ES2847162T3 - 2-Heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas para el tratamiento del cáncer - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la cual R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 son opcionalmente sustituidos una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o (cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1-C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno; R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi; R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo; R4 representa hidrógeno o flúor; R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, de manera independiente uno respecto del otro, con R6; R6 representa alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, halógeno o ciano; X representa CH o N; R10 representa alquilo C1-C4; R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente uno respecto del otro, hidrógeno o alquilo C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que contiene dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C4; sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.

Description

DESCRIPCIÓN
2-Heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas para el tratamiento del cáncer
La presente invención comprende compuestos de 2-heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida de fórmula general (I) como se describe y se define en el presente documento, procedimientos para preparar tales compuestos, compuestos intermedios útiles para preparar dichos compuestos, composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y el uso de dichos compuestos para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, particularmente cáncer u afecciones con respuestas inmunes desreguladas, como único agente o en combinación con otros principios activos.
Antecedentes
El receptor de AHR (receptor de hidrocarbono de arilo) es un factor de transcripción activado por ligandos que pertenece a la familia de hélice-bucle-hélice básica/Per-Arnt-Sim (bHLH/PAS) y se halla ubicado en el citosol. Ante la unión del ligando, el AHR se transloca al núcleo en el que se heterodimeriza con el ARNT (Translocador nuclear de AHR) ante lo cual interactúa con Elementos de respuesta a la dioxina (DRE, por sus siglas en inglés) de genes que responden al AHR para regular su transcripción. El AHR se conoce mejor por unirse a toxinas ambientales e inducir la maquinaria metabólica, como, por ejemplo, las enzimas citocromo P 450 (por ejemplo, CYP1A1, CYP1A2 y CYP1B1), requeridas para su eliminación (Reyes y col., Science, 1992, 256(5060):1193-5). La activación del AHR por xenobióticos ha demostrado su función en numerosos procedimientos celulares como, por ejemplo, embriogénesis, tumorigénesis e inflamación.
El AHR se expresa en muchas células del sistema inmune, que incluyen las células dendríticas (CD), macrófagos, células T y células NK, y desempeña una función importante en la inmunorregulación (Nguyen y col., Front Immunol, 2014, 5:551). Los ligandos de AHR exógenos clásicos, TCDD y 3-metilcolantreno, por ejemplo, son conocidos por inducir la inmunosupresión profunda, promover la carcinogénesis e inducir el crecimiento tumoral (Gramatzki y col., Oncogene, 2009, 28(28):2593-605; Bui y col., Oncogene, 2009, 28(41):3642-51; Esser y col., Trends Immunol, 2009, 30:447-454). En el contexto de la inmunosupresión, la activación del AHR promueve la generación de células T reguladoras, inhibe la diferenciación de Th1 y Th17, directa e indirectamente, y disminuye la activación y maduración de las CD (Wang y col., Clin Exp Immunol, 2014, 177(2):521-30; Mezrich y col., J Immunol, 2010, 185(6): 3190-8; Wei y col., Lab Invest, 2014, 94(5):528-35; Nguyen y col., PNAS, 2010, 107(46):19961-6). La activación del AHR modula la respuesta inmune innata y se demostró que la expresión constitutiva del AHR regula negativamente la respuesta del interferón tipo I a la infección viral (Yamada y col., Nat Immunol, 2016). Además, los ratones con un AHR constitutivamente activo desarrollan espontáneamente tumores (Andersson y col., PNAS, 2002, 99(15):9990-5).
Además de los xenobióticos, el AHR también se puede unir a productos metabólicos de la degradación del triptófano. Los metabolitos de triptófano como, por ejemplo, quinurenina y ácido quinurénico, son ligandos de AHR endógenos que activan el AHR en condiciones fisiológicas (DiNatale y col., Toxicol Sci, 2010, 115(1):89-97; Mezrich y col., J Immunol, 2010, 185(6):3190-8; Opitz y col., Nature, 2011, 478(7368):197-203). Otros ligandos endógenos son conocidos por unirse al AHR aunque sus funciones fisiológicas son actualmente desconocidas (Nguyen & Bradfield, Chem Res Toxicol, 2008, 21(1):102-116).
Las propiedades inmunosupresoras de la quinurenina y la degradación del triptófano se hallan bien descriptas y participan en la inmunosupresión asociada con el cáncer. Las enzimas indolamina-2,3-dioxigenasas 1 y 2 (IDO1/IDO2) así como también la triptofan-2,3-dioxigenasa 2 (TDO2) son responsables de la catalización del primer paso limitador de la velocidad del metabolismo del triptófano. La degradación del triptófano mediada por IDO1/2 en tumores y en nódulos linfáticos que drenan tumores reduce las respuestas inmunes antitumorales y la inhibición de IDO puede suprimir la formación de tumores en modelos animales (Uyttenhove y col., Nat Med, 2003, 9(10):1269-74 ; Liu y col., Blood, 2005, 115(17): 3520-30; Muller y col., Nat Med, 11(3):312-9; Metz, Cancer Res, 2007, 67(15):7082-7).
La TDO2 también se expresa fuertemente en el cáncer y puede conducir a la producción de quinurenina inmunosupresora. En el glioma, la activación del AHR por la quinurenina, en corriente descendente de la degradación del triptófano mediada por la TDO, aumenta el crecimiento tumoral como consecuencia de la inhibición de las respuestas inmunes antitumorales así como también promueve directamente la supervivencia y motilidad de las células tumorales (Opitz y col., Nature, 2011, 478(7368):197-203). Los ligados del AHR generados por las células tumorales actúan por ende tanto de manera autócrina como también paracrina en células tumorales y linfocitos, respectivamente, para promover el crecimiento tumoral.
La presente invención comprende compuestos de 2-heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida de fórmula general (I) que inhiben el a Hr .
Estado de la técnica
El documento WO 2010/059401 se refiere a compuestos y composiciones para expandir la cantidad de células CD34+ para transplante. En particular, el documento WO 2010/059401 se refiere, entre otras cosas, a compuestos heterocíclicos capaces de regular en forma descendente la actividad y/o expresión del AHR.
El documento WO 2012/015914 se refiere a composiciones y procedimientos para modular la actividad del AHR. En particular, el documento WO 2012/015914 se refiere, entre otras cosas, a compuestos heterocíclicos que modulan la actividad del AHR para uso en composiciones terapéuticas.
El documento WO 2007/058392 se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos y a su uso farmacéutico. En particular, el documento WO 2007/058392 se refiere, entre otras cosas, a compuestos heterocíclicos que poseen una actividad inhibitoria de la infección celular por el virus de la hepatitis C.
El documento WO 2002/022587 se refiere a nuevos compuestos que presentan actividades inhibitorias contra el receptor AMPA y/o el receptor de kainato. En particular, el documento WO 2002/022587 se refiere, entre otras cosas, a compuestos de piridazinona y triazinona.
El documento US 5.418,233 se refiere a derivados de heterobiarilo que inhiben la conglomeración de células y las interacciones entre célula-matriz. En particular, el documento US 5,418,233 se refiere a derivados de heterobiarilo que son antagonistas del receptor de la histamina.
El documento WO 2015/143164 se refiere a agentes antimicrobianos y procedimientos de cribaje. En particular, el documento WO 2015/143164 se refiere, entre otras cosas, a compuestos de piridazinona como antibióticos.
El documento WO 2009/142732 se refiere a derivados de piridazinona sustituida y su uso como antagonistas/agonistas inversos de H3. El documento WO 2008080056 describe pirazinonas útiles en el tratamiento del cáncer.
Sin embargo, el estado de la técnica no describe los compuestos de 2-heteroaril-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida de fórmula general (I) de la presente invención como se describe y se define en el presente documento.
Se ha descubierto ahora y ello constituye la base de la presente invención, que los compuestos de la presente invención poseen propiedades sorprendentes y ventajosas.
En particular, se halló de manera sorprendente que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente el AHR, para lo cual se proveen datos en la sección experimental biológica y, por ende, se pueden utilizar para el tratamiento o profilaxis del cáncer u otras afecciones en las que los ligandos exógenos y endógenos del AHR inducen respuestas inmunes desreguladas, el crecimiento celular descontrolado, la proliferación y/o supervivencia de células tumorales, la inmunosupresión en el contexto del cáncer, respuestas inmunes celulares inadecuadas, o respuestas inflamatorias celulares inadecuadas o enfermedades acompañadas con crecimiento celular descontrolado, proliferación y/o supervivencia de células tumorales, inmunosupresión en el contexto del cáncer, respuestas inmunes celulares inadecuadas o respuestas inflamatorias celulares inadecuadas, particularmente en el cual el crecimiento celular descontrolado, la proliferación y/o supervivencia de células tumorales, la inmunosupresión en el contexto del cáncer, las respuestas inmunes celulares inadecuadas, o respuestas inflamatorias celulares inadecuadas son mediadas por el AHR, como, por ejemplo, tumores líquidos y sólidos, y/o sus metástasis, por ejemplo, tumores de cabeza y cuello, que incluyen tumores cerebrales y metástasis cerebrales, tumores del tórax que incluyen tumores pulmonares de células pequeñas y no pequeñas, tumores gastrointestinales que incluyen tumores de colon, colorrectales y pancreáticos, tumores de hígado, tumores endócrinos, tumores de mamas y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos que incluyen tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y/o sus metástasis.
Descripción de la invención
De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno de 4 a 6 miembros, que contiene dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicamente aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.
Además, comprende su uso en combinación con medicaciones anticáncer como, por ejemplo, inmunoterapéuticos, agentes anticáncer dirigidos o quimioterapia.
Definiciones
El término “sustituido” significa que uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables.
La expresión “opcionalmente sustituido” significa que la cantidad de sustituyentes puede ser igual o diferente de cero. A menos que se indique otra cosa, es posible que los grupos opcionalmente sustituidos se sustituyan con tantos sustituyentes opcionales como se puedan acomodar mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno por un sustituyente que no es de hidrógeno en cualquier átomo de carbono disponible. Comúnmente, es posible que la cantidad de sustituyentes opcionales, cuando se hallaren presentes, sea de 1, 2 o 3.
La expresión “que comprende” cuando se usa en la memoria descriptiva incluye “que consta de”.
Si dentro del presente contexto cualquier ítem se refiere como “de acuerdo con lo mencionado en el presente documento”, significa que puede estar mencionado en cualquier parte del presente texto.
Los términos de acuerdo con lo mencionado en el presente texto tienen los siguientes significados:
El término “halógeno” significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente un átomo de flúor, cloro o bromo.
La expresión “alquilo C1 -C6” significa un grupo hidrocarbono monovalente, saturado, lineal o ramificado, que posee 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 1-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1 -etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo o 1,3-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo posee 1,2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo C1 -C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo. isobutilo, o tere-butilo, más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo C1 -C3 ”), por ejemplo, un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.
La expresión “haloalquilo C1 -C6” significa un grupo hidrocarbono monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión “alquilo C-i-Ca” es como se definió anteriormente, y en la cual uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados, de manera idéntica o diferente, con un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es un átomo de flúor. Dicho grupo haloalquilo C1 -C6 es, por ejemplo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 1.3- difluoropropan-2-ilo. Particularmente, dicho grupo posee 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono (“haloalquilo C1 -C4”), más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono (“haloalquilo C1 -C3 ”), por ejemplo, un grupo fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
La expresión “hidroxialquilo C2-C6” significa un grupo hidrocarbono monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión “alquilo C2-C6” se encuentra definido anteriormente, y en el cual 1 o 2 átomos de hidrógeno se reemplazan con un grupo hidroxi, por ejemplo, un grupo 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 1-hidroxipropilo, 1-hidroxipropan-2-ilo, 2-hidroxipropan-2-ilo, 2,3-dihidroxipropilo, 1.3- dihidroxipropan-2-ilo, 3-hidroxi-2-metil-propilo, 2-hidroxi-2-metil-propilo, 1 -hidroxi-2-metil-propilo.
La expresión “alcoxi C1 -C4” significa un grupo monovalente, saturado, lineal o ramificado de fórmula (alquilo Ct C4)-O-, que significa metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi o ferc-butoxi.
La expresión “cicloalquilo C3-C6” significa un anillo de hidrocarbono monocíclico, monovalente, saturado que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono (“cicloalquilo C3-C6”). Dicho grupo cicloalquilo C3-C6 es un anillo de hidrocarbono monocíclico, por ejemplo, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
La expresión “alquileno C2-C7” significa un grupo hidrocarbono bivalente saturado, lineal o ramificado, en el cual la expresión “alquilo C2-C7” es como se definió anteriormente, y en el que 2 átomos de hidrógeno de diferentes átomos de carbono se eliminan para formar un grupo birradical.
La expresión “heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros” significa un heterociclo saturado, monocíclico, con 4, 5 o 6 átomos de anillo en total, que contiene uno o dos heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie N y O, y es posible que dicho grupo heterocicloalquilo esté unido al resto de la molécula por medio de cualquiera de los átomos de carbono o, de hallarse presente, un átomo de nitrógeno.
Dicho grupo heterocicloalquilo, en forma no taxativa, puede ser un anillo de 4 miembros, como, por ejemplo, azetidinilo u oxetanilo, por ejemplo; o un anillo de 5 miembros, como, por ejemplo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, 1,2-oxazolidinilo o 1,3-oxazolidinilo, por ejemplo; o un anillo de 6 miembros, como, por ejemplo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo o 1,2-oxazinanilo, por ejemplo.
Particularmente, “heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros” significa un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros como se definió anteriormente que contiene un átomo de oxígeno de anillo y, opcionalmente, otro heteroátomo de anillo de la serie: N, O. Más particularmente, “heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros” significa un heterociclo saturado, monocíclico con 5 o 6 átomos de anillo en total, que contienen un átomo de oxígeno de anillo.
La expresión “heteroarilo monocíclico” significa un anillo aromático, monovalente, que posee 5 o 6 átomos de anillo (un grupo “heteroarilo de 5 o 6 miembros"), que contiene al menos un heteroátomo de anillo y, opcionalmente, otro u otros dos heteroátomos de anillo de la serie: N, O y/o S, y que se encuentra unido por medio de un átomo de carbono de anillo u, opcionalmente, por medio de un átomo de nitrógeno de anillo (si lo permite la valencia).
Dicho grupo heteroarilo puede ser un grupo heteroarilo de 5 miembros, como, por ejemplo, tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo o tetrazolilo; o un grupo heteroarilo de 6 miembros, como, por ejemplo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo o triazinilo.
En general, y a menos que se mencione de otro modo, los grupos heteroarilo y heteroarileno incluyen todas sus formas isoméricas posibles, por ejemplo: tautómeros e isómeros posicionales con respecto al punto de unión al resto de la molécula. De este modo, para algunos ejemplos ilustrativos, no restrictivos, el término piridinilo incluye piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo; o el término tienilo incluye tien-2-ilo y tien-3-ilo.
Particularmente, el grupo heteroarilo es un grupo isotiazolilo, pirazolilo, piridinilo, piridazinilo o pirimidinilo.
Cuando en el presente documento se usa la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, su significado se toma también como un único compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.
"Compuesto estable' o "estructura estable" significa un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado de pureza útil de una mezcla de reacción, y para su formulación en un agente terapéutico eficaz.
Los compuestos de la presente invención contienen opcionalmente uno o más centros asimétricos, según la ubicación y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Es posible que uno o más átomos de carbono asimétricos se hallen presentes en la configuración (R) o (S), que pueden resultar en mezclas racémicas en el caso de un único centro asimétrico y en mezclas diastereoméricas en el caso de múltiples centros asimétricos. En ciertos casos, es posible que la asimetría se halle presente también debido a una rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo, el enlace central contiguo a dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o las mezclas racémicas o diastereoméricas de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales se pueden lograr mediante técnicas estándar conocidas en la materia.
Los isómeros preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Estos isómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los compuestos de la presente invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales se pueden lograr mediante técnicas estándar conocidas en la materia.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por medio de una redisolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas con el uso de un ácido ópticamente activo o una base ópticamente activa o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos adecuados son los ácidos tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico. Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físicas y/o químicas mediante procedimientos conocidos en la materia, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización fraccional. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan después de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos comprende el uso de una cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC con el uso de una fase quiral), con o sin derivación convencional, elegido óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC adecuadas que usan la fase quiral están disponibles en el mercado, como, por ejemplo, aquellas fabricadas por Daicel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, por ejemplo, entre otros, y todas ellas se pueden seleccionar rutinariamente. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivación. Los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener también mediante síntesis quiral con el uso de materiales de partida ópticamente activos.
A los efectos de distinguir los diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Normas IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La presente invención incluye todos los estereoisómeros posibles de los compuestos de la presente invención en forma de estereoisómeros únicos, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, por ejemplo, isómeros (R) o (S), en cualquier relación. El aislamiento de un único estereoisómero, por ejemplo, un único enantiómero o un único diastereómero, de un compuesto de la presente invención se logra mediante cualquier procedimiento adecuado del estado de la técnica, como, por ejemplo, cromatografía, especialmente cromatografía quiral.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que así definidos porque se halla oxidado al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención. La presente invención incluye todos los N-óxidos posibles.
La presente invención también comprende las formas útiles de los compuestos de la presente invención, como, por ejemplo, metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables y/o coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de un hidrato, o un solvato, en los que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular, por ejemplo, agua, metanol o etanol, como elemento estructural de la red cristalina los compuestos. Es posible que la cantidad de disolventes polares, en particular agua, exista en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, por ejemplo, son posibles un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta- etc. solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye la totalidad de tales hidratos o solvatos.
Además, es posible que los compuestos de la presente invención existan en forma libre, por ejemplo, como una base libre o ácido libre, o como un zwitterión, o en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, utilizada habitualmente en el campo farmacéutico, o que se usa, por ejemplo, para aislar o purificar los compuestos de la presente invención.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de adición de ácido inorgánica u orgánica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, y col. “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci.
1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácido de un compuesto de la presente invención que porta un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, como, por ejemplo, una sal de adición de ácido con un ácido inorgánico, o “ácido mineral”, como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfámico, bisulfúrico, fosfórico, o nítrico, o con un ácido orgánico, como, por ejemplo, ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanpropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, 3-fenilpropiónico, piválico, 2-hidroxietansulfónico, itacónico, trifluorometansulfónico, dodecilsulfúrico, etansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, metansulfónico, 2-naftalensulfónico, naftalindisulfónico, canforsulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, o ácido tiociánico.
Además, otra sal farmacéuticamente adecuada de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, es una sal de metal álcali, por ejemplo, una sal de sodio o potasio, una sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo, una sal de calcio, magnesio o estroncio, o una sal de aluminio o zinc, o una sal de amonio derivada de amoníaco o de una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria que posee 1 a 20 átomos de carbono, como, por ejemplo, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol, dietilaminoetanol, tris(hidroximetil)aminometano, procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, 1,2-etilendiamina, N-metilpiperidina, N-metil-glucamina, N,N-dimetil-glucamina, N-etilglucamina, 1,6-hexandiamina, glucosamina, sarcosina, serinol, 2-amino-1,3-propandiol, 3-amino-1,2-propandiol, 4-amino-1,2,3-butantriol, o una sal con un ión de amonio cuaternario que posee 1 a 20 átomos de carbono, como, por ejemplo, tetrametilamonio, tetraetilamonio, tetra(n-propil)amonio, tetra(n-butil)amonio, N-bencil-N,N,N-trimetilamonio, colina o benzalconio.
Los expertos en la materia reconocerán, además, que es posible preparar las sales de adición de ácido de los compuestos reivindicados mediante la reacción de los compuestos con ácido orgánico o inorgánico adecuado por medio de cualquiera de varios procedimientos conocidos. Alternativamente, las sales de metal álcali y alcalinotérreo de compuestos ácidos de la presente invención se preparan mediante una reacción de los compuestos de la presente invención con la base adecuada por medio de diversos procedimientos conocidos.
La presente invención incluye todas las sales posibles de los compuestos de la presente invención como sales únicas o como cualquier mezcla de tales sales, en cualquier relación.
En el presente texto, en particular en la Sección Experimental, para la síntesis de intermedios y ejemplos de la presente invención, cuando un compuesto se menciona como una forma de sal con la base o ácido correspondiente, la composición estequiométrica exacta de dicha forma de sal, como se obtuvo mediante la preparación respectiva y/o el procedimiento de purificación respectivo, en la mayoría de los casos, se desconoce.
A menos que se especifique otra cosa, los sufijos de las denominaciones químicas o fórmulas estructurales relacionadas con las sales, como, por ejemplo, "clorhidrato", "trifluoroacetato", "sal de sodio", o "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+", por ejemplo, significan una forma de sal, y la estequiometría de dicha forma salina no se especifica.
Ello se aplica de manera análoga a los casos en los que los intermedios de las síntesis o los compuestos de ejemplos o sus sales se obtuvieron mediante los procedimientos de preparación y/o purificación descritos, como solvatos, como, por ejemplo, hidratos, con la composición estequiométrica (si fuere definida) desconocida.
Además, la presente invención incluye todas las formas cristalinas posibles, o polimorfos, de los compuestos de la presente invención, ya sea como un único polimorfo, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
Más aún, la presente invención también incluye profármacos de los compuestos de acuerdo con la invención. El término “profármacos” en el presente documento designa compuestos que pueden ser en sí mismos biológicamente activos o inactivos, pero que se convierten (por ejemplo, en forma metabólica o hidrolítica) en compuestos de acuerdo con la invención durante su tiempo de residencia en el cuerpo.
La invención además incluye todas las formas cristalizadas y polimorfas posibles de los compuestos inventivos, mediante lo cual los polimorfos existen ya sea en forma de un único polimorfo o como una mezcla de varios polimorfos en todas las concentraciones.
De acuerdo con una segunda realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, Nh, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como así también sus mezclas
De acuerdo con una tercera realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con una cuarta realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5 , en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOCH3 , -CONH2, metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a dos veces con flúor, o
cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa metilo, difluorometilo, metoxi, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, Nh, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con una quinta realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5 , en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOCH3 , -CONH2, metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a dos veces con flúor, o
cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
R2 representa cloro, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000010_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R6a representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro;
X representa CH o N;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con una sexta realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (Ia):
Figure imgf000010_0002
en la cual:
R2 representa cloro, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R7 representa hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciano, -COOCH3 o -CONH2;
R8 representa hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo o metoximetilo, en el que uno de R7 y R8 es diferente de hidrógeno, o juntos R7 y R8 forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, que está opcionalmente sustituido una a dos veces con flúor, o un anillo heterocicloalquilo, que contiene un átomo de oxígeno;
R9 representa hidrógeno o metilo, o juntos R8 y R9 forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con una séptica realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (Ib):
Figure imgf000011_0001
en la cual:
R2 representa cloro, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000011_0002
R6a representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro;
R7 representa hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo, metoximetilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
R8 representa hidrógeno, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, hidroximetilo o metoximetilo, en el que uno de R7 y R8 es diferente de hidrógeno, o juntos R7 y R8 forman un anillo ciclopentilo o ciclohexilo, que está opcionalmente sustituido una a dos veces con flúor, o un anillo heterocicloalquilo, que contiene un átomo de oxígeno o azufre;
R9 representa hidrógeno o metilo, o juntos R8 y R9 forman un anillo ciclopropilo o ciclobutilo;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1 -C3 y/o una a tres veces con halógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5 , en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOCH3 , -CONH2 , metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a dos veces con flúor, o
cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o (cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o (cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con alcoxi C1 -C2 o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-metilo sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o (cicloalquilo C3-C6)2-metilo sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5 , en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 se sustituyen opcionalmente una vez con metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o
cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a dos veces con flúor, o
cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5 , en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 se sustituyen opcionalmente una vez con metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o
cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo o una a dos veces con flúor, o cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R2 representa cloro, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R3 representa hidrógeno o flúor;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R3 representa hidrógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R4 representa hidrógeno o flúor;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R4 representa hidrógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000014_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000015_0001
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000015_0002
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R5 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000015_0003
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R6 representa alquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R6 representa metilo, metoxi, halógeno o ciano;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R6a representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R10 representa alquilo C1 -C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R10 representa metilo;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, Nh, NRa en la que Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o metilo;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
X representa CH o N;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
De acuerdo con otra realización del primer aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), anteriormente, en la cual:
X representa CH;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, tautómeros, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de tales sales, como así también sus mezclas.
En otra realización en particular del primer aspecto, la presente invención comprende combinaciones de dos o más de las realizaciones mencionadas anteriormente en el encabezado “otras realizaciones del primer aspecto de la presente invención”.
La presente invención comprende cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de compuestos de fórmula general (I), anteriormente.
La presente invención comprende cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de compuestos intermedios de fórmula general (VII). La presente invención comprende los compuestos de fórmula general (I) que se desvelan en la Sección de Ejemplos del presente texto, posteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema 1. El esquema y los procedimientos descritos a continuación ilustran las vías sintéticas hacia los compuestos de fórmula general (I) de la invención y no se pretende que sean limitativos. Es claro para un experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifica en el esquema 1 se puede modificar de diversas maneras. El orden de las transformaciones ejemplificadas en este esquema, por ende, no es limitativo. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5 o R6 se puede lograr antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser, por ejemplo, la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, reacciones de apareamiento catalizadas por metales, sustitución u otras reacciones conocidas por los expertos en la materia. Estas transformaciones incluyen aquellas que introducen una funcionalidad que permite una interconversión adicional de sustituyentes. Los grupos protectores adecuados y su introducción y escisión son muy conocidos por los expertos en la materia. En los siguientes párrafos, se describen ejemplos específicos.
El Esquema 1 muestra una vía para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la cual X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 tienen el significado dado para la fórmula general (I), anteriormente. Los cetomalonatos representados como intermedios de acuerdo con la fórmula (III) en algunos casos están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de alfa-halo-acetofenonas (II) de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Las alfa-halo-acetofenonas relacionadas generalmente están disponibles en el mercado. La conversión de tales alfa-haloacetofenonas con ésteres de ácido malónico en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado resulta en la formulación de cetomalonatos no comerciales de acuerdo con la fórmula (III). R, en las fórmulas (III), (V) y (VI), representa un grupo alquilo adecuado como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo u otros grupos homólogos. Un disolvente adecuado puede ser, pero en forma no taxativa, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO o THF, o incluso mezclas de tales disolventes u otros disolventes. Una base adecuada puede ser, en forma no taxativa, carbonato de potasio, hidruro sódico, carbonato de cesio de hexametilendisilazano potásico.
La formación de dihidropiridazinonas de acuerdo con la fórmula (V) a partir de intermedios (III) y arilhidrazinas (IV) adecuadas, que en muchos casos están disponibles en el mercado, se puede lograr mediante la reacción de estos compuestos en un disolvente adecuado a temperatura elevada. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, etanol o ácido acético.
Figure imgf000018_0001
Esquema 1: Vía para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que X, R1, R2, R3, R4, y R5 tienen el significado dado para la fórmula general (I), anteriormente, Hal representa halógeno y R representa alquilo C1-C4.
Las dihidropiridazinonas de acuerdo con la fórmula (V) se pueden transferir a piridazinonas de acuerdo con la fórmula (VI). Ello se puede lograr mediante el uso de reactivos adecuados como, por ejemplo, dicloruro de cobre a temperatura elevada.
Las piridazinonas resultantes de acuerdo con la fórmula (VI) con un grupo funcional éster se pueden convertir mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante hidrólisis básica con, por ejemplo, hidróxidos de metal álcali acuosos, o mediante hidrólisis ácida con el uso, por ejemplo, de cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido trifluoroacético, a los ácidos piridazinona carboxílicos (VII).
Estos ácidos se pueden convertir mediante el apareamiento con aminas de la fórmula (VIII), en la cual R1 es como se definió para la fórmula general (I). Los agentes de apareamiento y los procedimientos para tales síntesis de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas son conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos que se pueden mencionar en el presente documento incluyen el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con la adición de una base adecuada. La conversión de los ácidos carboxílicos a sus amidas se halla descripta en términos generales en libros de referencia.
Figure imgf000019_0001
Esquema 2: Vía para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que X, R1, R2 , R3 , R4 y R5 tienen el significado que el dado para la fórmula general (I), anteriormente, Hal representa halógeno, R representa alquilo C1 -C4 y R' y R'' representan simultáneamente H o alquilo C1 -C4 o forman juntos un grupo alquileno C2-C7 como parte de un éster 1,2- o 1,3-diolborónico o un grupo -CO-CH2-(NCH3 )-CH2-CO-.
Los cetomalonatos representados como intermedios de acuerdo con la fórmula (III) en algunos pocos casos están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de alfa-halo-acetofenonas (II) de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Las alfa-halo-acetofenonas relacionadas generalmente están disponibles en el mercado. La conversión de tales alfa-halo-acetofenonas con ésteres de ácido malónico en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado resulta en la formación de cetomalonatos no comerciales de acuerdo con la fórmula (III). R en la fórmula (III), (IX), (X) y (VI) representa un grupo alquilo adecuado como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo u otros grupos homólogos. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetonitrilo, DMF, DMA, DMSO de THF, o incluso mezclas de estos u otros disolventes. Una base adecuada puede ser, en forma no taxativa, carbonato de potasio, hidruro sódico, carbonato de cesio de hexametilendisilazano potásico.
La formación de dihidropiridazinonas de acuerdo con la fórmula (IX) a partir de intermedios (III) e hidrazina, se puede lograr mediante la reacción de estos componentes en un disolvente adecuado a temperatura elevada. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, etanol o ácido acético.
Las dihidropiridazinonas de acuerdo con la fórmula (IX) se pueden transferir a piridazinonas de acuerdo con la fórmula (X). Ello se puede lograr mediante el uso de un reactivo adecuado. Un reactivo adecuado puede ser, en forma no taxativa, dicloruro de cobre a temperatura elevada.
Las piridazinonas sustituidas de acuerdo con la fórmula (VI) se pueden preparar mediante reacciones de apareamiento de Chan-Lam de piridazinonas de acuerdo con la fórmula (X) con el uso de derivados de boro como ácidos borónicos, pinacolatos de ácido borónico y tetrafluoroboratos con disolventes adecuados a temperatura ambiente o temperatura elevadas. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetonitrilo, diclorometano, piridina o DMF. Un catalizador adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetato de cobre (II). Los aditivos básicos adecuados pueden ser, en forma no taxativa, trimetilamina, 2,2-bipiridina, carbonato sódico o carbonato de cesio.
Las piridazinonas sustituidas resultantes de acuerdo con la fórmula (VI) con un grupo funcional éster se pueden convertir mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, mediante hidrólisis básica con, por ejemplo, hidróxidos de metal álcali acuosos o mediante hidrólisis ácida con el uso, por ejemplo, de cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido trifluoroacético, en los ácidos piridazinona carboxílicos (VII).
Se las puede convertir mediante el apareamiento con aminas de la fórmula (VIII) en la cual R1 se define como se definió para la fórmula general (I). Los agentes de apareamiento y los procedimientos para tales síntesis de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas son conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos que se pueden mencionar aquí incluyen el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con la adición de una base adecuada. La conversión de los ácidos carboxílicos a sus amidas se encuentra descripta en términos generales en libros de referencia.
Figure imgf000020_0001
Esquema 2a: Vía para la preparación de intermedios de fórmula general (X) en la que X, R1, R2, R3 y R4 tienen el significado que el dado para la fórmula general (I), anteriormente, y R representa alquilo C1-C4.
Los compuestos de fórmula general (IIa) están disponibles en el mercado y se pueden hacer reaccionar con cetomalonato de dialquilo en el que R representa alquilo C1 -C4. El cetomanolato de dietilo como reactivo está disponible en el mercado. Los cetomalonatos de dialquilo se pueden preparar a partir de los correspondientes malonatos de dialquilo con tosilazida y dioxirano (véase, por ejemplo, Synth. Commun. 1994, 24, 695) o bromo y acetato de potasio (véase, por ejemplo, J. Org. Chem. 1981, 46, 2598). Las acetofenonas de fórmula general (IIa) y los cetomalonatos de dialquilo se calientan puros a 95-100 °C o con un disolvente, por ejemplo, piridina, a reflujo a 120 °C. Posteriormente, los intermedios de fórmula (IIIa) se hacen reaccionar con hidrato de hidrazina en ácido acético a reflujo o diclorhidrato de hidrazinio en etanol a reflujo para proporcionar los intermedios (X).
Figure imgf000020_0002
Esquema 3: Vía adicional para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que X, R1, R2 , R3 , R4 y R5 tienen el significado que el dado para la fórmula general (I), anteriormente, y R representa alquilo C1 -C4 y R' y R'' representa simultáneamente H o alquilo C1 -C4 o forman juntos un grupo alquileno C2-C7 como parte de un éster 1,2-o 1,3-diolborónico o un grupo -CO-CH2-(NCH3 )-CH2-CO-.
El 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo [CAS 89581-64-6] está disponible en el mercado. La conversión de 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo con derivados de organoboro (ácidos borónico, pinacolatos de ácido borónico, midaboronatos, sales de organotrifluoroborato) en presencia de un catalizador de paladio adecuado (0), una base adecuada y en un disolvente adecuado a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas conduce a la formación de ácidos 3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílicos sustituidos con 6-arilo de fórmula (XI). Los derivados de organoboro utilizados están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de organohaluros. Los procedimientos para tales síntesis son conocidos por los expertos en la materia. Un catalizador adecuado puede ser, en forma no taxativa, complejos de paladio-fosfino como Pd(PPh3 )4, PdCl2(PPh3 )2 , o catalizadores de paladio que se pueden preparar in situ a partir de precursores tales como, por ejemplo, Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3^CHCh , con cantidades adecuadas de fosfinos o catalizadores de paladaciclo como, por ejemplo, el precatalizador RuPhos de segunda generación, cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(M), RuPhos-Pd-G2. Una base adecuada puede ser, en forma no taxativa, fosfato de potasio, carbonato de potasio, ferc-butilato de potasio, carbonato de cesio y trietilamina. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, dioxano, tolueno, THF y dimetilformamida o incluso mezclas de estos disolventes o de otros disolventes.
Los ácidos 3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílicos (XI) se pueden convertir a las amidas (XII) mediante el apareamiento con aminas de la fórmula (VIII). Los agentes de apareamiento y los procedimientos para tales síntesis de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas son conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos que se pueden mencionar en el presente documento incluyen el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con la adición de una base adecuada. La conversión de los ácidos carboxílicos a sus amidas se halla descripta en términos generales en libros de referencia.
Las piridazinonas sustituidas de fórmula (I) se pueden preparar mediante reacciones de apareamiento de Chan-Lam con el uso de derivados de ácido borónico (ácidos borónicos, pinacolatos de ácido borónico, midaboronatos y sales de organotrifluoroborato) en disolventes adecuados a temperatura ambiente o temperatura elevadas. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetonitrilo, diclorometano, piridina y DMF. Un catalizador adecuado puede ser, en forma no taxativa, trimetilamina, 2,2-bipiridina, carbonato sódico o carbonato de cesio.
Figure imgf000021_0001
Esquema 4: Vía adicional para la preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que X, R1, R2 , R3 , R4 y R5 tienen el significado que el dado para la fórmula general (I), anteriormente, y R representa alquilo C1 -C4 y R' y R'' representan simultáneamente H o alquilo C1 -C4 o forman juntos un grupo alquileno C2-C7 como parte de un éster 1,2-o 1,3-diolborónico o un grupo -CO-CH2-(NCH3 )-CH2-CO-.
El ácido 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico [CAS 50681-26-0] está disponible en el mercado y se puede convertir mediante el apareamiento con aminas de la fórmula (VIII) a amidas de fórmula (XIII). Los agentes de apareamiento y los procedimientos para tales síntesis de carboxamidas a partir de ácidos carboxílicos y aminas son conocidos por los expertos en la materia. Los ejemplos que se pueden mencionar aquí incluyen el uso de HATU, HBTU, PyBOB o T3P con la adición de una base adecuada.
