CN106573897B - 作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的苯并咪唑‑2‑胺：其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如本文中所定义，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合并且涉及所述化合物作为单独试剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病（特别是赘生物）的药物组合物的用途。

Description

作为mIDH1抑制剂的苯并咪唑-2-胺
本发明涉及如本文所述和所定义的通式(I)的苯并咪唑-2-胺化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合并且涉及所述化合物作为单独试剂或与其它活性成分结合用于制造治疗或预防疾病（特别是赘生物（neoplasms））的药物组合物的用途。
发明背景
本发明涉及抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1R132H）的化学化合物，涉及制备所述化合物的方法，涉及包含所述化合物的药物组合物及组合，涉及所述化合物用于制备治疗或预防疾病用的药物组合物的用途，以及涉及可用于制备所述化合物的中间体化合物。
异柠檬酸脱氢酶（IDH）是细胞代谢中的关键酶，其将异柠檬酸转化成α-酮戊二酸并且属于2个亚类（通过利用不同的电子受体来定义）。其中的两种，异柠檬酸脱氢酶1和2使用NADP(+)作为电子受体。IDH1位于细胞质和过氧化物酶体中，IDH2位于线粒体中，其作为TCA循环的一个组成部分，例如，在以下反应中：
异柠檬酸 + NADP+ α-酮戊二酸+CO2+NADPH + H+。
两种酶均以同源二聚体的形式起作用。
在多种肿瘤实体（包括胶质瘤、急性骨髓性白血病（AML）、软骨肉瘤、胆管癌、黑色素瘤、前列腺癌、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤及其它）中，IDH1或IDH2在不同的氨基酸位置发生突变（Balss J. Acta Neuropathol.2008年12月;116(6):597-602, Mardis ER, NEngl J Med.2009年9月10日;361(11):1058-66, Amary MF, J Pathol.2011年7月;224(3):334-43, Borger DR, Oncologist.2012;17(1):72-9, Shibata T, Am JPathol.2011年3月;178(3):1395-402, Ghiam AF, Oncogene.2012年8月16日;31(33):3826, CairnsRA, Blood.2012年2月23日;119(8):1901-3）。此突变总是杂合且互斥的。已经在所述酶的催化域（可靠的2-氧代戊二酸（2-oxoglutarate）配位）中的关键位置处发现了这些点突变中的大部分，例如，IDH1R100、IDH1R132、IDH1G97和IDH2R140、IDH2R172（DangL., Nature, 2009年12月10日;462(7274):739-44）。在胶质瘤中，所有非原发性胶质母细胞瘤中超过70%为IDH1突变的，在92.7%的IDH1突变的肿瘤中，精氨酸被组氨酸替代（IDH1R132H）。（Hartmann C, Acta Neuropathol.2009年10月;118(4):469-74）。
那些催化残基处的野生型氨基酸的替代导致所述酶的新变体活性（neomorphicactivity），其将α-酮戊二酸转化成R-2-羟基戊二酸（2-HG）。2-HG是代谢废物，但也是肿瘤代谢物（oncometabolite），并且据信其有助于肿瘤发生（Dang L., Nature, 2009年12月10日;462(7274):739-44）。在正常细胞中，2-HG仅以非常低的水平产生，但携带IDH突变的细胞会产生高水平的2-HG。在具有IDH突变的肿瘤中也已经发现了大量的2-HG。IDH突变也已经在患有其它具有高2-HG水平的病症的患者中有所表示，例如，在罕见的神经代谢病症（其特征在于超生理水平的2-HG（2-HG酸尿症））中（Kranendijk M, Science.2010年10月15日;330(6002):336）。
因此，抑制IDH突变及其新变体活性是针对肿瘤及其它IDH突变相关病症的潜在的治疗选择。
WO02/092575A1涉及作为膜融合相关事件（如输血）抑制剂的苯并咪唑化合物。
WO03/007945A1和WO02/04425A2尤其涉及作为RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂的苯并咪唑化合物。
WO2009/059214A1涉及Aβ-结合苯并咪唑衍生物。
WO2008/153701A1涉及作为KSP驱动蛋白活性抑制剂的苯并咪唑化合物。
WO2005/121132A1涉及具有抗-HCV效果的稠合杂环化合物。
EP0385850A2公开了用于治疗心血管疾病和十二指肠溃疡的苯并咪唑和氮杂苯并咪唑衍生物。
WO00/32578 A1公开了作为玻连蛋白（vitronectin）受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。
WO2004/085425A1尤其公开了具有VEGFR/KDR抑制活性的苯并咪唑化合物。
EP1810677A1公开了作为GPR40受体功能调节剂的苯并咪唑化合物。
EP1069124A1公开了作为ORL1-受体激动剂的2-苯并咪唑基胺化合物。
WO2010/034796A1公开了作为属于类花生酸和谷胱甘肽代谢家族中的膜联蛋白的酶的抑制剂的苯并咪唑化合物。
WO2009/116074A2公开了作为大麻素调节剂的取代的苯并咪唑。
WO03/074515A1公开了作为TIE-2和/或VEGFR-2抑制剂的苯并咪唑衍生物。
WO2005/044793A2尤其公开了作为CRF受体拮抗剂的苯并咪唑化合物。
WO2006/099379A2公开了作为β-分泌酶抑制剂的苯并唑类衍生物。
WO2010/100249A1尤其公开了作为微粒体前列腺素E2合成酶-1的抑制剂的苯并咪唑化合物。
WO2010/151441A1公开了影响SKOV3和A2780细胞活力的苯甲酰胺衍生物。
然而，上述现有技术并未描述如本文所定义的本发明的通式(I)的特定的取代的苯并咪唑化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物，如本文所述和定义的并在下文中称为“本发明的化合物”，或它们的药物活性。
现已发现（并且这构成了本发明的基础），本发明的所述化合物具有令人惊讶且有利的性质。
具体而言，已发现本发明的所述化合物有效地抑制突变的异柠檬酸脱氢酶1（mIDH1R132H）并因而可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤（包括血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤）、头颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）（例如间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤）、胸部的肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤（包括胆管癌）、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤（包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤（包括软骨肉瘤）和/或其转移灶。
发明内容
根据第一方面，本发明涵盖了通式（I）的化合物：
其中：
R1代表卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、
(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、
(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、
-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或卤素原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、
C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R7代表氢原子；
R8代表C1-C3-烷基基团；
R9、R10和R11
彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、
C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和
杂芳基-(C1-C6-烷基)-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、
C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代；
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和
4-至6-元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
如本文中所提到的术语优选地具有以下含义：
术语“卤素原子”、“卤代”（“halo-”或“Hal-”）应当理解为意指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-C6-烷基”应当理解为优选地意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链的饱和单价烃基团，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基基团，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（“C1-C4-烷基”），例如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基基团，更特别地具有1、2或3个碳原子（“C1-C3-烷基”），例如甲基、乙基、正丙基或异丙基基团。
术语“C1-C6-卤代烷基”应当理解为优选地意指直链或支链的饱和单价烃基团，其中术语“C1-C6-烷基”定义同上，并且其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子所替代（即卤素原子彼此独立）。特别地，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷基基团是，例如，-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3或CH2CH2CF3。
术语“C1-C6-烷氧基”应当理解为优选地意指式-O-(C1-C6-烷基)的直链或支链的饱和单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”定义同上，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基或正己氧基基团，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子（“C1-C4-烷氧基”），例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基，更特别地具有1、2或3个碳原子（“C1-C3-烷氧基”），例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基基团。
术语“(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)”应当理解为优选地意指直链或支链的饱和单价C1-C6-烷基基团，定义同上，其中一个或多个氢原子相同或不同地被C1-C6-烷氧基基团所替代，定义同上，例如，甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、异丙氧基烷基、丁氧基烷基、异丁氧基烷基、叔丁氧基烷基、仲丁氧基烷基、戊氧基烷基、异戊氧基烷基、己氧基烷基基团或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”应当理解为优选地意指直链或支链的饱和单价C1-C6-烷氧基基团，定义同上，其中一个或多个氢原子相同或不同地被卤素原子所替代。特别地，所述卤素原子是F。所述C1-C6-卤代烷氧基基团是，例如，-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基”应当理解为优选地意指直链或支链的单价烃基团，其含有一个或多个双键，并且其具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子（“C2-C3-烯基”），应当理解，在所述烯基基团含有超过一个双键的情况下，则所述双键可以彼此分离或彼此共轭。所述烯基基团是，例如，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-异丙基丙-2-烯基、1-异丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-异丙基丙-1-烯基、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基、(E)-1-异丙基丙-1-烯基、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基基团。特别是，所述基团是乙烯基或烯丙基。
术语“C3-C6-环烷基”应当理解为意指饱和单价单环烃环，其含有3、4、5或6个碳原子。所述C3-C6-环烷基基团是例如，单环烃环，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。
术语“C3-C6-环烷基氧基”应当理解为意指式-O-(C3-C6-环烷基)的饱和单价单环烃基团，其中术语“C3-C6-环烷基”定义同上，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基基团。
术语“4-至6-元杂环烷基”应当理解为意指饱和单价单环烃环，其含有3、4或5个碳原子以及选自以下的含有一个或两个杂原子的基团：O、S、S(=O)、S(=O)2和NRa，其中Ra代表氢原子或C1-C6-烷基-基团，并且其中一个碳原子任选地被C(=O)所替代；所述杂环烷基基团有可能通过所述碳原子中的任何一个或（如果存在的话）氮原子与所述分子的其余部分连接。
具体而言，不受此限制，所述杂环烷基可以是4元环（如氮杂环丁烷基或氧杂环丁基）或5元环（如四氢呋喃基、二氧杂环戊基、吡咯烷基、咪唑烷基或吡唑烷基）或6元环（如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基或哌嗪基）。
术语“芳基”应当理解为优选地意指单价的芳族或部分芳族的单环或双环烃环，其具有6、7、8、9或10个碳原子（“C6-C10-芳基”基团），特别是具有6个碳原子（“C6-芳基”基团），例如苯基基团；或联苯基基团，或具有9个碳原子（“C9-芳基”基团），例如茚满基或茚基基团，或具有10个碳原子（“C10-芳基”基团），例如四氢萘基（tetralinyl）、二氢萘基或萘基基团。优选地，所述芳基基团是苯基基团。
术语“杂芳基”应当理解为优选地意指单价的单环、双环或三环芳族环系，其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子（“5-至14-元杂芳基”基团），特别是5或6或9或10个原子，并且其含有至少一个可能相同或不同的杂原子，所述杂原子例如为氧、氮或硫，并且另外在每种情况下，可以是苯并稠合的。具体而言，杂芳基选自：噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、硫-4H-吡唑基（thia-4H-pyrazolyl）、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基、吖辛因基（azocinyl）、吲嗪基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘并吡啶基（naphthpyridinyl）、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基和氧杂䓬基（oxepinyl）。
一般来讲，并且除非另外提及，否则杂芳基基团包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于某个示例性的非限制性实例，术语吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；或术语噻吩基包括噻吩-2-基和噻吩-3-基。
术语“C1-C6”，如在本文中通篇所用，例如，在定义“C1-C6-烷基”、“C1-C6-卤代烷基”、“C1-C6-烷氧基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的上下文中，应当理解为意指具有1至6个有限数目的碳原子（即1、2、3、4、5或6个碳原子）的烷基基团。还应当理解，所述术语“C1-C6”应被解释为其中所包括的任意子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特别是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特别是C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基”或“C1-C6-卤代烷氧基”的情况中，甚至更特别是C1-C2。
