitan a cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretra y renales papilares humanos.
Los cánceres de ojos incluyen, pero no se limitan a melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, pero no se limitan a carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanoma.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a cáncer de laringe, hipofaringe, nasofaringe, orofaringe, cáncer de labio y cavidad oral y de células escamosas. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no Hodgkin, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a sarcoma de tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y, leucemia de células pilosas.
Estos trastornos se caracterizaron bien en humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y pueden tratarse mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término "tratar" o "tratamiento" como se indicó a lo largo de este documento se usa convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un sujeto con el propósito de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la condición de, de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Métodos de tratamiento de trastornos angiogénicos
La presente descripción también proporciona métodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con una angiogénesis excesiva y/o anormal.
La expresión ectópica e inapropiada de la angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Varias condiciones patológicas se asocian con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estos incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana y retinopatía del prematuro [Aiello y otros New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer y otros Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneración macular relacionada con la edad [AMD; ver, Lopez y otros Invest. Oftalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolentales, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (AR), reestenosis, reestenosis intra-stent, reestenosis del injerto vascular. Además, el aumento del suministro de sangre asociado con el tejido canceroso y neoplásico, estimula el crecimiento, lo que conduce a un rápido agrandamiento del tumor y metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una vía de escape para las células renegadas, lo que estimula la metástasis y la consiguiente propagación del cáncer. Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos de angiogénesis mencionados anteriormente, por ejemplo, mediante la inhibición y/o reducción de la formación de vasos sanguíneos; mediante la inhibición, el bloqueo, la reducción, la disminución. la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en la angiogénesis, así como también causar la muerte celular o la apoptosis de tales tipos de células.
Dosis y administración
Basado en técnicas de laboratorio estándar que se conocen para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, por pruebas de toxicidad estándar y por ensayos farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las condiciones identificadas anteriormente en mamíferos, y por la comparación de estos resultados con los resultados de los medicamentos que se conocen que se usan para tratar estas condiciones, la dosis efectiva de los compuestos de esta invención puede determinarse fácilmente para el tratamiento de cada indicación conveniente. La cantidad de ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas condiciones puede variar ampliamente de acuerdo con consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosis empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y extensión de la condición tratada.
La cantidad total de ingrediente activo a administrar generalmente oscilará de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferentemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosis clínicamente útiles oscilarán de una a tres dosis al día a una dosis cada cuatro semanas. Además, las "vacaciones de fármaco" en las que no se dosifica a un paciente con un fármaco por un cierto período de tiempo, pueden ser beneficiosas para el equilibrio global entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1500 mg de ingrediente activo, y puede administrarse una o más veces por día o menos de una vez al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal diario promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosis vaginal diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosis tópica diaria promedio será preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferentemente la necesaria para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosis por inhalación diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto el régimen de dosis inicial y continuo específico para cada paciente variará de acuerdo con la naturaleza y la gravedad de la condición como lo determine el médico que lo atiende, la actividad del compuesto específico que se emplea, la edad y la condición general del paciente, el tiempo de la administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos. El modo de tratamiento conveniente y el número de dosis de un compuesto de la presente invención o una de sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables o composición puede determinarse por los expertos en la técnica mediante el uso de pruebas de tratamiento convencionales.
Preferentemente, las enfermedades de dicho método son tumores hematológicos, tumor sólido y/o sus metástasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en terapia y prevención, es decir profilaxis, del crecimiento tumoral y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento tumoral. Los métodos de prueba de una propiedad farmacológica o farmacéutica particular se conocen bien por los expertos en la técnica.
Los experimentos de prueba de ejemplo descritos en la presente sirven para ilustrar la presente invención y la invención no se limita a los ejemplos dados.
Ensayos biológicos:
Los ejemplos se probaron en ensayos biológicos seleccionados una o más veces. Cuando se prueban más de una vez, los datos se reportan ya sea como valores promedio o como valores de la mediana, en donde
• el valor promedio, también referido como el valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por el número de veces probado, y
• el valor de la mediana representa el número central del grupo de valores cuando se clasifican en orden ascendente o descendente. Si el número de valores en los datos es impar, la mediana es el valor central. Si el número de valores en el conjunto de datos es par, la mediana es la media aritmética de los dos valores centrales. Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizan más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o valores de la mediana calculados al utilizar el conjunto de datos obtenidos de las pruebas de uno o más lotes sintéticos.