Las 6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas (XIII) se pueden transformar con derivados de organoboro (ácidos borónicos, pinacolatos de ácido borónico, midaboronatos, sales de organotrifluoroborato) en presencia de un catalizador de paladio (0) adecuado, una base adecuada y en un disolvente adecuado a temperatura ambiente o temperatura elevadas a 3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carboxamidas de fórmula (XII) sustituidas con 6-arilo. Los derivados de organoboro usados están disponibles en el mercado o se pueden sintetizar a partir de organohaluros. Los procedimientos para tales síntesis son conocidos por los expertos en la materia. Un catalizador adecuado puede ser, en forma no taxativa, complejos de paladio-fosfino como Pd(PPh3 )4, PdCh (PPh3 )2 o catalizadores de paladio que se pueden preparar in situ a partir de los precursores como, por ejemplo, Pd(OAc)2 o Pd2(dba)3^CHCh , con cantidades adecuadas de fosfinos o catalizadores de paladaciclo como, por ejemplo, el precatalizador RuPhos de segunda generación, cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6-diisopropoxM,1'-bifenil)[2-(2-amino-1,1-bifenil)]paladio(II), RuPhos-Pd-G2. Una base adecuada puede ser, en forma no taxativa, fosfato de potasio, carbonato de potasio, ferc-butilato de potasio, carbonato de cesio y trietilamina. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, dioxano, tolueno, THF y dimetilformamida o incluso mezclas de estos u otros disolventes.
Las piridazinonas sustituidas de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar mediante reacciones de apareamiento de Chan-Lam de 3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamidas sustituidas con 6-arilo de acuerdo con la fórmula (XII) con el uso de derivados de ácido borónico (ácidos borónicos, pinacolatos de ácido borónico, midaboronatos y sales de organotrifluoroborato) con disolventes adecuados a temperatura ambiente o temperatura elevadas. Un disolvente adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetonitrilo, diclorometano, piridina y DMF. Un catalizador adecuado puede ser, en forma no taxativa, acetato de cobre (II). Los aditivos básicos adecuados pueden ser, en forma no taxativa, trimetilamina, 2,2-bipiridina, carbonato sódico o carbonato de cesio.
Los compuestos están disponibles en el mercado o bien se pueden preparar de acuerdo con procedimientos disponibles del dominio público, como es entendible por los expertos en la materia. Los ejemplos específicos se describen en la Sección Experimental.
De acuerdo con un segundo aspecto, la presente invención comprende procedimientos para preparar compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente, dichos procedimientos comprenden el paso de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (VII):
Figure imgf000022_0001
en la cual
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
reaccione con un compuesto de fórmula general (VIII):
H2 N -R 1 (VIII),
en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en la que Ra representa un grupo alquilo C1-C4;
mediante lo cual proporciona un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000023_0001
en la cual X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
La presente invención comprende procedimientos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I), dichos procedimientos comprenden los pasos como los descritos en la Sección Experimental del presente documento.
De acuerdo con un tercer aspecto, la presente invención comprende compuestos intermedios que son útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), anteriormente.
Particularmente, las invenciones comprenden los compuestos intermedios de fórmula general (VII):
Figure imgf000023_0002
en la cual
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
De acuerdo con un cuarto aspecto, la presente invención comprende el uso de tales compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente.
Particularmente, las invenciones comprenden el uso de compuestos intermedios de fórmula general (VII):
Figure imgf000024_0001
en la cual
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente.
De acuerdo con un quinto aspecto, la presente invención comprende procedimientos para preparar compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente, dichos procedimientos comprenden el paso de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (XII):
Figure imgf000024_0002
en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en la que Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
reaccione con un compuesto de fórmula general (XIV):
rV / ori
MRO
(XIV),
en la cual
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, en forma independiente respecto uno del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1 -C4, haloalquilo C1 -C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1 -C4, halógeno o ciano;
R', R'' representan simultáneamente H o alquilo C1 -C4 o juntos forman un grupo alquileno C2-C7 como parte de un éster 1,2- o 1,3-diol borónico o un grupo -CO-CH2-(NCH3 )-CH2-CO;
mediante lo cual se proporciona un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000025_0001
en la cual X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron anteriormente.
La presente invención comprende procedimientos para preparar compuestos de la presente invención de fórmula general (I), dichos procedimientos comprenden los pasos como los descritos en la Sección Experimental del presente documento.
De acuerdo con un sexto aspecto, la presente invención comprende compuestos intermedios útiles para la preparación de los compuestos de fórmula general (I), anteriormente.
Particularmente, las invenciones comprenden los compuestos intermedios de fórmula general (XII):
Figure imgf000025_0002
en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6-)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
Ri i y r12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, Nh, NRa en la que Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
De acuerdo con un séptimo aspecto, la presente invención comprende el uso de dichos compuestos intermedios para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente.
Particularmente, las invenciones comprenden el uso de compuestos intermedios de fórmula general (XII):
Figure imgf000026_0001
en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 se sustituyen opcionalmente una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1 -C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o cicloalquilo C3-C6-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1 -C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1 -C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, en forma independiente respecto uno del otro, hidrógeno o alquilo C1 -C3 , o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en la que Ra representa un grupo alquilo C1 -C4;
para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con lo definido anteriormente.
La presente invención comprende los compuestos intermedios que se desvelan en la Sección Experimental del presente texto, posteriormente.
La presente invención comprende cualquier subcombinación dentro de cualquier realización o aspecto de la presente invención de compuestos intermedios de fórmula general (VII), anteriormente.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención se pueden convertir a cualquier sal, con preferencia sales farmacéuticamente aceptables, de acuerdo con lo descrito en el presente documento, por medio de cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia. De manera similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención demuestran un espectro valioso de acción farmacológica que no se podría haber predicho. Se halló de manera sorprendente que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente el AHR y, por ende, es posible que dichos compuestos se usen para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, con preferencia cáncer o afecciones con respuestas inmunes desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, en humanos y animales.
Los trastornos y afecciones particularmente adecuadas para el tratamiento con un inhibidor del AHR de la presente invención son tumores líquidos y sólidos, como, por ejemplo, cánceres de mama, del tracto respiratorio, cerebro, órganos reproductores, tracto digestivo, tracto urinario, ocular, de hígado, piel, cabeza y cuello, tiroides, paratiroides y sus metástasis distantes. Aquellos trastornos incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cánceres de mama incluyen, en forma no taxativa, cáncer de mama negativo triple, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ, y carcinoma lobular in situ.
Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, en forma no taxativa, carcinoma pulmonar de células pequeñas y no pequeñas, así como también adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, en forma no taxativa, glioma de tronco encefálico e hipotalámico, astrocitoma cerebelar y cerebral, glioblastoma, meduloblastoma, ependimoma, así como también tumores neuroectodermal y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, en forma no taxativa, el cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, en forma no taxativa, endometrial, cáncer cervical, ovárico, vaginal, y vulvar, así como también sarcoma del útero.
Los ejemplos de cáncer ovárico incluyen, en forma no taxativa, tumor seroso, tumor endometrioide, cistadenocarcinoma mucinoso, tumor de células granulosas, tumor de células de Sertoli-Leydig y arrenoblastoma. Los ejemplos de cáncer cervical incluyen, en forma no taxativa, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, carcinoma adenoescamoso, carcinoma de células pequeñas, tumor neuroendócrino, carcinoma de células vidriosas y adenocarcinoma viloglandular.
Los tumores del tracto digestivo incluyen, en forma no taxativa, cánceres anal, de colon, colorrectal, de esófago, vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivales.
Los ejemplos de cánceres de esófago incluyen, en forma no taxativa, carcinomas y adenocarcinomas de células esofágicas, así como también carcinomas de células escamosas, leiomiosarcoma, melanoma maligno, rabdomiosarcoma y linfoma.
Los ejemplos de cánceres gástricos incluyen, en forma no taxativa, adenocarcinoma gástrico de tipo difuso y de tipo intestinal.
Los ejemplos de cáncer pancreático incluyen, en forma no taxativa, adenocarcinoma ductal, carcinomas adenoescamosos y tumores endócrinos pancreáticos.
Los tumores del tracto urinario incluyen, en forma no taxativa, cánceres de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter, uretra, y renal papilar humano.
Los ejemplos de cáncer de riñón incluyen, en forma no taxativa, carcinoma de células renales, carcinoma de células uroteliales, tumor de células yuxtaglomerulares (reninoma), angiomiolipoma, oncocitoma renal, carcinoma del ducto de Bellini, carcoma de células claras del riñón, nefroma mesoblástico y tumor de Wilms. Los ejemplos de cáncer de vejiga incluyen, en forma no taxativa, carcinoma de células transicionales, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, sarcoma y carcinoma de células pequeñas.
Los cánceres oculares incluyen, en forma no taxativa, melanoma intraocular y retinoblastoma.
Los ejemplos de cánceres de hígado incluyen, en forma no taxativa, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células del hígado con o sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del ducto biliar intrahepático), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, en forma no taxativa, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómicos.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, en forma no taxativa, cáncer de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, de glándulas salivales, cáncer de labio o de la cavidad bucal y células escamosas de labio y cavidad bucal.
Los linfomas incluyen, en forma no taxativa, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células T cutáneas, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, en forma no taxativa, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, en forma no taxativa, leucemia mieloide agudo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, y leucemia de célula melenuda.
El término “tratar” o “tratamiento” de acuerdo con lo expresado en la totalidad de este documento se utiliza convencionalmente, por ejemplo, en cuanto al manejo o cuidado de un individuo a los efectos de combatir, aliviar, reducir, atenuar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, como, por ejemplo, un carcinoma.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en particular en terapia y prevención, es decir, en la profilaxis, del crecimiento y metástasis tumorales, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y etapas con o sin pretratamiento del crecimiento del tumor.
Generalmente, el uso de agentes quimioterapéuticos y/o agentes anticáncer en combinación con un compuesto o una composición farmacéutica de la presente invención servirá para:
1. proporcionar una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor o incluso eliminar el tumor en comparación con la administración de cualquier agente solo,
2. proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,
3. proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que sea bien tolerado en el paciente con menos complicaciones farmacológicas perjudiciales que las observadas con quimioterapias de un solo agente y ciertas otras terapias combinadas,
4. proporcionar un tratamiento de espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente humanos,
5. proporcionar una mayor tasa de respuesta entre los pacientes tratados,
6. proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados en comparación con los tratamientos estándar de quimioterapia,
7. proporcionar un tiempo más prolongado para el avance del tumor, y/o
8. proporcionar eficacia y resultados de tolerabilidad al menos tan buenos como aquellos de los agentes utilizados solos, en comparación con instancias conocidas en las que otras combinaciones de agentes para el cáncer producen efectos antagónicos.
Además, los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención también se pueden usar en combinación con radioterapia e/o intervención quirúrgica.
En otra realización de la presente invención, los compuestos de fórmula general (I) de la presente invención se pueden usar para sensibilizar una célula a la radiación, es decir el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes de un tratamiento de radiación de la célula torna la célula más propensa al daño del ADN y la muerte celular en comparación con una célula no sometida a ningún tratamiento con un compuesto de la presente invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención.
De este modo, la presente invención también proporciona un procedimiento para matar una célula, en el que se administra a una célula uno o más compuestos de la presente invención en combinación con una terapia de radiación convencional.
La presente invención también provee un procedimiento para tornar una célula más propensa a la muerte celular, en el que la célula se trata con uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención antes del tratamiento de la célula para causar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de tratar la célula con uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un procedimiento o una combinación de ellos, a fin de causar el daño del ADN a los efectos de inhibir la función de la célula normal o matar la célula.
En otras realizaciones de la presente invención, una célula se mata mediante un tratamiento de la célula con al menos un agente que daña el ADN, es decir después del tratamiento de una célula con uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención para sensibilizar la célula a la muerte celular; la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN para matar la célula. Los agentes que dañan el ADN que son útiles en el presente documento invención incluyen, en forma no taxativa, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinógenos, y agentes mutagénicos.
En otras realizaciones, una célula se mata mediante el tratamiento de la célula con al menos un procedimiento para causar o inducir el daño al ADN. Estos procedimientos incluyen, en forma no taxativa, la activación de un sendero de señalización celular que resulta en el daño al ADN cuando se activa el sendero, la inhibición del sendero de señalización de una célula que resulta en el daño al ADN cuando se inhibe el sendero y la inducción de un cambio bioquímico en una célula, en la que el cambio resulta en el daño en el ADN. A modo de ejemplo no limitativo, un sendero de reparación de ADN en una célula se puede inhibir, mediante lo cual se evita la reparación del daño en el ADN y resulta en una acumulación anormal del daño del ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se administra a una célula antes de la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se administra a una célula en forma concomitante con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En incluso otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención se administra a una célula inmediatamente después de comenzar la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula.
En otro aspecto, la célula se halla in vitro. En otra realización, la célula se halla in vivo.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de un solo agente farmacéutico o en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacéuticamente activos, en los que la combinación no causa ningún efecto adverso inaceptable. La presente invención también comprende tales combinaciones farmacéuticas. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden combinar con: 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarubicin, adalimumab, ado-trastuzumab emtansina, afatinib, aflibercept, aldesleukina, alectinib, alemtuzumab, ácido alendrónico, alitretinoin, altretamina, amifostina, aminoglutetimida, hexil aminolevulinato, amrubicina, amsacrina, anastrozol, ancestim, anetol ditioletiona, anetumab ravtansina, angiotensina II, antitrombina III, aprepitant, arcitumomab, arglabin, trióxido arsénico, asparaginasa, atezolizumab, axitinib, azacitidina, basiliximab, belotecan, bendamustina, besilesomab, belinostat, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, blinatumomab, bortezomib, buserelin, bosutinib, brentuximab vedotin, busulfan, cabazitaxel, cabozantinib, calcitonina, folinato de calcio, levofolinato de calcio, capecitabina, capromab, carbamazepina carboplatino, carbocuona, carfilzomib, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleukina, ceritinib, cetuximab, clorambucil, clormadinona, clormetina, cidofovir, cinacalcet, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, cobimetinib, copanlisib, crisantaspasa, crizotinib, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daratumumab, darbepoetin alfa, dabrafenib, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileukina diftitox, denosumab, depreotid, deslorelin, dianhidrogalactitol, dexrazoxano, cloruro de dibrospidio, dianhidrogalactitol, diclofenac, dinutuximab, docetaxel, dolasetron, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina estrona, dronabinol, eculizumab, edrecolomab, acetao de eliptinio, elotuzumab, eltrombopag, endostatin, enocitabina, enzalutamida, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, epoetina zeta, eptaplatino, eribulin, erlotinib, esomeprazol, estradiol, estramustiae, etinilestradiol, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, fentanilo, filgrastim, fluoximesterona, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, ácido folínico, formestano, fosaprepitant, fotemustina, fulvestrant, gadobutrol, gadoteridol, meglumina de ácido gadotérico, gadoversetamida, ácido gadoxético, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, Glucarpidasa, glutoxim, GM-CSF, goserelin, granisetron, factor estimulante de la colonia de granulocitos, diclorhidrato de histamina, histrelin, hidroxicarbamida, semillas I-125, lansoprazol, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetan, ibrutinib, idarubicin, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfan, indisetron, ácido incadrónico, mebutato de ingenol, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, iobitridol, iobenguano (1231), iomeprol, ipilimumab, irinotecan, Itraconazol, ixabepilona, ixazomib, lanreotido, lansoprazol, lapatinib, Iasocolina, lenalidomida, lenvatinib, lenograstim, lentinan, letrozol, leuprorelin, levamisol, levonorgestrel, levotiroxina sódica, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melarsoprol, melfalan, mepitiostano, mercaptopurina, mesna, metadona, metotrexato, metoxsalen, metilaminolevulinato, metilprednisolono, metiltestosterona, metirosina, mifamurtida, miltefosina, miriplatin, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotan, mitoxantrona, mogamulizumab, molgramostim, mopidamol, clorhidrato de morfina, sulfato de morfina, nabilona, nabiximols, nafarelin, naloxona pentazocina, naltrexono, nartograstim, necitumumab, nedaplatin, nelarabine, neridronic acid, netupitant/palonosetron, nivolumab, pentetreotide, nilotinib, nilutamida, nimorazol, nimotuzumab, nimustina, nintedanib, nitracrina, nivolumab, obinutuzumab, octreótido, ofatumumab, olaparib, olaratumab, omacetaxina mepesuccinato, omeprazol, ondansetron, oprelvekin, orgotein, orilotimod, osimertinib, oxaliplatin, oxicodona, oximetolona, ozogamicina, terapia de gen p53, paclitaxel, palbociclib, palifermin, semilla de paladio-103, palonosetron, ácido pamidrónico, panitumumab, panobinostat, pantoprazol, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pembrolizumab, pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pembrolizumab, pemetrexed, pentazocina, pentostatin, peplomicinan, Perflubutano, perfosfamida, Pertuzumab, picibanil, pilocarpina, pirarrubicina, pixantrona, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polivinilpirrolidona hialuronato sódico, polisacárido-K, pomalidomida, ponatinib, porfimer sódico, pralatrexato, prednimustina, prednisona, procarbazina, procodazol, propranolol, quinagolida, rabeprazol, racotumomab, cloruro de radio223, radotinib, raloxifeno, raltitrexed, ramosetron, ramucirumab, ranimustina, rasburicasa, razoxano, refametinib, regorafenib, ácido risedrónico, etidronato de renio-186, rituximab, rolapitant, romidepsin, romiplostim, romurtida, roniciclib , samario (153Sm) lexidronam, sargramostim, satumomab, secretin, siltuximab, sipuleucel-T, sizofiran, sobuzoxano, glicididazol sódico, sonidegib, sorafenib, stanozolol, streptozocin, sunitinib, talaporfin, talimogeno laherparepvec, tamibaroteno, tamoxifeno, tapentadol, tasonermina, teceleucina, tecnecio (99mTc) nofetumomab merpentan, 99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreótido, tegafur, tegafur gimeracil oteracil, temoporfin, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmin, talidomida, tiotepa, timalfasin, tirotropina alfa, tioguanina, tocilizumab, topotecan, toremifeno, tositumomab, trabectedin, trametinib, tramadol, trastuzumab, trastuzumab emtansina, treosulfan, tretinoin, trifluridina tipiracil, trilostano, triptorelin, trametinib, trofosfamida, trombopoietina, triptofan, ubenimex, valatinib , valrrubicina, vandetanib, vapreotido, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorelbina, vismodegib, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio itrio-90, cinostatina, estimalámero de cinostatina, ácido zoledrónico, zorrubicina.
Los compuestos de la invención se pueden combinar además con otros reactivos que apuntan al sistema inmunológico, como, por ejemplo, inhibidores del punto de control inmunológico, por ejemplo, antagonistas del eje aPD-1/-L1.
PD-1, junto con sus ligandos PD-L1 y PD-L2 funcionan como reguladores negativos de la activación de las células t. El AHR suprime la función de las células inmunológicas mientras que aumenta la proliferación y motilidad de las células cancerígenas. PD-L1 se sobreexpresa en muchos cánceres y la sobreexpresión de PD-1 se produce con frecuencia en forma concomitante en las células t que se infiltran en el cáncer. De este modo, resulta en la atenuación de la activación de las células T y en la evasión de la vigilancia inmunológica, que contribuye a respuestas inmunológicas antitumorales dañadas. (Keir M E y col. (2008) Annu. Rev. Immunol. 26:677).
Al apuntar simultáneamente tanto al eje PD-1/-L1 como también al AHR, mejoran las respuestas inmunológicas antitumorales más que en forma aditiva, lo cual conduce a una reducción inesperada del crecimiento del tumor.
De este modo, las composiciones que comprenden un antagonista del eje PD-1/-L1 y un antagonista del AHR son sorprendentemente eficaces en la mejora de la respuesta inmunológica y en el tratamiento del cáncer.
Además, los compuestos inventivos también se pueden usar como terapéuticos en otros diversos trastornos en los que participa el AHR como, por ejemplo, enfermedades cardiovasculares y pulmonares.
De acuerdo con lo expuesto, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis en particular de trastornos cardiovasculares, inflamatorios y fibróticos como también trastornos renales, particularmente de insuficiencia renal crónica y aguda, y también de falla renal crónica.
De acuerdo con lo expuesto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar en medicamentos para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos cardiovasculares, inflamatorios y fibróticos, trastornos renales, particularmente de insuficiencia renal crónica y aguda y también de falla renal aguda y crónica.
A los efectos de la presente invención, el término insuficiencia renal comprende tanto manifestaciones agudas como también crónicas de insuficiencia renal, y también trastornos renales subyacentes o relacionados como, por ejemplo, nefropatías diabéticas y no diabéticas, nefropatías hipertensivas, trastornos renales isquémicos, hipoperfusión renal, hipotensión intradialítica, uropatía obstructiva, estenosis renal, glomerulopatías, glomerulonefritis (como, por ejemplo, glomerulonefritis primaria; glomerulonefritis de cambio mínimo (lipoidnefrosis); glomerulonefritis membranosa; glomeruloesclerosis focal segmental (FSGS); glomerulonefritis proliferativa de membrana; glomerulonefritis semilunar; glomerulonefritis mesangioproliferativa (IgA nefritis, enfermedad de Berger); glomerulonefritis posinfecciosa; glomerulonefritis secundaria: diabetes mellitus, lupus eritematoso, amiloidosis, síndrome de Goodpasture, granulomatosis de Wegener, púrpura de Henoch-Schonlein, poliangiitis microscópica, glomerulonefritis aguda, pielonefritis (por ejemplo, como resultado de: urolitiasis, hiperplasia benigna de próstata, diabetes, malformaciones, abuso de analgésicos, enfermedad de Crohn), glomerulosclerosis, arteriolonecrosis del riñón, enfermedades tubulointersticiales, trastornos nefropáticos como, por ejemplo, trastorno renal primario adquirido o congénito, síndrome de Alport, nefritis, trastornos inmunológicos de riñón como, por ejemplo, rechazo al transplante de riñón y trastornos renales inducidos por inmunocomplejos, nefropatía inducida por sustancias tóxicas, nefropatía inducida por agentes de contraste, nefropatía diabética y no diabética, quistes renales, nefroesclerosis, nefroesclerosis hipertensiva y síndrome nefrótico que se puede caracterizar por diagnóstico, por ejemplo, por creatinina anormalmente reducida y/o excreción de agua, concentraciones sanguíneas de urea, nitrógeno, potasio y/o creatinina anormalmente elevadas, actividad alterada de enzimas renales, por ejemplo, glutamil sintetasa, osmolaridad alterada de orina o volumen alterado de la orina, microalbuminuria elevada, macroalbuminuria, lesiones en glomérulos y arteriolas, dilatación tubular, hiperfosfatemia y/o necesidad de diálisis. La presente invención también comprende el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardiaca, uremia, anemia, perturbaciones de electrolitos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y perturbaciones en el metabolismo óseo y de carbohidratos.
La presente invención también comprende el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o prevención de secuelas de insuficiencia renal, por ejemplo edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, uremia, anemia, perturbaciones de electrolitos (por ejemplo, hipercalemia, hiponatremia) y perturbaciones en el metabolismo óseo y de carbohidratos.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o prevención de la enfermedad poliquística de riñón (PCKD) y del síndrome de secreción inadecuada de ADH (SIADH).
Más aún, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis del síndrome metabólico, hipertensión, hipertensión resistente, insuficiencia cardíaca aguda y crónica, enfermedad cardíaca coronaria, angina de pecho estable e inestable, trastornos vasculares periféricos y cardíacos, arritmias, arritmias auricular y ventricular y conducción dañada, por ejemplo grados de bloqueos auriculoventriculares I-III (bloqueos AV I-III), taquiarritmia anteriormenteventricular, fibrilación auricular, aleteo auricular, fibrilación ventricular, aleteo ventricular, taquiarritmia ventricular, taquicardia de Torsade de pointes, extrasístoles auriculares y ventriculares, extrasístoles extrasístoles de unión AV, síndrome del seno enfermo, síncopes, taquicardia de reentrada del nódulo AV, síndrome de Wolff-Parkinson-White, de síndrome coronario agudo (SCA), trastornos cardíacos autoinmunes (pericarditis, endocarditis, valvolitis, aortitis, cardiomiopatías), choque como, por ejemplo, choque cardiogénico, choque séptico y choque anafiláptico, aneurismas, cardiomiopatía del Boxer (contracción ventricular prematura (CVP)), para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos tromboembólicos e isquemias como, por ejemplo, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, ataque súbito y agudo, hipertrofia cardíaca, ataques transitorios e isquémicos, preeclampsia, trastornos cardiovasculares inflamatorios, espasmos de las arterias coronarias y arterias periféricas, formación de edema, por ejemplo, edema pulmonar, edema cerebral, edema renal o edema causado por una insuficiencia cardíaca, perturbaciones circulatorias periféricas, daño por reperfusión, trombosis arterial y venosa, insuficiencia de miocardio, disfunción endotelial, para prevenir la restenosis, por ejemplo después de terapias de trombolisis, angioplastías transluminales percutáneas (ATP), angioplastías coronarias transluminales (ACTP), transplantes de corazón y operaciones de bypass, y también daño microvascular y macrovascular (vasculitis), niveles aumentados de fibrinógeno y de lipoproteína de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) y concentraciones aumentadas de inhibidor del activador de plasminógeno-1 (PAI-1), y también para el tratamiento y/o profilaxis de la disfunción eréctil y disfunción sexual femenina.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos asmáticos, hipertensión arterial pulmonar (HPA) y otras formas de hipertensión pulmonar (HP) que incluyen la enfermedad del corazón izquierdo, HIV, anemia falciforme, tromboembolismos (HPTEC), sarcoidosis, EPOC o hipertensión pulmonar asociada a fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), lesión pulmonar aguda (LPA), deficiencia de alfa-1-antitripsina (DAAT), fibrosis pulmonar, enfisema pulmonar (por ejemplo, enfisema pulmonar inducido por el humo de cigarrillo) y fibrosis quística (FQ).
Los compuestos descritos en el presente documento invención también son compuestos activos para el control de trastornos del sistema nervioso central caracterizados por perturbaciones del sistema NO/cGMP. Son adecuados en particular para mejorar la percepción, concentración, aprendizaje o memoria después de daños cognitivos como aquellos que se producen particularmente en relación con situaciones/enfermedades/síndromes como, por ejemplo, daño cognitivo leve, daños de la memoria y del aprendizaje asociados con la edad, pérdidas de la memoria asociadas con la edad, demencia vascular, trauma craneocerebral, apoplejía, demencia que se produce después de una apoplejía (demencia posapoplejía), trauma craneocerebral postraumático, daños de la concentración general, daños de la concentración en niños con problemas de aprendizaje y memoria, enfermedad de Alzheimer, demencia por cuerpos de Lewy, demencia con degeneración del lóbulo frontal que incluye el síndrome de Pick, enfermedad de Parkinson, demencia progresiva con degeneración corticobasal, esclerosis amiolateral (EAL), enfermedad de Huntington, desmielinización, esclerosis múltiple, degeneración talámica, demencia de Creutzfeld-Jacob, demencia por el VIH (HIV, por sus siglas en inglés), esquizofrenia con demencia o psicosis de Korsakoff. También son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos del sistema nervioso central como, por ejemplo, estados de ansiedad, tensión y depresión, disfunciones sexuales relacionadas con el SNC y perturbaciones del sueño, y para controlar perturbaciones patológicas de la ingesta de alimentos, estimulantes y sustancias adictivas.
Los compuestos de acuerdo con la invención son también adecuados para controlar el flujo sanguíneo cerebral y, por ende, representan agentes efectivos para controlar migrañas. También, son adecuados para la profilaxis y el control de infarto cerebral (apoplejía cerebral) como, por ejemplo, apoplejía, isquemia cerebral y trauma craneocerebral. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar incluso para el control de estados de dolor y tinnitus.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención poseen una acción antiinflamatoria y, por ende, se pueden usar como agentes antiinflamatorios para el tratamiento y/o profilaxis de la septicemia (síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, SRIS), insuficiencia orgánica múltiple (SDOM, IOM), trastornos inflamatorios del riñón, inflamaciones intestinales crónicas (IBD, enfermedad de Crohn, UC), pancreatitis, peritonitis, trastornos reumatoides, trastornos inflamatorios de la piel y trastornos inflamatorios del ojo.
Además, los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunes.
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos fibróticos de los órganos internos, por ejemplo, pulmón, corazón, riñón, médula ósea y, en particular, el hígado, y también fibrosis dermatológicas y trastornos fibróticos oculares. En el contexto de la presente invención, el término trastornos fibróticos incluye en particular los siguientes términos: fibrosis hepática, cirrosis del hígado, fibrosis pulmonar, fibrosis endomiocardial, nefropatía, glomerulonefritis, fibrosis renal intersticial, daño fibrótico que resulta de la diabetes, fibrosis de médula ósea y trastornos fibróticos similares, escleroderma, morfea, queloides, cicatrización hipertrófica (también después de procedimientos quirúrgicos), nevos, retinopatía diabética, vitrorretinopatía proliferativa y trastornos del tejido conectivo (por ejemplo, sarcoidosis).
Los compuestos de acuerdo con la invención también son adecuados para el control de cicatrizaciones posquirúrgicas, por ejemplo, como resultado de operaciones de glaucoma.
Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en forma cosmética para el envejecimiento y la piel queratinizada.
Más aún, los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para el tratamiento y/o la profilaxis de hepatitis, neoplasmas, osteoporosis, glaucoma y gastroparesis.
La presente invención además provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, especialmente los trastornos mencionados precedentemente.
La presente invención además provee el uso de los compuestos de acuerdo con la invención para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos renales crónicos, insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatías diabéticas, inflamatorias o hipertensivas, trastornos fibróticos, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, trastornos tromboembólicos, arteriosclerosis, anemias falciformes, disfunción eréctil, hiperplasis benigna de próstata, disuria asociada con la hiperplasia benigna de próstata, Huntington, demencia, Alzheimer y Creutzfeld-Jakob.
La presente invención además provee un procedimiento para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos, en particular los trastornos mencionados precedentemente, con el uso de una cantidad efectiva de al menos uno de los compuestos de acuerdo con la invención.
La presente invención además provee un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos renales crónicos, insuficiencia renal aguda y crónica, nefropatías diabéticas, inflamatorias o hipertensivas, trastornos fibróticos, insuficiencia cardíaca, angina de pecho, hipertensión, hipertensión pulmonar, isquemias, trastornos vasculares, trastornos tromboembólicos, arteriosclerosis, anemia falciforme, disfunción eréctil, hiperplasis benigna de próstata, disuria asociada con hiperplasia benigna de próstata, Huntington, demencia, Alzheimer y Creutzfeld-Jakob.
En otra realización, los compuestos inventivos también se pueden usar para tratar o prevenir fibromas uterinos (leiomioma uterino o mioma uterino) en mujeres.
Los fibromas uterinos son tumores benignos del miometrio, la capa de músculo liso del útero. Los fibromas uterinos crecen lentamente durante la vida de una mujer, y su crecimiento depende de las hormonas sexuales femeninas: estradiol y progesterona [Kawaguchi K y col. Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419(4):309-15], por ende, el mayor predominio de fibromas uterinos con aproximadamente 70 % y >80 % en mujeres caucásicas y afroamericanas, respectivamente, se halla a partir de los 35 años de edad en adelante hasta la menopausia, cuando se encogen debido a los niveles hormonales reducidos [Baird DD y col. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: Ultrasound evidence Am J Obstet Gynecol. Enero de 2003;188(1):100-7]. Aproximadamente el 30% y 45% de las mujeres caucásicas y afroamericanas, respectivamente, muestran síntomas clínicamente relevantes debido a sus fibromas, que son un sangrado y dolor menstrual intenso, relacionado con el ciclo menstrual [David M y col. Myoma-associated pain frequency and intensity: a retrospective evaluation of 1548 myoma patients. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Abril de 2016;199:137-40]. El sangrado menstrual intenso en este respecto se define por una pérdida de sangre superior a 80 ml en un período de sangrado menstrual [Fraser IS y col. The FIGO Recommendations on Terminologies and Definitions for Normal and Abnormal Uterine Bleeding, Semin Reprod Med 2011; 29(5): 383-390]. La posición submucosa de los fibromas uterinos, por ejemplo aquellos ubicados directamente debajo del endometrio, parece tener un efecto más grave en el sangrado uterino, que puede resultar en anemia en las mujeres afectadas [Yang JH y col. Impact of submucous myoma on the severity of anemia. Fertil Steril. Abril de 2011; 95(5):1769-72]. Además, los fibromas uterinos, debido a sus síntoma, afectan gravemente la calidad de vida de la mujer afectada [Downes E y col. The burden of uterine fibroids in five European countries. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. Septiembre de 2010;152(1):96-102].
Hasta el momento, no se entiende cómo los fibromas uterinos causan un sangrado menstrual intenso. Los genes desregulados en fibromas uterinos, en comparación con un miometrio normal, pueden aportar una pista para entender los mecanismos subyacentes. En estudios publicados e internos, hallamos la TDO2, Triptofan 2,3-dioxigenasa, altamente regulada en forma ascendente [Tsibris JC y col. Insights from gene arrays on the development and growth regulation of uterine leiomyomata. Fertil Steril. Julio de 2002;78(1):114-21]. La TDO2 metaboliza el sustrato L-Triptofan a L-quinurenina, que puede metabolizarse además a ácido quinurénico. Ambos, la L-quinurenina y el ácido quinurénico son ligandos fisiológicos y activadores para el receptor de arilhidrocarbono AHR [Opitz CA y col. An endogenous tumour-promoting ligand of the human aryl hidrocarbon receptor Nature. Octubre de 2011 5; 478(7368):197-203].
La L-quinurenina controla al menos dos procedimientos fisiológicos que se desregulan en los fibromas uterinos. La L-quinurenina, sintetizada por una regulación ascendente de la IDO (Indolamina-2,3-dioxigenasa) o TDO2, y que actúa por medio del receptor de AHR, suprime el sistema inmune y evita de ese modo que las células inmunes reconozcan y eliminen las células tumorales [Munn DH Blocking IDO activity to enhance anti-tumor immunity. Front Biosci (Elite Ed). Enero de 2012 1;4:734-45]. Más aún, una regulación ascendente de la L-quinurenina conduce a la vasodilatación de los vasos y, por ende, puede aumentar directamente la pérdida de sangre y el sangradog [Wang Y y col. Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced during inflammation Nature Medicine 16, 279-285 (2010)].
En resumen, la regulación ascendente de la L-quinurenina a través de la activación de su receptor fisiológico AHR parece soportar el crecimiento de fibromas uterinos por la supresión local del sistema inmune, y podría causar un sangrado menstrual intenso debido a la vasodilatación de los vasos del endometrio próximos al tumor.
Por lo tanto, una aplicación sistémica o local de los compuestos de la presente invención que inhiben la activación del AHR y, por ende, bloquean el efecto de la L-quinurenina derivada del fibroma uterino presenta una nueva opción válida de tratamiento para los fibromas uterinos.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para inhibir, bloquear, reducir o disminuir la activación del AHR mediante ligandos exógenos y/o endógenos para la reducción del crecimiento tumoral y la modulación de respuestas inmunes desreguladas, por ejemplo, para bloquear la inmunosupresión y aumentar la activación e infiltración de células inmunes en el contexto del cáncer y la inmunoterapia contra el cáncer. El presente procedimiento comprende administrar a un mamífero que lo necesito, incluso el ser humano, una cantidad de un compuesto de la presente invención, o una sal, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectivo para tratar el trastorno.