类似地，如本文所用，术语“C2-C6”，如在本文中通篇所用，例如，在定义“C2-C6-烷基”和“C2-C6-烯基”的上下文中，应当理解为意指具有2至6个有限数目的碳原子（即2、3、4、5或6个碳原子）的烯基基团或炔基基团。还应当理解，所述术语“C2-C6”应被解释为其中所包括的任意子范围，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特别是C2-C3。
另外，如本文所用，术语“C3-C6”，如在本文中通篇所用，例如，在定义“C3-C6-环烷基”的上下文中，应当理解为意指具有3至6个有限数目的碳原子（即3、4、5或6个碳原子）的环烷基基团。还应当理解，所述术语“C3-C6”应被解释为其中所包括的任意子范围，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；特别是C3-C6。
术语“取代的”意指指定原子上的一个或多个氢被来自所示基团中的选择所替代，条件是不超出该指定原子在现状下的正常化合价，并且该取代得到稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅在这样的组合得到稳定化合物时才可允许。
术语“任选地被取代”意指用特定基团、原子团或部分任选地取代。
环系取代基意指连接至芳族或非芳族环系的取代基，其例如替代该环系上的可利用的氢。
如本文所用，术语“一个（种）或多个（种）”，例如在定义本发明的通式的化合物的取代基中，应当理解为意指“一、二、三、四或五个（种），特别是一、二、三或四个（种），更特别是一、二或三个（种），甚至更特别是一或二个（种）”。
本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变型。本发明的化合物的同位素变型的定义如下：其中至少一个原子被具有相同原子序数但具有与自然界中通常或主要存在的原子质量不同的原子质量的原子所替代的变型。可并入到本发明的化合物中的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，分别如2H (氘)、3H (氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明的化合物的某些同位素变型，例如，其中并入了一种或多种放射性同位素（如3H或14C）的那些，可用于药物和/或基体组织分布研究。由于其制备简单和可检测性，含氚和碳-14（即14C）同位素是特别优选的。另外，用同位素（如氘）取代可提供某些由更好的代谢稳定性带来的治疗优点，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量要求，并因而在一些情况下是优选的。本发明的化合物的同位素变型通常可以通过本领域技术人员已知的常规程序来制备，如通过示例性方法或通过下文实施例中所述的制备法使用合适试剂的适当同位素变型。
当本文中使用术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂合物等的复数形式时，其也用于意指单个化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂合物等。
所谓“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指化合物足够稳健以承受从反应混合物中分离至纯度的可用程度以及配制成有效的治疗剂。
根据所需的多种取代基的位置和属性，本发明的化合物任选地含有一个或多个不对称中心。不对称的碳原子以(R)或(S)构型存在，产生外消旋混合物（在单个不对称中心的情况下）和非对映异构混合物（在多个不对称中心的情况下）。在某些情况中，不对称性也可能由于围绕给定键（例如，邻接特定化合物的两个取代的芳族环的中间键）的旋转受限而存在。
本发明的化合物任选地含有不对称的硫原子，如不对称的亚砜，其具有结构：
，例如，
其中*表示可以与该分子的其余部分结合的原子。
环上的取代基也可以以顺式或反式形式存在。预期所有此类构型（包括对映异构体和非对映异构体）均包括在本发明的范围内。
优选的化合物是产生更理想的生物活性的那些。本发明的化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或者外消旋混合物或非对映异构混合物也包括在本发明的范围内。此类物质的纯化和分离可以通过本领域中已知的标准技术来实现。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物而获得，例如，通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构的盐或形成共价的非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。非对映异构体的混合物可以基于其物理和/或化学差异通过本领域中已知的方法（例如，通过色谱法或分级结晶）分离成其单独的非对映异构体。然后使光学活性碱或酸从分离的非对映异构的盐中释放。分离光学异构体的一种不同的方法涉及使用具有或不具有常规衍生化的手性色谱法（例如，手性HPLC柱），优化选择以使对映异构体的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Daicel制造，例如，在所有常规可选的之中，尤其是Chiracel OD和Chiracel OJ。具有或不具有衍生化的酶促分离也是可用的。本发明的光学活性化合物同样可以使用光学活性原料通过手性合成获得。
为了限定彼此不同类型的异构体，参考IUPACRules Section E (Pure Appl Chem45, 11-30, 1976)。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的立体异构体，以单一立体异构体的形式或以所述立体异构体的任何混合物（例如任意比率的R-或S-异构体或者E-或Z-异构体）的形式。本发明的化合物的单一立体异构体（例如单一的对映异构体或单一的非对映异构体）的分离通过任何合适的现有技术方法（如，例如色谱法，尤其是手性色谱法）来实现。
另外，本发明的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，任何含有作为杂芳基基团的吡唑部分的本发明的化合物例如均可以以1H互变异构体或2H互变异构体或甚至这两种互变异构体的任意量的混合物的形式存在，即：
。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的互变异构体，以单一互变异构体的形式或以所述互变异构体的任意比率的任何混合物的形式。
另外，本发明的化合物可以N-氧化物的形式存在，所述N-氧化物的定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有此类可能的N-氧化物。
本发明还涉及如本文所公开的化合物的可用形式，如代谢物、水合物、溶剂合物、前药、盐（尤其是可药用盐）和共沉淀物。
本发明的化合物可以水合物或以溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂（特别是例如水、甲醇或乙醇）作为该化合物的晶格的结构元件。极性溶剂（特别是水）的量可以化学计量或非化学计量的比率存在。在化学计量的溶剂合物（例如水合物）的情况下，可能分别是半-（hemi-或semi-）、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂合物或水合物。本发明包括所有此类水合物或溶剂合物。
另外，本发明的化合物可以以游离形式存在，例如作为游离碱或作为游离酸或作为两性离子，或可以以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是药学中常用的任何可药用有机或无机加成盐。
术语“可药用盐”指代本发明的化合物的相对无毒的无机或有机酸加成盐。例如，参见S. M. Berge, 等人“Pharmaceutical Salts,” J. Pharm.Sci.1977, 66, 1-19。
本发明的化合物的合适的可药用盐可以是，例如，带有氮原子（例如在链上或在环上）的本发明的化合物（其具有足够的碱性）的酸加成盐，如与无机酸（如例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、焦硫酸（bisulfuric acid）、磷酸或硝酸）或与有机酸（如例如，甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡糖酸（digluconicacid）、3-羟基-2-萘酸、烟酸、扑酸（pamoic acid）、果胶酯酸（pectinic acid）、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、褐藻酸、马来酸、富马酸、D-葡糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸（hemisulfuric acid）或硫氰酸）的酸加成盐。
另外，本发明的化合物（其具有足够的酸性）的另一种合适的可药用盐是碱金属盐（例如钠盐或钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐（例如与N-甲基葡糖胺的盐、与二甲基葡糖胺的盐、与乙基葡糖胺的盐、与赖氨酸的盐、与二环己基胺的盐、与1,6-己二胺的盐、与乙醇胺的盐、与葡糖胺的盐、与肌氨酸的盐、与丝氨醇的盐、与三羟甲基氨基甲烷的盐、与氨基丙二醇的盐、与sovak-碱的盐、与1-氨基-2,3,4-丁三醇的盐）。此外，可以用此类试剂将碱性含氮基团季铵化为低级烷基卤化物（如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物）；二烷基硫酸盐（如二甲基、二乙基和二丁基硫酸盐；以及二戊基硫酸盐）、长链卤化物（如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物）、芳烷基卤化物（如苄基和苯乙基溴化物）及其它。
本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过使所述化合物与适当的无机或有机酸经由多种已知方法中的任一种反应来制备。可替代地，本发明的酸性化合物的碱金属盐和碱土金属盐通过使本发明的化合物与适当的碱经由多种已知方法反应来制备。
本发明包括本发明的化合物的所有可能的盐，以单一盐的形式或以所述盐的任意比率的任何混合物的形式。
在本文中，特别是在中间体合成以及本发明的实施例的实验部分中，当化合物以与相应的碱或酸的盐形式提及时，如通过相应的制备和/或纯化过程获得的所述盐形式的精确化学计量组成，在大多数情况下，是未知的。
除非另外指明，否则化学名称或结构式的后缀（如例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“x HCl”、“x CF3COOH”、“x Na+”）应当理解为并非化学计量规格，而仅仅是盐的形式。
这类似地适用于其中已经通过所述的制备和/或纯化过程而以溶剂合物（如具有（如果限定的话）未知化学计量组成的水合物）的形式获得其合成中间体或示例性化合物或盐的情况。
如本文所用，术语“体内可水解的酯”应当理解为意指含有羧基或羟基基团的本发明的化合物的体内可水解的酯，例如，可药用酯，其在人体内或动物体内经水解以产生母体酸或醇。对于羧基的合适的可药用酯包括例如烷基酯、环烷基酯和任选取代的苯基烷基酯，特别是苄基酯、C1-C6烷氧基甲基酯（例如甲氧基甲基酯）、C1-C6烷酰基氧基甲基酯（例如特戊酰基氧基甲基酯）、2-苯并[c]呋喃酮基酯（phthalidyl esters）、C3-C8环烷氧基-羰基氧基-C1-C6烷基酯（例如1-环己基羰基氧基乙基酯）；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯（例如5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯）；和C1-C6-烷氧基羰基氧基乙基酯（例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯），并且可以在本发明化合物中的任意羧基基团处形成。
含有羟基基团的本发明的化合物的体内可水解的酯包括无机酯（如磷酸酯）和[α]-酰氧基烷基醚以及相关化合物，作为所述酯的体内水解分解的结果，以得到母体羟基基团。[α]-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰基氧基甲氧基。对于羟基的体内可水解的酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基（以得到烷基碳酸酯）、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基（以得到氨基甲酸酯）、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。本发明涵盖所有此类酯。
此外，本发明包括本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，以单一多晶型物的形式或以超过一种多晶型物的任意比率的混合物的形式。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R1代表卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、
(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、
(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、
-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、
杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、
-N(R14)C(=O)R16和芳基-O-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、
(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、
(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、
-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、
杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、
-N(R14)C(=O)R16和芳基-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、
(C1-C3-烷基)-S(=O)-、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
(C1-C3-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C3-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、
-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-、苯基-(C1-C3-烷基)-、
吡啶基-O-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、
-N(R14)C(=O)R16。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、
-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-N(R14)R15和
-N(R14)C(=O)R16。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、氰基、
(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、
(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氰基、硝基、
(C1-烷基)-S(=O)2-、(C1-卤代烷基)-S-、-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、
-N(R14)C(=O)R16、苯基-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
C2-C3-烷基、C2-C3-烷氧基、C1-卤代烷基、C1-卤代烷氧基、氰基、
(C1-烷基)-S(=O)2-、(C1-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15、苯基-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、苯氧基-、-CN、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、异丙基-、异丙氧基-、
-O-CHF2、-S(=O)2CH3、-N(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、-CF3、-O-CF3、异丙基-、异丙氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
-CF3、异丙氧基-、-O-CF3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表-O-CF3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