Ensayo bioquímico de la IDH1 mutante R132H
mlDH1 cataliza la reducción dependiente de NADPH de alfa-cetoglutarato (a-KG) a (2R)-2-hidroxiglutarato (2-HG). El consumo de NADPH se midió por lectura luminiscente.
Las reacciones bioquímicas se realizaron a 32 °C en placas de 384 pocillos mediante el uso de un volumen de reacción de 41 pL y las siguientes condiciones de tampón de ensayo: Tris 50 mM pH 7,5, NaCl 100 mM, MgCh 20 mM, BSA al 0,05 %, Brij al 0,01 %, NADPH 1 pM, y a-KG 250 pM. La enzima IDH1 R132H se usó en una concentración final de 1,5 nM. Los compuestos de prueba se usaron en un intervalo de concentración entre 0,002 y 10 pM. La concentración final de DMSO fue de 2,4 %.
La reacción se incubó por 30 minutos, luego se añadieron 40 pL de la mezcla de detección (0,75 pg/ml de Luciferasa, 0,02 U/ml de Oxidorreductasa, 4 pg/ml de FMN, 2 pL/ml de decanal/etanol, Tris 50 mM pH 7,5, Glicerina al 0,5 %, Tween-20 al 0,01 %, BSA al 0,05 %). La luminiscencia se midió en un lector luminiscente (tiempo de medición de 10 segundos, período de integración de 1 segundo, sensibilidad del 30 %). La disminución de la luminiscencia es proporcional a la actividad de la mlDH1. Los valores de CI50 se determinan por interpolación a partir de gráficos de luminiscencia relativa contra concentración de inhibidor.
Tabla 5:
Figure imgf000083_0001
(Continuación)
Figure imgf000084_0001
(Continuación)
Figure imgf000085_0001
(Continuación)
Figure imgf000086_0001
Ensayo celular de la IDH1 mutante
Los niveles de (2R)-2-hidroxiglutarato (2HG) se midieron en el medio de una línea celular con sobreexpresión de la proteína isocitrato deshidrogenasa mutada (mIDH). La mIDH cataliza la reducción dependiente de NADPH de alfacetoglutarato a 2-HG. Las células (LN229 R132H, Mohrenz y otros, Apoptosis (2013) 18:1416-1425) se crecieron en DMEM que contenía FCS al 10 %. Se recolectaron con tripsina y se sembraron en placas de 96 pocillos. Las células se incubaron durante la noche a 37 °C en CO 2 al 5 %. Al día siguiente los compuestos de prueba se añadieron a cada pocillo celular. La concentración final de DMSO fue del 0,1 % y se incluyeron controles de DMSO. Luego las placas se colocaron en una incubadora por 24 horas.
El 2-HG se midió de acuerdo conBalss y otros (Acta Neuropathol (2012) 124: 883-891). Brevemente, se añadió HClO4 a cada pocillo y se centrifugaron las placas. Se extrajeron alícuotas y se incubaron con hidroxiglutarato deshidrogenasa (HGDH), diaforasa, NAD+ y resazurina. La conversión de resazurina en resorufina se detectó por espectroscopía de fluorescencia a Ex 540 nm Em 600 nm. El aumento de la fluorescencia es proporcional a la producción de 2-HG. Los valores de CI50 se determinan por interpolación a partir de los gráficos de fluorescencia relativa contra la concentración de inhibidor.