La presente invención también provee procedimientos para tratar una diversidad de otros trastornos en los que participa el AHR como, por ejemplo, en forma no taxativa, inflamación, vacunación para infección y cáncer, infecciones virales, obesidad y obesidad inducida por dietas, adiposidad, trastornos metabólicos, estaosis hepática y fibromas uterinos.
Estos trastornos se han caracterizado bien en humanos pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar mediante la administración de composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término “tratar” o “tratamiento” de acuerdo con su uso en el presente texto se utiliza convencionalmente, por ejemplo, el manejo o cuidado de un individuo a los efectos de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar la condición de una enfermedad o trastorno, como, por ejemplo, tumores líquidos y sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sus sales, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de ellos, para el uso en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en particular cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR.
La actividad farmacéutica de los compuestos de acuerdo con la invención se puede explicar por su actividad como inhibidores del AHR.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende el uso de compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o sus estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos, y sales, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables o sus mezclas, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, en particular el cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, particularmente en tumores líquidos y sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende el uso de un compuesto de fórmula (I), descrito anteriormente, o un estereoisómero, tautómero, N-óxido, hidrato, solvato o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de ellos, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, en particular el cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, particularmente tumores líquidos y sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende el uso de compuestos de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o sus estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de ellos, en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, particularmente tumores líquidos y sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende el uso de un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o sus estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de ellos, para la preparación de una composición farmacéutica, con preferencia un medicamento, para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades, en particular cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, particularmente tumores líquidos y sólidos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende un procedimiento de tratamiento o profilaxis de enfermedades, en particular cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, particularmente tumores líquidos y sólidos, con el uso de una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o sus estereoisómeros, tautómeros, N-óxidos, hidratos, solvatos y sales, particularmente sus sales farmacéuticamente aceptables, o mezclas de ellos.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas, en particular un medicamento, que comprende un compuesto de fórmula general (I), de acuerdo con lo descrito anteriormente, o un estereoisómero, tautómero, N-óxido, hidrato, solvato o sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de ellos, y uno o más excipientes, en particular uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Se pueden utilizar procedimientos convencionales para preparar tales composiciones farmacéuticas en formas de dosis adecuadas.
La presente invención además comprende composiciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados, y su uso para los fines mencionados precedentemente.
Es posible que los compuestos de acuerdo con la invención posean una actividad sistémica y/o local. Para tales efectos, se pueden administrar de manera adecuada, como, por ejemplo, mediante vía oral, parenteral, pulmonar, nasal, sublingual, lingual, bucal, rectal, vaginal, dérmica, transdérmica, conjuntiva, ótica o como un implante o stent.
Para estas vías de administración, es posible administrar los compuestos de acuerdo con la invención en formas de administración adecuadas.
Para la administración oral, es posible formular los compuestos de acuerdo con la invención en formas de dosis conocidas en la técnica que administren los compuestos de la invención en forma rápida y/o modificada, como, por ejemplo, comprimidos (comprimidos recubiertos o no recubiertos, por ejemplo con recubrimientos de liberación controlada o entéricos que se disuelven con un retardo o que son insolubles), comprimidos de desintegración oral, películas/obleas, películas/liofilisatos, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda), comprimidos recubiertos con azúcar, gránulos, pellas, polvos, emulsiones, suspensiones, aerosoles o soluciones. Es posible incorporar los compuestos de acuerdo con la invención en forma cristalina, amorfa y/o disuelta en dichas formas de dosificación.
La administración parenteral se puede efectuar de manera de evitar un paso de absorción (por ejemplo, intravenosa, intraarterial, intracardíaca, intraespinal o intralumbar) o con inclusión de la absorción (por ejemplo, intramuscular, subcutánea, intracutánea, percutánea o intraperitoneal). Las formas de administración que son adecuadas para la administración parenteral son, entre otras, preparaciones para inyección e infusión en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, liofilisatos o polvos estériles.
Los ejemplos adecuados para otras vías de administración son formas farmacéuticas para inhalación, entre otros inhaladores de polvo, nebulizadores, gotas nasales, soluciones nasales, atomizaciones nasales, comprimidos/películas/obleas/cápsulas para administración lingual, sublingual o bucal; supositorios; gotas oculares, ungüentos oculares, baños oculares, insertos oculares, gotas para oídos, atomizaciones para oídos, polvos para oídos, enjuagues para oídos, tampones para oídos; cápsulas vaginales, suspensiones acuosas (lociones, mixturae agitandae), suspensiones lipofílicas, emulsiones, ungüentos, cremas, sistemas terapéuticos transdérmicos (como, por ejemplo, parches), leche, pastas, espumas, polvos para espolvorear, implantes o stents.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden incorporar en las formas de administración mencionadas, Ello se puede efectuar de manera conocida per se mediante la mezcla con excipientes farmacéuticamente adecuados. Los excipientes farmacéuticamente adecuados incluyen, entre otros,
• rellenos y vehículos (por ejemplo, celulosa, celulosa microcristalina (como, por ejemplo, Avicel®), lactosa, manitol, almidón, fosfato de calcio (como, por ejemplo, Di-Cafos®)),
• bases de ungüentos (por ejemplo, vaselina, parafinas, triglicéridos, ceras, cera de lana, alcoholes de cera de lana, lanolina, ungüento hidrófilo, polietilenglicoles),
• bases para supositorios (por ejemplo, polietilenglicoles, manteca de cacao, grasa dura),
• disolventes (por ejemplo, agua, etanol, isopropanol, glicerol, propilenglicol, aceites grasos de triglicéridos de longitud de cadena media, polietilenglicoles líquidos, parafinas),
• tensioactivos, emulsionantes, dispersantes o humectantes (por ejemplo, dodecilsulfato sódico), lecitina, fosfolípidos, alcoholes grasos (como, por ejemplo, Lanette®), ésteres de ácidos grasos de sorbitan (como, por ejemplo, Span®), ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitan (como, por ejemplo, Tween®), glicéridos de ácidos grasos de polioxietileno (como, por ejemplo, Cremophor®), ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, éteres de alcohol graso de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poloxámeros (como, por ejemplo, Pluronic®),
• tampones, ácidos y bases (por ejemplo, fosfatos, carbonatos, ácido cítrico, ácido acético, ácido clorhídrico, solución de hidróxido sódico, carbonato de amonio, trometamol, trietanolamina),
• agentes de isotonicidad (por ejemplo, glucosa, cloruro sódico),
• adsorbentes (por ejemplo, sílices altamente dispersos),
• agentes que aumentan la viscosidad, formadores de geles, espesantes y/o aglutinantes (por ejemplo polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, almidón, carbómeros, ácidos poliacrílicos (como, por ejemplo, Carbopol®); alginatos, gelatina),
• desintegrantes (por ejemplo, almidón modificado, carboximetilcelulosa sódica, glicolato sódico de almidón (como, por ejemplo, Explotab®), polivinilpirrolidona reticulada, croscarmellosa sódica (como, por ejemplo, AcDiSol®)), • reguladores de flujo, lubricantes, deslizantes y agentes desmoldantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, sílices altamente dispersos (como, por ejemplo, Aerosil®)),
• materiales de recubrimiento (por ejemplo, azúcar, goma laca) y formadores de películas para películas o membranas de difusión que se disuelven rápidamente o de manera modificada (por ejemplo, polivinilpirrolidonas (como, por ejemplo, Kollidon®), alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, etilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, poliacrilatos, polimetacrilatos como, por ejemplo, Eudragit®)),
materiales para cápsulas (por ejemplo, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa),
polímeros sintéticos (por ejemplo, poliláctidos, poliglicólidos, poliacrilatos, polimetacrilatos (como, por ejemplo, Eudragit®), polivinilpirrolidonas (como, por ejemplo, Kollidon®), alcoholes de polivinilo, acetatos de polivinilo, óxidos de polietileno, polietilenglicoles y sus copolímeros y copolímeros de bloques),
plastificantes (por ejemplo, polietilenglicoles, propilenglicol, glicerol, triacetina, citrato de tiracetilo, ftalato de dibutilo),
mejoradores de la penetración,
estabilizantes (por ejemplo, antioxidantes como, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ascorbato sódico, butilhidroxianisol, butilhidroxitolueno, galato de propilo),
conservantes (por ejemplo, parabenos, ácido sórbico, tiomersal, cloruro de benzalconio, acetato de clorhexidina, benzoato sódico),
colorantes (por ejemplo, pigmentos inorgánicos como, por ejemplo, óxidos de hierro, dióxido de titanio), saborizantes, edulcorantes, agentes enmascaradores del sabor y/u olor.
La presente invención además se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de acuerdo con la invención, convencionalmente junto con uno o más excipientes farmacéuticamente adecuados y a su uso de acuerdo con la presente invención.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención comprende combinaciones farmacéuticas, en particular medicamentos, que comprenden al menos un compuesto de fórmula general (I) de la presente invención y al menos uno o más principios activos adicionales, en particular para el tratamiento y/o profilaxis del cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con trastornos con nombre genérico señalización anormal del AHR, particularmente tumores líquidos y sólidos.
El término “combinación” en el presente documento invención se utiliza de acuerdo con el conocimiento de los expertos en la materia, y es posible que dicha combinación sea una combinación fija, una combinación no fija o un conjunto de partes.
Una “combinación fija” en el presente documento invención se utiliza conforme al conocimiento de los expertos en la materia y se define como una combinación en la que, por ejemplo, un primer principio activo, como, por ejemplo, uno o más compuestos de fórmula general (I) de la presente invención, y otro principio activo se hallan presentes en una unidad de dosificación o en una única entidad. Un ejemplo de “combinación fija” es una composición farmacéutica en la que un primer principio activo y otro principio activo se hallan presentes en una mezcla para la administración simultánea, como, por ejemplo, en una formulación. Otro ejemplo de una “combinación fija” es una combinación farmacéutica en la que un primer principio activo y otro principio activo se hallan presentes en una unidad sin hallarse en una mezcla.
Una combinación no fija o un “conjunto de partes” en el presente documento invención se utiliza de acuerdo con lo conocido por los expertos en la materia y se define como una combinación en la que un primer principio activo y otro principio activo se hallan presentes en más de una unidad. Un ejemplo de una combinación no fija o conjunto de partes es una combinación en la que un primer principio activo y el otro principio activo se hallan presentes en forma separada. Es posible administrar los componentes de la combinación no fija o del conjunto de partes en forma separada, secuencial, simultánea, concurrente o cronológica.
Sobre la base de técnicas estándar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento del cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación del tratamiento de las afecciones identificadas precedentemente en mamíferos, y mediante la comparación de estos resultados con los resultados de principios activos o medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, la dosificación efectiva de los compuestos de la presente invención se puede determinar fácilmente para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del principio activo que se ha de administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente de acuerdo con tales consideraciones como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y el sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del principio activo que se ha de administrar oscilará generalmente entre aproximadamente 0,001 mg/kg y aproximadamente 200 mg/kg de peso corporal por día, y, preferentemente, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por día. Los programas de dosificación útiles desde el punto de vista clínico oscilaran en una dosificación de una a tres veces por día hasta una vez cada cuatro semanas. Además, es posible tomar un "descanso de fármacos", en el que un paciente no recibe la dosificación de un fármaco durante cierto período de tiempo, para que sea beneficioso para el equilibrio general entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Es posible que una unidad de dosis contenga desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 1500 mg de principio activo, y se pueda administrar una o más veces por día o menos de una vez por día. La dosis diaria promedio para la administración mediante inyección, que incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión serán preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosis rectal diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferentemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación diaria tópica promedio será preferentemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una a cuatro veces por día. La concentración transdérmica será, preferentemente, aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación diaria promedio por inhalación será, preferentemente, de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial específico y de continuación para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad de la afección de acuerdo con el diagnóstico del médico, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del fármaco, las combinaciones de fármacos y similares. El modo de tratamiento deseado y la cantidad de dosis de un compuesto de la presente invención o de una de sus sales, ésteres o composiciones farmacéuticamente aceptables puede ser establecido por los expertos en la materia con el uso de pruebas de tratamiento convencionales.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Las formas de los picos de la RMN se mencionan a medida que aparecen en los espectros. No se consideraron los posibles efectos de orden superior. Las multiplicidades se mencionan de acuerdo con la forma de señal que aparece en el espectro. Los efectos espectroscópicos de la RMN de un orden superior no se tomaron en consideración. Multiplicidad de las señales de la RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, quin = quinteto, a = señal amplia, m = multiplete. Señales de RMN: cambio en [ppm]. Las combinaciones de multiplicidad podrían ser, por ejemplo, dd = doblete de doblete.
Las denominaciones químicas se generaron con el software de denominación ACD/Name de ACD/Labs. En algunos casos, las denominaciones generalmente aceptadas de reactivos disponibles en el mercado se usaron en lugar de las denominaciones generadas mediante ACD/Name.
La Tabla 1 menciona las abreviaturas usadas en este párrafo y en la sección de Ejemplos en tanto que no se explican dentro del cuerpo del texto. Otras abreviaturas poseen sus significados habituales per se para los expertos.
Tabla 1: Abreviaturas
ACN acetonitrilo
AcOH ácido acético
CDCla deuterocloroformo
DAD detector de matriz de diodos
DEA dietilamina
DMF N,N-dimetilformamida
DMSO-d6 sulfóxido de dimetilo deuterado
DMSO sulfóxido de dimetilo
ELSD detector de dispersión de luz evaporativa
ESIpos ionización positiva por electroatomización
Ej. ejemplo
HATU hexafluorofosfato de (7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
HBTU hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HPLC cromatografía líquida de alta presión
KA ácido quinurénico
CLEM cromatografía líquida acoplada con espectrometría de masa
LPS lipopolisacárido
ml mililitro
min. minuto(s)
MTBE ferc-butiléter de metilo
PBMC células mononucleares de sangre periférica
PyBOB hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-il)oxitripirrolidinofosfonio
RP-HPLC cromatografía líquida de alta presión de fase inversa
Tr tiempo de retención
ta temperatura ambiente
sat. saturado
T3P 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano
THF tetrahidrofurano
TFA ácido trifluoroacético
TLC cromatografía de capa delgada
TNFa factor alfa de necrosis tumoral
|JM micromolar
UPLC cromatografía de ultraalto rendimiento
Los diversos aspectos de la invención descritos en esta solicitud se ilustran mediante los siguientes ejemplos que no limitan la invención en modo alguno.
Los experimentos de prueba ejemplares descritos en el presente documento sirven para ilustrar la presente invención y la invención no se limita a los ejemplos dados.
Sección Experimental - Parte General
Todos los reactivos, para los que la síntesis no se describe en la parte experimental, están disponibles en el mercado, son compuestos conocidos o bien se pueden formar a partir de compuestos conocidos mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los procedimientos de la invención pueden requerir una purificación. La purificación de compuestos orgánicos es muy conocida por los expertos en la materia y pueden existir varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, es posible que no se necesite ninguna purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante cristalización. En algunos casos, las impurezas se eliminar mediante agitación con un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante cromatografía, particularmente cromatografía en columna ultrarrápida, con el uso, por ejemplo, de cartuchos de gel de sílice preempaquetados, por ejemplo, cartuchos Biotage SNAP KP-Sil® o KP-NH® en combinación con un sistema de purificación automática Biotage (SP4® o Isolera Four®) y eluyentes como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa con el uso, por ejemplo, de un purificador automático Waters equipado con un detector de matriz de diodos y/o un espectrómetro de masa de ionización por electroatomización en línea en combinación con una columna de fase inversa preempaquetada adecuada y eluyentes como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos como, por ejemplo, ácido trifluoroacétio, ácido fórmico o amoníaco acuoso.
En algunos casos, los procedimientos de purificación como los descritos precedentemente pueden proporcionar aquellos compuestos de la presente invención que poseen una funcionalidad suficientemente básica o ácida en forma de una sal, como, por ejemplo, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente básico, por ejemplo una sal de trifluoroacetato o formiato, o, en el caso de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácido, por ejemplo, una sal de amonio. Una sal de este tipo se puede transformar en su forma de base libre o ácido libre, respectivamente, mediante diversos procedimientos conocidos por los expertos en la materia, o se pueden usar como sales en ensayos biológicos posteriores. Ha de entenderse que la forma específica (por ejemplo, sal, base libre, etc.) de un compuesto de la presente invención como el aislado y descrito en el presente documento no es necesariamente la única forma en la que dicho compuesto se puede aplicar a un ensayo biológico a fin de cuantificar la actividad biológica específica.
Sección Experimental - Intermedios
Intermedio 1
1 -(1-metil-1H-pirazol-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
Figure imgf000038_0001
A una solución de 1,5 g de 4-bromo-1-metil-1H-pirazol en 30 ml de tetrahidrofurano (30 ml) enfriado hasta -78 °C se le añadió 1,7 ml de n-butillitio (2 M en THF ). Después de agitar a -78 °C durante 30 minutos, se añadió por goteo una solución de 2,1 g de azodicarboxilato de di-ferc-butilo en 10 ml de tetrahidrofurano. Después de 1 h, la mezcla de reacción se entibió hasta -20 °C y se interrumpió con hielo. Después de entibiar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se filtró y enjuagó con tetrahidrofurano. El sólido resultante se tomó en una mezcla de diclorometano y agua, y la mezcla se separó en fases. Después de una evaporación al vacío, el residuo se sometió a una cromatografía en columna (éter de petróleo / acetato de etilo 2:1) para proporcionar 800 mg de 1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo.
RMN 1H: (300 MHz, 25 °C, Metanol-d^ 8 [ppm] = 1,44 (s, 18H); 3,77 (s, 3H); 7,17-7,28 (m, 1H); 7,61-7,67 (m, 1H); 9,60 (s, 1H).
Intermedio 2
trifluoroacetato de 1H-pirazol de 4-hidrazinil-1-metilo (1:1)
Figure imgf000038_0002
Una mezcla de 800 mg del Intermedio 1 en 15 ml de diclorometano y 1 ml de ácido trifluoroacético se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se evaporó hasta secarse para proporcionar 750 mg (en bruto) del producto que se puede usar en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
RMN 1H: (300 MHz, 25 °C, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,79 (s, 3H); 7,33 (s, 1H); 7,57 (s, 1H); 9,49 (s a, 3H).
Intermedio 3
[2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]propandioato de dimetilo
Figure imgf000039_0001
Una solución de 49,6 g de 2-bromo-1-(4-metilfenil)etanona en 300 ml de acetona se añadió por goteo a temperatura ambiente a una solución de 10 g de malonato de dimetilo en 120 ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Posteriormente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo / acetato de etilo 10:1) para proporcionar 10,3 g de [2-(4-metilfenil)-2-oxoetil]propandioato de dimetilo.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,38 (s, 3H); 3,60 (d, 2H); 3,68 (s, 6H); 3,97 (t, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,89 (d, 2H).
Intermedio 4
6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 818 mg de Intermedio 3 y 700 mg de Intermedio 2 en 20 ml de etanol se agitó a 80 °C durante 2 horas. Posteriormente, el disolvente se retiró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (éter de petróleo / acetato de etilo 3:2) para proporcionar 500 mg de 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, CDCla): 8 [ppm] = 2,41 (s, 3H); 3,14 (dd, 1H); 3,51 (dd, 1H); 3,76 (dd, 1H); 3,79 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7,27 (d, 2H, señal parcialmente debajo de la señal de CDCla); 7,74 (d, 2H); 7,87 (s, 1H); 8,00 (s, 1H).
Intermedio 5
6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000039_0003
Una mezcla de 450 mg de Intermedio 4 y 371 mg de cloruro de cobre (II) en 20 ml de acetonitrilo se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (diclorometano/metanol 20:1) para proporcionar 380 mg de 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, DMSO-d6): 8 [ppm] = 2,37 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7,34 (d, 2H); 7,93 (d, 2H); 8,08 (s, 1H); 8,40 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
Intermedio 6
Ácido 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de 380 mg de Intermedio 5 en 30 ml de acetonitrilo se trató con 147 mg de hidróxido de litio y se disolvió en 2 ml de agua. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, se ajustó el valor de pH a 5-6 con ácido clorhídrico (10%). Se recogieron los sólidos mediante filtración, se lavaron tres veces con agua y se secaron en un horno para proporcionar 310 mg de ácido 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, DMSO-da): 8 [ppm] = 2,37 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 7,32 (d, 2H); 7,89 (d, 2H); 7,95 (s, 1H); 8,04 (s, 1H); 8,40 (s, 1H).
Intermedio 7
Cloruro de 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonilo3
Figure imgf000040_0002
Se añadieron lentamente 110 mg de cloruro de oxalilo a una solución de 180 mg de Intermedio 6 en 10 ml de diclorometano y 0,1 ml de W,A/-dimetilformamida. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó hasta secarse para proporcionar 260 mg de cloruro de 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carbonilo en en bruto, que se usó en el siguiente paso directamente sin purificación adicional.
Intermedio 8
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de dimetilo
Figure imgf000040_0003
2-Cloro-1-(4-clorofenil)etanona (25 g, 107,1 mmol) se disolvió en acetona (500 ml). Después, se añadieron malonato de dimetilo (31,1 g, 235,4 mmol) y carbonato de potasio (22,2 g, 160,6 mmol) a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se redujo hasta la mitad de su volumen al vacío.
Posteriormente, el residuo se vertió en agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución concentrada de cloruro sódico acuosa, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El producto en en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) y proporcionó 12,21 g (36 %) del producto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,63 (d, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,97 (t, 1H), 7,59 - 7,64 (m, 2H), 7,99 - 8,03 (m, 2H).
Intermedio 9
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000041_0001
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de dimetilo (1360 mg, 4,78 mmol) y acetato sódico (1037 mg, 12,65 mmol) se disolvieron en ácido acético (40 ml). Posteriormente, se añadió en porciones diclorhidrato de 1H-pirazol de 4-hidrazino-1-metilo (780 mg, 4,22 mmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y 20 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua para disolver el residuo. Se añadió una solución acuosa concentrada de hidrogenocarbonato sódico, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (cuatro veces con 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 530 mg (36 %) del producto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,35 - 3,46 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 7,52 - 7,57 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,92 - 7,96 (m, 2H), 8,08 (s, 1H).
Intermedio 10
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000041_0002
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (600 mg, 1,730 mmol) se disolvió en acetonitrilo (40 ml). Se añadió dicloruro de cobre (698 mg, 5,191 mmol). Se agitó durante 4 h a 90 °C. Se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio. Se añadió agua y el sólido restante se filtró mediante succión, se lavó cinco veces con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 741 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,88 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 8,05 -8,13 (m, 3H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (s a, 1H).
Intermedio 11
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000042_0001
6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (600 mg, 1,74 mmol) se disolvió en acetonitrilo (60 ml). Una solución de hidróxido de litio (125 mg, 5,221 mmol) en agua (1,90 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 10 h a 40 °C. Se añadió agua y el pH se ajustó a 4 con HCl 2 N. El precipitado se filtró con succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, con lo cual se obtuvieron 520 mg (90 %) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,91 (s, 3H), 7,54 (d a, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,00 - 8,07 (m, 3H), 8,41 (s, 1H).
Intermedio 12
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0002
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de dimetilo (16,30 g, 57,25 mmol) se disolvió en ácido acético (203 ml). Una solución de hidrazina en THF (80 ml, 1,0 M, 80 mmol) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 5,5 h a 75 °C y a temperatura ambiente durante la noche. Posteriormente, se agitó a 75 °C. Después de 2,5 h, se añadió una solución de hidrazina en THF (24 ml, 1,0 M, 24 mmol) y la agitación a 75 °C se continuó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (1 l). El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, con lo cual se obtuvieron 12,14 g (80 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,16 (dd, 1H), 3,26 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 7,47 - 7,52 (m, 2H), 7,75 -7,79 (m, 2H), 11,31 (s, 1H).
Intermedio 13
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000042_0003
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (4,97 g, 18,64 mmol) se disolvió en acetonitrilo (350 ml). Se añadió dicloruro de cobre (6,26 g, 46,59 mmol) y se agitó durante 5,5 ha 70 °C. Posteriormente, se añadió dicloruro de cobre adicional (0,626 g, 4,66 mmol) y se continuó la agitación a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio hasta la mitad de su volumen. Se añadió agua (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 pmin. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 4,793 g (97 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,85 (s, 3H), 7,53 - 7,58 (m, 2H), 7,89 - 7,93 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 13,70 (s, 1H).
Intermedio 14
{2-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}malonato de dimetilo
Figure imgf000043_0001
Se añadieron malonato de dimetilo (9,894 g, 74,89 mmol) y carbonato de potasio (7,763 g, 56,17 mmol) a acetona (140 ml). En enfriamiento (0-5 °C), se añadió por goteo una solución de 2-bromo-1-[4-(trifluorometil)fenil]etanona (10 g, 37,4 mmol) en acetona (60 ml). Se agitó 2 h a 0-5 °C y a temperatura ambiente durante la noche. Los compuestos volátiles se eliminaron en un evaporador giratorio. Se añadieron agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa concentrada de cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) que proporcionó 8,03 g (67 %) del producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORM-ds): 8 [ppm] = 3,65 (d, 2H), 3,79 (s, 6H), 4,10 (t, 1H), 7,73 - 7,77 (m, 2H), 8,07 -8,11 (m, 2H).
Intermedio 15
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000043_0002
{2-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}malonato de dimetilo (5,68 g, 17,55 mmol) se disolvió en ácido acético (64 ml). Una solución de hidrazina en THF (35 ml, 1,0 M, 35 mmol) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 3,5 h a 75 °C. Posteriormente, una solución de hidrazina en THF (3,5 ml, 1,0 M, 3,5 mmol) se añadió y se continuó la agitación a 75 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió agua (0,6 l). El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 4,06 g (76 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,23 (dd, 1H), 3,28 - 3,36 (m, 1H y señal de agua), 3,68 (s, 3H), 3,79 (dd, 1H), 7,80 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 11,43 (s, 1H).
Intermedio 16
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000043_0003
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (4,06 g, 13,52 mmol) se disolvió en acetonitrilo (180 ml). Se añadió dicloruro de cobre (4,55 g, 33,81 mmol) y se agitó durante 2,5 ha 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio hasta la mitad de su volumen. Se añadió agua (350 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 |jmin. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 3,67 g (91 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,86 (s, 3H), 7,86 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,45 (s, 1H), 13,83 (s, 1H).
Intermedio 17
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000044_0001
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,68 mmol) se disolvió en DMF (26,6 ml). Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (698 mg, 3,53 mmol), 2,2'-bipiridina (655 mg, 4,19 mmol), carbonato de hidrógeno de cesio (390 mg, 2,01 mmol), y diacetato de cobre anhidro (380,7 mg, 2,10 mmol). Se agitó durante 21 h a temperatura ambiente. Se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (349 mg, 1,68 mmol) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (5 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N (3,5 ml). El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua, y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 594 mg (63 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 7,88 (d a, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (d a, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,52 (s, 1H).
Intermedio 18
Ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000044_0002
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (590 mg, 1,56 mmol) se disolvió en acetonitrilo (54 ml). Una solución de hidróxido de litio (112 mg, 4,70 mmol) en agua (1,7 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 N. El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 345 mg (45 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,93 (s a, 3H), 7,47 - 8,39 (m, 7H).
Intermedio 19
Ácido 6-(4-clorofenN)-2-(1-ciclobutiMH-pirazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxnico
Figure imgf000045_0001
Pasol: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,89 mmol) se disolvió en DMF (15 ml). Se añadieron 1-cidobutil-4-(4,4,5,5-tetraiTietiM,3,2-dioxaborolan-2-N)-1H-pirazol (1406 mg, 5,67 mmol), 2,2'-bipiridina (737,7 mg, 4,72 mmol), hidrogenocarbonato sódico (318 mg, 3,78 mmol), y diacetato de cobre anhidro (429 mg, 3,79 mmol). Se agitó durante 96 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua, y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 370 mg (36 %) del metiléster que se usó en el paso sucesivo sin purificación adicional.
Paso 2: El éster (293 mg, 0,76 mmol) se disolvió en acetonitrilo (16,7 ml). Una solución de hidróxido de litio (55 mg, 2,28 mmol) en agua (0,65 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 N. El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 93 mg (33 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 jm in 1-99 % B, 1,6­ 2,0 |jmin 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 j l; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,64 jm in; EM (ESlpos): m/z = 371,3 [M+H]+
Intermedio 20
{2-oxo-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}malonato de dimetilo
Figure imgf000045_0002
Se añadieron 4,1 g de malonato de dimetilo y 3,2 g de carbonato de potasio a una solución de 4,4 g de 2-bromo-1-[4-(trifluorometoxi)fenil]etan-1-ona en 110 ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, después, se interrumpió con agua. Se evaporó la acetona y la fase acuosa restante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de hexano / acetato de etilo con hasta 30 % de acetato de etilo) para proporcionar 4,9 g de {2-oxo-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}malonato de dimetilo.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: Agua 0,1 % vol de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 jm in 1-99 % B, 1,6-2,0 jm in 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 jl; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,22 jm in; EM (ESlpos): m/z = 335 [M+H]+
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,33 (s, 6 H), 3,62 -3,67 (m, 2 H), 3,99 (t, 1 H), 7,52 (dd, 2 H), 8,11 -8,16 (m, 2 H).
Intermedio 21
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0001
Una mezcla de 954 mg {2-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo, 1111 mg de diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metiMH-pirazol y 1053 mg de acetato sódico en 27 ml de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y a 50 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo seguido por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de hexano / acetato de etilo con hasta 80 % de acetato de etilo) para proporcionar 559 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,40 - 3,43 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,04 (t, 1 H), 7,48 (d, 2 H), 7,75 (s, 1 H), 8,04 (d, 2 H), 8,08 (s, 1 H).
Intermedio 22
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000046_0002
Una mezcla de 686 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 698 mg de cloruro de cobre (II) en 23 ml de acetonitrilo se agitó a 50 °C durante 2 horas y 90 °C durante 3 h. Después de una evaporación al vacío, el residuo se suspendió en agua y el precipitado se filtró para proporcionar 528 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,89 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7,52 (d, 2 H), 8,09 (s, 1 H), 8,15 - 8,20 (m, 2 H), 8,46 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H).
Intermedio 23
Ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000047_0001
Una mezcla de 528 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 1,7 m ide una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en 7 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, el valor de pH se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 458 mg de ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,92 (s, 3 H), 7,51 (d, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,17 - 8,24 (m, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H).
Intermedio 24
{2-[4-(difluorometil)fenil]-2-oxoetil}propandioato de dimetilo
Figure imgf000047_0002
Una mezcla de 2,5 g de 2-bromo-1-[4-(difluorometil)fenil]etanona (CAS 1227004-73-0), 4,6 ml de malonato de dimetilo y 2,1 g de carbonato de potasio en 70 ml de acetona se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de una conversión completa (TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua y la acetona se evaporó a presión reducida. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de hexanos / acetato de etilo hasta 40 % de acetato de etilo) para proporcionar 1,45 g de {2-[4-(difluorometil)fenil]-2-oxoetil}propandioato de dimetilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,64-3,70 (m, 8H); 4,00 (t, 1H); 7,15 (t, 1H); 7,74 (d, 2H); 8,12 (d, 2H).
Intermedio 25
6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-carboxilato de metilo Una mezcla de 75 mg de {2-[4-(difluorometil)fenil]-2-oxoetil}propandioato de dimetilo, 44 mg de diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metiMH-pirazol y 53 mg de acetato sódico en 2,5 ml de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a 50 °C durante 24 h. Se añadieron 88 mg adicionales de diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metil-1H-pirazol y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo seguido por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % vol. de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; detección de UV: 254 nm) para proporcionar 24 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,43 (dd, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,02 - 4,08 (m, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,68 (d, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,06 (d, 2 H), 8,09 (s, 1 H).
Intermedio 26
6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000048_0001
Una mezcla de 495 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 551 mg de cloruro de cobre (II) en 15 ml de acetonitrilo se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de una evaporación al vacío, el residuo se suspendió en agua y el precipitado se filtró para proporcionar 451 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,89 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7,13 (t, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,20 (d, 2 H), 8,48 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H).
Intermedio 27
Ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de 451 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 6 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N en 19 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, el valor de pH se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 190 mg de ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,93 (s, 3 H), 7,13 (t, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,23 (d, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H).
Intermedio 28
{2-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-oxoetil}malonato de dimetilo
Figure imgf000049_0001
Una mezcla de 5 g de 2-bromo-1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etanona, 4,5 ml malonato de dimetilo y 4,1 g de carbonato de potasio en 140 ml acetona se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de una conversión completa (TLC), la mezcla de reacción se vertió en agua y la acetona se evaporó a presión reducida. La solución resultante se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de diclorometano / metanol hasta 20 % de metanol) para proporcionar 1,1 g de {2-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-oxoetil}malonato de dimetilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,69 (s, 6 H), 3,74 (d, 2 H), 4,01 (t, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,53 (dd, 1 H), 9,24 (d, 1 H).
Intermedio 29
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 424 mg de {2-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-oxoetil}malonato de dimetilo, 549 mg de diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metil-1H-pirazol y 520 mg de acetato sódico en 13 ml de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a 50 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se tomó en agua y acetato de etilo seguido por la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta secarse. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gradiente de diclorometano / metanol hasta 8 % de metanol) para proporcionar 240 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,39 - 3,56 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 4,05 - 4,12 (m, 1 H), 7,04 (t, 1 H), 7,77 - 7,83 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,49 (dd, 1 H), 9,19 (d, 1 H).
Intermedio 30
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 240 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 266 mg de cloruro de cobre (II) en 9 ml de acetonitrilo se agitó a 90 °C durante 2 horas. Después de una evaporación al vacío, el residuo se suspendió en agua y el precipitado se filtró y secó para proporcionar 184 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,89 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 7,05 (t, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,54 (d, 2 H), 8,63 (dd, 1 H), 9,33 (d, 1 H).
Intermedio 31
Ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000050_0003
Una mezcla de 133 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 0,46 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N en 2 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Después, el valor de pH se ajustó hasta 3 con ácido clorhídrico 1 M y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 103 mg de ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,93 (s, 3 H), 6,91 - 7,21 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 8,55 (d, 2 H), 8,66 (dd, 1 H), 9,36 (d, 1 H).
Intermedio 32
5-Bromo-2-(difluorometil)piridina
Figure imgf000050_0002
En un matraz de fondo redondo de 2000 ml con 4 bocas, se colocó una solución de 5-bromopiridin-2-carbaldehído (30 g, 161,29 mmol, 1,00equiv.) en diclorometano (800 ml). Siguió después la adición de DAST (trifluoruro de dietilaminosulfuro) (40 g, 1,08 mol, 6,69 equiv.) por goteo con agitación a 0oC. La solución resultante se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La reacción después se interrumpió mediante la adición de agua. El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con carbonato sódico (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x500 ml de diclorometano y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x300 ml de H2O. La mezcla resultante se lavó con 1x300 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10). Esto dio como resultado 18 g (54 %) de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina en forma de aceite amarillo.
Intermedio 33
1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etanona
Figure imgf000051_0001
En un matraz de fondo redondo de 500 ml con 4 bocas, se colocó una solución de 5-bromo-2-(difluorometil)piridina (18 g, 86,54 mmol, 1,00 equiv.) en dioxano (180 ml), tributil(1-etoxietenil)estannano (35 g, 96,91 mmol, 1,12 equiv.), tetraquis(trifenilfosfano)paladio (3 g, 2,60 mmol, 0,03 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de agua. La reacción después se interrumpió mediante la adición de 250 ml de HCl (2 N). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con carbonato sódico (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x500 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x200 ml de H2O. La mezcla resultante se lavó con 1x200 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:10) que resultó en 10 g (68 %) de 1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etan-1-ona en forma de aceite amarillo.