乙基-、乙氧基-、异丙基-、异丙氧基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN、-C(H)(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R1代表选自以下的基团：-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN、-C(H)(CH3)2、-C(=O)OH。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R4代表氢原子或卤素原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R4代表氢原子或氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R4代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R4代表氟原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-CH2-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、
R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、
R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、
、，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、
R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、
、、
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-和R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C2-烷基)-和R14(R15)NC(=O)-(C1-C2-烷基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-CH2-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表R13OC(=O)-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表-CH2-CH2-C(=O)-OH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表-CH2-C(=O)-O-CH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表-CH2-C(=O)-OH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-和R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C2-烯基)-和R14(R15)NC(=O)-(C2-烯基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C2-烯基)-和R14(R15)NC(=O)-(C2-烯基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
具体而言，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点。
具体而言，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
具体而言，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-C(=O)-N(CH3)2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-和R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-CH2-O-和R14(R15)NC(=O)-CH2-O-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(H)-环丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-O-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)OC(CH3)3、-CH=CH-C(=O)OH、
-CH=CH-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)OH、-CH=CH-C(=O)-NH2、
-CH=CH-C(=O)-N(CH3)2、-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、
-O-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)OH、-O-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)OH、
-O-CH2-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-NH-(环丙基)。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R5代表选自以下的基团：
-O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(H)-环丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、
-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、
-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3、-C(H)=C(H)-C(=O)-NH2、
-C(H)=C(H)-C(=O)-N(CH3)2。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S-、(C1-C3-烷基)-S(=O)-、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表H、-CH3、-O-CH3或-CH2-O-CH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表H、F、-CH3、-O-CH3或-CH2-O-CH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表卤素原子，优选氟或氯原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表甲氧基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R6代表-CH2-O-CH3。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C3-烷基基团。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表C1-C2-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表甲基基团。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R9、R10和R11彼此独立地选自：氢和甲基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表甲基基团，R9代表氢原子或甲基基团，R10代表甲基基团，且R11代表甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表甲基基团，R9代表氢原子，R10代表甲基基团，且R11代表甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R8代表甲基基团，R9代表甲基基团，R10代表甲基基团，且R11代表甲基基团。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C4-烷基、HO-(C2-C3-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表C1-C4-烷基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表-H、-CH3或-C(CH3)3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表-H。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R13代表-CH3。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、
C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；
或者，R14和R15连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：
氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C3-烷基)-、
C1-C3-卤代烷基、H2N-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C3-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-6-元杂环烷基、
苯基、吡啶基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-和苯基；
其中所述苯基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-和苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、卤素和氰基；或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14和R15连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R14代表甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R15代表氢原子或选自以下的基团：-CH3、环丙基、-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、苯基和吡啶基、
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：F、Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(=O)OCH3。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R15代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R15代表甲基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R15代表环丙基基团。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R15代表-CH2-C(=O)-OH 基团或-CH2-C(=O)-O-CH3基团。
本发明涵盖了上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和4-至6-元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15。
在优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、HO-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、
C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基、杂芳基和
4-至6-元杂环烷基；其中苯基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、
C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、
C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和
4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：
C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、
C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、
C1-C3-卤代烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和
4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-和苯基。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表氢原子。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中R16代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C3-C6-环氧基和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-。
应当理解，本发明还涉及上述优选实施方案的任何组合。
在下文中给出了一些组合的实例。然而，本发明并不限于这些组合。
在优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或卤素原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、
C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和
杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和
4-至6-元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及上述通式(I)的化合物，其中
R1代表卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C6-烷氧基、
C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、
(C1-C6-烷基)-S(=O)-、(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、
(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)-、(C1-C6-卤代烷基)-S(=O)2-、-C(=O)OR13、
-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15、-N(R14)C(=O)R16、芳基-O-、芳基-(C1-C3-烷基)-、杂芳基-O-和杂芳基-(C1-C3-烷基)-；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、C3-C6-环烷基、
C3-C6-环烷基氧基、C1-C6-卤代烷基、
C1-C6-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C6-烷基)-S-、(C1-C6-烷基)-S(=O)-、
(C1-C6-烷基)-S(=O)2-、(C1-C6-卤代烷基)-S-、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R7代表氢原子；
R8代表C1-C3-烷基基团；
R9、R10和R11
彼此独立地选自：氢和C1-C3-烷基；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、
C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和
杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和
4-至6-元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-和(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷氧基)-(C2-C6-烷基)-、
C1-C6-卤代烷基、H2N-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)N(H)(C2-C6-烷基)-、
(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基-(C1-C6-烷基)-和
杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)NH2；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C6-烷基、