Tabla 6:
Figure imgf000087_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000088_0001
    en la que:
    A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-Ci-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-Ci-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano;
    o
    A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de: -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, -C(=O)N(R13)R14, R13(R14)NC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R13(R14)NC(=O)-(C1-C6-alcoxi)- y ciano;
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros,
    cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6 , haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y
    cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C3 y fenilo;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
    R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
    R12 representa un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6;
    R13 y R14 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C6 ;
    o
    R13 y R14 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros;
    dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con un sustituyente que se selecciona de: alquilo-C1-C3, haloalquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3, amino, hidroxi, halógeno y ciano;
    o
    dicho grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros se sustituye opcionalmente con dos átomos de halógeno; o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano; o
    A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C6)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C6)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C6)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C6)- y ciano;
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros,
    cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6 , haloalcoxi-C1-C6 y ciano; y
    cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C3 y fenilo;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C6, haloalcoxi-C1-C6 y ciano;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
    R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
    R12 representa un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C6 y cicloalquilo-C3-C6;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A representa un enlace o un grupo -CH2- o uno -(CH2)2-,
    yR 55 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3)- y ciano;
    o
    A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(=O)OH, HOC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C3)-, HOC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, R12OC(=O)-(alquenilo-C2-C3)-, HOC(=O)-(alcoxi-C1-C3)-, R12OC(=O)-(alcoxi-C1-C3)- y ciano;
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5-, 6- o 9 miembros,
    cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, alcoxi-C1-C6 , cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3 y ciano; y
    cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C3 y fenilo;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3 , alcoxi-C1-C6 , cicloalquilo-C3-C6, cicloalquiloxi-C3-C6, haloalquilo-C1-C3, haloalcoxi-C1-C3 y ciano;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo alquilo-C1-C3;
    R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y alquilo-C1-C3;
    R12 representa un grupo alquilo-C1-C3;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A representa un enlace o un grupo -CH2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(alquilo-C1-C2)-, R12OC(=O)-(alquilo-C1-C2)- y ciano;
    o
    A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-,
    yR 55 representa un grupo -C(=O)OH;
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros,
    cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-C1-C6 , alcoxi-C1-C6 , haloalquilo-C1-C3 y haloalcoxi-C1-C3;
    y
    cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de halógeno o un grupo que se selecciona de:
    alquilo-Ci-C3 y fenilo;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de: alquilo-C1-C3, alcoxi-C1-C6 y haloalcoxi-C1-C3;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo metilo;
    R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente entre sí de: hidrógeno y metilo;
    R12 representa un grupo alquilo-C1-C3;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
    A representa un enlace o un grupo -CH2-,
    y
    R5 representa un grupo que se selecciona de:
    -C(O)OH, -C(=O)OR12, HOC(=O)-(CH2)2-, R12OC(=O)-(CH2)2- y ciano;
    o
    A representa un grupo -CH(CH3)- o uno -C(CH3)2-,
    yR 55 representa un grupo -C(=O)OH;
    R1 representa un grupo fenilo o un grupo heteroarilo de 5 o 9 miembros,
    cuyo grupo fenilo se sustituye opcionalmente con un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de: metilo, isopropilo, terc-butilo, isopropoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi;
    y
    cuyo grupo heteroarilo se sustituye opcionalmente con uno o dos sustituyentes, que son, independientemente entre sí, un átomo de flúor o un grupo que se selecciona de: metilo y fenilo;
    R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
    R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo que se selecciona de: metilo, metoxi, isopropoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi;
    R7 representa un átomo de hidrógeno;
    R8 representa un grupo metilo;
    R9 se selecciona de: hidrógeno y metilo;
    R10 y R11 ambos representan grupos metilo;
    R12 representa un grupo metilo;
    o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
    (±) 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(1S,5S)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(1R,5R)3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-(4-fluorobencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-fluorobencil)-1 -[(1 R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-fluorobencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-metilbencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de (±) metilo,