Intermedio 34
{2-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-oxoetil}(hidroxi)malonato de dietilo
Figure imgf000051_0002
En un matraz de fondo redondo, de 100 ml, se colocaron 1-[6-(difluorometil)piridin-3-il]etan-1-ona (10 g, 58,43 mmol, 1,00 equiv.) y 1,3-dietil 2-oxopropandioato (15 g, 86,13 mmol, 1,47 equiv.). La solución resultante se agitó durante 24 h a 130 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado lo cual resultó en 24 g (en brutos) de 2-[2-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-oxoetil]-2-hidroxipropandioato de 1,3-dietilo en forma de aceite rojo que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 35
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
hidroxipropandioato de 1,3-dietilo (24 g, 69,51 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (200 ml) e hidrazina (15 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción después se interrumpió mediante la adición de agua. La solución resultante se extrajo con 3x300 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto dio como resultado 2,8 g (14 %) de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe) a [ppm] = 13,84 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,46 (m, 2H), 7,83 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,35 (m, 2H), 1,33 (t, 3H).
Intermedio 36
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0001
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de dimetilo (1,88 g, 6,60 mmol) y acetato sódico (3,25 g, 39,62 mmol) se disolvieron en ácido acético (50 ml). Posteriormente, se añadió en porciones clorhidrato de 3-hidrazinopiridina (1:1) (0,961 g, 6,60 mmol). Se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió clorhidrato de 3-hidrazinopiridina adicional (1:1) (0,961 g, 6,60 mmol) y se continuó la agitación durante 24 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió clorhidrato de 3-hidrazinopiridina (1:1) (0,961 g, 6,60 mmol) nuevamente y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Finalmente, se agitó durante 7 h a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo y agua para disolver el residuo. Se añadió una solución acuosa concentrada de hidrogenocarbonato sódico. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: YMC-Triart C185 pm 100x50 mm, fase móvil: (agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 398 mg (18 %) del producto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,43 (dd, 1H), 3,50 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 4,11 (dd, 1H), 7,51 (ddd, 1H), 7,51 - 7,56 (m, 2H), 7,86 - 7,90 (m, 2H), 7,97 (ddd, 1H), 8,50 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H).
Intermedio 37
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000052_0002
Paso 1: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,909 mmol) se disolvió en acetonitrilo (60 ml). Se añadió dicloruro de cobre (1,173 g, 8,727 mmol). Se agitó durante 4 h a 90 °C. Se enfrió y se concentró en un evaporador giratorio. Se añadió agua y el sólido restante se filtró por succión, se lavó cinco veces con agua, y se secó al vacío a 50 °C durante 24 h, lo cual proporcionó 1,262 g de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 2,93 mmol) se disolvió en acetonitrilo (100 ml). Se añadió una solución de hidróxido de litio (210 mg, 8,778 mmol) en agua (3,2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó durante 10 h a 40 °C. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6-7 con HCl 0,5 N. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 910 mg (95 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,54 (d a, 2H), 7,59 (dd, 1H), 7,90 - 7,99 (m, 3H), 8,11 (d a, 1H), 8,63 (d a, 1H), 8,88 (d a, 1H).
Intermedio 38
2-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2-hidroximalonato de dietilo
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de 4-cloro-acetofenona (30 g, 194,8 mmol) y cetomalonato de dietilo (45 ml, 292,2 mmol) se calentó a 130 °C durante 48 h. La reacción se controló mediante TLC y tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió y trituró con pentano para proporcionar 2-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2-hidroximalonato de dietilo (50 g, 79 %, CL-EM 98 %) en forma de líquido amarillo pálido.
Intermedio 39
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000053_0002
Una mezcla de 2-(2-(4-clorofenil)-2-oxoetil)-2-hidroximalonato de dietilo (50 g, 152,43 mmol) y diclorhidrato de hidrazina (19,2 g, 182,9 mmol) en etanol (500 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La reacción se controló mediante TLC. Después de la compleción, la mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de bicarbonato sódico (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 600 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc/ hexano 30:70) para proporcionar 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (21 g, 42 %, CL-EM 95 %) en forma de sólido amarillo pálido.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,31 (t, 3 H), 4,31 (q, 2 H), 7,53 - 7,60 (m, 2 H), 7,87 - 7,95 (m, 2 H), 8,34 (s, 1 H), 13,68 (s a, 1 H).
Intermedio 40
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000054_0001
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (682,3 mg, 2,578 mmol) se disolvió en DMF (27 ml). Se añadieron 3-flúor-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1150 mg, 5,156 mmol), 2,2'-bipiridina (1007 mg, 6,445 mmol), carbonato sódico (328 mg, 3,093 mmol), y diacetato de cobre anhidro (585 mg, 3,222 mmol). Se agitaron durante 5 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a 50 °C al vacío. El material en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 174 mg (13 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,99 -8,04 (m, 2H), 8,23 (ddd, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (dd, 1H), 8,86 (t a, 1H).
Intermedio 41
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000054_0002
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (170 mg, 0,473 mmol) se disolvió en THF (8 ml). Una solución de hidróxido de litio (34 mg, 1,418 mmol) en agua (0,40 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 N. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 157 mg (96 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,56 -7,60 (m, 2H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,24 (dt, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,87 (s, 1H).
Intermedio 42
3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo 3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (2 g, 6,71 mmol) se disolvió en DMF (90 ml). Se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (2,75 g, 13,41 mmol), 2,2'-bipiridina (2,62 g, 16,77 mmol), carbonato sódico (0,85 g, 8,02 mmol), y diacetato de cobre anhidro (1,52 g, 8,37 mmol). Se agitó durante 3 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo, se añadió agua (240 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N (20 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 1,8 g (72 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,15 - 8,21 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,68 (d a, 1H), 8,93 (s a, 1H).
Intermedio 43
Ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000055_0001
3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,80 g, 4,80 mmol) se disolvió en THF (28 ml). Una solución de hidróxido de litio (345 mg, 23,95 mmol) en agua (5 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 6 con HCl 2 N (4,5 ml). A la mezcla de reacción se le añadieron cloruro de metileno (50 ml) y cloroformo (50 ml) La capa orgánica se separó y desechó. El precipitado se filtró con succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 1036 mg (60 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,60 (dd, 1H), 7,84 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,10 - 8,18 (m, 3H), 8,64 (d, 1H), 8,89 (d, 1H).
Intermedio 44
Hidroxi{2-oxo-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]etil}malonato de dietilo
Figure imgf000055_0002
Una mezcla de 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (20 g, 98,03 mmol) y cetomalonato de dietilo (23 ml, 147,02 mmol) se calentó a 130 °C durante 48 h y la reacción se controló mediante TLC. Tras la finalización, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0-5 °C y se trituró con éter de petróleo para proporcionar 2-hidroxi-2-(2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)malonato de dietilo 3 (35 g, 94 %, CL-EM 98 %) en forma de líquido amarillo pálido.
Intermedio 45
3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0001
Una mezcla de 2-hidroxi-2-(2-oxo-2-(4-(trifluorometoxi)fenil)etil)malonato de dietilo (35 g, 92,5 mmol) y diclorhidrato de hidrazina (10,6 g, 101,31 mmol) en etanol (350 ml) se calentó a reflujo durante 16 h y la reacción se controló mediante TLC. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, el pH se ajustó a 7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (150 ml) y se extrajo en acetato de etilo (3 x 350 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron a presión reducida para proporcionar un producto en bruto. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente EtOAc/ hexano 30:70) para proporcionar 3-oxo-6-(4-(trifluorometoxi) fenil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (12 g, 40%, CL-EM 97%) en forma de sólido blancuzco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,31 (t, 3 H), 4,31 (q, 2 H), 7,49 (d, 2 H), 7,97 - 8,04 (m, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 13,70 (s a, 1 H).
Intermedio 46
Ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000056_0002
3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (2 g, 6,1 mmol) se disolvió en DMF (80 ml). Se añadieron ácido piridin-3-il-borónico (1,5 g, 12,2 mmol), 2,2'-bipiridina (4,76 g, 30,46 mmol), carbonato sódico (0,775 g, 7,3 mmol), y diacetato de cobre anhidro (2,76 g, 15,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, se enfrió seguido por la adición de 6 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 2,5 g del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,14 pmin; EM (ESlpos): m/z = 378,4 [M+H]+
Intermedio 47
6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000056_0003
Una mezcla de 2,9 g de {2-[4-(difluorometil)fenil]-2-oxoetil}propandioato de dimetilo y 13,5 ml de hidrazina en THF (1 M) en ácido acético se agitó a 70 °C durante 4 h. Se añadieron 10 ml adicionales de hidrazina en THF (1 M) y la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas. Se añadió agua y el precipitado formado se filtró y secó al vacío para proporcionar 2,1 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,15 - 3,32 (m, 2 H), 3,65 - 3,69 (m, 3 H), 3,77 (dd, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,63 (d, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 11,36 (s, 1 H).
Intermedio 48
6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000057_0001
Una mezcla de 2089 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo y 2487 mg de cloruro de cobre (II) en 215 ml de acetonitrilo se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de una evaporación al vacío, el residuo se suspendió en agua y el precipitado se filtró para proporcionar 1420 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,85 (s, 3 H), 7,12 (t, 1 H), 7,69 (d, 2 H), 8,03 (d, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 13,76 (s, 1H).
Intermedio 49
Ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000057_0002
6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (700 mg, 2,5 mmol) se disolvió en DMF (32 ml). Se añadieron ácido piridin-3-il-borónico (614 mg, 5 mmol), 2,2'-bipiridina (1,95 g, 12,5 mmol), carbonato sódico (318 mg, 3 mmol), y diacetato de cobre anhidro (1,13 g, 6,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a 80 °C, se enfrió y se añadió agua. El pH se ajustó a 9 mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 M y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 481 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 7,10 (t, 1 H), 7,59 (s a, 1 H), 7,66 (d, 2 H), 7,76 (s, 1 H), 8,06 (d, 2 H), 8,13 (d a, 1 H), 8,63 (s a, 1 H), 8,91 (s a, 1 H).
Intermedio 50
Ácido 6-(4-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Una solución de 500 mg de 6-cloro-3-hidroxipiridazin-4-carboxilato de etilo y 436 mg de ácido 4-tolilborónico en 20 ml de dioxano se trató con fosfato tripotásico (15 ml de una solución 0,5 M en agua) un precatalizador de Pd RuPhos de segunda generación (n.° CAS [1375325-68-0]; 383 mg), se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, el precipitado formado se filtró, se lavó con 1,4-dioxano (2 ml) y se secó. El material obtenido se tomó con agua y se secó por congelamiento para proporcionar el compuesto del título (406 mg), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 2,35 (s, 3 H), 7,29 (d, 2 H), 7,89 (d, 2 H), 8,06 (s, 1 H).
Intermedio 51
Ácido 6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000058_0001
El ácido 6-(4-metilfenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg) se disolvió en DMF (3 ml). Se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (89 mg), 2,2'-bipiridina (170 mg), carbonato sódico (28 mg), y diacetato de cobre anhidro (99 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 70 °C. La mezcla de reacción se filtró y purificó mediante RP-HPLC (instrumento: bomba con gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150ml/min; detección UV: 254 nm) para proporcionar 17 mg del ácido 6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % vol de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,58 pmin; EM (ESlpos): m/z = 308,5 [M+H]+
Intermedio 52
[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetil](hidroxi)malonato de dietilo
Figure imgf000058_0002
En un matraz de 100 ml de fondo redondo, se colocó 1-(4-cloro-2-fluorofenil)etan-1-ona (10 g, 57,94 mmol, 1,00 equiv.) y 2-oxopropandioato de 1,3-dietilo (15 ml). La solución resultante se agitó durante 24 horas a 130 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 24 g (en bruto) de 2-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetil]-2-hidroxipropandioato de 1,3-dietilo en forma de aceite negro, que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 53
6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0001
En un matraz de 500 ml de fondo redondo, se colocó una solución de 2-[2-(4-cloro-2-fluorofenil)-2-oxoetil]-2-hidroxipropandioato de 1,3-dietilo (24 g, 69,22 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (250 ml) e hidrazina (15 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción después se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1), que resultó en 2,9 g (14%) de 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo en forma de sólido rosado.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,29 (t, 3 H), 4,30 (q, 2 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 13,84 (s, 1 H),
Intermedio 54
Ácido 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000059_0002
6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (500 mg) se disolvió en DMF (22 ml). Se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametilo1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (691 mg), 2,2'-bipiridina (1,31 g), carbonato sódico (214 mg), y diacetato de cobre anhidro (765 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 80 °C. Después de un enfriamiento, se añadió NaOH 1 M (1,7 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta que el producto se precipitó. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 418 mg del ácido 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico que se usó sin purificación adicional.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,04 pmin; MS (ESlpos): m/z = 346,3 [M+H]+
Intermedio 55
Ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (500 mg) se disolvió en DMF (23 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametilo1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina (739 mg), 2,2'-bipiridina (1,12 g), carbonato sódico (228 mg), y diacetato de cobre anhidro (815 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas seguido por la adición de 1,8 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 438 mg del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,90 pmin; EM (ESlpos): m/z = 329,2 [M+H]+
Intermedio 56
Ácido 3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000060_0001
Una solución de 6-cloro-3-hidroxipiridazin-4-carboxilato de etilo (n.° CAS [61404-41-9]; 450 mg, 2,22 mmol) y ácido [6-(trifluorometil)piridin-3-il]borónico (n.° CAS [868662-36-6]; 1,3 equiv., 551 mg, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano (17 ml) se trató con fosfato tripotásico (3,00 equiv., 6,7 mmol, 13,3 ml de una solución 0,5 M en agua) y un precatalizador de Pd RuPhos de segunda generación (n.° CAS [1375325-68-0]; 0,20 equiv., 345 mg, 444 pmol), se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 4,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el precipitado formado se filtró, se lavó con 1,4-dioxano (2 ml) y se secó. El material obtenido se tomó con agua y se secó por congelamiento para proporcionar el compuesto del título (555 mg) que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 7,98 (d, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,68 (d a, 1 H), 9,39 (s, 1 H),
Intermedio 57
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000060_0002
Una suspensión de ácido 3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico en bruto (486 mg, 0,852 mmol) en DMF (6 ml) se trató con una solución de (2S)-2-aminopropan-1-ol (n.° CAS [2749-11-3]; 2,00 equiv.
128 mg, 1,70 mmol) en DMF (6 ml), W,A/-diisopropiletilamina (4,50 equiv., 670 pl, 3,80 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (n.° CAS [68957-94-8]; 1,50 equiv., 1,28 mmol, 750 pl de una solución al 50 % en peso en DMF) y se agitó a temperatura ambiente durante una semana. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa seguido por una liofilización para proporcionar el compuesto del título (150 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,41 -3,49 (m, 2H), 3,98 -4,08 (m, 1H), 4,94 (s a, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,59 (dd, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,28 (d, 1H), 9,62 (d a, 1H), 13,82 (s a, 1H).
Intermedio 58
[2-(4-cianofenil)-2-oxoetil](hidroxi)malonato de dietilo
Figure imgf000061_0001
En un matraz de 100 ml de fondo redondo, se colocaron 4-acetilbenzonitrilo (10 g, 68,89 mmol, 1,00equiv.) y 2-oxopropandioato de 1,3-dietilo (15 g, 86,13 mmol, 1,25 equiv.). La solución resultante se agitó durante 24 h a 130 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. Esto dio como resultado 25 g (114 %) de 2-[2-(4-cianofenil)-2-oxoetil]-2-hidroxipropandioato de 1,3-dietilo en forma de aceite negro que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 59
6-(4-cianofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000061_0002
En un matraz de 500 ml de fondo redondo, se colocó una solución de 2-[2-(4-cianofenil)-2-oxoetil]-2-hidroxipropandioato de 1,3-dietilo (25 g, 78,29 mmol, 1,00 equiv.) en etanol (200 ml) e hidrazina (15 ml). La solución resultante se agitó durante 12 h a 80 °C. La reacción después se interrumpió mediante la adición de 200 ml de agua. La solución resultante se extrajo con 2x200 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de agua. La mezcla resultante se lavó con 1x100 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Esto dio como resultado 6 g(28 %) de 6-(4-cianofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo en forma de sólido amarillo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,31 (t, 3 H), 4,31 (q, 2 H), 7,92 - 8,00 (m, 2 H), 8,08 (d, 2 H), 8,42 (s, 1 H), 13,84 (s, 1 H).
Intermedio 60
Ácido 6-(4-cianofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000061_0003
6-(4-cianofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (500 mg) se disolvió en DMF (24 ml). Se añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (762 mg), 2,2'-bipiridina (1,45 g), carbonato sódico (236 mg), y diacetato de cobre anhidro (843 mg). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 5 h seguido por la adición de 1,8 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 632 mg del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 |jmin 1-99 % B, 1,6-2,0 |jmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,81 |jmin; EM (ESlpos): m/z = 319,3 [M+H]+
Intermedio 61
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0001
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (50 mg, 0,189 mmol) se disolvió en DMF (3 ml). Se añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (77,9 mg, 0,378 mmol), 2,2'-bipiridina (73,8 mg, 0,472 mmol), hidrogenocarbonato sódico (31,7 mg, 0,378 mmol), y diacetato de cobre anhidro (42,9 mg, 0,236 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró, se lavó con agua, y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 39,7 mg (61 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 7,59 (d a, 2H), 8,04 (d a, 2H), 8,57 (s, 1H), 9,20 - 9,33 (m, 3H).
Intermedio 62
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000062_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (275 mg, 0,802 mmol) se disolvió en acetonitrilo (13,6 ml). Una solución de hidróxido de litio (57,6 mg, 2,41 mmol) en agua (0,45 ml) se añadió a temperatura ambiente. Se agitó durante 24 h a 40 °C. Se añadió agua y el pH se ajustó a 6 - 7 con HCl 0,5 N. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 251 mg (95 %) del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,54 (d, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,99 (d, 2H), 9,23 (s, 2H), 9,29 (s, 1H).
Intermedio 63
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000063_0001
Lote 1: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (200 mg) se disolvió en DMF (12 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol (490 mg), 2,2'-bipiridina (295 mg), carbonato de cesio (295 mg), y diacetato de cobre anhidro (172 mg). Se agitó durante 5h a temperatura ambiente. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. Los volátiles se eliminaron al vacío en un evaporador giratorio. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloroformo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, lo cual proporcionó 265 mg de un producto en bruto que se purificó junto con el segundo lote.
Lote 2: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (544 mg) se disolvió en acetonitrilo (5,4 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol (1 g), piridina (333 |jl), N,N-dietiletanamina (573 jl), diacetato de cobre anhidro (747 mg) y tamices moleculares (544 mg, 0,4 nm, tamaño de partícula: <50 jm ). Se agitó durante un día a temperatura ambiente. Se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol (320 mg) y se continuó la agitación durante otro día a temperatura ambiente. Se añadió gel Kiesel y los volátiles se eliminaron al vacío. Se prepurificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 427 mg de un producto que se combinó con el primer lote y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo 7:3) para proporcionar 220 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = -0,04 (s, 9H), 0,83 - 0,88 (m, 2H), 3,55 - 3,61 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 5,49 (s, 2H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 8,07 - 8,12 (m, 2H), 8,21 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Intermedio 64
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000063_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (50 mg) se disolvió en acetonitrilo (1 ml) y THF (1 ml). Se añadieron hidróxido de litio (7,8 mg) y agua (0,118 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad de su volumen y se añadió agua (150 ml). El pH se ajustó a 3 con HCl 2 N (7,5 ml). El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 36 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = -0,04 (s, 9H), 0,83 - 0,89 (m, 2H), 3,56 - 3,61 (m, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 8,10 - 8,15 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 13,86 (s a, 1H).
Intermedio 65
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000064_0001
Procedimiento 1, paso 1: 6-(4-dorofenil)-3-oxo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (220 mg) se disolvió en etanol (1,85 ml). Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (1,85 ml, 4 M en dioxano) y se agitó durante 2 h a 70 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se concentró hasta secarse para obtener 169 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo. Este material se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Procedimiento 2, paso 1: El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (34 mg) se disolvió en etanol (0,29 ml). Se añadió ácido clorhídrico en dioxano (0,29 ml, 4 M en dioxano) y se agitó durante 2 h a 70 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzase la temperatura ambiente y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró hasta secarse para proporcionar 27 mg de una mezcla de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo y ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico. Este material se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: El material en bruto del procedimiento 1 y del procedimiento 2 se combinaron en acetonitrilo (5 ml). Se añadieron hidróxido de litio (80 mg) y agua (0,6 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (5 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N (1,2 ml). El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 186 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,56 - 7,61 (m, 2H), 8,09 - 8,14 (m, 2H), 8,34 (s a, 2H), 8,44 (s, 1H), 13,45 (s a, 2H).
Intermedio 66
Ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000064_0002
Una solución de 6-cloro-3-hidroxipiridazin-4-carboxilato de etilo (200 mg) y ácido 4-(dimetilamino)-benzolboro (212 mg) en 1,4-dioxano (8 ml) se trató con fosfato tripotásico (6 ml de una solución 0,5 M en agua) y un precatalizador de Pd RuPhos de segunda generación (153 mg), se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se trató con agua y el pH se ajustó a 3 mediante la adición de HCl 1 M. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua. El precipitado se disolvió en acetato de etilo y el filtrado se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se separaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporó el acetato de etilo. El residuo se sometió a una RP-HPLC (instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; detección UV: 254 nm) para proporcionar 59 mg de ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 2,98 (s, 6 H), 6,79 (d, 2 H), 7,77 (d, 2 H), 8,44 (s, 1 H).
Intermedio 67
6-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000065_0001
Una solución de 59 mg de Intermedio ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 34 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ - A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 11 mg de 6-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,84 pmin; EM (ESlpos): m/z = 317,3 [M+H]+.
Intermedio 68
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000065_0002
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de metilo (200 mg) y acetato sódico (259 mg) se disolvieron en ácido acético (7 ml). Posteriormente, se añadió en fracciones triclorhidrato de 3-hidrazinil-1-metil-1H-pirazol (327 mg). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua y se liofilizó. El residuo se sometió a RP-HPLC (instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 119 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,37 - 3,46 (m, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 3,99 - 4,06 (m, 1 H), 6,30 (d, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 2 H), 7,71 (d, 1 H), 7,78 - 7,83 (m, 2 H).
Intermedio 69
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000066_0001
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (119 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml). Se añadió dicloruro de cobre (138 mg). Se agitó durante 1 ha 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se tomó en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y evaporaron hasta secarse para proporcionar 112 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,87 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 6,56 (d, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,83 (d, 1 H), 7,92 -7,96 (m, 2 H), 8,48 (s, 1 H)
Intermedio 70
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000066_0002
6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (112 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (5 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (65 mg) en agua (0,8 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró con succión, se lavó tres veces con agua y se secó bajo liofilización con lo cual se obtuvieron 94 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] 3,91 (s, 3 H), 6,57 (d, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,84 (d, 1 H), 7,96 (d, 2 H), 8,48 (s, 1 H).
Intermedio 71
6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000066_0003
[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de metilo (200 mg) y acetato sódico (259 mg) se disolvieron en ácido acético (7 ml).
Posteriormente, se añadió en fracciones clorhidrato de 5-hidrazinil-3-metil-1H-pirazol (220 mg). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche y durante 1 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua y se liofilizó. El residuo se sometió a RP-HPLC (instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 126 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C181,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,07 pmin; EM (ESlpos): m/z = 347,3 [M+H]+
Intermedio 72
6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000067_0001
6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (126 mg) se disolvió en acetonitrilo (5 ml). Se añadió dicloruro de cobre (146 mg). Se agitó durante 1 h a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se trató con agua y se precipitó el precipitado formado, se lavó con agua y se secó mediante liofilización para proporcionar 132 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,08 pmin; EM (ESlpos): m/z = 345,3 [M+H]+
Intermedio 73
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000067_0002
6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (132 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (6 ml). Se añadió una solución de hidróxido sódico (76 mg) en agua (0,96 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró con succión, se lavó tres veces con agua y se secó bajo liofilización, con lo que se obtuvieron 80 mg del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 2,30 (s, 3 H), 6,35 (s a, 1 H), 7,57 (d, 2 H), 7,97 (d a, 2 H), 8,48 (s a, 1 H).
Intermedio 74
6-(4-dorofenM)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-M)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxMato de metilo
Figure imgf000068_0001
añadieron un tamiz molecular en polvo (500 mg, 4 A, 50 |jm), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (483 mg), piridina (153 jl), trietilamina (263 jl), y diacetato de cobre anhidro (343 mg). Se agitó durante 3h a temperatura ambiente. Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (211,1 mg), piridina (104 jl), trietilamina (179 jl), y diacetato de cobre anhidro (343 mg). Se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice y los volátiles se eliminaron al vacío. Se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 317 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,05 - 8,10 (m, 2H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 9,58 (s, 1H).
Intermedio 75
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000068_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (423 mg) se suspendió en acetonitrilo (11 ml). Se añadió hidróxido de litio (87 mg) disuelto en agua (1,31 ml). Se determinó el pH (pH = 4) y se añadió nuevamente hidróxido de litio (87 mg). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N (1,2 ml). El precipitado se filtró por succión, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 340 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,58 (d, 2H), 8,08 (d, 2H), 8,41 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 9,59 (s a, 1H).
Intermedio 76
Hidroxi{2-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}malonato de dietilo
Figure imgf000068_0003
1-[4-(Trifluorometil)fenil]etanona (50 g, 0,266 mol) y oxomalonato de dietilo (66,0 g, 0,379 mol) se agitaron a 120 °C durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y el sólido se filtró y se lavó con éter de petróleo (300 ml), que proporcionó 70 g (73 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,19 (t, 6H), 3,76 (s, 2H), 4,18 (q, 4H), 6,47 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 2H).
Intermedio 77
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0001
Hidroxi{2-oxo-2-[4-(trifluorometil)fenil]etil}malonato de dietilo (70 g, 0,193 mol) y diclorhidrato de hidrazina (22,3 g, 0,212 mol) en etanol (600 ml) se calentaron a 70 °C durante 24 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano / acetato de etilo 50 %) para proporcionar 35,0 g (58 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,31 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,86 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,42 (s, 1H), 13,81 (s, 1H).
Intermedio 78
3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000069_0002
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1,20 g, 3,84 mmol) se suspendió en acetonitrilo (24 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (1,05 g, 5,00 mmol), piridina (622 |jl, 7,69 mmol), N,N-dietiletanamina (1,07 ml, 7,69 mmol) y diacetato de cobre anhidro (907 mg, 5,00 mmol). Se agitaron durante 28 h a temperatura ambiente. Se añadió agua y el pH se ajustó a 3 con HCl 2 N. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua, y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 1,915 g del compuesto del título que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,34 (t, 3H), 4,37 (q, 2H), 7,90 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,56 (s, 1H), 9,15 (s, 1H), 9,60 (s, 1H).
Intermedio 79
Ácido 3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000070_0001
A 3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1,91 g, 3,88 mmol) en acetonitrilo (35 ml) se le añadió hidróxido de litio (278 mg, 11,63 mmol) en agua (4,2 ml). Se agitó durante 2h a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (3 ml, 2 N). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 5o °C, lo cual proporcionó 1,3 g del compuesto del título y material de partida.
El precipitado (465 mg) se agitó a 60 °C en una solución acuosa de hidróxido sódico. El material sólido se filtró tibio y se lavó con agua. El residuo se secó, se suspendió en agua (20 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 2 M. El material sólido se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 195 mg (11 %) del compuesto del título. El primer filtrado se aciduló con ácido clorhídrico 2 M hasta un pH 4. El precipitado se recogió, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener 180 mg (10 %) del compuesto del título.
El material impuro restante (720 mg) se agitó en una solución acuosa de hidróxido sódico durante 1 h a temperatura ambiente. El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 ml, 2 M) y se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó tres veces con agua, se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 660 mg (37 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,88 (d a, 2H), 8,28 (d a, 2H), 8,59 (s a, 1H), 9,16 (s a, 1H), 9,62 (s a, 1H), 13,94 (s a, 1H).
Intermedio 80
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000070_0002
3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1,00 g, 3,20 mmol) se suspendió en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol (1,35 g, 4,16 mmol), piridina (0,52 ml, 6,41 mmol), N,N-dietiletanamina (0,893 ml, 6,41 mmol), y diacetato de cobre anhidro (756 mg, 4,16 mmol). Se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. Se añadió 1 equivalente de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol. Se agitó durante 1 día a temperatura ambiente, 1 día a 50 °C, 8 h a 60 °C y durante la noche a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió y purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, hexano / acetato de etilo 75:25) para proporcionar 1,44 g (88%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = -0,04 (s, 9H), 0,83 - 0,89 (m, 2H), 1,34 (t, 3H), 3,55 - 3,63 (m, 2H), 4,36 (q, 2H), 5,50 (s, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,72 (s, 1H).
Intermedio 81
Ácido 3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000071_0001
Paso 1: 3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (1,38 g, 3,20 mmol) se suspendió en etanol (11,3 ml). Se añadió clorhidrato en dioxano (11,3 ml, 4 M) y se agitó durante 5 h a 70 °C. Durante la noche se agitó a temperatura ambiente y, después, durante 5 h a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró hasta secarse, lo cual proporcionó 1,01 g que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: El Intermedio (1,01 g) del paso 1 se suspendió en acetonitrilo (24 ml). Se añadió hidróxido de litio (192 mg, 8,01 mmol) en agua (6 ml) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. Se añadió agua (5 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (1,2 ml, 2 N). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 695 mg (73 %) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 7,87 (d, 2H), 8,27 - 8,43 (m, 5H), 13,38 (s a, 2H).
Intermedio 82
Ácido 2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000071_0002
Paso 1: 3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,40 g, 1,34 mmol) se suspendió en acetonitrilo (7 ml). Se añadieron tamices moleculares (400 mg, 0,4 nm, tamaño de partícula: <50 pm), 1 -(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (491 mg, 2,01 mmol), piridina (0,217 ml, 2,68 mmol), N,N-dietiletanamina (0,374 ml, 2,68 mmol), y diacetato de cobre anhidro (487 mg, 2,68 mmol). Se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (300 mg, 1,23 mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se aciduló con ácido clorhídrico (2 N). El material sólido se filtró y se secó al vacío a 50 °C, con lo cual se obtuvo 1,21 g del Intermedio 1 con tamices moleculares que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: El Intermedio (1,01 g) del Paso 1 se suspendió en acetonitrilo (30 ml). Se añadió hidróxido de litio (96,2 mg, 4,02 mmol) en agua (2 ml) y se agitó durante 20 h a 40 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se filtró sobre tierra diatomácea. El filtrado se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico (2 N). El precipitado se filtró, se lavó con agua tres veces y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 380 mg (71 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,89 (d, 2H), 7,93 (t, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,48 -8,57 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 13,88 (s a, 1H).
Intermedio 83
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-flúor-2-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000072_0001
Paso 1: 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,756 mmol) se suspendió en acetonitrilo (8 ml). Se añadieron 2-(5-flúor-2-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (569 mg, 2,49 mmol), piridina (0,122 ml, 1,51 mmol), N,N-dietiletanamina (0,211 ml, 1,51 mmol), y diacetato de cobre anhidro (275 mg, 1,51 mmol). Se agitaron durante 5 h a temperatura ambiente y 120 h a 50 °C. La mezcla de reacción se diluyó con una solución de tampón (15 ml, pH 7), es agitó y el precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener 446 mg de material en bruto que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Paso 2: El Intermedio (446 mg) del paso 1 se suspendió en acetonitrilo (13 ml). Se añadió hidróxido de litio (146 mg, 6,11 mmol) en agua (2,5 ml) y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 N), y el precipitado se filtró, se lavó con agua tres veces y se secó al vacío a 50 °C, con lo cual se obtuvieron 335 mg, que se usaron sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,73 pmin; EM (ESlpos): m/z = 351,2 [M+H]+
Intermedio 84
6-(4-clorofenil)-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000072_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,10 g, 0,378 mmol) se suspendió en acetonitrilo (2 ml). Se añadieron 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metil-3-tienil)-1,3,2-dioxaborolano (127 mg, 0,567 mmol), piridina (0,061 ml, 0,756 mmol), N,N-dietiletanamina (0,105 ml, 0,756 mmol), y diacetato de cobre anhidro (137 mg, 0,756 mmol). Se agitó durante 5 h a temperatura ambiente y 23 h a 50 °C. Un segundo lote sintetizado en condiciones análogas, pero agitado durante 24 h a 50 °C, se combinó con este lote y, después, se vertió en una solución de tampón de pH 7. Se agitó durante período breve, el precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 460 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,88 (s, 3H), 7,37 (s, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,45 (s, 1H).
Intermedio 85
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000073_0001
Se disolvió 6-(4-clorofenil)-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (272 mg, 0,754 mmol) en acetonitrilo (6,8 ml). Se añadió hidróxido de litio (54,2 mg, 2,262 mmol) en agua (1,36 ml) y se agitó durante 24 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (15 ml), el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 N), y el precipitado se filtró, se lavó con agua dos veces y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 225 mg (86 %) que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 jm in 1-99 % B, 1,6­ 2,0 |jmin 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 j l; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,78 jm in; EM (ESlpos): m/z = 347,2 [M+H]+
Intermedio 86
6-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000073_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,756 mmol) se suspendió en acetonitrilo (6 ml). Se añadieron 2-(5-cloro-3-tienil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (277 mg, 1,133 mmol), piridina (0,122 ml, 1,511 mmol), N,N-dietiletanamina (0,211 ml, 1,511 mmol), y diacetato de cobre anhidro (275 mg, 1,511 mmol). Se agitó durante 24 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución de tampón pH 7 (10 ml). Se agitó durante un período de tiempo breve. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 520 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. 70 mg de este lote se purificaron mediante HPLC para obtener 25 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,88 (s, 3H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,69 (d, 1H), 8,03 - 8,07 (m, 2H), 8,10 (d, 1H), 8,47 (s, 1H).
Intermedio 87
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000074_0001
6-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (288 mg, 0,755 mmol) se disolvió en acetonitrilo (8,3 ml). Se añadió hidróxido de litio (54,3 mg, 2,266 mmol) en agua (l,60 ml) y se agitó durante 4 h a 50 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (15 ml), el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 N) y el precipitado se filtró, se lavó con agua dos veces y se secó al vacío a 45 °C, lo cual proporcionó 300 mg que se usaron sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 jm in 1-99 % B, 1,6­ 2,0 |jmin 99% B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 j l; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,75 jm in; EM (ESlpos): m/z = 367,2 [M+H]+
Intermedio 88
6-(4-clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000074_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,10 g, 0,378 mmol) se suspendió en acetonitrilo (1 ml). Se añadieron tamices moleculares (100 mg, 0,4 nm, tamaño de partícula: <50 jm ), 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (138 mg, 0,567 mmol), piridina (0,061 ml, 0,756 mmol), N,N-dietiletanamina (0,105 ml, 0,756 mmol), y diacetato de cobre anhidro (137 mg, 0,756 mmol). Se agitaron durante 48 h a temperatura ambiente. Se añadió 1-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 0,410 mmol) y se agitó durante 72 h a temperatura ambiente. Se diluyó con agua y se aciduló levemente. El precipitado se filtró y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 315 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 7,91 (t, 1H), 8,11 - 8,15 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
Intermedio 89
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000075_0001
6-(4-dorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (646 mg, 1,697 mmol) se suspendió en acetonitrilo (35 ml). Se añadió hidróxido de litio (122 mg, 5,09 mmol) en agua (2 ml) y se agitó durante 20 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se filtró sobre tierra diatomácea. El filtrado se ajustó a un pH 4 con ácido clorhídrico (2 N) y el precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 360 mg, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR): 8 [ppm] = 7,57 - 7,62 (m, 2H), 7,92 (t, 1H), 8,12 - 8,17 (m, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 13,86 (s a, 1H).