HO-(C1-C6-烷基)-、C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C6-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-、芳基、杂芳基和
4-至6-元杂环烷基；
其中芳基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C1-C3-烷氧基、C3-C6-环烷基氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、卤素、氰基、-C(=O)OR13和-C(=O)N(R14)R15；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或卤素原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-C(=O)N(R14)R15、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或卤素原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；
其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
所述4-6-元杂环烷基任选地被一个选自以下的取代基所取代：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烷基氧基、氨基、羟基、
卤素和氰基；
或所述4-6-元杂环烷基任选地被两个卤素原子所取代：
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或卤素原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基、氰基、硝基、(C1-C3-烷基)-S(=O)2-、(C1-C3-卤代烷基)-S-、
-C(=O)OR13、-N(R14)R15和-N(R14)C(=O)R16；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C4-烯基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C2-C4-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；
R6代表氢原子或卤素原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基-；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C4-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C3-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C3-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C3-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C3-烷基)-和吡啶基-(C1-C3-烷基)-；
其中苯基和吡啶基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或
R14和R15
连同它们与之连接的氮原子一起形成4-6-元杂环烷基；
R16代表氢原子或选自以下的基团：C1-C3-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C3-C6-环烷基)-、C1-C3-卤代烷基、
(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-、苯基和4-至6-元杂环烷基；其中苯基基团任选地被一个或两个卤素原子所取代；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基和-C(=O)OR13；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或氟原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-；R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；
R6代表氢原子或氟原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C6-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中苯基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表C1-C3-卤代烷基基团；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、
R14(R15)NC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R14(R15)NC(=O)-(C2-C6-烯基)-；
R6代表氢原子；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C6-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中苯基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷基、
C1-C3-卤代烷氧基和-C(=O)OR13；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子或氟原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-、R14(R15)NC(=O)-(C1-C3-烷氧基)-；
R6代表氢原子或氟原子或选自以下的基团：
C1-C3-烷基和C1-C3-烷氧基；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-H、-H、-CH3、-CH3；
-CH3、-H、-CH3、-CH3；
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C6-烷基基团；
R14和R15
彼此独立地选自：氢、C1-C6-烷基、
C3-C6-环烷基、HO-(C2-C6-烷基)-、(C1-C3-烷基)2N(C2-C6-烷基)-、
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、4-至6-元杂环烷基、苯基、
苯基-(C1-C6-烷基)-和杂芳基-(C1-C6-烷基)-，
其中苯基和杂芳基基团任选地被一个或两个取代基所取代，所述取代基彼此独立地选自：C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-卤代烷氧基、卤素和-C(=O)OR13；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表C1-C3-卤代烷基基团；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-(C1-C6-烷基)-、R13OC(=O)-(C2-C6-烯基)-；
R6代表氢原子；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-H、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或C1-C6-烷基基团；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
R13OC(=O)-CH2-CH2-、R13OC(=O)-CH2-、R14(R15)NC(=O)-CH2-CH2-、
R14(R15)NC(=O)-CH2-、R13OC(=O)-CH2-O-、
R14(R15)NC(=O)-CH2-O-、
、，
其中*表示所述基团与该分子的其余部分的连接点；
R6代表选自以下的基团：
-H、-CH3、-O-CH3；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
R13代表氢原子或选自以下的基团：-CH3、-C(CH3)3；
R14代表氢原子或甲基基团；
R15代表氢原子或选自以下的基团：
甲基、环丙基、-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
-O-CH2-C(=O)-O-C(CH3)3、-O-CH2-C(=O)-OH、-O-CH2-CH2-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(H)-环丙基、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-O-CH3、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-O-CH3、-O-CH2-C(=O)-N(H)-CH2-C(=O)-OH、
-O-CH2-C(=O)-N(CH3)-CH2-C(=O)-OH、-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、
-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-C(=O)-OH、
-CH2-CH2-C(=O)-NH2、-CH2-CH2-C(=O)-N(CH3)2、
-C(H)=C(H)-C(=O)-OH、-C(H)=C(H)-C(=O)-O-CH3、-C(H)=C(H)-C(=O)-NH2、
-C(H)=C(H)-C(=O)-N(CH3)2；
R6代表选自以下的基团：
-H、-CH3、-O-CH3；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-H、-CH3、-CH3；或
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、
-CH2-C(=O)-OH ；
R6代表选自以下的基团：
-H、-CH3、-O-CH3、-CH2-O-CH3；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-H、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及通式(I)的化合物：
其中：
R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2、-CN；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表选自以下的基团：
-CH2-CH2-C(=O)-O-CH3、-CH2-CH2-C(=O)-OH、-CH2-C(=O)-O-CH3、
-CH2-C(=O)-OH ；
R6代表氢原子或选自以下的基团：
-CH3、-O-CH3、-CH2-O-CH3；
R7代表氢原子；
R8、R9、R10、R11代表
-CH3、-CH3、-CH3、-CH3；
R12代表氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，或它们的混合物。
应当理解，本发明涉及上述通式(I)的化合物的本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
再更具体而言，本发明涵盖了在本文以下的实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
根据另一个方面，本发明涵盖了制备本发明的化合物的方法，所述方法包括如本文实验部分中所述的步骤。
根据另外的方面，本发明涵盖了可用于制备上述通式(I)的化合物的中间体化合物。
具体而言，本发明涵盖了通式(II)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上述通式(I)的化合物所定义；以及
通式(IV)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上述通式(I)的化合物所定义。
再更具体而言，本发明涵盖了在本文以下的实施例部分中公开的中间体化合物。
根据另外的方面，本发明涵盖了通式(II)的中间体化合物的用途：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上述通式(I)的化合物所定义，用于制备如上所定义的通式(I)的化合物。
根据又一个方面，本发明涵盖了通式(IV)的中间体化合物的用途：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上述通式(I)的化合物所定义，用于制备如上所定义的通式(I)的化合物。
根据另外的方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物，用于治疗或预防疾病。
根据另外的方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物，以及可药用稀释剂或载体。
具体而言，药物组合包含：
- 一种或多种选自如上所述的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及
- 一种或多种选自化疗抗癌剂（见下）的第二活性成分。
根据另外的方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
根据另外的方面，本发明涉及如上所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物用于制备预防或治疗疾病用的药物的用途。
前面提到的疾病特别是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，具体来讲，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，例如，白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤（包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和/或其转移灶。
实验部分
下表1列出了在本段中以及在实施例部分中所用的未在正文中解释的缩写。NMR峰形式按照其在谱图中出现的进行说明，不考虑可能的更高阶效应。化学名称使用ACD labs的ICS命名工具生成。在一些情况下，使用市售试剂的公认名称代替ICS命名工具所生成的名称。
表1：缩写
缩写 含义
br. NMR中的宽信号
br. s. 宽单峰
CDI 二-1<i>H</i>-咪唑-1-基甲酮
conc. 浓缩的
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DMF <i>N</i>,<i>N</i>-二甲基甲酰胺
d 双峰
dd 双重双峰
DMSO 二甲基亚砜
EDC <i>N</i>-(3-二甲基氨基丙基)-<i>N′</i>-乙基碳二亚胺盐酸盐
ESI 电喷雾离子化
EtOH 乙醇
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1<i>H</i>-1,2,3-三唑并[4,5-<i>b</i>]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HCOOH 甲酸
HPLC、LC 高效液相色谱法
LiOH 氢氧化锂
m 多重峰
m<sub>c</sub> 中心多重峰
min 分钟
MeCN 乙腈
MS 质谱法
MeOH 甲醇
NaOH 氢氧化钠
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 硫酸钠
NH<sub>4</sub>Cl 氯化铵
NMP <i>N</i>-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd<sub>2</sub>(dba)<sub>3</sub> 三(二亚苄基丙酮)二钯
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
quint 五重峰
R<sub>t</sub> 保留时间
rt 室温
s 单峰
sept 七重峰
t 三重峰
THF 四氢呋喃
UPLC 超高效液相色谱法
其它缩写本身具有其对于技术人员而言惯用的含义。
通过以下实施例（其并不意味着以任何方式限制本发明）说明了本申请中所述的本发明的各个方面。
化合物的合成（概述）
下列方案和一般程序说明了本发明的通式(I)的化合物的一般合成路线，而并非意图进行限制。对于本领域技术人员明显的是，如方案1至3中所示例的转化的顺序可以各种方式修改。因此，方案1至3中所示例的转化的顺序并非旨在进行限制。另外，可以在所示例的转化之前和/或之后实现取代基（例如残基R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7）的相互转换。这些修改可以是诸如保护基团的引入、保护基团的裂解、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、取代或其它本领域技术人员已知的反应。这些转化包括引入官能的那些，其允许取代基的进一步相互转换。合适的保护基团及其引入和裂解是本领域技术人员熟知的（参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley1999）。
方案1：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义，且 X代表卤素原子。