    2-(4-metilbencil)-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-metilbencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-(4-terc-butilbencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-terc-butilbencil)-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-(4-terc-butilbencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-bencil-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-bencil-1-[(1 R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-bencil-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, 6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    (±) 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo,
    4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo, (±) 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    (±) 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    (±) 2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    (±) 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-"[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    2- [4-(trifluorometil)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carbonitrilo,
    (±) 3-{6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    3- {6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    3-{6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    (±) 3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo,
    (±) ácido 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{(1 R)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{(1S)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{(1 R)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-{(1S)-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 2-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-il}-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-il}-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-{2-[4-(trifluorometoxi)fenil]propan-2-il}-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(propan-2-iloxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-[4-(propan-2-il)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[4-(trifluorometil)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-(4-fluorobencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(4-fluorobencil)-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(4-fluorobencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-(4-metilbencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(4-metilbencil)-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(4-metilbencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-(4-terc-butilbencil)-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    2-(4-terc-butilbencil)-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-(4-terc-butilbencil)-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-bencil-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-bencil-1-[(1 R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 2-bencil-1-[(1 S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1 H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[2-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(4-metil-2-fenil-1,3-tiazol-5-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(5-fluoro-2-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 2-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-"[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, ácido 6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 6-(propan-2-iloxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    (±) ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 6-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico,
    ácido 4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-carboxílico, (±) ácido 3-{6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    ácido 3-{6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    ácido 3-{6-metil-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    (±) ácido 3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(cis)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    ácido 3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1R,5R)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    ácido 3-{6-metoxi-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1-[(1S,5S)-3,3,5-trimetilciclohexil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico,
    3-{4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoato de metilo, y
    ácido 3-{4-fluoro-1-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2-[4-(trifluorometoxi)bencil]-1H-bencimidazol-5-il}propanoico, o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal o una mezcla de los mismos.
    Un método para preparar un compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, dicho método comprende la etapa de permitir que un compuesto intermedio de Fórmula general (II):
    Figure imgf000093_0001
    en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    reaccione con un compuesto de Fórmula general (III):
    Figure imgf000093_0002
    en la que R1 y A son como se definió como para el compuesto de Fórmula general (I), de acuerdo con en la que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y A son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
    8. Un método para preparar un compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, dicho método comprende la etapa de permitir que un compuesto intermedio de Fórmula general (II):
    Figure imgf000094_0001
    en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R 11 son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    reaccione con un compuesto de Fórmula general (IV):
    Figure imgf000094_0002
    en la que R1 y A son como se definió como para el compuesto de Fórmula general (I), de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    lo que de esta manera da un compuesto de Fórmula general (I):
    Figure imgf000094_0003
    en la que R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 y A son como se definió para el compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
    9. Un compuesto de Fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, su sal, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de reivindicaciones 1 a 6, para usar en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
    10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula general (I), o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
    11. Una combinación farmacéutica que comprende:
    - uno o más ingredientes activos primarios que se seleccionan de un compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y
    - uno o más ingredientes activos secundarios que se seleccionan de agentes anticancerígenos quimioterapéuticos.
    12. Uso de un compuesto de Fórmula general (II):
    Figure imgf000095_0001
    en la que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son como se definió para los compuestos de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    para la preparación de un compuesto de Fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
ES16733990T 2015-07-07 2016-07-04 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1 Active ES2877424T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP15175723 2015-07-07
PCT/EP2016/065656 WO2017005674A1 (en) 2015-07-07 2016-07-04 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2877424T3 true ES2877424T3 (es) 2021-11-16

Family

ID=53514123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16733990T Active ES2877424T3 (es) 2015-07-07 2016-07-04 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10179123B2 (es)
EP (1) EP3319945B1 (es)
JP (1) JP6824952B2 (es)
CN (1) CN107949557B (es)
CA (1) CA2991360A1 (es)
ES (1) ES2877424T3 (es)
WO (1) WO2017005674A1 (es)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3105210B1 (en) 2014-02-11 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CA2939026A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
EP3209660B1 (en) 2014-10-23 2020-06-17 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as midh1 inhibitors for the treatment of tumors
CN107810176B (zh) 2015-06-08 2020-10-16 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物
EP3322694B1 (en) 2015-07-16 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-hydroxyalkylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
EP3121166A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles as midh1 inhibitors
TW201708193A (zh) 2015-07-27 2017-03-01 拜耳製藥公司 突變之異檸檬酸脫氫酶ｉｄｈ１ ｒ１３２ｈ之抑制劑
TW201718513A (zh) 2015-07-27 2017-06-01 拜耳製藥公司 製備經取代之３－（２－苯胺－１－環己基－１ｈ－苯并咪唑－５－基）丙酸衍生物之方法
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
WO2018228476A1 (zh) * 2017-06-15 2018-12-20 南京明德新药研发股份有限公司 苯并咪唑类化合物及其应用
US20210113598A1 (en) 2017-08-01 2021-04-22 Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Stiftung des öffentlichen Rechts Combination of MIDH1 Inhibitors and DNA Hypomethylating Agents (HMA)

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3966781A (en) 1970-12-17 1976-06-29 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corporation Deuteration of functional group-containing hydrocarbons
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
DE4129603A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Thomae Gmbh Dr K Kondensierte 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2001247550A (ja) * 1999-12-27 2001-09-11 Japan Tobacco Inc 縮合環化合物及びその医薬用途
CA2363274A1 (en) 1999-12-27 2001-07-05 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs for hepatitis c
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP2007501189A (ja) * 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
JP2009001495A (ja) 2005-10-13 2009-01-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd ２−アリール−ベンゾイミダゾール−５−カルボキサミド誘導体
WO2008153701A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
EP2675440B1 (en) 2011-02-14 2020-03-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
CA2849995A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Novartis Ag 3-pyrimidin-4-yl-oxazolidin-2-ones as inhibitors of mutant idh
US20150031627A1 (en) * 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3105210B1 (en) 2014-02-11 2019-01-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
CA2939026A1 (en) 2014-02-11 2015-08-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
ES2822654T3 (es) 2014-10-23 2021-05-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Oeffentlichen Rechts Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de mIDH1
EP3209660B1 (en) 2014-10-23 2020-06-17 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as midh1 inhibitors for the treatment of tumors
CN107810176B (zh) 2015-06-08 2020-10-16 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的N-薄荷基苯并咪唑类化合物
EP3322694B1 (en) 2015-07-16 2020-02-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 5-hydroxyalkylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
EP3121166A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles as midh1 inhibitors
TW201718513A (zh) 2015-07-27 2017-06-01 拜耳製藥公司 製備經取代之３－（２－苯胺－１－環己基－１ｈ－苯并咪唑－５－基）丙酸衍生物之方法
TW201708193A (zh) 2015-07-27 2017-03-01 拜耳製藥公司 突變之異檸檬酸脫氫酶ｉｄｈ１ ｒ１３２ｈ之抑制劑

Also Published As

Publication number Publication date
JP2018522886A (ja) 2018-08-16
US20180207137A1 (en) 2018-07-26
EP3319945A1 (en) 2018-05-16
JP6824952B2 (ja) 2021-02-03
CA2991360A1 (en) 2017-01-12
EP3319945B1 (en) 2021-04-28
CN107949557A (zh) 2018-04-20
WO2017005674A1 (en) 2017-01-12
US10179123B2 (en) 2019-01-15
CN107949557B (zh) 2021-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2877424T3 (es) 2-Aril- y 2-arilalquil-bencimidazoles como inhibidores de MIDH1
ES2847162T3 (es) 2-Heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas para el tratamiento del cáncer
EP3325451B1 (en) Fused imidazoles as midh1 inhibitors
CN108026052B (zh) 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
ES2822654T3 (es) Benzimidazol-2-aminas como inhibidores de mIDH1
EP3303302B1 (en) N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
ES2814151T3 (es) 1-Ciclohexilo-2-fenilaminobenzimidazoles como inhibidores de MIDH1 para el tratamiento de tumores
AU2022258751A1 (en) Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
WO2016202758A1 (en) Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2022081842A1 (en) Substituted acyl sulfonamides for treating cancer
WO2017063966A1 (en) Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-benzothiazole compounds
WO2016202756A1 (en) Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
WO2024079252A1 (en) Sos1 inhibitors
WO2016202759A1 (en) Cytotoxic substituted 2-(1 h-pyrazol-1 -yl)-1,3-benzothiazole compounds for the treatment of cancer
WO2018087126A1 (en) Amido-substituted cyclohexane derivatives as inhibitors of tankyrase