Intermedio 90
1-(1,2-oxazol-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo
Figure imgf000075_0002
A una solución de dietiléter (30 ml) a -78 °C, se añadió n-butillitio (2,5 M en hexano, 21,6 ml, 54 mmol) por goteo. Se añadió 4-bromo-1,2-oxazol (4,00 g, 27,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos . Una solución de (E)-diazen-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (9,33 g, 40,6 mmol) en dietiléter (30 ml) se añadió por goteo y la mezcla se agitó durante 1 hora a -78 °C. La mezcla de reacción se añadió a agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (dos veces 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, heptano / acetato de etilo 4:1 a 11:9) para proporcionar 1,99 g (16 %) del producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,40-1,60 (m, 18H), 6,68 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Intermedio 91
Clorhidrato de 4-hidrazino-1,2-oxazol
Figure imgf000075_0003
CIH
Se añadió ácido clorhídrico (4 M en 1,4-dioxano, 10,0 ml, 40,0 mmol) a una solución de 1-(1,2-oxazol-4-il)hidrazina-1,2-dicarboxilato de di-ferc-butilo (2,64 g, 8,82 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla se concentró al vacío para proporcionar 863 mg (76 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, MeOD-da): 8 [ppm] = 8,42 (s, 1H), 8,63 (s, 1H).
Intermedio 92
6-(4-dorofenN)-2-(1,2-oxazol-4-M)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxNato de metilo
Figure imgf000076_0001
Una mezcla de [2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]malonato de dimetilo (494 mg, 1,74 mmol), clorhidrato de 4-hidrazino-1,2-oxazol (588 mg, 3,47 mmol), y acetato sódico, (641 mg, 7,81 mmol) en ácido acético (11,8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 96 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió a agua (200 ml). Se recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron al vacío para proporcionar 567 mg (98 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,34 - 3,49 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,06 - 4,13 (m, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,99 (d, 2H), 9,07 (s, 1H), 9,32 (s, 1H).
Intermedio 93
6-(4-dorofenN)-2-(1,2-oxazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxNato de metilo
Figure imgf000076_0002
A una solución de 6-(4-clorofenil)-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (586 mg, 1,76 mmol) en acetonitrilo (10,5 ml), se le añadió cloruro de cobre (II) (1,18 g, 8,78 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dejó reposar durante 16 horas. La mezcla se calentó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla se concentró y se añadió agua. Se recogieron los sólidos mediante filtración y se secaron para proporcionar 563 mg (97 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,61 (s, 3H), 7,56 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 8,50 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 9,72 (s, 1H).
Intermedio 94
Ácido 6-(4-dorofenil)-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000076_0003
A una solución de 6-(4-clorofenil)-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (383 mg, 1,16 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió ácido clorhídrico (2 M en agua, 10,0 ml, 20,0 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 48 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, los sólidos se recogieron mediante filtración y se secaron al vacío para proporcionar 246 mg (67 %) del compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 7,56 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,46 (s a, 1H), 9,38 (s, 1H), 9,72 (s a, 1H).
Intermedio 95
3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000077_0001
3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (475 mg, 1,52 mmol) se suspendió en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (480 mg, 2,28 mmol), piridina (0,245 ml, 3,03 mmol), N,N-dietiletanamina (0,423 ml, 3,03 mmol), y diacetato de cobre anhidro (358 mg, 1,97 mmol). Se agitaron durante 24 h a temperatura ambiente. Se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2-tiazol (100 mg, 0,474 mmol) y se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. Una solución de tampón pH 7 (50 ml) se añadió y se agitó durante un período breve. El precipitado se filtró, se lavó dos veces con agua y se secó al vacío a 45 °C, lo cual proporcionó 630 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,34 (t, 3H), 4,38 (q, 2H), 8,07 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,73 (dd, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,42 (d, 1H), 9,64 (s, 1H).
Intermedio 96
Ácido 3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000077_0002
3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (625 mg, 1,58 mmol) se suspendió en THF (19 ml). Se añadió hidróxido de litio (113 mg, 4,73 mmol) en agua (2,3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió agua (100 ml) y el pH se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (0,5 N). Se agitó durante un período breve. El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó a 45 °C al vacío para obtener 585 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 7,99 (s a, 1H), 8,47 (s a, 1H), 9,14 (s a, 1H).
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,59 pmin; EM (ESlpos): m/z = 369,1 [M+H]+
Intermedio 97
{2-[4-(fluorometil)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo
Figure imgf000078_0001
2-bromo-1-[4-(fluorometil)fenil]etanona (5,5 g, 23,80 mmol) se disolvió en acetona (120 ml). Se añadieron malonato de dimetilo (6,94 g, 52,50 mmol) y carbonato de potasio (5,0 g, 36,18 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El volumen se redujo por la mitad al vacío en un evaporador giratorio. Posteriormente, se vertió en agua (550 ml) que contenía algo de salmuera. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo (200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y una solución acuosa de cloruro sódico concentrado, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Se añadió un segundo lote preparado en condiciones análogas (0,5 g de material de partida bromidocetona) y los volátiles se eliminaron a alto vacío a 70 °C. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (hexano / acetato de etilo), que proporcionó 5,59 g (76 %) del producto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,65 (d, 2H), 3,68 (s, 6H), 3,99 (t, 1H), 5,54 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 8,04 (d, 2H).
Intermedio 98
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0002
Se disolvió {2-[4-(fluorometil)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo (2,50 g, 8,86 mmol) en ácido acético (31,4 ml). Una solución de hidrazina en THF (14 ml, 1,0 M, 14 mmol) se añadió a temperatura ambiente. Posteriormente, se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución de hidrazina en THF (2,1 ml, 1,0 M, 2,1 mmol). Se agitó a 75 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 120 h. Se añadió agua (150 ml) y se agitó durante un rato. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 1,781 g (76 %) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,19 (dd, 1H), 3,29 (dd, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (dd, 1H), 5,45 (d, 2H), 7,47 (dd, 2H), 7,78 -7,82 (m, 2H), 11,29 (s, 1H).
Intermedio 99
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000078_0003
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,00 g, 3,78 mmol) se disolvió en acetonitrilo (20 ml). Se añadió dicloruro de cobre (1,60 g, 11,90 mmol) y se agitó durante 1 h a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua (150 ml). Se agitó durante 10 pmin. El precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó a 50 °C al vacío para proporcionar 1,02 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 5 [ppm] = 3,85 (s, 3H), 5,48 (d, 2H), 7,53 (d a, 2H), 7,93 (d a, 2H), 8,39 (s, 1H), 13,69 (s a, 1H).
Intermedio 100
6-[4-(fluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropirida-zina-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000079_0001
Se suspendió 6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,940 g, 3,58 mmol) en acetonitrilo (10 ml). Se añadieron sulfato sódico anhidro (0,950 g, 6,68 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,2 g, 5,77 mmol), piridina (0,58 ml, 7,17 mmol), N,N-dietiletanamina (1 ml, 7,17 mmol), y diacetato de cobre anhidro (1,3 g, 7,17 mmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadieron 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,522 g, 2,51 mmol) y diacetato de cobre anhidro (651 mg, 3,58 mmol) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. Se diluyó con diclorometano y se añadió gel de sílice. Los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, diclorometano / etanol 95:5), que proporcionó 1,05 g (85 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3,89 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 5,51 (d, 2H), 7,54 - 7,59 (m, 2H), 8,07 - 8,12 (m, 3H), 8,45 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Intermedio 101
Ácido 6-[4-(fluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000079_0002
6-[4-(fluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,05 g, 3,07 mmol) se suspendió en THF (50,5 ml). Se añadió hidróxido de litio (221 mg, 9,20 mmol) en agua (2,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (4 ml, 2 N). El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío a 50 °C, con lo cual se obtuvieron 352 mg (35 %) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 [ppm] = 3,93 (s, 3H), 5,51 (d, 2H), 7,55 - 7,59 (m, 2H), 8,11 - 8,15 (m, 3H), 8,46 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 13,88 (s a, 1H).
Intermedio 102
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000080_0001
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (0,725 g, 2,77 mmol) se suspendió en acetonitrilo (7,4 ml). Se añadieron sulfato sódico anhidro (0,725 g, 5,10 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (851 mg, 4,15 mmol), piridina (448 pl, 5,53 mmol), N,N-dietiletanamina (771 pl, 5,53 mmol) y diacetato de cobre anhidro (1,004 g, 5,53 mmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. El pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (2 N). El precipitado se filtró, se lavó tres veces con agua (1 ml) y se secó al vacío a 50 °C durante la noche. Los sólidos se trituraron con diclorometano / metanol 1:1, se filtraron y se secaron al vacío a 50 °C, lo cual proporcionó 942 mg del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,88 (s, 3H), 5,50 (d, 2H), 7,56 (d a, 2H), 8,00 (d a, 2H), 8,40 - 8,69 (m, 1H).
Intermedio 103
Ácido 6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000080_0002
6-[4-(fluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (915 mg, 2,70 mmol) se suspendió en acetonitrilo (24 ml). Se añadió hidróxido de litio (194 mg, 8,09 mmol) en agua (2,91 ml). Se añadió una cantidad adicional de agua (3 ml). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se agitó durante 30 minutos y, después, el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico (4 ml, 2 N). El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar 728 mg (78 %) del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,2 % vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,53 pmin; EM (ESlpos): m/z = 326,4 [M+H]+
Intermedio 104
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000081_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (245 mg, 0,75 mmol) se disolvió en DMF anhidro (10 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de 3-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol 1:1 (174,5 mg, 0,97 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,59 ml, 3,36 mmol) y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 0,71 g, 50 % en DMF, 1,12 mmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 52,8 mg (16 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,22 pmin; EM (ESlpos): m/z = 454,3 [M+H]+
Intermedio 105
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-cloropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000081_0002
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (250 mg, 0,9 mmol) se disolvió en DMF (12 ml). Se añadieron ácido (5-cloropiridin-3-il)borónico (282 mg, 1,79 mmol), 2,2'-bipiridina (700,5 mg, 4,48 mmol), carbonato sódico (0,114 g, 1,076 mmol), y diacetato de cobre anhidro (407 mg, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, se enfrió, seguido por la adición de 2,7 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se agitó durante la noche. Se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 402 mg del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C181,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,25 pmin; EM (ESlpos): m/z = 364,0 [M+H]+
Intermedio 106
Ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-metilpiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000082_0001
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (250 mg, 0,9 mmol) se disolvió en DMF (12 ml). Se añadieron ácido 5-metilpiridin-3-borónico (245,7 mg, 1,79 mmol), 2,2'-bipiridina (700,5 mg, 4,48 mmol), carbonato sódico (0,114 g, 1,076 mmol), y diacetato de cobre anhidro (407 mg, 2,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, se enfrió, seguido por la adición de 2,7 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. Se agitó durante la noche. Se añadió agua y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 317 mg del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C181,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,12 pmin; EM (ESlpos): m/z = 342,2 [M+H]+
Intermedio 107
{2-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo
Figure imgf000082_0002
Se añadieron 4,5 g de malonato de dimetilo y 3,6 g de carbonato de potasio a una solución de 4,8 g de 2-bromo-1-[4-(difluorometoxi)fenil]etan-1-ona en 120 ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y, después, se interrumpió con agua. Se evaporó la acetona y la fase acuosa restante se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo gradiente con hasta 40 % de acetato de etilo) para proporcionar 4,3 g de {2-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) a ppm = 3,60 - 3,65 (m, 2 H), 3,68 (s, 6 H), 3,98 (t, 1 H), 7,22 - 7,66 (m, 3 H), 8,05 - 8,11 (m, 2 H).
Intermedio 108
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000083_0001
Una mezcla de {2-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo (1 g, 3,16 mmol), diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metiMH-pirazol (1,23 g, 6,32 mmol) y acetato sódico (1,17 g, 14,23 mmol) en 30 ml de ácido acético se agitó a 45 °C durante 3h y a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metil-1H-pirazol adicional (1 g, 3,16 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 2 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se tomó en agua, y el precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 1,05 g (88 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm = 3,35 - 3,45 (m, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 3,99 - 4,05 (m, 1 H), 7,24 -7,30 (m, 2 H), 7,36 (t, 1H), 7,75 (d, 1 H), 7,94 - 8,03 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H).
Intermedio 109
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000083_0002
Una mezcla de 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,05 g, 2,77 mmol) y cloruro de cobre (II) (1,12 g, 8,3 mmol) en 37,5 ml de acetonitrilo se agitó a 90 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se tomó en agua y el precipitado se filtró para proporcionar 1,08 g (cuant.) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 3,88 (s, 3 H), 3,92 (s, 3 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 7,38 (t, 1 H), 8,08 - 8,10 (m, 1 H), 8,10 - 8,14 (m, 2 H), 8,44 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H).
Intermedio 110
Ácido 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000083_0003
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (3,8 g, 10,1 mmol) se disolvió en THF (50 ml). Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (12,6 ml, 25,2 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se trató con HCl 1 M. El pH se ajustó a 3 y el precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío para proporcionar 276 mg (50 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 3,92 (s, 3 H), 7,38 (t, 1 H), 7,29 - 7,34 (m, 2 H), 8,09 - 8,18 (m, 3 H), 8,43 -8,48 (m, 1 H), 8,50 - 8,55 (m, 1 H).
Intermedio 111
Ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000084_0001
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (2,0 g, 7,2 mmol) se disolvió en THF (37 ml). Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (9 ml, 18 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se trató con HCl 2 M. El pH se ajustó a 3 y el precipitado se filtró por succión, se lavó tres veces con agua y se secó al vacío para proporcionar 1,79 g (99 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 7,55 - 7,59 (d, 2 H), 7,95 - 7,99 (d, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 14,1 (s a, 2 H).
Intermedio 112
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000084_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (1425 mg, 5,68 mmol) se disolvió en DMF anhidro (30 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (3R)-3-amino-2-metil-butan-2-ol 1:1 (1191 mg, 8,53 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,46 ml, 25,6 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 5,43 g, 50 % en DMF, 8,53 mmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche seguido por la adición de agua y una solución saturada de cloruro de amonio. El precipitado recién formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 626 mg (33 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm = 1,09 - 1,11 (m, 3 H), 1,13 (d, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 3,85 - 3,97 (m, 1 H), 4,65 (s a, 1H), 7,57 (d, 2 H), 7,93 (d, 2 H), 8,53 (s, 1 H), 9,73 (s, 1 H), 13,86 (s a, 1H).
Intermedio 113
Ácido 3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000084_0003
La síntesis se realizó en forma análoga al Intermedio 111 a partir de 3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 |jmin 1-99 % B, 1,6-2,0 |jmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,07 |jmin; EM (ESlpos): m/z = 301,2 [M+H]+
Intermedio 114
N-[(2R)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000085_0001
La síntesis se realizó en forma análoga al Intermedio 112 a partir del ácido 3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm = 1,10 (s, 3 H), 1,13 (d, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 3,85 - 3,97 (m, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 7,42 - 7,56 (m, 2 H), 7,97 - 8,09 (m, 2 H), 8,55 (s, 1 H), 9,75 (d a, 1 H), 14,02 (s a, 1 H).
Intermedio 115
{2-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo
Figure imgf000085_0002
Se añadieron malonato de dimetilo (5,45 g, 41,3 mmol) y carbonato de potasio (4,3 g, 31 mmol) a una solución de bromuro de 4-(dimetilamino)fenacilo (5,0 g, 20,6 mmol) en 145 ml de acetona. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se interrumpió después con agua. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 4,66 g (77 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 3,02 (s, 6 H), 3,48 (d, 2 H), 3,67 (s, 6 H), 3,93 (t, 1 H), 6,72 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H).
Intermedio 116
6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000086_0001
Una mezcla de {2-[4-(dimetilamino)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo (500 mg, 1,7 mmol), diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metiMH-pirazol (336 mg, 2,2 mmol) y acetato sódico (629 mg, 7,6 mmol) en 14 ml de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por 50 °C durante 1 h. Se añadió diclorhidrato de 4-hidrazino-1-metil-IH-pirazol adicional (258 mg, 1,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguido de 50 °C durante 5 h. Posteriormente, la mezcla de reacción se tomó en agua y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron (papel filtro MN 617 WA) y se concentraron al vacío para proporcionar 516 mg (85 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1vol% de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; e Ls D): Tr= 1,05 pmin; EM (ESlpos): m/z = 356,5 [M+H]+
Intermedio 117
6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000086_0002
Una mezcla de 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (516 mg, 1,45 mmol) y yodo (737 mg, 2,9 mmol) en 11 ml de ácido acético se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió yodo adicional (368,5 mg, 1,45 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se tomó en una solución saturada de tiosulfato sódico y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución saturada de tiosulfato sódico y salmuera, se filtró (papel filtro MN 617 WA) y se concentró al vacío para proporcionar 936 mg (pureza 55 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,7 pmin; EM (ESlpos): m/z = 354,4 [M+H]+
Intermedio 118
Ácido 6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000087_0001
6-[4-(dimetilamino)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo (936 mg, 1,45 mmol, 55 %) se disolvió en THF (5 ml). Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (1,5 ml, 3,0 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se trató con HCl 1 M. El pH se ajustó a 3 seguido por la adición de acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron (papel filtro MN 617 WA) y se concentraron al vacío para proporcionar 99 mg (20 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,11 pmin; EM (ESlpos): m/z = 340,3 [M+H]+
Intermedio 119
3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-M)-6-[4-(trifluorometoxi)fenM]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxMato de etilo
Figure imgf000087_0002
3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (207 mg, 0,63 mmol) se disolvió en acetonitrilo (6 ml) seguido por la adición de tamices moleculares (4 A, polvo, 0,176 g), 4-(tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)-1,2-tiazol (200 mg, 0,95 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,26 mmol), piridina (0,10 ml, 1,26 mmol) y diacetato de cobre anhidro (229,5 mg, 1,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, se filtró a través de celite, se concentró y purificó mediante cromatografía en columna (hexano / acetato de etilo gradiente con hasta 50 % de acetato de etilo) para proporcionar 95 mg (36 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 1,34 (t, 3 H), 4,36 (q, 2 H), 7,53 (dd, 2 H), 8,18 (d, 2 H), 8,51 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 9,59 (s, 1 H).
Intermedio 120
Ácido 3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000088_0001
3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (90 mg, 0,22 mmol) se disolvió en THF (2 ml). Se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (0,33 ml, 0,66 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche, se diluyó con agua y se trató con HCl 1 M. El pH se ajustó a 3 y el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 74 mg (88 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm = 7,48 - 7,55 (m, 2 H), 8,20 (d, 2 H), 8,50 (s, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 9,60 (s, 1 H).
Intermedio 121
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0002
Una mezcla de {2-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-oxoetil}malonato de dimetilo (709 mg, 2,24 mmol), hidrazina en THF (1 M, 4,5 ml, 4,5 mmol) y acetato sódico (828 mg, 10,1 mmol) en 21 ml de AcOH se agitó a temperatura ambiente durante la noche, seguido por 6 ha 50 °C. Se añadió hidrazina adicional en THF (1 M, 6,7 ml, 6,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se tomó en agua. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 334 mg (50 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 3,13 - 3,30 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 3,71 - 3,77 (m, 1 H), 7,20 - 7,25 (m, 2 H), 7,31 (t, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 11,27 (s, 1 H).
Intermedio 122
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de metilo
Figure imgf000088_0003
Una mezcla de 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidropiridazin-4-carboxilato de metilo (1,3 g, 4,4 mmol) y cloruro de cobre (II) (1,77 g, 13,2 mmol) en 60 ml de acetonitrilo se agitó a 90 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se tomó en agua y el precipitado se filtró para proporcionar 1,13 g (87 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 3,85 (s, 3 H), 7,29 (d a, 2 H), 7,34 (t, 1 H), 7,94 (d, 2 H), 8,37 (s, 1 H), 13,66 (s, 1 H).
Intermedio 123
Ácido 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000089_0001
6-[4-(difluorometoxi)fenN]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxNato de metilo (550 mg, 1,86 mmol) se disolvió en DMF (12 ml) seguido por la adición de ácido piridin-3-ilborónico (456 mg, 3,7 mmol), 2,2'-bipiridina (1,45 g, 9,3 mmol), carbonato sódico (236 mg, 2,23 mmol) y diacetato de cobre anhidro (843,1 mg, 4,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C, seguido por 48 h a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución 2 M de hidróxido sódico (1,86, 3,7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h seguido por la adición de agua. El precipitado formado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 610 mg (91 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,07 pmin; EM (ESlpos): m/z = 360,2 [M+H]+
Intermedio 124
Hidroxi{2-oxo-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}malonato de dietilo
Figure imgf000089_0002
En un matraz de 100 ml de fondo redondo se colocaron 1-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etanona (10 g, 52,87 mmol) y 2-oxopropandioato de 1,3-dietilo (15,65 g, 89,9 mmol). La solución resultante se agitó durante 24 h a 130 °C seguido por la adición de más 2-oxopropandioato de 1,3-dietilo (13,81 g, 79,30 mmol) y se calentó durante otras 13 h a 130 °C. La mezcla resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en pentano. El precipitado se filtró, es lavó con pentano y agua, lo cual proporcionó 22,6 g (en brutos) de hidroxi{2-oxo-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}malonato de dietilo, que se usó sin purificación adicional.
Intermedio 125
3-Oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000090_0001
A una solución de hidroxi{2-oxo-2-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]etil}malonato de dietilo (22,6 g, 62,2 mmol) en etanol (255 ml), se le añadió clorhidrato de hidrazina (7,2 g, 68,5 mmol). La solución resultante se agitó durante 24 h a 80 °C. La reacción después se interrumpió mediante la adición de agua. El precipitado resultante se filtró y se secó al vacío para proporcionar 13,26 g (68 %) de 3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DIVISOR) 8 ppm = 1,32 (t, 3 H), 4,33 (q, 2 H), 8,01 - 8,06 (m, 1 H), 8,47 - 8,51 (m, 1 H), 8,52 -8,57 (m, 1 H), 9,23 - 9,26 (m, 1 H), 13,92 (s, 1H).
Intermedio 126
2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Figure imgf000090_0002
3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (5 g, 15,96 mmol) se disolvió en acetonitrilo (141 ml) seguido por la adición de ácido (5-fluoropiridin-3-il)borónico (3,37 g, 23,94 mmol), trietilamina (4,45 ml, 31,9 mmol), piridina (2,58 ml, 31,9 mmol) y diacetato de cobre anhidro (7,25 g, 39,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 ha 80 °C seguido por la adición de agua. La solución se ajustó a pH 3 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 M, seguido por la extracción con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y concentraron para recibir 5,6 g (86 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,15 pmin; EM (ESlpos): m/z = 409,2 [M+H]+
Intermedio 127
Ácido 2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000091_0001
2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo (5,6 g, 13,7 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml) seguido por la adición de 20,5 ml (41,1 mmol) de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 3,19 g (70 %) del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,00 pmin; EM (ESlpos): m/z = 381,6 [M+H]+
Intermedio 128
Hidroxi{2-oxo-2-[5-(trifluorometM)piridin-2-N]etN}malonato de dietilo
Figure imgf000091_0002
Se mezclaron 1-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etanona (3,8 g, 20,1 mmol) y cetomalonato de dietilo (7,0 g, 40,2 mmol) y se agitaron a 130 °C durante 24 h. Después de un enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla se tomó en acetato de etilo y agua. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se filtraron (papel filtro Mn 617 WA) y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 4,64 g (64 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm = 1,18 (t, 6 H), 3,91 (q, 2 H), 4,17 (q, 4 H), 6,50 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 8,42 - 8,47 (m, 1 H), 9,17 (dd, 1 H).
Intermedio 129
3-Oxo-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo
Hidroxi{2-oxo-2-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]etil}malonato de dietilo (4,6 g, 12,66 mmol) y diclorhidrato de hidrazina (1,79, 17,1 mmol) se disolvieron en etanol (52 ml) y se agitaron a reflujo durante 9 h. Después de la adición de agua, se formó un precipitado y se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 3,19 g (81 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) a ppm 1,31 (t, 3 H), 4,32 (q, 2 H), 8,24 -8,29 (m, 1 H), 8,35 (dd, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,07 - 9,11 (m, 1 H), 13,94 (s, 1 H).
Intermedio 130
Ácido 3-oxo-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico
Figure imgf000092_0001
Se disolvieron en tetrahidrofurano (50 ml) 3,0 g de una mezcla en bruto que contenía una cantidad desconocida de 3-oxo-6-[5-(trifluorometil)-piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxilato de etilo seguido por la adición de 9,2 ml (18,4 mmol) de una solución acuosa de hidróxido sódico 2 N. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el pH se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 1 M. El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar 1,05 g de una mezcla en bruto que contenía el compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 1,04 pmin; EM (ESlpos): m/z = 286,1 [M+H]+
Intermedio 131
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000092_0002
Se disolvieron en 16 ml de DMF, 1,051 g de una mezcla en bruto que contenía una cantidad desconocida de ácido 3-oxo-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico y 312 mg (4,15 mmol) de alaninol y se trató con HATU (2,1 g, 5,54 mmol), N,N-diisopropiletilamina (1,07 g, 8,3 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (16,9 mg, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche y se tomó en agua y acetato de etilo. Las fases se separaron y la fase orgánica se lavó con salmuera, se filtró (papel filtro MN 617 WA) y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, hexano / acetato de etilo, gradiente) para proporcionar 383 mg del compuesto del título.
CL-EM (Instrumento: Waters Acquity UPCL-EM SQD 3001; columna: Acquity UPLC BEH C18 1,750x2,1 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %) eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-1,6 pmin 1-99 % B, 1,6-2,0 pmin 99 % B; flujo 0,8 ml/min; temperatura: 60 °C; inyección: 2 pl; Barrido DAD: 210-400 nm; ELSD): Tr = 0,93 pmin; EM (ESlpos): m/z = 343,5 [M+H]+
Sección Experimental - Ejemplos
Los siguientes ejemplos describen la realización de la presente invención, sin limitar la invención a estos ejemplos solamente.
Ejemplo 1
W-(1-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000093_0001
Una solución de 100 mg del Intermedio 6, 33,2 mg de 2-amino-3-metilbutan-1-ol, 184 mg de HATU y 125 mg de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó hasta secarse. El residuo se sometió a RP-HPLC ((columna: X-Bridge C18 5 |jm 100x30 mm, fase móvil: acetonitrilo / agua (0,1 % en vol. de ácido fórmico)-gradiente)) para proporcionar 25,3 mg de A/-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, Metanol-d4): 8 [ppm] = 1,00-1,07 (m, 6H); 2,02-2,13 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 3,67-3,75 (m, 2H); 3,95-4,01 (m+s, 4H); 7,34 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,49 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
Ejemplo 2
W-(1-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000093_0002
Una separación por HPLC de 24 mg de W-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 1) sobre una columna quiral (Chiralpak IB 5 pm 250x30 mm, eluyente: hexanos / etanol gradiente con 20-50 % de etanol, flujo 40 ml/min) proporcionó 6 mg de W-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,90-0,96 (m, 6H); 1,95-2,03 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 3,43-3,50 (m, 1H); 3,53­ 3,60 (m, 1H); 3,81-3,90 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,82 (t, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,55 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,65 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Ejemplo 3
W-(1-Hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000094_0001
La separación de 24 mg del ejemplo 1, de acuerdo con el ejemplo 2, proporcionó adicionalmente 6 mg de N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,90-0,96 (m, 6H); 1,95-2,03 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 3,43-3,50 (m, 1H); 3,53­ 3,60 (m, 1H); 3,81-3,90 (m, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,82 (t, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,56 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 9,55 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 6,15 pmin
Instrumento: HPLC Agilent1260; columna: Chiralpak IB 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Ejemplo 4
W-(1-Hidroxibutan-2-M)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropindazm-4-carboxamida
Figure imgf000094_0002
Una solución de 100 mg del Intermedio 7, 40,7 mg de 2-aminobutan-1-ol y 85 pl de trietilamina en 10 ml de diclorometano se agitó en un baño de agua helada durante 10 pmin. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta secarse. El residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / éter de petróleo 1:2) para proporcionar 34 mg de N-(1-hidroxibutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, M etano l^): 8 [ppm] = 1,02 (t, 3H); 1,59-1,83 (m, 2H); 2,41 (s, 3H); 3,68 (d, 2H); 3,96 (s, 3H); 4,01-4,07 (m, 1H); 7,34 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,15 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 5
W-(1-Hidroxibutan-2-M)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropindazm-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000095_0001
Una separación por HPLC de 33 mg de N-(1-h¡drox¡butan-2-¡l)-6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 4) en una columna qu¡ral (Ch¡ralpak IC 5 pm 250x30 mm, eluyente: hexanos (0,1% de d¡et¡lam¡na) / (etanol/metanol 50:50) grad¡ente con 20-50% (etanol/metanol 50:50), flujo 40 ml/m¡n) proporc¡onó 8 mg de N-(1-h¡drox¡butan-2-¡l)-6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da, Enant¡ómero 1.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,91 (t, 3H); 1,47-1,56 (m, 1H); 1,64-1,72 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 3,34-3,49 (m, 1H); 3,51-3,56 (m, 1H); 3,87-3,95 (m+s, 4H); 4,89 (t, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 8,11 (s, 1H); 8,56 (s, 2H); 9,51 (d, 1H).
HPLC qu¡ral: Tr = 4,68 pm¡n
Instrumento: HPLC Ag¡lent 1260; columna: Ch¡ralpak IC 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos (0,1 % de d¡et¡lam¡na) / (etanol/metanol 50:50) grad¡ente con 20-50 % (etanol/metanol 50:50), flujo 1,4 ml/m¡n; temperatura: 25 °C; Barr¡do DAD: 254 nm
Ejemplo 6
W-(1-Hidroxibutan-2-il)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropindazm-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000095_0002
La separac¡ón de 33 mg del ejemplo 4, de acuerdo con el ejemplo 5, proporc¡onó ad¡c¡onalmente 8 mg de N-(1-h¡drox¡butan-2-¡l)-6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da, enant¡ómero 2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,91 (t, 3H); 1,47-1,56 (m, 1H); 1,64-1,72 (m, 1H); 2,39 (s, 3H); 3,34-3,49 (m, 1H); 3,51-3,56 (m, 1H); 3,87-3,95 (m+s, 4H); 4,89 (t, 1H); 7,36 (d, 2H); 7,95 (d, 2H); 8,11 (s, 1H); 8,56 (s, 2H); 9,51 (d, 1H).
HPLC qu¡ral: Tr = 6,25 pm¡n
Instrumento: HPLC Ag¡lent 1260; columna: Ch¡ralpak IC 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos (0,1 % de d¡et¡lam¡na) / (etanol/metanol 50:50) grad¡ente con 20-50 % (etanol/metanol 50:50), flujo 1,4 ml/m¡n; temperatura: 25 °C; Barr¡do DAD: 254 nm
Ejemplo 7
W-(1-Hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000096_0001
Una solución de 100 mg del Intermedio 7, 34,3 mg de 2-aminopropan-1-ol y 85 |jl de trietilamina en 10 ml de diclorometano se agitó en un baño de agua helada durante 10 jm in. Posteriormente, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y evaporó hasta secarse. El residuo se sometió a una cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo / éter de petróleo 1:2) para proporcionar 40,8 mg de A/-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡MH-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-d¡hidrop¡r¡daz¡n-4-carboxamida.
RMN 1H: (400 MHz, 25 °C, Metanol-d4): 8 [ppm] = 1,30 (d, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,61-3,69 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,15-4,23 (m, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 8
W-[(2S)-1-hidroxipropan-2-M]-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000096_0002
A: Una solución de 80 mg del Intermedio 6, 38 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 147 mg de HATU y 0,135 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporó hasta secarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano / metanol gradiente con hasta 3% de metanol) para proporcionar 20 mg de N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
B: La separación mediante HPLC de 39 mg de N-(1-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 7) en una columna quiral (Chiralpak IC 5 jm 250x30 mm, eluyente: hexanos (0,1 % de dietilamina) / (etanol/metanol 50:50) gradiente con 20-50 % (etanol/metanol 50:50), flujo 40 ml/min) proporcionó 9 mg de N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,34 (d, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H); 3,70 (ddd, 1H); 3,80 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,26-4,34 (m, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,87 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 5,28 jm in
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IC 3 jm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos (0,1 % de dietilamina) / (etanol/metanol 50:50) gradiente con 20-50 % (etanol/metanol 50:50), flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Ejemplo 9
W-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000097_0001
La separación de 39 mg del ejemplo 7, de acuerdo con el ejemplo 8, procedimiento B, proporcionó adicionalmente 13 mg de W-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 1,34 (d, 3H); 2,43 (s, 3H); 2,85 (dd, 1H); 3,70 (ddd, 1H); 3,80 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,26-4,34 (m, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 9,87 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 7,07 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IC 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: hexanos (0,1 % de dietilamina) / (etanol/metanol 50:50) gradiente con 20-50 % (etanol/metanol 50:50), flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm.
Ejemplo 10
6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000097_0002
Una solución de 100 mg del Intermedio 6, 83,2 mg de 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 184 mg de HATU y 0,17 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (gradiente de diclorometano / metanol con hasta 2 % de metanol) para proporcionar 65 mg de 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,44 (s, 3H); 3,78 (ddd, 1H); 3,90 (ddd, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,18-4,27 (m, 1H); 4,56 (d, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 10,24 (t a, 1H).
Ejemplo 11
(-)-6-(4-Metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000098_0002
La separación mediante HPLC de 63 mg de 6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-A/-(3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 10) en una columna quiral (Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm, eluyente: metanol (0,1 % de dietilamina) / etanol 50:50, flujo 30 ml/min) proporcionó 29 mg de (-)-6-(4-metilfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da, enantiómero 1. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 2,44 (s, 3H); 3,78 (ddd, 1H); 3,90 (ddd, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,18-4,27 (m, 1H); 4,56 (d, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 10,24 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,69 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IC 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: metanol (0,1 % de dietilamina) / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica: [a]o20 = -6,7° /- 0,62° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 12
(+)-6-(4-Metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000098_0001
La separación de 63 mg del ejemplo 10, de acuerdo con el ejemplo 11, proporcionó adicionalmente 29 mg de (+)-6-(4-met¡lfen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da, enantiómero 2.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,44 (s, 3H); 3,78 (ddd, 1H); 3,90 (ddd, 1H); 3,99 (s, 3H); 4,18-4,27 (m, 1H); 4,56 (d, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,16 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 10,24 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,11 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IC 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: metanol (0,1 % de dietilamina) / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica: [a]o20 = 5,6° /- 0,47° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 13
W-(3,3-Difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000099_0001
Una solución de 100 mg del Intermedio 6, 71,6 mg de 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol, 184 mg de HATU y 0,17 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano / metanol gradiente con hasta 2 % de metanol) para proporcionar 55 mg de W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 2,43 (s, 3H); 3,67-3,77 (m, 1H); 3,84 (ddd, 1H); 3,95-4,09 (m+s, 4H); 4,11 (d, 1H); 5,79 (dt, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,16 (t a, 1H).