可使式(II)的经适当官能化的二胺与通式(III)的异硫氰酸酯（thioisocyanates）在合适的溶剂（如例如四氢呋喃）中并且在碳二亚胺（如例如二异丙基碳二亚胺或EDC）的存在下于0℃至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在70℃下）反应。异硫氰酸酯(III)是市售已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。
通式(II)的二胺继而可以通过还原由通式3的硝基苯胺获得。对于还原而言，本领域技术人员已知的所有方法均可应用。硝基苯胺3可在氢气氛下于1巴至100巴的压力下在合适的溶剂（如例如乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇）中并且在金属催化剂（如例如钯/炭）的存在下于0℃至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在室温下）被氢化。可能有必要加入合适的酸（如例如盐酸或乙酸）。可替代地，通式3的硝基苯胺可以用铁/NH4Cl或氯化锡(II)在合适的溶剂（如例如水、甲醇或乙醇或其混合物）中于室温至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在70℃下）还原。
通式3的硝基苯胺可以在合适的溶剂（如例如四氢呋喃）中并且在合适的碱（如例如碳酸钾或三乙胺）的存在下于室温至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在50-70℃下）用通式2的胺通过亲核取代由通式1的硝基芳烃获得。也可以使用通式2的胺的相应铵盐来代替使用通式2的胺。硝基芳烃1和胺2或其相应铵盐是市售已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。
方案2：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如上所定义。
在方案2中概述了通过还原胺化反应得到通式3的硝基苯胺的替代路线。可使硝基苯胺4与环己酮5在合适的溶剂（如例如二氯甲烷或二氯乙烷）中并且在还原剂（如例如硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠）的存在下于0℃至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在室温下）反应。可能有必要向该反应混合物中加入酸（如例如三氟乙酸）。硝基苯胺4和环己酮5是市售已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。
方案3：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如上所定义。
可使经适当官能化的氯苯并咪唑(IV)与通式(V)的苯胺在合适的溶剂（如例如NMP）中于室温至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在110℃下）反应。苯胺(V)是市售已知化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。
氯苯并咪唑(IV)继而可以在氯化剂（如例如三氯氧磷）中于室温至该试剂的沸点之间的温度下（通常在105℃下）通过反应由通式6的苯并咪唑酮获得。通式6的苯并咪唑酮可以由通式(II)的经适当官能化的二胺通过与碳酸等同物（如例如CDI、光气或光气衍生物）在合适的溶剂（如例如DMF或四氢呋喃）中于室温至该溶剂的沸点之间的温度下（通常在50℃下）的反应合成。
根据一个实施方案，本发明还涉及制备如上所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于上述通式(I)的化合物所定义，
与通式(III)的化合物反应：
其中R1、R2和R3如对于上述通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物的步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于上述通式(I)的化合物所定义。
根据另一个实施方案，本发明还涉及制备如上所定义的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(IV)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于上述通式(I)的化合物所定义，
与通式(V)的化合物反应：
其中R1、R2、R3和R12如对于上述通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物的步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于上述通式(I)的化合物所定义。
总则
所有（未在实验部分中描述其合成的）试剂均是市售或是已知的化合物或可以由本领域技术人员通过已知方法从已知化合物形成。
根据本发明的方法所制成的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化是本领域技术人员熟知的并且对于同一种化合物可能有若干种纯化方法。在一些情况下，可能不必纯化。在一些情况下，所述化合物可通过结晶纯化。在一些情况下，可使用合适的溶剂将杂质搅拌出。在一些情况下，所述化合物可通过色谱法纯化，特别是快速柱色谱法，使用例如预填充硅胶筒（例如Biotage SNAP筒KP-Sil®或KP-NH®）并结合Biotage自动纯化仪（autopurifier）系统（SP4®或Isolera Four®）和洗脱剂（如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇的梯度）。在一些情况下，所述化合物可通过制备型HPLC纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线（on-line）电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化仪并结合合适的预填充反相柱和可含有添加剂（如三氟乙酸、甲酸或氨水）的洗脱剂（如水和乙腈的梯度）。
在一些情况下，如上所述的纯化方法可以提供其盐形式具有足够的碱性或酸性官能的本发明的那些化合物，例如，在具有足够碱性的本发明的化合物的情况下（例如三氟乙酸盐或甲酸盐）或在具有足够酸性的本发明的化合物的情况下（例如铵盐）。此类盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别被转化成其游离碱或游离酸的形式，或以盐的形式用于后续生物测定中。应当理解，如本文中所分离并描述的本发明的化合物的特定形式（例如盐、游离碱等）不一定是可以将所述化合物应用于生物测定以对特异性生物活性进行定量的唯一形式。
UPLC-MS 标准程序
如下所述实施分析型UPLC-MS。除非指明负离子模式（ES-），否则质量（m/z）由正离子模式的电喷雾离子化来报告。在大多数情况下，使用方法A。如果不是，则会指明。
UPLC-MS 方法A
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.1% 甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD 扫描：210-400 nm。
UPLC-MS 方法B
仪器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.2% 氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min99% B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD 扫描：210-400 nm；ELSD。
UPLC-MS 方法C
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.05% 甲酸，洗脱剂B：乙腈 + 0.05% 甲酸；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD 扫描：210-400nm。
UPLC-MS 方法D
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.750x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.2% 氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min99% B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：2 µL；DAD 扫描：210-400 nm；ELSD。
UPLC-MS 方法E
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.1% 甲酸，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99%B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：1 µL；DAD 扫描：210-400 nm；ELSD。
UPLC-MS 方法F
仪器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm；洗脱剂A：水 + 0.2% 氨，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1-99% B，1.6-2.0 min 99%B；流速 0.8 mL/min；温度：60℃；进样：1 µL；DAD 扫描：210-400 nm；ELSD。
UPLC-MS 方法G
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；柱：XBridge BEH C18 2.5 µm 2.1x50mm；洗脱剂A：10 mM 碳酸氢铵 pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：2-98% B 0.80 min内，保持在98% B 至1.30 min；流速 0.8 mL/min；检测：Waters Acquity自动采样仪 (UPLC LG 500 nm)。
UPLC-MS 方法H
仪器：Waters Acquity UPLC-MS；柱：XBridge BEH C18 2.5 µm 2.1x50mm；洗脱剂A：10 mM 碳酸氢铵 pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：2-98% B 4.00 min内，保持在98% B 至4.70 min；流速 0.8 mL/min；检测：Waters Acquity 自动采样仪 (UPLC LG 500 nm)。
LC-MS 标准程序
如下所述实施分析型LC-MS。除非指明负离子模式（ES-），否则质量（m/z）由正离子模式的电喷雾离子化来报告。
LC-MS 方法A
仪器：Water Alliance 2695 HPLC 泵；柱：XBridge C18 2.5 µm 2.1x20mm；洗脱剂A：10 mM 碳酸氢铵 pH 10，洗脱剂B：乙腈；梯度：0% B 至 0.18 min，0-95% B 至 2.00min，保持在95% B 至 2.60 min；流速 1 mL/min；检测：Waters 996 PDA 215-350nm；运行时间：3.10 min。
NMR峰形式按照其在谱图中出现的进行说明，不考虑可能的更高阶效应。
所获得的通式(I)的苯并咪唑可以是手性的并且可以通过手性HPLC分离成其非对映异构体和/或对映异构体。
中间体
中间体 1-1
(±) 3-氟代-N 1-[(反)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺和(±) 3-氟代-N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
和
以及
和
步骤1：3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺
在 178 mL 四氢呋喃中加入 10 g (62.86 mmol) 2,6-二氟代硝基苯（市售）和8.87 g (62.86 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售）。在加入 9.56 g(69.14 mmol) 碳酸钾之后，将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干燥，得到红色油状残余物，将其用乙酸乙酯(400 mL)稀释。用水(100 mL)和盐水(100 mL)萃取有机相。在干燥（硫酸钠）后，将溶剂蒸发，得到 18.6 g (> 100%) 的暗红色油状物。出于分析原因，将1.5 g的此粗料通过柱色谱法（Biotage，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）纯化，得到1.35g的所需产物（立体异构体的混合物），但其仍然是轻微污染的。
UPLC-MS (方法B):Rt = 1.65 min; m/z = 281 (ES+, M+1)。
步骤2：(±) 3-氟代-N 1-[(反)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺和(±) 3-氟代-N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将来自步骤1的 18.5 g (65.99 mmol) 3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺溶于乙酸乙酯(603 mL)中。在加入 1.4 g (13.2 mmol) Pd/C之后，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。通过玻璃纤维过滤器将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。在将溶剂蒸发之后，获得 18.7 g (> 100%) 的所需产物（粗）。通过多柱色谱法（Biotage，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）后接HPLC进行纯化，得到0.12 g 的纯反式非对映异构体（以外消旋体的形式）和6.75 g 的纯顺式非对映异构体（以外消旋体的形式）。另外，还分离出了3.28g 的物质，其主要含有顺式非对映异构体以及3.7%的反式非对映异构体。
UPLC-MS (方法B):Rt = 1.49 和 1.55 min; m/z = 251各自 (ES+, M+1)。
中间体 1-2
(±) 4-溴代-N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
和
步骤1：4-溴代-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺
在 308 mL 四氢呋喃中加入 17 g (77.27 mmol) 4-溴代-1-氟代-2-硝基苯（市售）。加入 11.75 g (84.99 mmol) 碳酸钾之后，将反应混合物在室温下搅拌10 min。加入10.92 g (77.27 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售）并将反应混合物在50℃下加热过夜。用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。用乙酸乙酯反复萃取水相两次，并将合并的有机萃取液干燥（硫酸钠）。将溶剂蒸发，得到28.3 g (97%) 的立体异构体混合物形式的所需产物。
UPLC-MS:Rt = 1.78 min; m/z = 341 (ES+, M+1)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.72 - 1.03 (m, 11H)、1.13 (t, 1H)、1.29 - 1.39 (m, 1H)、1.59 -1.89 (m, 2H)、1.91 - 2.05 (m, 1H)、3.70 – 3.90 (m,1H)、7.12 (d, 1H)、7.64 (dd, 1H)、7.82 (d, 1H)、8.15 (d, 1H)。
步骤2：(±) 4-溴代-N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
将28.3 g (82.93 mmol) 步骤1的粗产物，4-溴代-2-硝基-N-(3,3,5-三甲基环己基)苯胺溶于甲醇(366 mL)中。在加入66.83 g (290 mmol) 氯化锡(II)之后，将反应混合物在70℃下搅拌12小时。将反应混合物蒸发至干燥并用乙酸乙酯稀释残余物。在用水和盐水洗涤后，使有机相干燥并移除溶剂。通过柱色谱法（洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到27 g (99%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.54 min; m/z = 311 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.72 - 1.02 (m, 11H)、1.09 – 1.21(m, 1H)、1.29 - 1.39 (m, 1H)、1.54 -1.75 (m, 2H)、1.85 - 2.02 (m, 1H)、3.40 –3.60 (m, 1H)、6.74 – 6.92 (m, 2H)、6.99 (d, 1H)。
中间体 1-3
(±)(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)乙酸叔丁酯
和
步骤1：(4-氟代-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯
将10 g (63.65 mmol) 4-氟代-3-硝基苯酚溶于50 mL N,N-二甲基甲酰胺。在加入2.8 g (70.02 mmol) 氢化钠 (60% 于矿物油中)之后，将反应混合物搅拌20分钟。加入12.54 g (63.65 mmol)溴乙酸叔丁酯，并在室温下继续搅拌过夜。用碳酸氢钠稀释反应混合物。在用甲基叔丁基醚萃取（三次（trice））后，使合并的有机相蒸发至干燥，得到原料污染的产物。因此，加入甲基叔丁基醚并用1N NaOH 萃取混合物。用盐水洗涤有机相并干燥（硫酸钠）。在将溶剂蒸发后，获得18.06 g (>100%) 的所需产物（轻微污染的），其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤2：{3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯氧基}-乙酸叔丁酯
在 105 mL 四氢呋喃中加入来自步骤1的 10 g (36.87 mmol) (4-氟代-3-硝基苯氧基)乙酸叔丁酯和5.21 g (36.87 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售）。在加入 6.11 g (44.20 mmol) 碳酸钾之后，将反应混合物在50℃下搅拌96小时。由于反应不完全，所以加入额外的0.2 eq 胺和碳酸钾并在50℃下继续搅拌三小时。将反应混合物蒸发至干燥并用水稀释残余物。在用乙酸乙酯萃取（三次）后，用盐水洗涤合并的有机相并干燥（硫酸钠）。将溶剂蒸发，得到13 g (81%) 的所需但污染的产物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
UPLC-MS:Rt = 1.72 min; m/z = 393 (ES+, M+1)。
步骤3：(±)(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)-乙酸叔丁酯
将来自步骤2的 13 g (33.12 mmol) {3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯氧基}-乙酸叔丁酯溶于乙酸乙酯(104 mL)中。在加入 0.70 g (6.62 mmol) Pd/C之后，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌24小时。通过玻璃纤维过滤器将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。在将溶剂蒸发之后，获得 15 g (> 100%) 的所需产物（粗）。通过多柱色谱法（Biotage，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）进行纯化，得到7.65 g (62%)的标题化合物。
UPLC-MS (方法B):Rt = 1.59 min; m/z = 363 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.79 - 0.98 (m, 11H)、1.27 - 1.45(m, 11H)、1.56 - 1.70 (m, 2H)、1.87 - 1.99 (m, 1H)、3.21 (br. s., 1H)、3.60 (d.,1H)、4.37 (s, 2H)、4.59 (s, 2H)、5.98 (dd, 1H)、6.16 (d, 1H)、6.35 (d, 1H)。
中间体 1-4
(±) 3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和
(±) 3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
和
以及
和
步骤1：3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
在 460 mL 四氢呋喃中加入 22.7 g (113.99 mmol) 4-氟代-3-硝基苯甲酸甲酯（市售）和16.1 g (113.99 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售）。在加入 17.34 g (125.39 mmol) 碳酸钾之后，将反应混合物在50℃下加热45小时。通过玻璃纤维过滤器将固体滤出，用乙酸乙酯洗涤并弃去。用水(200 mL)和乙酸乙酯(450 mL)稀释滤液。在剧烈搅拌15 min后，分离出有机相。用乙酸乙酯（250 mL）洗涤水相。用水(150 mL)和盐水(150 mL)洗涤合并的有机萃取液。在干燥（硫酸钠）后，将溶剂蒸发，得到35.9 g (93%)的橙黄色固体（立体异构体的混合物），其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
UPLC-MS:Rt = 1.67 min; m/z = 321 (ES+, M+1)。
步骤2：3-氨基-4-{[(反)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
将来自步骤1的 15 g (46.82 mmol) 3-硝基-4-[(3,3,5-三甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯(706 mL)中。在加入 0.98 g (9.18 mmol) Pd/C之后，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌七小时。通过玻璃纤维过滤器将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。在将溶剂蒸发后，通过柱色谱法（Biotage，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到0.6 g (4.2%) 的反式非对映异构体（以外消旋体的形式）和9.99 g (70%) 的顺式非对映异构体（以外消旋体的形式）。
反式：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.81 - 0.97 (m, 10H)、1.21 -1.33 (m, 2H)、1.38 (d, 1H)、1.62 (d, 1H)、1.72 (d, 1H)、1.99 - 2.13 (m, 1H)、3.68– 3.78 (br., 4H)、4.74 (br., 3H)、6.42 (d, 1H)、7.14 - 7.24 (m, 2H)。
顺式：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.68 - 1.06 (m, 12H)、1.35 (d,1H)、1.62 - 1.79 (m, 2H)、1.91 - 2.03 (m, 1H)、3.42 - 3.57 (m, 1H)、3.70 (s, 3H)、4.72 (s, 2H)、4.82 (d, 1H)、6.45 (d, 1H)、7.11 - 7.22 (m, 2H)。
中间体 1-5
(±) N 1-[(反)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺和
(±) N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺
和
以及
和
中间体1-5以类似于中间体1-1的方式合成。
反式：1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.84 - 0.97 (m, 7H)、0.98 (s,3H)、1.19 - 1.42 (m, 3H)、1.56 - 1.65 (m, 1H)、1.71 (d, 1H)、1.90 – 2.10 (m, 1H)、3.58 - 3.65 (m, 1H)、3.93 (d, 1H)、4.39 (s, 2H)、6.34 - 6.45 (m, 2H)、6.45 - 6.60(m, 2H)。
顺式：1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.60 - 1.00 (m, 12H)、1.32 (d,1H)、1.56 - 1.75 (m, 2H)、1.95 (d, 1H)、3.25 - 3.41 (m, 1H)、3.98 (d, 1H)、4.41(s, 2H)、6.27 - 6.52 (m, 4H)。
中间体 1-9
(±) 4-(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)丁酸叔丁酯
以及
中间体1-9以类似于中间体1-3的方式合成。
UPLC-MS:Rt = 1.23 min; m/z = 391 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.57 - 0.96 (m, 10H)、1.32 (d, 1H)、1.40 (s, 9H)、1.55 - 1.73 (m, 2H)、1.76 - 2.00 (m, 3H)、2.30 (t, 2H)、3.12 - 3.27(m, 1H)、3.52 (d, 1H)、3.75 (t, 2H)、4.54 (s, 2H)、5.96 - 6.07 (m, 1H)、6.17 (d,1H)、6.36 (d, 1H)。
中间体 1-14
{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯氧基}乙酸叔丁酯
中间体1-14以类似于中间体1-3的方式合成。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0.88 (s, 6H)、0.86-1.27 (m, 4H)、1.04(s, 6H)、1.41 (s, 9H)、1.70 (br. d, 2H)、3.36 (mc, 1H)、3.61 (br. d, 1H)、4.37 (s,2H)、4.58 (br. s., 2H)、6,00 (m, 1 H)、6.18 (d, 1H)、6.34 (d, 1H)。
LC-MS (方法B):Rt= 1.60 min; MS (ES+, M+1): 377。
中间体 1-19
{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
用碳酸钾 (2.00 eq., 1.17 g, 8.43 mmol)和3,3,5,5-四甲基环己胺盐酸盐(市售; 1.00 eq., 0.808 g, 4.22 mmol) 处理 (4-氟代-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(CAS No. [332370-72-6]; 1.08 g, 4.22 mmol) 的 THF (17 mL)溶液，并在60℃下搅拌四天。将反应混合物过滤，使滤液在水和乙酸乙酯之间分配并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的红色油状物通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到标题化合物(971 mg, 58%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 (s, 6H)、1.06 – 1.14 (m, 9H)、1.25 – 1.28 (m, 1H)、1.47 (s, 9H)、1.75 – 1.78 (m, 2H)、3.82 – 3.91 (m, 1H)、7.04(d, 1H)、7.54 (dd, 1H)、7.74 (d, 1H)、8.33 (br. s., 1H)、9.34 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 392; Rt = 1.72 min。
步骤2：{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯
用Pd/C (10wt%; 0.25 eq., 65 mg, 0.61 mmol) 处理来自步骤1的{3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(960 mg, 2.45 mmol)的乙酸乙酯（43 mL）溶液，并在氢气氛下于室温下搅拌过夜。经硅藻土（Celite）过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。将所获得的油状物通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到标题化合物(681 mg, 76%)。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 –0.93 (m, 8H)、1.04 – 1.08 (m, 7H)、1.23 – 1.27 (m, 1H)、1.44 (s, 9H)、1.70 – 1.73(m, 2H)、3.36 – 3.45 (m, 1H)、3.70 – 3.72 (m, 1H)、4.48 (br. s., 2H)、6.34 (d,1H)、6.47 (dd, 1H)、6.74 (br. s., 1H)、8.63 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 362; Rt = 1.23 min。
中间体 1-21
(±) 2-氯代-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
和
步骤1：2-氧代-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
用二-1H-咪唑-1-基甲酮 (CAS-No. [530-62-1]; 1.4 eq., 2.7 g, 17 mmol)处理3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯 (中间体 1-4; 3.43 g,11.8 mmol)的DMF (100 mL)溶液，并在50℃下搅拌2 h。使反应混合物冷却至室温，将其倒入水中并搅拌15分钟。将所形成的沉淀物滤出，用水洗涤并真空干燥以得到标题化合物(3.2 g, 83%)，其不经进一步纯化即使用。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 – 1.01 (m, 10H)、1.34 – 1.39(m, 2H)、1.67 – 1.82 (m, 3H)、1.96 (t, 1H)、3.82 (s, 3H)、4.35 – 4.46 (m, 1H)、7.40 (d, 1H)、7.50 (d, 1H)、7.65 (dd, 1H)、11.15 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 317; Rt = 1.32 min。
步骤2：(±) 2-氯代-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将来自步骤1的2-氧代-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-2,3-二氢-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(1.00 g, 3.16 mmol)的三氯氧磷(5.4 eq., 1.6 mL, 17 mmol)溶液加热至回流4小时，冷却至室温并在室温下继续搅拌过夜。将反应混合物倒入冰冷却的水中，用2M 氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到标题化合物(838mg, 78%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 – 1.00 (m, 6H)、1.06 – 1.13(m, 4H)、1.41 (d, 1H)、1.53 – 1.57 (m, 1H)、1.80 – 1.90 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、3.87 (s, 3H)、4.68 – 4.79 (m, 1H)、7.87 (dd, 1H)、7.96 (d, 1H)、8.17 (d, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 335 / 337 (Cl 同位素模式); Rt = 1.55 min。
中间体 1-22
3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
步骤1：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸
将4-乙酰氨基-2-甲基苯甲酸 (CAS No. [103204-69-9]; 20.0 g, 104 mmol)的浓硫酸悬浮液冷却至0℃并用发烟硝酸(1.05 eq., 4.51 mL, 109 mmol)与浓硫酸(1.85eq., 10.5 mL, 192 mmol)的混合物逐滴进行处理。使反应混合物升温至室温并搅拌1 h。将其以小份分批倒入冰水中，滤出所形成的橙色沉淀物并经空气干燥以得到4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸与4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸的混合物(约2:3, 17 g, 84%)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, 主要异构体): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H)、6.82 (s,1H)、8.58 (s, 1H) [次要异构体: 2.38 (s, 3H)、6.74 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)]。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 197;Rt = 0.73 min。
步骤2：4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基-苯甲酸甲酯
用浓硫酸(9.5 eq., 105 mL, 2.0 mol)逐滴处理甲醇(323 mL)中的来自步骤1的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸与4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸的混合物(约2:3; 40.6 g,207 mmol)，并在60℃下搅拌7 h。将反应混合物倒入冰水中，滤出所形成的沉淀物并用冷水洗涤。将所获得的物质在40℃下真空干燥过夜以得到4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯与4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯的混合物(约2:3, 44 g, 定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, 主要异构体): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H)、3.78 (s,3H)、6.84 (s, 1H)、7.83 (br. s., 2H)、8.58 (s, 1H) [次要异构体: 2.37 (s, 3H)、3.75 (s, 3H)、6.51 (br. s., 2H)、6.75 (d, 1H)、7.73 (d, 1H)]。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 211;Rt = 1.00 min。
步骤3：2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯和2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
用三氟乙酸(5 mL)逐滴处理1,2-二氯乙烷(10 mL)中的来自步骤2的4-氨基-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯和4-氨基-2-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(约2:3; 1.00 g, 4.76 mmol)与3,3,5,5-四甲基环己酮(CAS No. [14376-79-5]; 1.00 eq., 734 mg, 4.76 mmol)的混合物，并在室温下搅拌5分钟，随后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7]; 1.5eq., 1.5 g, 7.1 mmol)并在室温下继续搅拌2天。加入额外量的三氟乙酸(1 mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0 eq., 1.0 g, 4.8 mmol)并在室温下继续搅拌6天。用氨水溶液（25%）淬灭冰冷却的反应混合物并使其在水和二氯甲烷之间分配。将相分离并用二氯甲烷萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机层并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）进行纯化以得到2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯和2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯的混合物(约4:1, 667mg, 39%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 主要异构体): δ [ppm] = 0.89 – 1.17 (m, 14H)、1.20 – 1.29 (m, 2H)、1.59 – 1.62 (m, 2H) [次要异构体: 1.74 – 1.77 (m, 2H)]、2.36 (s, 3H) [次要异构体: 2.57 (s, 3H)]、3.65 – 3.74 (m, 1H)、3.77 (s, 3H) [次要异构体: 3.80 (s, 3H)]、5.98 (d, 1H)、6.81 (d, 1H)、7.84 (d, 1H) [次要异构体:6.93 (s, 1H)、8.05 (d, 1H)、8.66 (s, 1H)]。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 349;Rt = 1.73 / 1.76 min。
步骤4：3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
用Pd/C (10wt%; 0.25 eq., 50 mg, 0.47 mmol) 处理乙酸乙酯（30 mL）中的来自步骤3的2-甲基-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯与2-甲基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯的混合物(约4:1; 660 mg, 1.89mmol)，并在氢气氛下于室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。将所获得的区域异构混合物通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）进行纯化以得到3-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯(中间体1-22;357 mg, 59%)连同次要异构体5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯(中间体1-24；111 mg, 17%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (s, 6H)、1.01 (t, 2H)、1.07 –1.09 (m, 7H)、1.25 – 1.29 (m, 1H)、1.72 – 1.75 (m, 2H)、2.30 (s, 3H)、3.56 – 3.65(m, 1H)、3.69 (s, 3H)、4.44 (br. s., 2H)、4.84 (d, 1H)、6.37 (d, 1H)、7.17 (d,1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 319;Rt = 1.55 min。
中间体 1-27
3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
步骤1：4-溴代-3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
类似于中间体1-22的步骤3：使4-溴代-3-氟代-2-硝基苯胺(CAS No. [886762-75-0]; 5.80 g, 24.7 mmol)和3,3,5,5-四甲基环己酮(CAS No. [14376-79-5]; 1.00eq., 3.81 g, 24.7 mmol)与三氟乙酸(20 mL)和三乙酰氧基硼氢化钠([56553-60-7];1.5 eq., 7.85 g, 37.0 mmol)在二氯甲烷(60 mL)中于室温下反应2天以在快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）之后得到标题化合物(4.7 g, 48%)连同再分离的4-溴代-3-氟代-2-硝基苯胺(2.7 g, 47%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (s, 6H)、1.06 – 1.15 (m, 9H)、1.23 – 1.27 (m, 1H)、1.66 – 1.70 (m, 2H)、3.71 – 3.84 (m, 1H)、5.98 (d, 1H)、6.81(dd, 1H)、6.85 (d, 1H)、7.68 (dd, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 373/375;Rt = 1.78 min (Br同位素模式)。
步骤2：3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
将来自步骤1的4-溴代-3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(2.08g, 5.57 mmol)的甲醇(56 mL)溶液置于氩气氛下的钢质高压釜中。加入1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAS No. [95464-05-4]; 0.200 eq., 910 mg,1.11 mmol)和乙酸钾(4.00 eq., 2.19 g, 22.3 mmol)，并将混合物用一氧化碳吹扫3次。将混合物在约12.6巴的一氧化碳压力下于20℃下搅拌30分钟。再次将高压釜设定在真空下，然后施加约12巴的一氧化碳压力并将混合物加热至100℃，保持21 h，达到约13.3巴的最大压力。使反应冷却至室温，释放压力并将反应混合物真空浓缩。将所获得的粗产物通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到所需的酯(805 mg, 44%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (s, 6H)、0.97 – 1.10 (m, 9H)、1.25 – 1.29 (m, 1H)、1.70 – 1.74 (m, 2H)、3.58 – 3.68 (m, 1H)、3.73 (s, 3H)、4.64(br. s., 2H)、5.22 (d, 1H)、6.32 (d, 1H)、7.11 (t, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 323;Rt = 1.51 min。
中间体 1-28
3-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
步骤1：4-溴代-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺
用甲醇钠的甲醇溶液（CAS No. [124-41-4]; 18 eq., 38 mL的30wt%溶液）处理4-溴代-3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺（在中间体1-27的步骤1中制备;3.50 g, 9.38 mmol），并在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯吸收（take up）悬浮液并用水洗涤。将相分离并真空浓缩有机层。所获得的物质（3.44 g, 93%）不经进一步纯化即用于下一步骤中。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 385/ 387;Rt = 1.79 min (Br同位素模式)。
步骤2：3-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯甲酸甲酯
类似于中间体1-27的步骤2：使来自步骤1的4-溴代-3-甲氧基-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(3.44 g, 8.75 mmol)与1,1'-双(二苯膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷配合物(CAS No. [95464-05-4]; 0.2 eq., 1.43 g, 1.75 mmol)和乙酸钾(4.00eq., 3.44 g, 35.0 mmol)在甲醇(110 mL)中于钢质高压釜中在约16巴的一氧化碳压力下、在100℃下反应22 h，达到约18巴的最大压力。将所获得的粗产物通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到所需的酯(1.20 g, 39%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (s, 6H)、0.97 – 1.09 (m, 9H)、1.25 – 1.29 (m, 1H)、1.71 – 1.75 (m, 2H)、3.55 – 3.65 (m, 4H)、3.71 (s, 3H)、4.48(br. s., 2H)、4.97 (d, 1H)、6.29 (d, 1H)、7.10 (d, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 335; Rt = 1.52 min。
中间体 1-31
(±) 5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
和
步骤1：(±) 2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和(±) 4-氟代-5-硝基-2-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
用三乙胺(1.30 eq., 13.1 mL, 94.0 mmol)和3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售; 1.40 eq., 14.3 g, 101 mmol）处理2,4-二氟代-5-硝基苯甲酸甲酯(CASNo. [125568-71-0]; 15.7 g, 72.3 mmol)的乙腈(360 mL)溶液，并在室温下搅拌过夜。用水(300 mL)稀释反应化合物，并通过加入HCl水溶液(2M)将混合物的pH调节至pH 3。用乙酸乙酯萃取反应混合物并用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到(±) 2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和(±) 4-氟代-5-硝基-2-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯的混合物(约78:22, 33.5 g,定量)。该物质（其含有少量的相应的反式产物）不经进一步纯化即用于下一步骤中。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 339; Rt = 1.72 / 1.76 min。
步骤2：(±) 2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
类似于中间体1-28的步骤1：用甲醇钠的甲醇溶液(CAS No. [124-41-4]; 10eq., 38 mL的30wt%溶液)缓慢地处理甲醇(15 mL)中的来自步骤1的(±) 2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯和(±) 4-氟代-5-硝基-2-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯的冰冷却的混合物(约78:22; 7.00 g, 16.5 mmol)，并在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯吸收悬浮液并用水洗涤。将相分离，用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(2.9 g, 50%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 351; Rt = 1.57 min。
步骤3：(±) 5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯
类似于中间体1-19的步骤2：在乙酸乙酯(80 mL)中在室温下用Pd/C (10wt%;0.250 eq., 140 mg, 1.31 mmol)和氢气将来自步骤2的(±) 2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯(2.07 g, 5.26 mmol)氢化过夜以得到标题化合物(1.9 g, 定量)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.73 – 0.82 (m, 2H)、0.90 (d, 3H)、0.93 – 0.99 (m, 4H)、1.01 (s, 3H)、1.36 – 1.39 (m, 1H)、1.71 – 1.82 (m, 2H)、1.95– 1.99 (m, 1H)、3.47 – 3.58 (m, 1H)、3.65 (s, 3H)、3.69 (s, 3H)、4.29 (br. s.,2H)、4.91 (d, 1H)、6.10 (s, 1H)、7.03 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 321; Rt = 1.26 min (方法E)。
中间体 1-32
(±) 3-(5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
和
步骤1：1-溴代-4-氟代-2-甲氧基-5-硝基苯