Ejemplo 14
W-(3,3-Difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000099_0002
La separación mediante HPLC de 53 mg de A/-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 13) en una columna quiral (Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm, eluyente: metanol (0,1 % de dietilamina) / etanol 50:50, flujo 30 ml/min) proporcionó 24 mg de A/-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 2,43 (s, 3H); 3,67-3,77 (m, 1H); 3,84 (ddd, 1H); 3,95-4,09 (m+s, 4H); 4,11 (d, 1H); 5,79 (dt, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,16 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,92 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: metanol (0,1 % de dietilamina) / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Ejemplo 15
W-(3,3-Difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000100_0002
La separación de 53 mg del ejemplo 13, de acuerdo con el ejemplo 14, proporcionó adicionalmente 24 mg de N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm] = 2,43 (s, 3H); 3,67-3,77 (m, 1H); 3,84 (ddd, 1H); 3,95-4,09 (m+s, 4H); 4,11 (d, 1H); 5,79 (dt, 1H); 7,32 (d, 2H); 7,82 (d, 2H); 8,14 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 10,16 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 4,78 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: metanol (0,1 % dietilamina) / etanol 50:50, flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 254 nm
Ejemplo 16
6-(4-Clorofeml)-W-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-M]-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000100_0001
Una solución de 80 mg del Intermedio 11, 49,9 mg de (2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol, 138 mg de HATU y 0,13 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a RP-HPLC ((columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: acetonitrilo / agua (0,1 % en vol. de ácido fórmico)-gradiente)) para proporcionar 45 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCla): 6 [ppm] = 1,05 (d, 3H), 1,06 (d, 3H), 2,01 -2,14 (m, 1H), 2,79 (t, 1H), 3,75 -3,82 (m, 1H), 3,83 - 3,89 (m, 1H), 3,96 - 4,06 (m, 4H), 7,46 - 7,51 (m, 2H), 7,85 - 7,90 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,93 (d a, 1H).
Ejemplo 17
6-(4-Clorofeml)-W-[(2S)-1-hidroxipropan-2-M]-2-(1-metN-1H-pirazol-4-N)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000101_0001
Una solución de 80 mg del Intermedio 11, 29,1 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 110 mg de HATU y 0,1 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a RP-HPLC ((columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: acetonitrilo / agua (0,1 % vol. de ácido fórmico)-gradiente)) para proporcionar 50 mg de 6-(4-clorofenil)-W-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 1,34 (d, 3H); 2,73-2,82 (m, 1H); 3,66-3,73 (m, 1H); 3,77-3,84 (m, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,26-4,36 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,87 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,82 (bd, 1H).
Ejemplo 18
6-(4-Clorofeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000101_0002
Una solución de 130 mg del Intermedio 11, 101 mg de 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 224 mg de HATU y 0,21 ml de etildiisopropilamina en 10 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida (diclorometano / metanol gradiente con hasta 2 % de metanol) para proporcionar 160 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-A/-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,70-3,79 (m, 1H); 3,93 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,21-4,28 (m, 1H); 4,64 (s a, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,11 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,15 (t a, 1H).
Ejemplo 19
(-)-6-(4-Clorofeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000102_0001
Una separación mediante HPLC de 158 mg de 6-(4-clorofen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-A/-(3,3,3-tr¡fluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 18) en una columna quiral (Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm, eluyente: CO2/ 2-propanol 77:23, flujo 100 ml/min, p = 15 MPa, T = 40 °C) proporcionó 50 mg de (-)-6-(4-clorofenil)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,70-3,79 (m, 1H); 3,93 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,21-4,28 (m, 1H); 4,64 (s a, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,11 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,15 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,76 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: CO2 / 2-propanol 77:23, flujo 4 ml/min, p = 10 MPa, T = 37,5 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica: [a]o20 = -5,2° /- 0,35° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 20
(+)-6-(4-Clorofeml)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-W-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000102_0002
La separación de 158 mg del ejemplo 18, de acuerdo con el ejemplo 19, proporcionó adicionalmente 55 mg de (+)-6-(4-clorofen¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,70-3,79 (m, 1H); 3,93 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,21-4,28 (m, 1H); 4,64 (s a, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,85 (d, 2H); 8,11 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,66 (s, 1H); 10,15 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,75 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: CO2 / 2-propanol 77:23, flujo 4 ml/min, p = 10 MPa, T = 37,5 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica:
[a]D20 = 6,9° /- 0,23° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 21
6-(4-Clorofeml)-W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000103_0001
Una solución de 110 mg del Intermedio 11, 59,1 mg de 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol, 152 mg de HATU y 0,14 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a RP-HPLC ((columna: X-Bridge C185 |jm 100x30 mm, fase móvil: acetonitrilo / agua (0,1 % en vol. de ácido fórmico)-gradiente)) para proporcionar 65 mg de 6-(4-clorofen¡l)-A/-(3,3-d¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-dih¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,68-3,77 (m, 1H); 3,85 (ddd, 1H); 3,96-4,08 (m+s, 5H); 5,79 (dt, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,10 (t a, 1H).
Ejemplo 22
(-)-6-(4-Clorofeml)-W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000103_0002
La separación mediante HPLC de 63 mg de 6-(4-clorofenil)-W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 21) en una columna quiral (Chiralpak IA 5 pm 250x30 mm, eluyente: CO2 / 2-propanol 71:29, flujo 100 ml/min, p = 15 MPa, T = 40 °C) proporcionó 15 mg de (-)-6-(4-clorofenil)-W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,68-3,77 (m, 1H); 3,85 (ddd, 1H); 3,96-4,08 (m+s, 5H); 5,79 (dt, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,10 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,50 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: CO2 / 2-propanol 71:29, flujo 4 ml/min, p = 10 MPa, T = 37,5 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica: [a]o20 = -6,6° /- 0,41° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 23
(+)-6-(4-Clorofeml)-W-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000104_0001
La separación de 63 mg del ejemplo 21, de acuerdo con el ejemplo 22, proporcionó adicionalmente 20 mg de (+)-6-(4-clorofenil)-A/-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,68-3,77 (m, 1H); 3,85 (ddd, 1H); 3,96-4,08 (m+s, 5H); 5,79 (dt, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,86 (d, 2H); 8,12 (s, 1H); 8,32 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 10,10 (t a, 1H).
HPLC quiral: Tr = 4,12 pimin
Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: CO2 / 2-propanol 71:29, flujo 4 ml/min, p = 10 MPa, T = 37,5 °C; Barrido DAD: 254 nm
Rotación óptica: [a]o20 = 8,4° /- 0,32° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 24
6-(4-Clorofeml)-W-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000104_0002
Una solución de 110 mg del Intermedio 11, 55,9 mg de 1-amino-3-metoxipropan-2-ol, 152 mg de HATU y 0,14 ml de etildiisopropilamina en 5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la reacción se interrumpió con agua y la mezcla se extrajo con diclorometano dos veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron hasta secarse. El residuo se sometió a RP-HPLC ((columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: acetonitrilo / agua (0,1 % en vol. de ácido fórmico)-gradiente)) para proporcionar 40 mg de 6-(4-clorofenil)-A/-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,06 (d, 1H); 3,40-3,46 (m+s, 4H); 3,47-3,60 (m, 2H); 3,74 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,01-4,08 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,97 (t a, 1H).
Ejemplo 25
(-)-6-(4-Clorofeml)-W-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-oxo-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000105_0001
Una separación mediante HPLC de 38 mg de 6-(4-dorofen¡l)-W-(2-h¡drox¡-3-metox¡prop¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 24) en una columna qu¡ral (Ch¡ralpak AD-H 5 pm 250x30 mm, eluyente: aceton¡tr¡lo (0,1 % en vol. de d¡et¡lam¡na) / etanol 90:10, flujo 50 ml/m¡n) propordonó l8 m g de (-)-6-(4-dorofen¡l)-W-(2-h¡drox¡-3-metox¡prop¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 [ppm] = 3,06 (d, 1H); 3,40-3,46 (m+s, 4H); 3,47-3,60 (m, 2H); 3,74 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,01-4,08 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,97 (t a, 1H).
HPLC qu¡ral: Tr = 3,83 pm¡n
Instrumento: HPLC Ag¡lent 1260; columna: Ch¡ralpak AD-H 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: aceton¡tr¡lo (0,1 % en vol. de d¡et¡lam¡na) / etanol 90:10, flujo 1,4 ml/m¡n, Barr¡do DAD: 254 nm
Rotac¡ón ópt¡ca: [a]o20 = -5,2° /- 0,44° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 26
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000105_0002
La separac¡ón de 38 mg del ejemplo 24, de acuerdo con el ejemplo 25, propordonó ad¡c¡onalmente 15 mg de (+)-6-(4-dorofen¡l)-A/-(2-h¡drox¡-3-metox¡prop¡l)-2-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-carboxam¡da.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 [ppm] = 3,06 (d, 1H); 3,40-3,46 (m+s, 4H); 3,47-3,60 (m, 2H); 3,74 (ddd, 1H); 3,98 (s, 3H); 4,01-4,08 (m, 1H); 7,49 (d, 2H); 7,88 (d, 2H); 8,13 (s, 1H); 8,37 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 9,97 (t a, 1H).
HPLC qu¡ral: Tr = 4,88 pm¡n
Instrumento: HPLC Ag¡lent 1260; columna: Ch¡ralpak AD-H 3 pm 100x4,6 mm; eluyente: aceton¡tr¡lo (0,1 % en vol. de d¡et¡lam¡na) / etanol 90:10, flujo 1,4 ml/m¡n, Barr¡do DAD: 254 nm
Rotac¡ón ópt¡ca: [a]o20 = 6,2° /- 0,31° (c=1,00, metanol).
Ejemplo 27
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000106_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidro (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (27,5 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol) y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 pl, 50% en DMF, 227 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 21,5 mg (35 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,20 -3,30 (m, 1H), 3,30 -3,36 (m, 1H y señal de agua), 3,38 -3,44 (m, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,08 - 8,13 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,63 (t, 1H),
[a]o20 = -5,5° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 28
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000106_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidro (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-3-aminopropan-1,2-diol (27,5 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 pl, 50% en DMF, 227 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 17,5 mg (29 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,21 -3,30 (m, 1H), 3,30 -3,36 (m, 1H y señal de agua), 3,38 -3,44 (m, 1H), 3,58 - 3,67 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,70 (t, 1H), 5,03 (d, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,08 - 8,13 (m, 3H), 8,55 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,63 (t, 1H).
[a]D20 = 14,3° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 29
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000107_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (31,8 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 |jl, 50 % en DMF, 227 |jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 33 mg (52 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,30 (s, 3H), 3,44 - 3,61 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,10 - 4,19 (m, 1H), 4,99 (t, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,08 - 8,12 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,64 (d, 1H).
Ejemplo 30
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000107_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (31,8 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 jl, 50 % en DMF, 227 jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 26 mg (41 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,30 (s, 3H), 3,44 - 3,61 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 4,10 - 4,19 (m, 1H), 4,99 (t, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,08 - 8,12 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,64 (d, 1H).
Ejemplo 31
6-(4-Clorofenil)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000108_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente 2-aminopropan-1,3-diol (27,5 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 pl, 50 % en DMF, 227 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 29 mg (48 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,47 - 3,54 (m, 2H), 3,57 - 3,63 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,94 - 4,02 (m, 1H), 4,89 (t, 2H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,07 - 8,13 (m, 3H), 8,57 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,63 (d, 1H).
Ejemplo 32
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000108_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (27 mg, 0,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,118 ml, 0,68 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 132 pl, 50 % en DMF, 227 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 20 mg (33 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,15 (s, 6H), 3,32 - 3,35 (m, 2H y señal de agua), 3,93 (s, 3H), 4,70 (s, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,07 - 8,13 (m, 3H), 8,56 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,65 (t, 1H).
Ejemplo 33
6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000109_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,30 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,3 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (100 mg, 0,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (342 pl, 1,97 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 265 pl, 50 % en DMF, 454 pmol). Se agitaron durante 48 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 35 mg (26 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,81 - 3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,81 - 4,93 (m, 1H), 5,45 - 5,49 (m, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,10 - 8,14 (m, 3H), 8,59 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,12 (d, 1H).
Ejemplo 34
(-)-6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000109_0002
6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (27,7 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm, fase móvil: isocrática (82:18) de dióxido de carbono / 2-propanol, 100ml/min, temperatura 40 °C, BPR: 15MPa, UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg (51 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,81 - 3,88 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,81 - 4,93 (m, 1H), 5,47 (s a, 1H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 8,09 - 8,15 (m, 3H), 8,59 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,12 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,54 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Chiralpak IB 5p 100x4,6 mm; eluyente: dióxido de carbono / 2-propanol, isocrático: 82:18, flujo: 4 ml/min, temperatura: 37,5 °C, BPR: 10 MPa, UV: 254 nm.
[a]D20 = -34,5° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 35
(+)-6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000110_0001
6-(4-Clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (27,7 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm, fase móvil: isocrática (82:18) de dióxido de carbono / 2-propanol, 100 ml/min, temperatura 40 °C, BPR: 15MPa, UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg (51 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,68 - 3,76 (m, 1H), 3,84 (dt, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,81 - 4,94 (m, 1H), 5,47 (t, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,10 - 8,15 (m, 3H), 8,60 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,12 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,61 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Chiralpak IB 5p 100x4,6 mm; eluyente: dióxido de carbono / 2-propanol, isocrática: 82:18, flujo: 4 ml/min, temperatura: 37,5 °C, BPR: 10 MPa, UV: 254 nm.
[a]D20 = 40,1° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 36
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000110_0002
El ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,137 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (35,5 mg, 0,215 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,108 ml, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50 % en DMF, 207 pmol. Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 10,9 mg (17 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,69 - 3,77 (m, 1H), 3,82 - 3,88 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,88 (dt, 1H), 5,48 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 8,61 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 10,10 (d, 1H).
Ejemplo 37
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000111_0001
El ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,137 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (35,5 mg, 0,262 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,108 ml, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50% en DMF, 207 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 12,7 mg (19 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,46 - 3,54 (m, 1H), 3,74 - 3,82 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,19 - 4,30 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 9,72 (t, 1H).
[a]o20 = -4,1° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 38
(-)-N-[(2R)-1-Hidroxipropan-2-M]-2-(1-metiMH-pirazol-4-M)-3-oxo-6-[4-(trifluorometN)feml]-2,3-dihidropiridazm-4-carboxamida
Figure imgf000111_0002
El ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,137 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-aminopropan-1-ol (21 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,108 ml, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50 % en DMF, 207 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 12,5 mg (21 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,19 (d, 3H), 3,43 - 3,52 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,01 -4,11 (m, 1H), 4,97 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).
[a]o20 = -14,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 39
(+)-N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil) fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000112_0001
El ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (45 mg, 0,124 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2s)-2-aminopropan-1-ol (18,6 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,097 ml, 0,56 mmol) y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 108 |jl, 50 % en DMF, 185 |jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 10 mg (19 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,19 (d, 3H), 3,43 - 3,53 (m, 2H), 4,01 - 4,11 (m, 1H), 4,97 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,59 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).
[a]D20 = 30,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 40
6-(4-Clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000112_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,135 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2s)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (35 mg, 0,27 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,106 ml, 0,61 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 118 jl, 50 % en DMF, 202 jmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 23 mg (35 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,75 - 1,86 (m, 2H), 2,36 -2,46 (m, 2H), 2,46 -2,58 (m, 2H y señal de DMSO), 3,49 (ddd, 1H), 3,77 (ddd, 1H), 4,19 - 4,24 (m, 1H), 4,91 - 5,01 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,08 - 8,13 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,73 (t, 1H).
[a]D20 = -2,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 41
6-(4-Clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000113_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (45 mg, 0,121 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (40 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,137 ml, 0,79 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 106 pl, 50 % en d Mf , 182 pmol). Se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 22 mg (38 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,75 - 1,88 (m, 2H), 2,36 -2,45 (m, 2H), 2,46 -2,60 (m, 2H y señal de DMSO), 3,67 - 3,75 (m, 1H), 3,85 (dt, 1H), 4,81 - 5,02 (m, 2H), 5,47 (t, 1H), 7,58 - 7,64 (m, 2H), 8,10 - 8,15 (m, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 10,09 (d, 1H).
[a]D20 = 36,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 42
6-(4-Clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000113_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (47 mg, 0,127 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (19 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (99,3 pl, 0,57 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 111 pl, 50% en DMF, 190 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente, DAD: 210-400 nm) para proporcionar 15,5 mg (29 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,18 (d, 3H), 1,75 - 1,89 (m, 2H), 2,36 - 2,45 (m, 2H), 2,46 - 2,59 (m, 2H y señal de DMSO), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 4,00 - 4,11 (m, 1H), 4,90 - 5,00 (m, 2H), 7,58 - 7,63 (m, 2H), 8,08 - 8,12 (m, 2H), 8,16 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,52 (d, 1H).
[a]D20 = 20,5° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 43
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4- carboxamida
Figure imgf000114_0001
Una solución de 150 mg del Intermedio, ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 126,6 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 344,9 mg de HATU, 0,32 ml de etildiisopropilamina y 4 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3,1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 127 mg del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) a [ppm] = 3,47 (t, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,98 (m, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 4,26 - 4,33 (m, 1 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 7,57 - 7,63 (m, 2 H), 8,06 - 8,11 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,90 (d, 1 H).
Ejemplo 44
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000114_0002
La separación mediante HPLC de 127 mg de 6-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 43) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IE 5 p 250x30 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo; eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 280 nm) proporcionó 48 mg del compuesto del título.
HPLC quiral: Tr = 2,46 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo de 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm)
Ejemplo 45
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000115_0001
La separación de 127 mg de 6-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxitetrahidrofuran-3-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 43), de acuerdo con el ejemplo 44, proporcionó adicionalmente 46 mg del compuesto del título.
HPLC quiral: Tr = 2,02 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm).
Ejemplo 46
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000115_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 63 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 42 mg de N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) a [ppm] = 1,27 - 1,40 (m, 2 H), 1,49 - 1,76 (m, 6 H), 3,76 - 3,84 (m, 1 H), 3,93 (m, 4 H), 4,90 (d, 1 H), 7,47 - 7,58 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 8,17 - 8,22 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,72 (d, 1 H).
Ejemplo 47
2-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000116_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 65,3 mg de clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1), 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100 % B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 56 mg de 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,65 - 3,77 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,81 - 4,96 (m, 1 H), 5,47 (t, 1 H), 7,36 - 7,54 (m, 2 H), 8,13 (d, 1 H), 8,17 - 8,31 (m, 2 H), 8,60 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 10,12 (d, 1 H).
Ejemplo 48
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000116_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 44 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 105 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 43 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,28 - 1,41 (m, 2 H), 1,49 - 1,76 (m, 6 H), 3,80 (s a, 1 H), 3,93 (s, 4 H), 4,90 (d a, 1 H), 7,57 -7,63 (m, 2 H), 8,06 -8,10 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 9,72 (d, 1 H).
Ejemplo 49
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000117_0001
Una solución de 128 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (46%), 50 mg de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 135 mg de HATU, 0,13 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70%; flujo: 150ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 3 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,38 - 1,58 (m, 2 H), 1,60 - 1,79 (m, 2 H), 1,80 - 1,89 (m, 1 H), 2,03 -2,18 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,99 (m, 1 H), 3,99 - 4,07 (m, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 7,55 - 7,65 (m, 2 H), 8,07 - 8,14 (m, 3 H), 8,52 -8,60 (m, 2 H), 9,44 (d, 1 H).
Ejemplo 50
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000117_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (61 %), 38,5 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 105 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 16 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,50 - 1,67 (m, 3 H), 1,71 - 1,89 (m, 2 H), 1,92 -2,04 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 4,02 - 4,15 (m, 2 H), 5,05 (s a, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 8,07 - 8,13 (m, 3 H), 8,55 - 8,58 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,77 (d, 1 H).
Ejemplo 51
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000118_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 56 mg de clorhidrato de (trans)-2-aminociclopentanol (1:1), 149,5 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1,2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 56 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,41 -1,57 (m, 2 H), 1,61 -1,78 (m, 2 H), 1,80 -1,91 (m, 1 H), 2,04 -2,16 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,99 (m, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 7,56 - 7,64 (m, 2 H), 8,08 - 8,13 (m, 3 H), 8,53 -8,58 (m, 2 H), 9,44 (d, 1 H).
Ejemplo 52
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000118_0002
Una solución de 47 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 37,4 mg de clorhidrato de (trans)-2-aminociclopentanol (1:1), 103 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 41 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,42 - 1,57 (m, 2 H), 1,61 -1,80 (m, 2 H), 1,81 -1,92 (m, 1 H), 2,05 -2,18 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,99 (m, 1 H), 4,00 - 4,08 (m, 1 H), 4,97 (d, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,22 (d, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,44 (d, 1 H).
Ejemplo 53
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000119_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 65,3 mg de (S)-(+)-2-amino-1-propanol, 150 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 53 mg de N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,19 (d, 3 H), 3,42-3,51 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 4,00 -4,13 (m, 1 H), 4,96 (t, 1 H), 7,53 (d, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,16 - 8,24 (m, 2 H), 8,57 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,53 (d, 1 H).
Ejemplo 54
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000119_0002
Una solución de 55 mg del Intermedio ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 50,5 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 120 mg de HATU, 0,11 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 39 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,35 (d a, 2 H), 1,51 - 1,75 (m, 6 H), 3,81 (s a, 1 H), 3,93 (m, 4 H), 4,92 (d, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,36 (d, 1 H), 9,70 (d, 1 H).
Ejemplo 55
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000120_0001
Una solución de 153 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 112,3 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 306 mg de HATU, 0,28 ml de etildiisopropilamina y 4 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 120 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,48 (t, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,98 (m, 1 H), 4,01 (t, 1 H), 4,26 - 4,33 (m, 1 H), 4,34 - 4,44 (m, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 7,53 (d, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,17 - 8,23 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,90 (d, 1 H).
Ejemplo 56
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000120_0002
Una separación mediante HPLC de 115 mg rac- N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 55) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IE 5p 250x30 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo; eluyente B: metanol; isocrática: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 280 nm) proporcionó 42 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,76 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm)
Ejemplo 57
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000121_0001
Una separación mediante HPLC de 115 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 55) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IE 5 |j 250x30 mm; eluyente A:metiléter de ferc-butilo; eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 280 nm) proporcionó 42 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,19 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm).
Ejemplo 58
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000121_0002
Una solución de 47 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 20,4 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 103 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Además, se añadieron 50 mg de HATU, 0,05 ml de etildiisopropilamina, 1 mg de 4-dimetilaminopiridina y 10 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, seguido por agitación a 50 °C durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 41 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,19 (d, 3 H), 3,42 -3,52 (m, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,99 -4,12 (m, 1 H), 4,96 (t, 1 H), 7,14 (t, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,22 (d, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,53 (d, 1 H).
Ejemplo 59
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000122_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 51 mg de clorhidrato de 1-amino-2-metilopropan-2-ol (1:1), 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1,2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 56 mg de N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,15 (s, 6 H), 3,33 (d, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 4,70 (s, 1 H), 7,48 - 7,55 (m, 2 H), 8,12 (d, 1 H), 8,16 - 8,23 (m, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 9,65 (t, 1 H).
Ejemplo 60
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000122_0002
Una solución de 47 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 38 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 103 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^- A 45 % / B 55%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 38 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,48 (t, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,94 - 3,98 (m, 1 H), 4,02 (t, 1 H), 4,27 - 4,33 (m, 1 H), 4,34 - 4,43 (m, 1 H), 5,71 (d, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,74 (d, 2 H), 8,13 (s, 1 H), 8,21 (d, 2 H), 8,56 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 9,90 (d, 1 H).
Ejemplo 61
1,5-Anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritro-pentitol
Figure imgf000123_0001
Una solución de 95 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 56 mg de clorhidrato de (3S,4R)-3-aminooxan-4-ol (1:1), 133,3 mg de HATU, 0,12 ml de etildiisopropilamina y 1,6 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 30 mg de 1,5-anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritro-pentitol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,60 -1,71 (m, 1 H), 1,73 - 1,85 (m, 1 H), 3,48 - 3,60 (m, 3 H), 3,68 - 3,77 (m, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,94 - 3,98 (m, 1 H), 4,05 - 4,13 (m, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 7,56 - 7,63 (m, 2 H), 8,07 - 8,13 (m, 3 H), 8,55 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 9,76 (d, 1 H).
Ejemplo 62
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000123_0002
Una solución de 47 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 24 mg de 1-amino-2-metil propan-2-ol, 103 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 27 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, diclorometano-d2) 8 [ppm] = 1,13 (s, 6H), 3,91 (s, 3H), 4,68 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,71 (d, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,19 (d, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,62 (t, 1H).
Ejemplo 63
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000124_0001
Una solución de 122 mg del Intermedio ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 89,6 mg de clorhidrato de trans-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 244 mg de HATU, 0,22 ml de etildiisopropilamina y 3 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 41 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,56 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 3,90 - 3,95 (m, 4 H), 3,99 (dd, 1 H), 4,15 - 4,22 (m, 1 H), 4,23 - 4,29 (m, 1 H), 5,51 (d, 1 H), 7,53 (d, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,17 - 8,23 (m, 2 H), 8,56 - 8,59 (m, 2 H), 9,56 (d, 1 H).
Ejemplo 64
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000124_0002
Una separación mediante HPLC de 39 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 63) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IE 5p 250x30 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo; eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 280 nm) proporcionó 16 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,91 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm)
Ejemplo 65
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000125_0001
La separación de 38 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 63), de acuerdo con el ejemplo 64, proporcionó adicionalmente 15 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,33 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IE 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 280 nm).
Ejemplo 66
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000125_0002
Una solución de 55 mg del Intermedio ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-2-(1-metiMH-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 23,8 mg de (S)-(+)-2-amino-1-propanol, 120 mg de HATU, 0,11 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 90 % / B 10% ^ A 50 % / B 50%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 22 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,19 (d, 3 H), 3,43 - 3,51 (m, 2 H y señal de agua), 3,93 (s, 3 H), 4,00 - 4,11 (m, 1 H), 5,00 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,85 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 9,35 (d, 1 H), 9,50 (d, 1 H).
Ejemplo 67
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000126_0001
El ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,137 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (24,5 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,108 ml, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 jl, 50% en DMF, 207 |jmol). Después de agitar durante 5,5 h a temperatura ambiente, se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (12,5 mg, 0,14 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (72 jl, 0,41 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 80 jl, 50 % en DMF, 137 jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente, dos veces) para proporcionar 8 mg (13 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,15 (s, 6H), 3,31 - 3, 36 (m, 2H y señal de agua), 3,94 (s, 3H), 4,71 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,63 (t, 1H).
Ejemplo 68
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000126_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (32,1 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 jl, 50% en DMF, 320 jmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 31 mg (38 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,16 (d, 3H), 3,39 -3,49 (m, 2H), 3,98 -4,09 (m, 1H), 4,94 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,16 (ddd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,41 (d, 1H). [a]o20 = 13,8° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 69
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000127_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-aminopropan-1-ol (32,1 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 29 mg (35 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,16 (d, 3H), 3,40 -3,49 (m, 2H), 3,98 -4,09 (m, 1H), 4,94 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,16 (ddd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,69 (d a, 1H), 8,91 (s a, 1H), 9,41 (d, 1H). [a]o20 = -5,5° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 70
6-(4-Clorofenil)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000127_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente 2-aminopropan-1,3-diol (38,9 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50 % en DMF, 320 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 39 mg (46 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,54 - 3,61 (m, 2H), 3,92 - 4,00 (m, 1H), 4,87 (t, 2H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,99 -8,03 (m, 2H), 8,16 (ddd, 1H), 8,66 -8,73 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H), 9,51 (d, 1H).
Ejemplo 71
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000128_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (38,1 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 27 mg (32 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,13 (s, 6H), 3,31 (d, 2H), 4,67 (s, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,52 (t, 1H).
Ejemplo 72
(-)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000128_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (38,9 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 34 mg (40 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,19 - 3,32 (m, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,55 - 3,64 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 8,01 (d, 2H), 8,14 - 8,19 (m, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,69 (s a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 9,51 (t, 1H).
[a]D20 = -10,0° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 73
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000129_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-3-aminopropan-1,2-diol (38,9 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 26 mg (30 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,19 - 3,32 (m, 2H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 3,56 - 3,64 (m, 2H), 4,69 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,51 (t, 1H).
[a]D20 = 20,2° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 74
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000129_0002
El ácido 6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (44,9 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 40 mg (30 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,28 (s, 3H), 3,41 -3,58 (m, 4H), 4,08 -4,17 (m, 1H), 4,97 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,16 (ddd, 1H), 8,66 - 8,73 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H), 9,51 (d, 1H).
[a]D20 = 2,2° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 75
(-)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000130_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg, 0,21 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,6 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (44,9 mg, 0,43 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,167 ml, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 187 pl, 50% en DMF, 320 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 40 mg (30 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,28 (s, 3H), 3,41 -3,59 (m, 4H), 4,08 -4,17 (m, 1H), 4,97 (t, 1H), 7,56 -7,61 (m, 2H), 7,63 (d ad, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 2H), 8,16 (d a, 1H), 8,66 - 8,75 (m, 2H), 8,91 (s a, 1H), 9,51 (d, 1H).
[a]o20 = -6,1° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 76
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000130_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,3 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (101 mg, 0,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,345 ml, 1,98 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 267 pl, 50 % en DMF, 458 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 33 mg (25 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,78 - 3,86 (m, 1H), 4,79 - 4,92 (m, 1H), 5,43 (t, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (d ad, 1H), 8,03 (d, 2H), 8,18 (d a, 1H), 8,63 - 8,79 (s, 2H), 8,93 (s a, 1H), 9,97 (d, 1H).
Ejemplo 77
6-(4-Clorofenil)-N-[(1RS)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000131_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,3 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-cidopropNetanol (1:1) (84 mg, 0,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,345 ml, 1,98 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 267 |jl, 50 % en DMF, 458 |jmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2% en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 37,5 mg (30 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,26 - 0,50 (m, 4H), 1,03 -1,13 (m, 1H), 3,40 - 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,62 (m, 2H), 4,92 (t, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (d a, 1H), 8,92 (s a, 1H), 9,53 (d, 1H).
Ejemplo 78
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000131_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,3 ml). Se añadieron sucesivamente (2RS)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (78,8 mg, 0,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,239 ml, 1,37 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 267 jl, 50 % en DMF, 458 jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 23 mg (23 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,43 - 3,52 (m, 1H), 3,71 - 3,79 (m, 1H), 4,17 - 4,28 (m, 1H), 6,66 (d, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,66 - 8,73 (m, 2H), 8,92 (s a, 1H), 9,61 (t, 1H).
Ejemplo 79
6-(4-Clorofenil)-N-[(2RS)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000132_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,31 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,3 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol (1:1) (90 mg, 0,61 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,345 ml, 1,98 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 267 |jl, 50 % en DMF, 458 |jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 28,3 mg (22 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,66 (dt, 1H), 3,78 - 3,91 (m, 1H), 5,94 (d, 1H), 5,99 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 7,64 (d ad, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,17 (d a, 1H), 8,64 - 8,75 (m, 2H), 8,93 (s a, 1H), 9,54 (t, 1H).
Ejemplo 80
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000132_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (18 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 jl, 50% en DMF, 217 jmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 31 mg (51 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,16 (d, 3H), 3,40 -3,50 (m, 2H), 3,99 -4,09 (m, 1H), 4,95 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,25 (dt, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,34 (d, 1H).
[a]o20 = 9,5° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 81
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000133_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-aminopropan-1-ol (18 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 27 mg (46 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,40 -3,50 (m, 2H), 3,99 -4,09 (m, 1H), 4,95 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,25 (dt, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,34 (d, 1H).
[a]o20 = -8,9° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 82
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000133_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (22 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 35 mg (58 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,13 (s, 6H), 3,32 (d, 2H), 4,68 (s, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,25 (dt, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,87 (t, 1H), 9,45 (t, 1H).
Ejemplo 83
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000134_0001
El ácido 6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol (25 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 33 mg (53 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,89 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,91 - 2,03 (m, 1H), 3,41 - 3,48 (m, 1H), 3,52 -3,59 (m, 1H), 3,81 -3,89 (m, 1H), 4,82 (t, 1H), 7,57 -7,62 (m, 2H), 8,01 -8,05 (m, 2H), 8,26 (dt, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 9,30 (d, 1H).
[a]D20 = -20,2° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 84
6-(4-Clorofenil)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000134_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente 2-aminopropan-1,3-diol (22 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 45 mg (74 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,44 - 3,52 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 2H), 3,92 - 4,01 (m, 1H), 4,88 (t, 2H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,25 (d a, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,79 (s a, 1H), 8,87 (s a, 1H), 9,45 (d, 1H).
Ejemplo 85
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000135_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (26 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50 % en DMF, 217 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 40 mg (64 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,28 (s, 3H), 3,42 -3,58 (m, 4H), 4,09 -4,17 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 7,57 -7,62 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,25 (ddd, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,44 (d, 1H).
[a]D20 = -0,94° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 86
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000135_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (26 mg, 0,25 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,113 ml, 0,65 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50 % en DMF, 217 pmol). Se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 41 mg (65 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,28 (s, 3H), 3,42 -3,59 (m, 4H), 4,09 -4,17 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 7,57 -7,62 (m, 2H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,25 (dt, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,85 (t, 1H), 9,44 (d, 1H).
[a]D20 = 0,47° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 87
(-)-6-(4-Clorofenil)-N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000136_0001
6-(4-dorofenil)-N-[(2RS)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (23,7 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: YMC Amylose SA 5 p 250x30 mm, fase móvil: isocrática (1:1) de metanol / etanol, 40 ml/min, UV: 254 nm) para proporcionar 9,4 mg (40 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,62 - 3,69 (m, 1H), 3,78 - 3,91 (m, 1H), 5,94 (dt, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,54 (t, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,34 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: YMC Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 254 nm.
[a]D20 = -11,8° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 88
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000136_0002
6-(4-Clorofenil)-N-[(2RS)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (23,7 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: YMC Amylose SA 5 p 250x30 mm, fase móvil: metanol / etanol, isocrático: 1:1, 40 ml/min, UV: 254 nm) para proporcionar 9,4 mg (40 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,35 - 3,41 (m, 1H), 3,62 - 3,69 (m, 1H), 3,78 - 3,91 (m, 1H), 5,94 (dt, 1H), 6,00 (d a, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 7,99 -8,04 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,69 (dd, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,54 (t, 1H).
HPLC quiral: Tr = 4,33 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: YMC Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 254 nm.
[a]D20 = 11,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 89
(-)-6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000137_0001
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (19,3 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: YMC Amylose SA 5 p 250x30 mm, fase móvil: metanol / etanol, isocrático: 1:1, 4o ml/min, UV: 254 nm) para proporcionar 7,3 mg (38 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,48 (ddd, 1H), 3,75 (ddd, 1H), 4,17 -4,28 (m, 1H), 6,67 (s a, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,67 - 8,71 (m, 2H), 8,92 (d, 1H), 9,61 (t, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,23 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: YMC Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 254 nm.
[a]D20 = -13,2° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 90
(+)-6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000137_0002
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (19,3 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: YMC Amylose SA 5 p 250x30 mm, fase móvil: metanol / etanol, isocrático: 1:1, 40 ml/min, UV: 254 nm) para proporcionar 7,5 mg (39 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,48 (ddd, 1H), 3,75 (ddd, 1H), 4,28 -4,18 (m, 1H), 6,67 (d a, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,67 - 8,72 (m, 2H), 8,92 (d, 1H), 9,61 (t, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,70 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: YMC Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 254 nm.
[a]D20 = 12,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 91
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000138_0001
6-(4-Clorofenil)-N-[(1RS)-1-cidopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (32 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Cellulose SC 5 p 250x30 mm, fase móvil: metanol / etanol, isocrático: 1:1, 30 ml/min, UV: 280 nm) para proporcionar 14 mg (47 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,25 - 0,50 (m, 4H), 1,03 -1,11 (m, 1H), 3,40 -3,48 (m, 1H), 3,63 (ddd, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,61 - 7,65 (m, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,53 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 1,75 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Cellulose SC 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 280 nm.
[a]D20 = 29,2° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 92
(-)-6-(4-Clorofenil)-N-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000138_0002
6-(4-Clorofenil)-N-[(1RS)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (32 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Cellulose SC 5 p 250x30 mm, fase móvil: metanol / etanol, isocrático: 1:1, 30 ml/min, UV: 280 nm) para proporcionar 13 mg (41 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,26 - 0,50 (m, 4H), 1,03 -1,11 (m, 1H), 3,40 -3,48 (m, 1H), 3,52 -3,62 (m, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,56 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1H), 7,99 - 8,03 (m, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,91 (d, 1H), 9,53 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,75 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Cellulose SC 3 p 100x4,6 mm; eluyente: (A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %)) / B: etanol, isocrático: 1:1, flujo: 1,4 ml/min, temperatura: 25 °C, UV: 280 nm.
[a]D20 = -26,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 93
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-flúor-3-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000139_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,15 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2R)-2-amino-3-fluoropropan-1-ol (1:1) (36 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (167 pl, 0,96 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 134 pl, 50 % en DMF, 229 pmol). Se agitaron durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) y RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 3 mg (5 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,48 - 3,56 (m, 1H), 3,57 -3,64 (m, 1H), 4,18 -4,32 (m, 1H), 4,46 -4,55 (m, 1H), 4,58 - 4,67 (m, 1H), 5,16 (t, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 7,63 (ddd, 1H), 7,99 - 8,04 (m, 2H), 8,16 (ddd, 1H), 8,67 -8,71 (m, 2H), 8,91 (dd, 1H), 9,59 (d, 1H).
[a]o20 = 10,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 94
N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000139_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (150 mg, 0,42 mmol) se disolvió en DMF anhidra (3,0 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2S)-2-amino-2-ciclopropiletanol (1:1) (114 mg, 0,83 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (470 pl, 2,70 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 364 pl, 50 % en DMF, 624 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente), que proporcionó un aceite al que se añadió metiléter de ferc-butilo. La mezcla se trató durante 10 minutos son ultrasonido, con lo cual se obtuvo un sólido blanco. El disolvente se retiró al vacío, el sólido se secó al vacío a 50 °C durante la noche, para proporcionar 84 mg (46 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,26 - 0,50 (m, 4H), 1,04 -1,13 (m, 1H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,53 - 3,62 (m, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,16 - 8,24 (m, 3H), 8,71 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,52 (d, 1H).
[a]o20 = 30,4 (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 95
(-)-6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000140_0001
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (29 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm, fase móvil: isocrática (80:20) de dióxido de carbono / 2-propanol, 80 ml/min, temperatura 40 °C, BPR: 15 MPa, UV: 254 nm) para proporcionar 12,3 mg (42 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,66 - 3,73 (m, 1H), 3,82 (dt, 1H), 4,80 - 4,91 (m, 1H), 5,43 (t, 1H), 7,57 -7,61 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 8,01 - 8,05 (m, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 9,97 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 2,54 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Chiralpak IB 5p 100x4,6 mm; eluyente: dióxido de carbono / 2-propanol, isocrática: 80:20, flujo: 4 ml/min, temperatura: 37,5 °C, BPR: 10 MPa, UV: 254 nm.
[a]D20 = -8,5° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 96
(+)-6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000140_0002
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (29 mg) se separó mediante HPLC quiral (columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm, fase móvil: isocrática (80:20) de dióxido de carbono / 2-propanol, 80 ml/min, temperatura 40 °C, BPR: 15 MPa, UV: 254 nm) para proporcionar 11,5 mg (40 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,65 - 3,73 (m, 1H), 3,82 (dt, 1H), 4,80 - 4,91 (m, 1H), 5,44 (t, 1H), 7,57 -7,62 (m, 2H), 7,64 (ddd, 1H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 9,97 (d, 1H).
HPLC quiral: Tr = 3,40 pmin
Instrumento: HPLC Agilent 1260: Chiralpak IB 5p 100x4,6 mm; eluyente: dióxido de carbono / 2-propanol, isocrático: 80:20, flujo: 4 ml/min, temperatura: 37,5 °C, BPR: 10 MPa, UV: 254 nm.
[a]D20 = 14,4° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 97
6-(4-Clorofenil)-N-[(1RS)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000141_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,29 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,2 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-cidopropiletanol (1:1) (80 mg, 0,58 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (328 pl, 1,88 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 254 pl, 50 % en DMF, 434 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99%)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 43,8 mg (35%) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,26 - 0,50 (m, 4H), 1,03 -1,13 (m, 1H), 3,40 - 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,63 (m, 2H), 4,93 (t, 1H), 7,57 - 7,61 (m, 2H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,26 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 9,47 (t, 1H).
Ejemplo 98
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000141_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,145 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-3-aminopropan-1,2-diol (26,4 mg, 0,29 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (164 pl, 0,94 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para obtener 19,2 mg (32 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,19 - 3,43 (m, 3H y señal de agua), 3,55 - 3,64 (m, 2H), 4,69 (s a, 1H), 5,00 (s a, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,01 - 8,06 (m, 2H), 8,25 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 9,44 (t, 1H).
[a]o15 *20 *25= 13,4° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 99
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000142_0001
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,145 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (26,4 mg, 0,29 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (164 pl, 0,94 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50% en DMF, 217 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 9,2 mg (15 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,20 - 3,43 (m, 3H y señal de agua), 3,56 - 3,64 (m, 2H), 4,69 (t a, 1H), 5,01 (d a, 1H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,02 - 8,06 (m, 2H), 8,25 (ddd, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,44 (t, 1H).
[a]o20 = -8,4° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 100
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000142_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,145 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,1 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (47,9 mg, 0,29 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (164 pl, 0,94 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 127 pl, 50 % en DMF, 217 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 27,9 mg (42 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,66 - 3,73 (m, 1H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 4,80 - 4,92 (m, 1H), 5,45 (s a, 1H), 7,58 - 7,62 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 2H), 8,26 (ddd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,86 (t, 1H), 9,90 (d, 1H).
[a]D20 = 11,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 101
N-[(2RS)-3,3-Difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000143_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,1 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol (1:1) (81,7 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (314 pl, 1,80 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 415 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 90,1 mg (72 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,36 - 3,44 (m, 1H), 3,66 (dt, 1H), 3,79 - 3,91 (m, 1H), 5,94 (dt, 1H), 6,00 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,16 - 8,25 (m, 3H), 8,71 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,53 (t, 1H).
Ejemplo 102
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000143_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1) (38 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (157 pl, 0,90 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 22,2 mg (36 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,41 -1,56 (m, 2H), 1,57 - 1,87 (m, 3H), 2,04 -2,14 (m, 1H), 3,94 (quin, 1H), 3,99 -4,07 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,69 -8,73 (m, 2H), 8,92 (d, 1H), 9,29 (d, 1H).
[a]o20 = 40,1° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 103
N-[(1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000144_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (1:1) (38 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (157 pl, 0,90 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 36,5 mg (59 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,46 - 1,65 (m, 3H), 1,70 - 1,88 (m, 2H), 1,92 -2,04 (m, 1H), 3,99 -4,12 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,66 (d, 1H).
[a]o20 = -2,1° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 104
N-[(1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000144_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (1R,2R)-2-aminociclopentanol (1:1) (38 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (157 pl, 0,90 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 19 mg (31 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,41 - 1,56 (m, 2H), 1,57 - 1,87 (m, 3H), 2,04 -2,14 (m, 1H), 3,91 -3,97 (m, 1H), 3,99 - 4,06 (m, 1H), 4,95 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,69 - 8,72 (m, 2H), 8,92 (d, 1H), 9,29 (d, 1H).
[a]D20 = -32,6° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 105
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000145_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1) (38 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (157 pl, 0,90 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 19 mg (31 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,47 - 1,64 (m, 3H), 1,70 - 1,88 (m, 2H), 1,93 -2,03 (m, 1H), 3,99 -4,12 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,66 (d, 1H).
[a]D20 = 3,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 106
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000145_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1) (44,2 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (157 pl, 0,90 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente), que proporcionó 30,1 mg (47 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,25 - 1,38 (m, 2H), 1,48 - 1,69 (m, 6H), 3,75 - 3,80 (m, 1H), 3,88 - 3,96 (m, 1H), 4,88 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,16 - 8,23 (m, 3H), 8,71 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 9,60 (d, 1H).
[a]D20 = 5,0° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 107
N-[(3RS,4RS)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000146_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMF anhidra (21 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (3RS,4RS)-4-aminotetrahidrofuran-3-ol (1:1) (77,3 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (314 pl, 1,80 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50% en DMF, 415 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 70,2 mg (57 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,46 (t, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,93 (dd, 1H), 4,01 (dd, 1H), 4,25 - 4,31 (m, 1H), 4,32 - 4,40 (m, 1H), 5,70 (s a, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,71 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,80 (d, 1H).
Ejemplo 108
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000146_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2RS)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (71,5 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (314 pl, 1,80 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 415 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) y proporcionó 57,3 mg (44 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,49 (ddd, 1H), 3,76 (ddd, 1H), 4,18 -4,29 (m, 1H), 6,68 (s a, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,71 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,59 (t, 1H).
Ejemplo 109
N-[(1RS)-1-Ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000147_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,1 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2RS)-2-amino-2-cidopropiletanol (1:1) (76,2 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (314 pl, 1,80 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 415 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 |jm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente), que proporcionó 52,5 mg (43 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 0,26 - 0,50 (m, 4H), 1,03 -1,13 (m, 1H), 3,41 - 3,49 (m, 1H), 3,52 - 3,68 (m, 2H), 4,94 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,16 - 8,24 (m, 3H), 8,71 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,52 (d, 1H).
Ejemplo 110
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2RS)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000147_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,277 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,1 ml). Se añadieron sucesivamente (2RS)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (71,5 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (217 pl, 1,25 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 415 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 jm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente), que proporcionó 64,4 mg (49 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,66 - 3,75 (m, 1H), 3,83 (dd, 1H), 4,81 - 4,91 (m, 1H), 5,43 (s a, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,19 (ddd, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,72 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,96 (d, 1H).
Ejemplo 111
N-[(2S)-1-Hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000148_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-amino-3-metoxipropan-1-ol (29,1 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (109 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente), lo cual proporcionó 26 mg (42 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,28 (s, 3H), 3,42 -3,59 (m, 4H), 4,09 -4,18 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,71 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,92 (dd, 1H), 9,50 (d, 1H).
[a]D20 = 15,1° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 112
3- Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4- carboxamida
Figure imgf000148_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1) (45,8 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108,5 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121,2 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para obtener 17 mg (26 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,66 - 3,74 (m, 1H), 3,79 - 3,86 (m, 1H), 4,81 - 4,92 (m, 1H), 5,45 (t a, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,19 (ddd, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,72 (dd, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,96 (d, 1H). [a]D20 = 13,2° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 113
N-[(2R)-2,3-Dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000149_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-3-aminopropan-1,2-diol (25,2 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108,5 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121,2 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) que proporcionó 24,5 mg (41 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,20 - 3,32 (m, 2H), 3,37 - 3,43 (m, 1H), 3,56 - 3,65 (m, 2H), 4,70 (t, 1H), 5,01 (d, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,50 (t, 1H).
[a]o20 = 0,6° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 114
N-[(2S)-2,3-Dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000149_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,05 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-aminopropan-1,2-diol (25,2 mg, 0,28 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (109 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 122 pl, 50% en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2% en vol. de amoníaco acuoso (32%)) / acetonitrilo, gradiente), lo cual proporcionó 17,3 mg (29 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,20 - 3,30 (m, 2H), 3,36 - 3,43 (m, 1H), 3,56 - 3,65 (m, 2H), 4,70 (t a, 1H), 5,01 (d a, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (dd, 1H), 9,50 (t, 1H).
[a]o20 = -9,7° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 115
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000150_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente 1-amino-2-metilpropan-2-ol (21 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50% en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente y columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) que proporcionó 25 mg (42 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,13 (s, 6H), 3,31 - 3,33 (m, 2H y señal de agua), 4,68 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,17 - 8,24 (m, 3H), 8,70 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,50 (t, 1H).
Ejemplo 116
N-(1,3-Dihidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000150_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente 2-aminopropan-1,3-diol (21 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50% en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 33 mg (55 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 3,45 - 3,52 (m, 2H), 3,55 - 3,62 (m, 2H), 3,93 - 4,01 (m, 1H), 4,89 (t, 2H), 7,64 (dd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,17 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,50 (d, 1H).
Ejemplo 117
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000151_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (30 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50 % en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 32 mg (49 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 3,49 (ddd, 1H), 3,72 - 3,80 (m, 1H), 4,18 - 4,29 (m, 1H), 6,67 (d, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,22 (d, 2H), 8,71 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,93 (d, 1H), 9,59 (t, 1H).
[a]D20 = -12,3° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 118
N-[(2R)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000151_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2R)-2-aminopropan-1-ol (18 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50% en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente y columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 22 mg (38 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,40 -3,50 (m, 2H), 3,99 -4,10 (m, 1H), 4,95 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,39 (d, 1H).
[a]D20 = -8,9° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 119
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000152_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (50 mg, 0,138 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,5 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (18 mg, 0,24 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (108 pl, 0,62 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 121 pl, 50% en DMF, 208 pmol). Se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente y columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 25 mg (43 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,40 -3,50 (m, 2H), 4,00 -4,09 (m, 1H), 4,95 (t, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,18 (ddd, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,70 (dd, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,39 (d, 1H).
[a]o20 = 12,1 (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 120
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000152_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (60 mg, 0,183 mmol) se disolvió en DMF anhidra (1,4 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (27,4 mg, 0,37 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (143 pl, 0,82 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 160 pl, 50% en DMF, 274 pmol). Se agitaron durante 24 h a 55 °C. La mezcla de reacción se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2% en vol. de amoníaco acuoso (32%)) / acetonitrilo, gradiente y columna: X-Bridge C18 5 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 5,3 mg (8 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,40 -3,50 (m, 2H), 3,99 -4,10 (m, 1H), 4,96 (t, 1H), 7,58 -7,62 (m, 2H), 8,03 - 8,07 (m, 2H), 8,68 (s, 1H), 9,25 (s, 2H), 9,29 - 9,32 (m, 2H).
[a]o20 = 1,1 (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 121
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000153_0001
Una solución de 150 mg del intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 177 mg de clorhidrato de 3-amino-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (1:1), 348 mg de HATU, 0,32 ml de etildiisopropilamina y 4 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 98 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,19 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 4,66 (quin, 1 H), 5,21 (s, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,00 - 8,06 (m, 2 H), 8,16 - 8,22 (m, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,74 (s, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 10,01 (d, 1 H).
Ejemplo 122
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000153_0002
Una separación mediante HPLC de 92 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 121) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 |j 250x30 mm; eluyente A: metanol; eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 36 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,74 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: metanol 0,1% en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 123
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000154_0001
Una separación mediante HPLC de 92 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 121) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 |j 250x30 mm; eluyente A: metanol; eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 37,5 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,27 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: metanol 0,1% en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 124
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000154_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 66 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 165 mg de HATU, 0,11 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 12 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,33 (d a, 2 H), 1,47 - 1,70 (m, 6 H), 3,77 (d a, 1 H), 3,86 -3,95 (m, 1 H), 4,89 (d, 1 H), 7,55 - 7,62 (m, 2 H), 7,99 - 8,05 (m, 2 H), 8,22 - 8,28 (m, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,85 (t, 1 H), 9,55 (d, 1 H).
Ejemplo 125
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000155_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 69 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 165 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 31 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,24 - 1,38 (m, 2 H), 1,47 - 1,70 (m, 6 H), 3,77 (s a, 1 H), 3,87 -3,96 (m, 1 H), 4,87 (d, 1 H), 7,58 (d, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,00 (d, 2 H), 8,13 - 8,19 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,69 (d a, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 9,62 (d, 1 H).
Ejemplo 126
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000155_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 151 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 17 mg de N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-ií)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,32 (s a, 2 H), 1,46 - 1,69 (m, 6 H), 3,77 (s a, 1 H), 3,87 -3,98 (m, 1 H), 4,88 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,08 - 8,13 (m, 2 H), 8,14 - 8,19 (m, 1 H), 8,67 - 8,72 (m, 2 H), 8,91 (d, 1 H), 9,62 (d, 1 H).
Ejemplo 127
6-[4-(Difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000156_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1), 144 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, Labomatic recolector de fracciones Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar de 37 mg 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,65 - 3,75 (m, 1 H), 3,83 (dt, 1 H), 4,81 - 4,92 (m, 1 H), 5,44 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,65 (dd, 1 H), 7,73 (d, 2 H), 8,15 (d, 2 H), 8,17 - 8,22 (m, 1 H), 8,69 - 8,74 (m, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 9,97 (d, 1 H).
Ejemplo 128
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000156_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 56 mg de (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 165 mg de HATU, 0,11 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,48 (ddd, 1 H), 3,69 - 3,80 (m, 1 H), 4,23 (s a, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 7,55 - 7,63 (m, 2 H), 8,00 - 8,07 (m, 2 H), 8,23 - 8,27 (m, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,77 (d, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 9,54 (t, 1 H).
Ejemplo 129
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000157_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 165 mg de HATU, 0,11 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 18 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,47 - 1,64 (m, 3 H), 1,70 - 1,89 (m, 2 H), 1,93 -2,04 (m, 1 H), 3,99 -4,12 (m, 2 H), 5,06 (d, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,99 - 8,06 (m, 2 H), 8,24 (dt, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,85 (t, 1 H), 9,62 (d, 1 H).
Ejemplo 130
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000157_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 62 mg de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 31 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,39 - 1,55 (m, 2 H), 1,58 - 1,76 (m, 2 H), 1,77 - 1,88 (m, 1 H), 2,03 -2,14 (m, 1 H), 3,90 - 3,96 (m, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 2 H), 8,16 (ddd, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,31 (d, 1 H).
[a]D20 = 34,5 (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 131
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000158_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 51 mg de (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol, 151 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 24 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,48 (ddd, 1 H), 3,72 - 3,80 (m, 1 H), 4,18 - 4,28 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,08 - 8,15 (m, 2 H), 8,15 - 8,20 (m, 1 H), 8,67 - 8,72 (m, 2 H), 8,93 (d, 1 H), 9,61 (t, 1 H). HPLC quiral: Tr = 1,74 pmin (Instrumento: Hp LC Agilent 1260; columna: YMC Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99%), eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm.
[a]o20 = -8,4 (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 132
N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000158_0002
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 109 mg de (1S,2S)-2-amino-ciclopentanol, 302 mg de HATU, 0,28 ml de etildiisopropilamina y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a 40 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mmx 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 75 mg de N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,39 - 1,55 (m, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,76 (m, 1 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 2,03 - 2,14 (m, 1 H), 3,90 - 3,97 (m, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,09 -8,13 (m, 2 H), 8,14 - 8,19 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,69 (d, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,31 (d, 1 H).
Ejemplo 133
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000159_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 69 mg de clorhidrato cis-2-amino-l-ciclohexanol (1:1), 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 39 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,26 - 1,37 (m, 2 H), 1,46 - 1,69 (m, 6 H), 3,77 (m, 1 H), 3,86 - 3,97 (m, 1 H), 4,88 (d, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,13 - 8,19 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,62 (d, 1 H).
Ejemplo 134
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000159_0002
Una solución de 52 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 46,6 mg de clorhidrato de (2R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1-ol (1:1), 105 mg de HATU, 0,07 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de d Mf se agitó a 40 °C durante 3 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento :bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 24 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluoro-metoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,65 - 3,74 (m, 1 H), 3,82 (dt, 1 H), 4,80 - 4,91 (m, 1 H), 5,44 (t, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,10 - 8,16 (m, 2 H), 8,16 - 8,21 (m, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 9,98 (d, 1 H), [a]o20 = 10,2° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 135
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000160_0001
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 154 mg de clorhidrato de 3-amino-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (1:1), 302 mg de HATU, 0,3 ml de etildiisopropilamina y 4 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 63 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,20 (s, 3 H), 1,34 (s, 3 H), 4,67 (quin, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,61 - 7,67 (m, 1 H), 8,11 - 8,15 (m, 2 H), 8,19 (ddd, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 10,02 (d, 1 H).
Ejemplo 136
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000160_0002
Una separación mediante HPLC de 58 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 135) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 23 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,57 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1% vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 137
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000161_0001
Una separación mediante HPLC de 58 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 135) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x3o mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 20 mg de 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 3,29 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 138
6-(4-Clorofenil)-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000161_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 63 mg de clorhidrato de (1S,2R)-2-aminociclopentanol (1:1), 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 90 pmin. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 35 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] = 1,46 - 1,64 (m, 3 H), 1,70 - 1,88 (m, 2 H), 1,92 -2,03 (m, 1 H), 3,99 -4,12 (m, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,97 - 8,03 (m, 2 H), 8,16 (ddd, 1 H), 8,66 - 8,70 (m, 2 H), 8,91 (d, 1 H), 9,67 (d, 1 H).
Ejemplo 139
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000162_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 144 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^- A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 13 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,39 - 1,56 (m, 2 H), 1,58 - 1,76 (m, 2 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 2,04 -2,14 (m, 1 H), 3,94 (d a, 1 H), 3,98 - 4,07 (m, 1 H), 4,95 (d a, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,13 (d, 2 H), 8,15 - 8,20 (m, 1 H), 8,66 - 8,72 (m, 2 H), 8,92 (d, 1 H), 9,31 (d, 1 H).
Ejemplo 140
N-[(trans)-3,3-Difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000162_0002
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 149 mg de clorhidrato de trans-6-amino-2,2-difluorociclohexan-1-ol (1:1), 302 mg de HATU, 0,3 ml de etildiisopropilamina y 4 mg 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 66 mg de N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,40 - 1,54 (m, 2 H), 1,66 (s a, 1 H), 1,72 - 1,90 (m, 1 H), 1,94 -2,11 (m, 2 H), 3,69 - 3,82 (m, 1 H), 3,97 (s a, 1 H), 5,78 (d, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 2 H), 8,15 - 8,20 (m, 1 H), 8,68 - 8,72 (m, 2 H), 8,92 (d, 1 H), 9,52 (d, 1 H).
Ejemplo 141
N-[(trans)-3,3-Difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000163_0001
Una separación mediante HPLC de 58 mg de N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 140) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 p 250x30 mm; eluyente A: etanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 21 mg de N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,48 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: etanol 0,1% en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 142
N-[(trans)-3,3-Difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000163_0002
Una separación mediante HPLC de 58 mg de N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 140) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 p 250x30 mm; eluyente A: etanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 23 mg de N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 1,78 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: etanol 0,1% en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 143
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000164_0001
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 172 mg de clorhidrato de (trans)-6-amino-2,2-difluoroddohexan-1-ol (1:1), 348 mg de HATU, 0,3 ml de etildiisopropilamina y 4 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 66 mg de rac-6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,40 - 1,53 (m, 2 H), 1,66 (s a, 1 H), 1,72 - 1,89 (m, 1 H), 1,92 -2,11 (m, 2 H), 3,69 - 3,80 (m, 1 H), 3,96 (s a, 1 H), 5,77 (d, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,98 - 8,02 (m, 2 H), 8,14 - 8,18 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,51 (d, 1 H).
Ejemplo 144
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000164_0002
Una separación mediante HPLC de 58 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 143) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: YMC Cellulose s C 5 p 250x30 mm; eluyente A: metanol; Eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 20 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1. HPLC quiral: Tr = 1,74 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: YMC Cellulose SC 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 145
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000165_0001
Una separación mediante HPLC de 58 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 143) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: YMC Cellulose s C 5 p 250x30 mm; eluyente A: metanol; Eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 19 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2. HPLC quiral: Tr = 2,29 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: YMC Cellulose SC 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 146
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000165_0002
Una solución de 50 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 34 mg de 3-amino-1,1,1-trifluoro-2-propanol, 101 mg de HATu , 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mmx 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 8 mg de rac-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,48 (ddd, 1 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 4,16 - 4,29 (m, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,15 - 8,20 (m, 1 H), 8,67 - 8,72 (m, 2 H), 8,93 (d, 1 H), 9,61 (t, 1 H).
Ejemplo 147
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000166_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 54 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 151 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 19 mg de N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,46 - 1,64 (m, 3 H), 1,69 - 1,88 (m, 2 H), 1,92 -2,02 (m, 1 H), 3,99 -4,09 (m, 2 H), 5,04 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,60 - 7,66 (m, 1 H), 8,07 - 8,14 (m, 2 H), 8,17 (ddd, 1 H), 8,67 - 8,71 (m, 2 H), 8,91 (d, 1 H), 9,68 (d, 1 H).
Ejemplo 148
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000166_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 63 mg de clorhidrato de trans-2-aminociclopentanol (1:1), 174 mg de HATu , 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 26 mg 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,39 - 1,56 (m, 2 H), 1,59 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 1,77 - 1,86 (m, 1 H), 2,03 - 2,13 (m, 1 H), 3,93 (quin, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,94 (d, 1 H), 7,56 - 7,60 (m, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 2 H), 8,16 (ddd, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,31 (d, 1 H).
Ejemplo 149
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000167_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 68 mg de clorhidrato de 2-amino-3,3,3-trifluoropropan-1ol (1:1), 151 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 p 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 pmin 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210­ 400 nm) para proporcionar 46 mg 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 3,66 - 3,74 (m, 1 H), 3,79 - 3,85 (m, 1 H), 4,86 (dt, 1 H), 5,44 (t, 1 H), 7,52 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,11 - 8,16 (m, 2 H), 8,16 - 8,21 (m, 1 H), 8,68 - 8,72 (m, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 9,98 (d, 1 H).
Ejemplo 150
N-[(1S)-1-Ciclopropil-2-hidroxietil]-6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000167_0002
Una solución de 85 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 69 mg de clorhidrato de (2S)-2-aminociclopropiletan-1-ol (1:1), 190 mg de HATU, 0,17 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 43 mg de N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 0,25 - 0,32 (m, 1 H), 0,32 - 0,39 (m, 1 H), 0,40 - 0,50 (m, 2 H), 1,03 -1,13 (m, 1 H), 3,45 (tt, 1 H), 3,58 (tq, 2 H), 4,93 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,13 (d, 2 H), 8,16 -8,21 (m, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,93 (d, 1 H), 9,53 (d, 1 H).
Ejemplo 151
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000168_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 28 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 144 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg de 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidro piridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,17 (d, 3 H), 3,41 - 3,49 (m, 2 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,94 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,72 (d, 2 H), 8,13 (d, 2 H), 8,15 - 8,19 (m, 1 H), 8,68 - 8,72 (m, 2 H), 8,92 (d, 1 H), 9,41 (d, 1 H).
Ejemplo 152
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000168_0002
Una solución de 17 mg del Intermedio ácido 6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 28 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 43 mg de HATU, 0,03 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 0,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg de N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,16 (d, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 3,40 -3,49 (m, 2 H), 3,99 -4,08 (m, 1 H), 4,94 (t, 1 H), 7,34 (d, 2 H), 7,60 - 7,65 (m, 1 H), 7,86 (d, 2 H), 8,16 (ddd, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,68 (dd, 1 H), 8,90 (d, 1 H), 9,44 (d, 1 H).
Ejemplo 153
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000169_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 30 mg de (S)-(+)-2-amino-1-propanol, 151 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C18 5 |j 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 jm in 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 54 mg N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,16 (d, 3 H), 3,42 -3,50 (m, 2 H), 3,99 -4,09 (m, 1 H), 4,95 (t, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,17 (ddd, 1 H), 8,67 - 8,71 (m, 2 H), 8,91 (d, 1 H), 9,41 (d, 1 H).
Ejemplo 154
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000169_0002
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 124 mg de clorhidrato de trans-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 330 mg de HATU, 0,23 ml de etildiisopropilamina y 2,6 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, se añadió agua y el precipitado se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 55 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,54 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 4,18 (dt, 1 H), 4,25 (td, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 7,58 - 7,61 (m, 2 H), 8,01 - 8,06 (m, 2 H), 8,22 - 8,27 (m, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,76 (d, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 9,34 (d, 1 H).
Ejemplo 155
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000170_0001
Una separación mediante HPLC de 49 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 154) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 14 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 2,36 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = - 21,2° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 156
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000170_0002
Una separación mediante HPLC de 49 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 154) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 11 mg de 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,72 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol- de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = 27,2° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 157
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000171_0001
Una solución de 200 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 148 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 403 mg de HATU, 0,37 ml de etildiisopropilamina y 3 mg de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30% / B 70%; flujo: 150ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 89 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,45 (dd, 1 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 4,24 - 4,31 (m, 1 H), 4,31 - 4,40 (m, 1 H), 5,69 (d, 1 H), 7,48 - 7,54 (m, 2 H), 7,64 (d ad, 1 H), 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,17 (d a, 1 H), 8,71 (m, 2 H), 8,93 (s a, 1 H), 9,81 (d, 1 H).
Ejemplo 158
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000171_0002
Una separación mediante HPLC de 89 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 157) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak ID 5 p 250x30 mm; eluyente A: terc-butil metiléter 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); Eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A 50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 18 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,73 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak ID 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de terc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 159
N-[(cis)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000172_0001
Una separación mediante HPLC de 89 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 157) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak ID 5 |j 250x30 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); Eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A 50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 18 mg de N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,58 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak ID 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de ferc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 160
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000172_0002
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 113 mg de clorhidrato de trans-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 302 mg de HATU, 0,2 ml de etildiisopropilamina y 2,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30% / B 70%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 56 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 3,54 (dd, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 4,18 (s a, 1 H), 4,25 (td, 1 H), 5,50 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,63 (dd, 1 H), 8,08 - 8,14 (m, 2 H), 8,15 - 8,19 (m, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 8,70 (d a, 1 H), 8,92 (s a, 1 H), 9,42 (d, 1 H).
Ejemplo 161
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000173_0001
Una separación mediante HPLC de 49 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 160) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x3o mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 20 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 2,37 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de terc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = -30,1° (c = 1,00, MeOH).
Ejemplo 162
N-[(trans)-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000173_0002
Una separación mediante de 49 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 160) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 p 250x30 mm; eluyente A: terc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 40,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 20 mg de N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,94 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: metiléter de terc-butilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = 30,5° (c = 1,00, MeOH).
Ejemplo 163
6-(4-Cloro-2-fluorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000174_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 32,5 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 164 mg de HATU, 0,15 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a 40 °C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mmx 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 43 mg de 6-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,15 (d, 3 H), 3,44 (d a, 2 H), 3,97 -4,08 (m, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,63 (dd, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,86 (t, 1 H), 8,16 (dt, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,39 (d, 1 H).
Ejemplo 164
3-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000174_0002
Una solución de 80 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 66 mg de clorhidrato (1R,2S)-2-aminociclohexanol (1:1), 185 mg de HATU, 0,17 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 12 mg de 3-(4-clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,34 (d a, 2 H), 1,48 - 1,73 (m, 6 H), 3,78 (d a, 1 H), 3,87 -3,95 (m, 1 H), 4,91 (d, 1 H), 7,59 - 7,63 (m, 2 H), 8,04 - 8,10 (m, 2 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,45 (d, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,74 (dd, 1 H).
Ejemplo 165
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000175_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 60 mg de clorhidrato de (1S,2s)-2-aminociclopentanol (1:1), 166 mg de HATU, 0,15 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^- A 45 % / B 55%; flujo: 150ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 54 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,39 - 1,56 (m, 2 H), 1,58 - 1,67 (m, 1 H), 1,67 - 1,76 (m, 1 H), 1,77 - 1,87 (m, 1 H), 2,03 - 2,15 (m, 1 H), 3,94 (quin, 1 H), 3,98 - 4,07 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,19 (ddd, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,94 (d, 1 H), 9,24 - 9,29 (m, 2 H).
Ejemplo 166
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000175_0002
Una solución de W-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (48 mg, 140 jm ol) y 3-(4,4,5,5-tetrametilo1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (n.° CAS [329214-79-1]; 2,0 equiv., 57 mg, 279 |jmol) en DMF (5 ml) en argón se trató con 2,2'-bipiridina (n.° CAS [366-18-7]; 2,5 equiv., 55 mg, 349 jmol), hidrogenocarbonato sódico (2,0 equiv., 30 mg, 279 jm ol) y acetato de cobre (1,3 equiv., 32 mg, 175 jmol) y se agitó a temperatura ambiente durante tres días. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml), se ajustó a un pH 3 con ácido clorhídrico acuoso 2 M y se sometió a una HPLC preparativa de fase inversa, seguida por una liofilización para proporcionar el compuesto del título (7 mg).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,17 (d, 3H), 3,42 -3,49 (m, 2H), 4,00 -4,10 (m, 1H), 4,95 (s a, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,20 (ddd, 1H), 8,67 (dd, 1H), 8,71 (dd, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,95 (d, 1H), 9,35 - 9,37 (m, 2H).
Ejemplo 167
3-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000176_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 54 mg de clorhidrato de (1R,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 12 mg de 3-(4-clorofenil)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,47 - 1,66 (m, 3 H), 1,70 - 1,89 (m, 2 H), 1,94 -2,04 (m, 1 H), 4,00 -4,12 (m, 2 H), 5,08 (d, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 2 H), 8,06 - 8,10 (m, 2 H), 8,21 (dd, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,53 (d, 1 H), 9,74 (dd, 1 H).
Ejemplo 168
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000176_0002
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 130 mg de clorhidrato de trans-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 348 mg de HATU, 0,24 ml de etildiisopropilamina y 2,8 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, se añadió agua y el precipitado se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 68 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,54 (dd, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,89 (dd, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 4,17 (tt, 1 H), 4,25 (tt, 1 H), 5,49 (d, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 7,99 - 8,03 (m, 2 H), 8,16 (ddd, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,69 (dd, 1 H), 8,91 (d, 1 H), 9,42 (d, 1 H).
Ejemplo 169
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000177_0001
Una separación mediante HPLC de 61 mg de rac-6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 168) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 |j 250x30 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 19 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 2,36 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = - 29,4° (c = 1,00, MeOH).
Ejemplo 170
6-(4-Clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000177_0002
Una separación mediante HPLC de 49 mg de rac-6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 168) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IB 5 j 250x30 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: etanol; isocrático: 90 %A+10 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 20 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 2,72 jm in (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 3 j 100x4,6 mm; eluyente A: ferc-butiléter de metilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
[a]D20 = 30,2° (c = 1,00, MeOH).
Ejemplo 171
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000178_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 64 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Después, se añadió agua y el precipitado se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 31 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,45 (t, 1 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 4,24 - 4,29 (m, 1 H), 4,31 - 4,40 (m, 1 H), 5,68 (d, 1 H), 7,57 - 7,61 (m, 2 H), 7,61 - 7,65 (m, 1 H), 8,00 - 8,03 (m, 2 H), 8,15 - 8,18 (m, 1 H), 8,67 - 8,73 (m, 2 H), 8,91 (d, 1 H), 9,81 (d, 1 H).
Ejemplo 172
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000178_0002
Una separación mediante HPLC de 25 mg de rac-6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 171) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 p 250x30 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 5 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 2,46 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 173
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000179_0001
Una separación mediante HPLC de 25 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 171) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Chiralpak IA 5 p 250x30 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 5 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 3,63 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: etanol; isocrático: 90%A+10%B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 174
3-(4-Clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000179_0002
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 54 mg de clorhidrato de (1S,2S)-2-aminociclopentanol (1:1), 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 14 mg de 3-(4-clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6 [ppm] = 1,41 -1,57 (m, 2 H), 1,60 - 1,76 (m, 2 H), 1,79 - 1,88 (m, 1 H), 2,07 -2,14 (m, 1 H), 3,90 - 3,98 (m, 1 H), 3,98 - 4,06 (m, 1 H), 4,95 (d, 1 H), 7,59 - 7,64 (m, 2 H), 8,05 - 8,11 (m, 2 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,10 (d, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,75 (dd, 1 H).
Ejemplo 175
1,5-Anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritro-pentitol
Figure imgf000180_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 73 mg de clorhidrato de (3S,4R)-3-aminooxan-4-ol (1:1), 174 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, se añadió agua y el precipitado se sometió a RP-HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C18 5 |j 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99%), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 jm in 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 43 mg de 1,5-anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritro-pentitol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,57 - 1,65 (m, 1 H), 1,72 -1,81 (m, 1 H), 3,47 - 3,54 (m, 1 H), 3,56 (d, 2 H), 3,64 - 3,73 (m, 1 H), 3,88 - 3,95 (m, 1 H), 4,02 - 4,12 (m, 1 H), 5,23 (s a, 1 H), 7,56 - 7,61 (m, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 7,98 - 8,03 (m, 2 H), 8,14 - 8,19 (m, 1 H), 8,68 - 8,71 (m, 2 H), 8,91 (s, 1 H), 9,66 (d, 1 H).
[a]o20 = 41,9° (c = 1,00, DMSO).
Ejemplo 176
1,5-Anhidro-2,4-didesoxi-2-[({3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-il}carbonil)amino]-D-eritro-pentitol
Figure imgf000180_0002
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 64 mg de clorhidrato de (3S,4R)-3-aminooxan-4-ol (1:1), 151 mg de HATU, 0,1 ml de etildiisopropilamina y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 1,5 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (HPLC (Instrumento: Waters Autopurification MS SingleQuad; Columna: Waters XBrigde C185 j 100x30 mm; eluyente A: agua 0,1 % en vol. de ácido fórmico (99 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 0-5,5 jm in 5-100% B; flujo 70 ml/min; temperatura: 25 °C; Barrido DAD: 210-400 nm) para proporcionar 26 mg de 1,5-anhidro-2,4-didesoxi-2-[({3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-il}carbonil)amino]-D-eritro-pentitol.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,57 - 1,66 (m, 1 H), 1,77 (td, 1 H), 3,47 - 3,53 (m, 1 H), 3,56 (d, 2 H), 3,65 -3,73 (m, 1 H), 3,92 (dq, 1 H), 4,03 -4,11 (m, 1 H), 5,23 (d, 1 H), 7,51 (d, 2 H), 7,64 (dd, 1 H), 8,08 -8,13 (m, 2 H), 8,15 - 8,19 (m, 1 H), 8,67 - 8,72 (m, 2 H), 8,91 (s, 1 H), 9,66 (d, 1 H).
Ejemplo 177
3-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000181_0001
Una solución de 65 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 30 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 150 mg de HATU, 0,14 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y a 50 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mmx 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 4 mg de 3-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,17 (d, 3 H), 3,42 - 3,50 (m, 2 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,96 (t, 1 H), 7,58 -7,64 (m, 2 H), 8,07 - 8,11 (m, 2 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 9,23 (d, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,75 (dd, 1 H).
Ejemplo 178
3-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000181_0002
Una solución de 80 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 43 mg de 1-amino-2-metilpropan-2-ol, 185 mg de HATU, 0,17 ml etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 2 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y a 50 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mmx 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 28 mg de 3-(4-clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,14 (s, 6 H), 3,32 (s, 2 H), 4,70 (s, 1 H), 7,58 -7,63 (m, 2 H), 8,06 -8,11 (m, 2 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 9,34 (t, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,75 (dd, 1 H).
Ejemplo 179
6-(4-Cianofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000182_0001
Una solución de 150 mg del Intermedio ácido 6-(4-cianofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 71 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 358 mg de HATU, 0,33 ml de etildiisopropilamina y 3 mg de 4-dimetilaminopiridina en 6 ml de DMF se agitó a 40 °C durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ - A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 15 mg de 6-(4-cianofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,16 (d, 3 H), 3,41 - 3,50 (m, 2 H), 3,99 - 4,09 (m, 1 H), 4,94 (t, 1 H), 7,61 -7,66 (m, 1 H), 7,97 - 8,01 (m, 2 H), 8,16 - 8,22 (m, 3 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 8,92 (d, 1 H), 9,37 (d, 1 H).
Ejemplo 180
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000182_0002
Una solución de 85 mg del Intermedio ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 37 mg de (2S)-2-aminopropan-1-ol, 188 mg de HATU, 0,17 ml de etildiisopropilamina y 1,5 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 40 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2- (piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 [ppm] = 1,17 (d, 3 H), 3,40 - 3,50 (m, 2 H), 3,99 - 4,10 (m, 1 H), 4,95 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,61 - 7,66 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,16 - 8,21 (m, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,70 (dd, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,94 (d, 1 H), 9,27 (d, 1 H), 9,37 (d, 1 H).
Ejemplo 181
3- (4-Clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
Figure imgf000183_0001
Una solución de 125 mg del Intermedio ácido 3-(4-clorofenil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxílico, 106 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol, 289 mg de HATU, 0,19 ml de etildiisopropilamina y 3 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas y a 50 °C durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^- A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 17 mg de 3-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 3,47 (dd, 1 H), 3,63 (dd, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 4,29 (ddt, 1 H), 4,32 - 4,41 (m, 1 H), 5,73 (d, 1 H), 7,58 - 7,63 (m, 2 H), 8,05 - 8,10 (m, 2 H), 8,22 (dd, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 9,48 (dd, 1 H), 9,66 (d, 1 H), 9,74 (dd, 1 H).
Ejemplo 182
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000183_0002
Una solución de 125 mg del Intermedio ácido 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 101 mg de clorhidrato de cis-4-aminotetrahidro-3-furanol (1:1), 276 mg de HATU, 0,25 ml de etildiisopropilamina y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %), eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15% ^ A 45 % / B 55%; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 86 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 3,46 (t, 1 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 4,02 (dd, 1 H), 4,25 - 4,31 (m, 1 H), 4,32 - 4,40 (m, 1 H), 5,70 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,62 - 7,67 (m, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,19 (ddd, 1 H), 8,58 (dd, 1 H), 8,71 (dd, 1 H), 8,81 (s, 1 H), 8,94 (d, 1 H), 9,28 (d, 1 H), 9,78 (d, 1 H).
Ejemplo 183
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000184_0001
Una separación mediante HPLC de 81 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 182) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Amylose SA 5p 250x30 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 35 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,33 pmin (Instrumento: HpLC Agilent 1260; columna: Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 184
6-[6-(Difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000184_0002
Una separación mediante HPLC de 81 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 182) en una columna quiral (Instrumento: Labomatic HD5000, Labocord-5000; Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, columna: Amylose SA 5p 250x30 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); eluyente B: metanol 0,1 % en vol. de dietilamina (99 %); isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 50,0 ml/min; UV 254 nm) proporcionó 35 mg de 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 1,74 pmin (Instrumento: HpLC Agilent 1260; columna: Amylose SA 3 p 100x4,6 mm; eluyente A: acetonitrilo 0,1 % en vol. de dietilamina (99%); eluyente B: metanol; isocrático: 50 %A+50 %B; flujo 1,4 ml/min; temperatura: 25 °C; DAD 254 nm).
Ejemplo 185
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000185_0001
Una solución de 130 mg del Intermedio ácido 6-(4-dorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 153 mg de clorhidrato de 3-amino-4,4,4-trifluoro-2-metilbutan-2-ol, 301 mg de HATU, 0,21 ml de etildiisopropilamina y 3,6 mg de 4-dimetilaminopiridina en 3 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % en vol. ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 150ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 20 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] = 1,19 (s, 3 H), 1,35 (s, 3 H), 4,60 -4,73 (m, 1 H), 5,23 (s, 1 H), 7,57 -7,63 (m, 2 H), 8,08 (d, 2 H), 8,75 (s, 1 H), 9,26 (s, 2 H), 9,31 (s, 1 H), 9,90 (d, 1 H).
Ejemplo 186
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 1
Figure imgf000185_0002
Una separación mediante HPLC de 17 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 185) en una columna quiral (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: Chiralpak IB 5 pm 250x30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: isopropanol; isocrático: 30 %B; flujo 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; Regulador de presión posterior (BPR, por sus siglas en inglés): 150bar; detector de múltiples longitudes de onda (MWD, por sus siglas en inglés) a 254nm) proporcionó 4 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 1.
HPLC quiral: Tr = 1,62 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 5 pm 100x4,6 mm; eluyente A: CO2; eluyente B: etanol; isocrático: 80 %A+20 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10 MPa; detector de múltiples longitudes de onda (MWD, por sus siglas en inglés) a 254 nm).
Ejemplo 187
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Enantiómero 2
Figure imgf000186_0001
Una separación mediante HPLC de 17 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (ejemplo 185) en una columna quiral (Instrumento: Sepiatec: Prep SFC100; columna: Chiralpak IB 5 pm 250x30 mm; eluyente A: CO2, eluyente B: isopropanol; isocrático: 30 %B; flujo 100,0 ml/min; temperatura: 40 °C; BPR: 150bar; MWD a 254nm) proporcionó 4 mg de 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2.
HPLC quiral: Tr = 3,68 pmin (Instrumento: HPLC Agilent 1260; columna: Chiralpak IB 5 pm 100x4,6 mm; eluyente A: CO2; eluyente B: etanol; isocrático: 80 %A+20 %B; flujo 4,0 ml/min; temperatura: 37,5 °C; BPR: 10MPa; MWD a 254 nm).
Ejemplo 188
N-[(1-Hidroxiciclopropil)metil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000186_0002
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,0 ml). Se añadieron sucesivamente 1-(aminometil)ciclopropanol (48,2 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (217 pl, 1,25 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 416 pmol). Se agitaron durante 3 ha temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) y proporcionó 67 mg (51 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 0,52 -0,57 (m, 2H), 0,59 -0,64 (m, 2H), 3,47 (d, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,65 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,17 - 8,24 (m, 3H), 8,71 (dd, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,94 (dd, 1H), 9,58 (t, 1H).
Ejemplo 189
N-[(1-Hidroxiciclobutil)metil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000187_0001
El ácido 3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (100 mg, 0,28 mmol) se disolvió en DMF anhidra (2,0 ml). Se añadieron sucesivamente 1-(aminometil)cidobutanol (59,0 mg, 0,55 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (217 pl, 1,25 mmol), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 243 pl, 50 % en DMF, 416 pmol). Se agitaron durante 3 ha temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) y proporcionó 81 mg (66 %) del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 8 [ppm] = 1,44 - 1,57 (m, 1H), 1,59 - 1,68 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 4H), 3,49 (d, 2H), 5,41 (s, 1H), 7,64 (ddd, 1H), 7,89 (d, 2H), 8,16 - 8,24 (m, 3H), 8,70 (dd, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,92 (d, 1H), 9,49 (t, 1H).
Ejemplo 190
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000187_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (75 mg) se disolvió en DMF anhidra (2 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (36 mg), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,186 ml), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 207 pl, 50 % en DMF). Se agitaron 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 46 mg del compuesto del título
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,19 (d, 3H), 3,42 - 3,52 (m, 2H), 4,00 -4,11 (m, 1H), 4,96 (s a, 1H), 7,57 -7,62 (m, 2H), 8,07 - 8,13 (m, 2H), 8,14 - 8,55 (m, 2H), 8,59 (s, 1H), 9,52 (d, 1H), 13,24 (s a, 1H).
[a]D20 = 18,4° (c = 1,00, metanol).
Ejemplo 191
6-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000188_0001
6-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (14 mg) se disolvió en DMF (0,6 ml). Se añadieron ácido piridin-3-il-borónico (11 mg), 2,2'-bipiridina (35 mg), carbonato sódico (5,6 mg), y diacetato de cobre anhidro (20 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 14 h a 80 °C, se enfrió y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % de ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^- A 45 % / B 55 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 5 mg de 6-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 [ppm] 1,16 (d, 3 H), 2,98 (s, 6 H), 3,39 -3,49 (m, 2 H), 3,97 -4,09 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 6,78 - 6,83 (m, 2 H), 7,58 - 7,64 (m, 1 H), 7,75 - 7,81 (m, 2 H), 8,14 (ddd, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,67 (dd, 1 H), 8,89 (d, 1 H), 9,49 (d, 1 H).
Ejemplo 192
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000188_0002
Una solución de 94 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 43 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 216 mg de HATU, 0,20 ml de etildiisopropilamina y 2 mg de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 70 % / B 30 % ^ A 30 % / B 70 %; flujo: 150 ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 62 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 [ppm] = 1,16 (d, 3 H), 3,40 -3,48 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,98 -4,08 (m, 1 H), 4,93 (t, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 7,55 - 7,60 (m, 2 H), 7,86 (d, 1 H), 7,92 - 7,98 (m, 2 H), 8,62 (s, 1 H), 9,41 (d, 1 H).
Ejemplo 193
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000189_0001
Una solución de 75 mg del Intermedio ácido 6-(4-clorofenil)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico, 34 mg de (2S)-2-amino-1-propanol, 172 mg de HATU, 0,16 ml de etildiisopropilamina y 1 mg de 4-dimetilaminopiridina en 4 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después, la mezcla de reacción se filtró y se sometió a RP-HPLC (Instrumento: bomba de gradiente de HPLC Labomatic HD-3000, recolector de fracciones Labomatic Labocol Vario-2000; columna: Chromatorex C-18 125 mm x 30 mm, eluyente A: 0,1 % ácido fórmico en agua, eluyente B: acetonitrilo; gradiente: A 85 % / B 15 % ^ A 45 % / B 55 %; flujo: 15o ml/min; Detección UV: 254 nm) para proporcionar 44 mg de 6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida.
8 [ppm] = 1,16 (d, 3H), 2,31 (s, 3H), 3,40 - 3,49 (m, 2H), 3,97 - RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 4,08 (m, 1H), 4,93 (t, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,55 - 7,60 (m, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,45 (d, 1H), 12,85 (s, 1H).
Ejemplo 194
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
Figure imgf000189_0002
El ácido 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxílico (70 mg) se disolvió en DMF anhidra (2 ml). Se añadieron sucesivamente (2S)-2-aminopropan-1-ol (31,5 mg), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,164 ml), y anhídrido de ácido propanfosfónico (T3P, 184 pl, 50 % en DMF). Se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción en bruto se concentró al vacío y se purificó mediante RP-HPLC (columna: X-Bridge C185 pm 100x30 mm, fase móvil: (agua 0,2 % en vol. de amoníaco acuoso (32 %)) / acetonitrilo, gradiente) para proporcionar 47 mg del compuesto del título
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 [ppm] = 1,18 (d, 3H), 3,42 -3,52 (m, 2H), 3,99 -4,10 (m, 1H), 4,97 (t, 1H), 7,58 -7,63 (m, 2H), 8,07 - 8,12 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 9,39 (d, 1H), 9,61 (s, 1H).
[a]D20 = 9,55° (c = 1,00, DMSO).
Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de los materiales de partida mencionados en la tabla con el procedimiento descrito en el ejemplo 107 o 127. Los enantiómeros se separaron de su racemato mediante HPLC quiral con el uso de las condiciones de disolvente y columna mencionadas.
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Ċ
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Descripción de las Figuras
La Fig. 1 describe el listado de secuencias de la cadena liviana del anticuerpo TPP-3911 (anti PD-L1-mIgG1Kappa_RG7446chimera|light_chain| pTT5-anti-PD-L1-huVH-muIgG1-CH1-CH3-kappa-chimera) La Fig. 2 describe el listado de secuencias de la cadena pesada del anticuerpo TPP-3911 (anti-PD-L1-mIgG1Kappa_RG7446chimera|heavy_chain| pTT5-anti-PD-L1-huvH-muIgG1-CH1-CH3-kappachimera
Sección Experimental - Ensayos Biológicos
Los ejemplos se probaron una o más veces en ensayos biológicos seleccionados. Cuando se sometieron a prueba más de una vez, los datos se informan como valores promedio o valores medios, en los que
• el valor promedio, también mencionado como el valor medio aritmético, representa la suma de los valores obtenidos dividida por la cantidad de veces sometido a prueba, y
• el valor medio representa la cantidad del medio del grupo de valores cuando se clasifica en orden ascendente o descendente. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es impar, el mediano es el valor del medio. Si la cantidad de valores en el conjunto de datos es par, el mediano es el medio aritmético de los dos valores del medio. Los ejemplos se sintetizaron una o más veces. Cuando se sintetizaron más de una vez, los datos de los ensayos biológicos representan valores promedio o valores medios calculados con el uso de los conjuntos de datos obtenidos de la prueba de uno o más lotes sintéticos.
La actividad in vitro de los compuestos de la presente invención se puede demostrar en los siguientes ensayos: Ensayo de transactivación en una línea celular humana (ensayos in vitro 1 y 2)
Los ensayos de transactivación se realizaron en células de glioblastoma U87 (ATCC) que expresaban de manera endógena el AHR. Además, las células se transfectaron establemente con un constructo de gen informante luciferasa de luciérnaga inducible por el AHR, que portaba sitios de unión al AHR (DRE) en su promotor y un constructo de gen informante renilla con un promotor constitutivamente activo. El ácido quinurénico es un ligando activador de AHR endógeno y se usó para preestimular las células de prueba antes de probar las propiedades antagónicas de los compuestos.
Ensayo In vitro 1: Antagonismo en la línea celular humana
Las células en el medio (RPMI libre de triptófano, 1 % de FCS, 2mM de Glutamina) complementado con 150uM de ácido quinurénico, se dejaron crecer durante 20 horas en ausencia (control negativo) o presencia de concentraciones crecientes de los compuestos de prueba (diluciones típicas: 72 pmol/l, 0,25 nmol/l, 0,89 nmol/l; 3,1 nmol/l, 11 nmol/l, 38 nmol/l, 130 nmol/l, 470 nmol/l, 1,6 pmol/l, 5,7 pmol/l y 20 pmol/l en duplicados). Como control positivo de inhibición, las células complementadas con 150uM de ácido quinurénico se incubaron en presencia de 5 uM de Staurosporin. La normalización se realizó mediante controles positivos y negativos.
La actividad de Renilla y luciferasa de luciérnaga se determinó mediante el sistema de ensayo DualGlo Luciferase Assay System (Promega, #2920). La actividad de Renilla se usó para evaluar los efectos tóxicos de los compuestos Ensayo In vitro 2: Agonismo en la línea celular humana
Las células en el medio (RPMI libre de triptófano, 1 % de FCS, 2mM de Glutamina) se dejaron crecer durante 20 horas en ausencia (control negativo) o presencia de concentraciones crecientes de los compuestos de prueba (diluciones típicas: 72 pmol/l, 0,25 nmol/l, 0,89 nmol/l; 3,1 nmol/l, 11 nmol/l, 38 nmol/l, 130 nmol/l, 470 nmol/l, 1,6 pmol/l, 5,7 pmol/l y 20 pmol/l en duplicados). Como control positivo de activación, las células se incubaron con 300uM de ácido quinurénico. La normalización se realizó mediante controles positivos y negativos.
La actividad de luciferasa de luciérnaga se determinó mediante el sistema de ensayo SteadyGlo Luciferase Assay System (Promega, #2520).
Ensayo In vitro 3: Expresión de CYP1A1 regulada por AHR en la línea celular humana
A los efectos de evaluar la actividad inhibitoria de AHR de las sustancias descriptas en la solicitud, se cuantificó su capacidad para antagonizar la regulación de genes de AHR inducida por ligandos de manera dependiente de la dosis. A tales efectos, se usó un análisis de PCR cuantitativa para determinar la expresión del gen CYP1A1 regulado por AHR en una línea celular U937 monocítica humana ante la estimulación con 200uM KA en presencia y ausencia del inhibidor de AHR. Las células U937 se dejaron sembrar a una concentración de 2x105 células/pocillo en 1100ul de medio de crecimiento (RPMI 1640, 20 % de FCS) en placas de microtitulación de 96 pocillos. La expresión de CYP1A1 se indujo con 200uM KA (control positivo) en presencia o ausencia de las sustancias durante 6 horas. Las células humanas U937 se incubaron generalmente con ocho concentraciones diferentes de las sustancias (1nM, 3nM, 10nM, 30nM, 100nM, 300nM, 1uM y 3uM) y se analizaron por duplicado en la misma placa de microtitulación. Después de la estimulación, las células se sometieron a lisis con una solución de lisis de ácido nucleico (nro. 4305895, Applied Biosystems), se aisló el ARN con el uso de una estación de preparación de ácido nucleico "6100 Nucleic Acid Preparation Station" (Applied Biosystems) y se transcribió de manera inversa a cADN con el uso del conjunto de síntesis de cADN SuperScript VILO (nro. 11754-250, Invitrogen). Las células no estimuladas se usaron como control negativo. Se usaron sondas Taqman para CYP1A1 humanas (Hs01054797_g1) y HPRT humanas (Hs02800695_m1) a fin de analizar la doble expresión de CYP1A1 de HPRT. La cuantificación se realizó en un Taqman SDS7900HT.
Tabla 3: Valores CI 50 de los ejemplos en los ensayos in vitro 1 - 3
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Ensayo In vitro 4: Rescate de la producción de TNFa de monocitos primarios humanos
Se determinó la capacidad de las sustancias para mejorar la actividad de las células inmunes. Las sustancias se sometieron a prueba para determinar su capacidad para invertir la inhibición inducida por KA de la producción de TNFa por monocitos humanos estimulados con LPS. Los monocitos humanos se purificaron mediante la selección negativa de PBMC donantes con el uso de perlas Miltenyi y se sembraron a 2x105 células/pocillo en un medio de crecimiento completo (RPMI 1640, 10% FCS). Los monocitos se incubaron con 10ng/ml de LPS (O127:B8, #L4516, Sigma) y 200uM KA (#3375, Sigma) y las sustancias se añadieron a concentraciones de 1uM, 0,3uM y 0,1uM y se cultivaron durante 18 horas. Los LPS solos sirvieron como control positivo. La producción de TNFa en el sobrenadante se midió mediante un inmunoensayo Meso Scale Discovery y la capacidad de las sustancias para rescatar la producción de TNFa se calculó como un porcentaje de la estimulación de LPS y de la inhibición inducida por KA, y se normalizó a la respuesta específica del donante con el compuesto antagonista de AHR de referencia GNF-351 (Smith y col., J Pharmacol Exp Ther, 2011, 338(1):318-27). La Tabla 4 muestra el porcentaje más alto de rescate de TNFa con respecto al porcentaje más alto de rescate con GNF-351 (observado predominantemente a 0,3 y 0,1uM) y la concentración a la que se observó el rescate más elevado se observó con el compuesto de prueba.
Tabla 4: Monocitos humanos : Eficacia de los ejemplos seleccionados en el ensayo in vitro 4
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Ensayo In vivo: Eficacia de las composiciones que comprende un compuesto de ejemplo y un antagonista del eje PD-1/-L1
Los animales se ordenan a Charles River Sulzfeld, Alemania, y se asignan al estudio a la edad de 7 semanas. Las condiciones de cría, alimentación y salud de los animales son acordes a las pautas de bienestar animal. Las células B16F10-OVA son células B16F10 de melanomas de ratón que se transdujeron viralmente para que expresasen la ovalbúmina. Las células B16F10-OVA se cultivaron con RPMI 1640 con 10 % de FCS 2,5 pg/ml de blasticidina y se dividieron al menos 3 veces antes de la inoculación. Al antibiótico blasticidina se retira 1 pasaje antes de la inoculación.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula general (I):
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en la cual
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 son opcionalmente sustituidos una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1-C4 o cicloalquilo C3-C6 y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6-alquilo C1-C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-alquilo C1-C3 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3y/o una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, de manera independiente uno respecto del otro, con R6;
R6 representa alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C4, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1-C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente uno respecto del otro, hidrógeno o alquilo C1-C3, o
junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, que contiene dicho anillo opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R1 representa hidroxialquilo C2-C6, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C6 son opcionalmente sustituidos una vez con ciano, -COOR10, -CONR11R12, alcoxi C1-C2 o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
cicloalquilo C3-C6-metilo sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
(cicloalquilo C3-C6)2-metilo sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con alquilo C1-C3 y/o una a tres veces con halógeno;
R2 representa cloro, ciano, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno o flúor;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa heteroarilo monocíclico, que está opcionalmente sustituido una a tres veces, de manera independiente uno respecto del otro, con R6;
R6 representa metilo, difluorometilo, metoxi, halógeno o ciano;
X representa CH o N;
R10 representa alquilo C1-C4;
R11 y R12 son iguales o diferentes y representan, de manera independiente uno respecto del otro, hidrógeno o alquilo C1-C3, o
junto con el átomo de nitrógeno al que se encuentran unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros que contiene nitrógeno, dicho anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, NH, NRa en el cual Ra representa un grupo alquilo C1-C4;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:
R1 representa hidroxialquilo C2-C5, en el que dichos grupos hidroxialquilo C2-C5 son opcionalmente sustituidos una vez con ciano, -COOCH3, -CONH2, metoxi o ciclopropilo y opcionalmente una a tres veces con flúor, o cicloalquilo C4-C6 sustituido una vez con hidroxi y opcionalmente una vez con metilo y/o una a dos veces con flúor, o
cicloalquilo C3-C4-metilo sustituido una vez con hidroxi, o
heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros sustituido una vez con hidroxi, dicho heterocicloalquilo contiene un átomo de oxígeno;
R2 representa cloro, dimetilamino, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, difluorometoxi o trifluorometoxi;
R3 representa hidrógeno;
R4 representa hidrógeno o flúor;
R5 representa un grupo seleccionado de:
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en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R6a representa hidrógeno, metilo, flúor o cloro;
X representa CH r N;
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o 3, el cual se selecciona del grupo que consta de:
N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2R)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(1-hidroxibutan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2R)-1-hidroxibutan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-1-hidroxibutan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(l-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-lH-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2R)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2S)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-6-(4-metilfenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofeml)-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-N-(3,3,3-tnfluoro-2-hidroxipropN)-2,3-dihidropmdazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2R)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(2-hidroxi-3-metoxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-[(2R)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-2-hidroxi-3-metoxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-(l-hidroxi-3-metoxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4carboxamida;
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofeml)-2-(1-ddobutiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-N-(3,3,3-tnfluoro-2-hidroxipropN)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofeml)-2-(1-ddobutiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-tnfluoro-2-hidroxipropN]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(1-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(l-ciclobutil-1H-pirazol-4-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(lS,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(lS,2R)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
1,5-anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritro-pentitol;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(l,3-dihidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(l-hidroxi-3-metoxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(1R)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(1s)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-3,3-difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(1-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2R)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(1-flúor-3-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-1-flúor-3-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(1-ciclopropil-2-hidroxietil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(l-ciclopropil-2-hidroxietil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(2,3-dihidroxipropil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(3,3-difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(2-hidroxiciclopentil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1R,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(cis)-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-1-hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(2,3-dihidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-2,3-dihidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(cis)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-tnfluoro-3-hidroxipropan-2-il)-6-[4-(trifluoroiTietoxi)feml]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxicidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(1R,2S)-2-hidroxicidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(trans)-2-hidroxicidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(1S,2S)-2-hidroxicidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1S,2R)-3,3-difluoro-2-hidroxiddohexN]-3-oxo-2-(pindin-3-N)-6-[4-(trifluoroiTietoxi)feml]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofenil)-N-[(trans)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-dorofenil)-N-[(lS,2R)-3,3-difluoro-2-hidroxicidohexil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-dorofeml)-N-[(1R,2S)-3,3-difluoro-2-hidroxiddohexN]-3-oxo-2-(piridin-3-N)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(cis)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(l-ciclopropil-2-hidroxietil)-6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-6-[4-(difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-[4-(difluorometil)fenil]-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(difluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-(1-hidroxipropan-2-il)-6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-(4-metilfenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(l-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-cloro-2-fluorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 3-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclohexil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(lS,2R)-2-hidroxiciclohexil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(1S,2S)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(lS,2R)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(trans)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(3S,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(3R,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(3R,4R)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-[(3S,4S)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 3-(4-clorofenil)-N-[(trans)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(lS,2S)-2-hidroxiciclopentil]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
1,5-anhidro-2-({[6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-cispentitol;
1.5- anhidro-2-({[6-(4-dorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}amino)-2,4-didesoxi-D-eritropentitol;
1.5- anhidro-2,4-didesoxi-2-[({3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-il}carbonil)amino]-cis-pentitol;
1.5- anhidro-2,4-didesoxi-2-[({3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-il}carbonil)amino]-D-eritro-pentitol;
3-(4-clorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
3-(4-clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
6-(4-cianofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-cianofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
3- (4-clorofenil)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-6-oxo-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(cis)-4-metiltetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(3R,4S)-4-metiltetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[6-(difluorometil)piridin-3-il]-N-[(3S,4R)-4-metiltetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-[(2S)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(lH-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(dimetilamino)fenil]-N-(1-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-[4-(dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(l-hidroxipropan-2-il)-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(3-metil-1H-pirazol-5-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; 6-(4-clorofenil)-N-(l-hidroxipropan-2-il)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
6-(4-clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida;
N-[(1-Hidroxiciclobutil)metil]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2S)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(+)-3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4- carboxamida enantiómero 2
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-flúor-3-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2R)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-1-Flúor-3-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(1S,2R)-2-Hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida,
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2s)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida,
N-[(1S)-1-Ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-[(2s)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(1S,2S)-2-Hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-1-Flúor-3-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
3- Oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4- carboxamida
3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2- [1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
3- Oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(+)-N-cis-2-Hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1
(+)-N-cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4- carboxamida enantiómero 2
N-[(2S)-3,3-Difluoro-2-hidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-(5-flúor-2-tienil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-1-Flúor-3-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-cis-2-Hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2S)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxietil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(+)-N-cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1
(-)-N-(3,3-Difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 2
(-)-N-cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1
6-(4-Clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2S)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(l,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(1S)-1-Ciclopropil-2-hidroxietil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(1R,2S)-2-Hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(-)-3-Oxo-2-(piridin-3-il)-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2s)-3-Flúor-2-hidroxipropN]-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-6-[4-(trifluorometN)fenN]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(5-metilo3-tienil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-(3,3-Difluoro-2-hidroxipropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1
N-[(1R,2R)-2-Hidroxiciclopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(+)-6-(4-Clorofenil)-N-cis-2-hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 1 6-(4-Clorofenil)-2-(5-cloro-3-tienil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-1-Hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(-)-N-cis-4-Hidroxitetrahidrofuran-3-il-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-3-Flúor-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-1-Hidroxi-3-metoxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-cis-2-hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2S)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2-[1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2- [1-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(1-hidroxiciclopropil)metil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2s)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-(2-Hidroxi-2-metNpropN)-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-N)-6-[4-(trifluorometN)fenN]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxaiTiida N-{[6-(4-dorofenN)-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonN}-D-serinato de metilo
(-)-N-cis-2-Hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida enantiómero 2
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(1,2-oxazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-3-flúor-2-hidroxipropil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-{[6-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-il]carbonil}-D-serinato de metilo
6-[4-(Fluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-2-[1-(difluorometil)-lH-pirazol-4-il]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(pirimidin-5-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
(-)-6-(4-Clorofenil)-N-cis-2-hidroxiciclobutil-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2 6-[4-(Fluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-1,1,1-trifluoro-3-hidroxipropan-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(Fluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Fluorometil)fenil]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2R)-1-Amino-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il]-6-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-cis-4-Hidroxitetrahidrotiofen-3-il-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida (-)-N-cis-4-Hidroxitetrahidrotiofen-3-il-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, enantiómero 2
N-(2-Hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 3- Oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2R)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2R)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-3,3-Difluoro-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-3-Flúor-2-hidroxipropil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 1
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 2
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 3
6-(4-Clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-(4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 4
6-(4-Clorofenil)-2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-2-(5-doropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(5-metilpiridin-3-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 1
6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-N-(1,1,1-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 2
6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Dimetilamino)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometil)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometoxi)fenil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 1
6-(4-Clorofenil)-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-(4-Clorofenil)-N-(2-hidroxi-2-metilcidopentil)-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 1
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 2
3-(4-Clorofenil)-6-oxo-N-[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-6H-1,4'-bipiridazin-5-carboxamida
6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(Difluorometil)fenil]-N-[(cis)-4-hidroxitetrahidrofuran-3-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida Isómero 2
6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-1-hidroxipropan-2-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-Clorofenil)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(l,2-tiazol-4-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida N-[(2R)-3-Hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(1,2-tiazol-4-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(cis)-2-hidroxi-2-metilcidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(ds)-2-hidroxi-2-metNddopentN]-3-oxo-2-(pindin-3-N)-6-[4-(trifluorometoxi)feml]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Isómero 1
N-[(cis)-2-hidroxi-2-metilcidopentil]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[4-(trifluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida, Isómero 2
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-[(2s)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
6-[4-(difluorometoxi)fenil]-N-[(2S,3S)-3-hidroxibutan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida 6-(4-dorofeml)-N-[(ds)-2-hidroxi-2-metNddopentN]-2-(1-metiMH-pirazol-4-N)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4 carboxamida; Isómero 1
6-(4-Clorofenil)-N-[(cis)-2-hidroxi-2-metilcidopentil]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida; Isómero 2
2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-1-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(1S,2R)-2-hidroxiciclopentil]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(1S)-1-ciclopropil-2-hidroxietil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2S)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(1S)-1-ciano-2-hidroxietil]-2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-[(2R)-3-hidroxi-3-metilbutan-2-il]-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
1,5-anhidro-2,4-didesoxi-2-[({2-(5-fluoropiridin-3-il)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-il}carbonil)amino]-D-eritro-pentitol
2-(5-fluoropiridin-3-il)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-oxo-6-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
N-[(2S)-1-hidroxipropan-2-il]-3-oxo-2-(piridin-3-il)-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-2,3-dihidropiridazin-4-carboxamida
sus polimorfos, enantiómeros, diastereómeros, racematos, N-óxidos, hidratos y solvatos, así como también sus sales fisiológicas aceptables y solvatos de estas sales, como también sus mezclas.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende dicho procedimiento el paso de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (VII):
Figure imgf000257_0001
en la cual X, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
reaccione con un compuesto de fórmula general (VIII):
H2N-R1 (VIII),
en la que R1 es como se definió para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
mediante lo cual proporciona un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000257_0002
en la cual X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
6. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende dicho procedimiento el paso de permitir que un compuesto intermedio de fórmula general (XII):
Figure imgf000258_0001
en la cual X, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
reaccione con un compuesto de fórmula general (XIV):
Figure imgf000258_0002
en la cual R5 es como se definió para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y R' y R'' representan simultáneamente H o alquilo C1-C4 o forman juntos un grupo alquileno C2-C7 como parte de un éster 1,2- o 1,3-diolborónico o un grupo -CO-CH2-(NCH3)-CH2-CO;
mediante lo cual proporciona un compuesto de fórmula general (I):
Figure imgf000258_0003
en la cual X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
7. Un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para usar en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una combinación farmacéutica que comprende:
• uno o más primeros principios activos, en particular compuestos de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y
• uno o más compuestos activos farmacéuticos anticáncer o
• uno o más inhibidores farmacéuticos activos del punto de control inmune.
10. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el inhibidor del punto de control inmune, farmacéuticamente activo, es un anticuerpo.
11. Una combinación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 y 10, caracterizada porque el inhibidor del punto de control inmune, farmacéuticamente activo, es el anticuerpo TPP-3911.
12. Compuesto para uso de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
13. Uso de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad.
14. Compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12 o 13, en el que la enfermedad es cáncer o afecciones con respuestas inmunológicas desreguladas u otros trastornos asociados con la señalización anormal del AHR, tal como tumores líquidos y sólidos.
15. Un compuesto de fórmula general (VII):
Figure imgf000259_0001
en la cual X, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
16. Uso de un compuesto de fórmula general (VII)
Figure imgf000259_0002
en la cual X, R2, R3, R4 y R5 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
17. Un compuesto de fórmula general (XII):
Figure imgf000259_0003
en la cual X, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.
18. Uso de un compuesto de fórmula general (XII)
Figure imgf000260_0001
en la cual X, R1, R2, R3 y R4 son como se definieron para el compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
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