将浓硫酸(50 mL)中的1-溴代-4-氟代-2-甲氧基苯(CAS No. [450-88-4]; 10.0g, 48.8 mmol)混合物冷却至0℃并用新鲜制备的发烟硝酸(1.05 eq., 2.1 mL, 51 mmol)与浓硫酸(1.85 eq., 4.8 mL, 90 mmol)的混合物逐滴处理。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟并以小份分批倒入冰水中。滤出所形成的沉淀物，用冷水洗涤并保持。用乙酸乙酯萃取滤液并且将有机层与分离的沉淀物合并。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到标题化合物(5.88 g, 44%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.00 (s, 3H)、7.44 (d, 1H)、8.40 (d,1H)。UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 248/250; Rt = 1.17 min (Br同位素模式; 方法E)。
步骤2：(±) 4-溴代-5-甲氧基-2-硝基-N-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺
类似于中间体1-19的步骤1：使来自步骤1的1-溴代-4-氟代-2-甲氧基-5-硝基苯(2.90 g, 11.6 mmol)与碳酸钾(1.10 eq., 1.76 g, 12.8 mmol)和3,3,5-三甲基环己胺（立体异构体的混合物，市售; 1.00 eq., 1.64 g, 11.6 mmol）在THF(87 mL)中于70℃下反应过夜以得到标题化合物(4.39 g, 97%)（以顺式非对映异构体(约92-94%)和反式非对映异构体(约6-8%)的外消旋混合物的形式），其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 顺式异构体): δ [ppm] = 0.81 – 0.94 (m, 8H)、1.04 (s, 3H)、1.08 (t, 1H)、1.35 – 1.38 (m, 1H)、1.76 – 1.79 (m, 2H)、2.02 – 2.05(m, 1H)、3.83 – 3.93 (m, 1H)、3.98 (s, 3H)、6.44 (s, 1H)、8.14 (br. d., 1H)、8.22(s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 371/373; Rt = 1.72 min (Br同位素模式; 方法E)。
步骤3：(±) (2E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
向来自步骤2的(±) 4-溴代-5-甲氧基-2-硝基-N-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺(6.79 g, 17.4 mmol)的DMF(129 mL)溶液中加入丙-2-烯酸甲酯(CAS No. [96-33-3]; 3.00 eq., 4.69 mL, 52.1 mmol)和三乙胺(2.00 eq., 4.84 mL, 34.7 mmol)。将混合物用氩气吹扫若干次并在室温下搅拌10分钟。加入四(三苯基膦)钯(0.150 eq., 3.01g, 2.61 mmol)，再次用氩气吹扫混合物并加热至110℃过夜。将反应混合物冷却至室温并用水稀释。将其用乙酸乙酯萃取（3次）并用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(3.9 g, 55%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 – 0.94 (m, 8H)、1.04 (s, 3H)、1.11 (t, 1H)、1.35 – 1.39 (m, 1H)、1.76 – 1.80 (m, 2H)、2.01 – 2.05 (m, 1H)、3.69(s, 3H)、3.85 – 3.96 (m, 1H)、4.00 (s, 3H)、6.39 (s, 1H)、6.53 (d, 1H)、7.66 (d,1H)、8.27 (br. d., 1H)、8.40 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 377; Rt = 1.68 min (方法E)。
步骤4：(±) 3-(5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
类似于中间体1-19的步骤2：用Pd/C (10wt%; 1.50 eq., 1.15 g, 10.8 mmol)处理来自步骤3的(±) (2E)-3-(2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙-2-烯酸甲酯(2.70 g, 7.17 mmol)的乙酸乙酯（190 mL）溶液，并在氢气氛下于室温下搅拌过夜。由于转化不完全，所以加入另一个量的Pd/C(10wt%; 0.50 eq., 382 mg,3.59 mmol)并在氢气氛下于室温下继续搅拌一天。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(2.34 g,84%)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.66 – 0.74 (m, 1H)、0.77 (t, 1H)、0.85 – 0.91 (m, 7H)、0.99 (s, 3H)、1.34 – 1.37 (m, 1H)、1.70 – 1.73 (m, 2H)、1.94– 1.97 (m, 1H)、2.40 – 2.44 (m, 2H)、2.58 – 2.62 (m, 2H)、3.33 – 3.41 (m, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.65 (s, 3H)、3.94 (br. d., 1H)、4.00 (br. s., 2H)、6.13 (s, 1H)、6.33 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 349; Rt = 1.49 min (方法F)。
中间体 1-33
(±) 3-(5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
和
步骤1：(±) 4-溴代-5-甲基-2-硝基-N-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺
类似于中间体1-19的步骤1：使1-溴代-4-氟代-2-甲基-5-硝基苯(CAS No.[170098-98-3]; 1.00 eq., 3.60 g, 15.4 mmol)与碳酸钾(1.10 eq., 2.34 g, 16.9mmol)和3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体的混合物，市售; 1.00 eq., 2.17 g, 15.4mmol)在THF(110 mL)中于室温下反应7天并在40℃下反应3小时以通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到标题化合物(5.1 g, 84%)（以顺式非对映异构体(约90%)和反式非对映异构体(约7%)的外消旋混合物的形式）。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6, 顺式异构体): δ [ppm] = 0.72 – 0.89 (m, 5H)、0.94 (s, 3H)、1.01 (s, 3H)、1.13 (t, 1H)、1.33 – 1.37 (m, 1H)、1.65 – 1.87 (m,2H)、1.98 – 2.02 (m, 1H)、2.37 (s, 3H)、3.75 – 3.88 (m, 1H)、7.16 (s, 1H)、7.82(br. d., 1H)、8.16 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 355/357; Rt = 1.84 min (Br同位素模式; 方法E)。
步骤2：(±) (2E)-3-(2-甲基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙-2-烯酸甲酯
类似于中间体1-32的步骤3：使来自步骤1的(±) 4-溴代-5-甲基-2-硝基-N-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯胺(2.41 g, 6.78 mmol)与丙-2-烯酸甲酯(CAS No. [96-33-3]; 3.00 eq., 1.83 mL, 20.4 mmol)、三乙胺(2.00 eq., 1.89 mL, 13.6 mmol)和四(三苯基膦)钯(0.150 eq., 1.18 g, 1.02 mmol)在DMF(48 mL)中于110℃下反应过夜以通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化之后得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(1.81 g, 73%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.75 – 0.94 (m, 8H)、1.02 (s, 3H)、1.15 (t, 1H)、1.34 – 1.38 (m, 1H)、1.67 – 1.86 (m, 2H)、1.99 – 2.02 (m, 1H)、2.42(s, 3H)、3.71 (s, 3H)、3.81 – 3.91 (m, 1H)、6.43 (d, 1H)、7.02 (s, 1H)、7.69 (d,1H)、7.98 (br. d., 1H)、8.38 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 361; Rt = 1.72 min (方法E)。
步骤4：(±) 3-(5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
类似于中间体1-19的步骤2：用Pd/C (10wt%; 1.50 eq., 801 mg, 7.53 mmol)处理来自步骤2的(±) (2E)-3-(2-甲基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙-2-烯酸甲酯(1.81 g, 5.02 mmol)在乙醇(100 mL)和乙酸乙酯(30 mL)的混合物中的溶液，并在氢气氛下于室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(1.76 g, 79%)，其不经进一步纯化。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 333; Rt = 1.52 min (方法F)。
参考实施例2-137
(±) 5-溴代-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
以类似于参考实施例2-51的方式由中间体1-2和1-异硫氰酸根合-4-[(三氟甲基)硫烷基]苯(CAS No. [189281-95-6])开始制备标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.18 (m, 10H)、1.32 - 1.48(m, 2H)、1.68 – 1.80 (m, 1H)、1.80 – 1.93 (m, 2H)、2.01 (t, 1H)、4.68 (t, 1H)、7.12 - 7.20 (m, 1H)、7.52 – 7.62 (m, 2H)、7.65 (d, 2H)、7.83 (d, 2H)、9.35 (s,1H)。
UPLC-MS:Rt = 1.81 min; m/z = 512.10 (ES+, M+1)。
中间体 1-34
(±) 3-(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
步骤1：3-(4-氟代-3-硝基苯基)丙酸甲酯
使3-(4-氟代-3-硝基苯基)丙酸(市售, CAS No. [160877-40-7]; 5.00 g, 23.5mmol)的甲醇(40 mL)溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸(3.50 eq., 8.05 g, 4.38 mL, 82.1mmol)逐滴处理。在加入后，将混合物升至室温并在此温度下搅拌2 h。用乙酸乙酯(300 mL)稀释反应混合物并用水（三次）和盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以得到标题化合物(5.2 g, 92%)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.70 (t, 2H)、2.93 (t, 2H), 、3.58(s, 3H)、7.51 (dd, 1H)、7.70 (ddd, 1H)、8.04 (dd, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + MeCN + H]+ = 269; Rt = 1.08 min (方法E)。
步骤2：(±) 3-(3-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
用3,3,5-三甲基环己胺(立体异构体的混合物，市售; 1.20 eq., 522 mg, 3.70mmol)、碳酸钠(2.00 eq., 852 mg, 6.16 mmol)和碳酸铯(1.00 eq., 1.00 g, 3.08mmol)处理来自步骤1的3-(4-氟代-3-硝基苯基)丙酸甲酯(700 mg, 3.08 mmol)的1,4-二氧杂环己烷(60 mL)溶液，升温至90℃并在此温度下搅拌过夜。在冷却至室温后，滤出沉淀物并用乙酸乙酯洗涤。将合并的滤液真空浓缩并在水和乙酸乙酯之间分配所获得的残余物。将相分离并用乙酸乙酯萃取水层。用水（两次）和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩以得到标题化合物(1.00 g, 93%)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6, 主要的顺式异构体): δ [ppm] = 0.75 – 0.86 (m,2H)、0.88 (d, 3H)、0.93 (s, 3H)、1.01 (s, 3H)、1.10 (t, 1H)、1.34 – 1.37 (m, 1H)、1.68 – 1.83 (m, 2H)、1.99 – 2.02 (m, 1H)、2.58 – 2.62 (m, 2H)、2.75 – 2.79 (m,2H)、3.57 (s, 3H)、3.73 – 3.82 (m, 1H)、7.07 (d, 1H)、7.44 (dd, 1H)、7.79 (br. d.,1H)、7.89 (d, 1H)。
步骤3：(±) 3-(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
用Pd/C (10wt%; 0.33 eq., 100 mg, 0.94 mmol) 处理来自步骤2的(±) 3-(3-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(1.00 g, 2.87 mmol)的乙酸乙酯（120 mL）溶液，并在氢气氛下于室温下搅拌过夜。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到标题化合物(600 mg, 66%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.64 (q, 1H)、0.76 (t, 1H)、0.85 –0.96 (m, 10H)、1.32 – 1.37 (m, 1H)、1.65 – 1.69 (m, 2H)、1.94 – 1.98 (m, 1H)、2.56 – 2.63 (m, 2H)、3.27 – 3.37 (m, 1H)、3.57 (s, 3H)、3.86 (br. d., 1H)、4.42(br. s., 2H)、6.28 – 6.37 (m, 3H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 1.50 min (方法F)。
中间体 1-35
(±) (3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
步骤1：(±) (3-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
在133 mL的四氢呋喃中加入2.5 g (12 mmol) 2-(4-氟代-3-硝基苯基)乙酸甲酯(CAS No. [226888-37-5])。在加入1.8 g (9.6 mmol)碳酸钾后，加入2.3 g (16 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺(市售)并将反应混合物在50℃下加热48 h。将反应混合物过滤并蒸发。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用乙酸乙酯反复萃取水相两次，并使合并的有机萃取液干燥（硫酸钠）。将溶剂蒸发，得到4.6 g (> 100%)的所需产物。
步骤2：(±) (3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
将来自步骤1的 4.6 g (14 mmol) (±) (3-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯溶于乙酸乙酯(207 mL)中。在加入 186 mg (2.6 mmol) Pd/C(10%)之后，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。通过玻璃纤维过滤器将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。在将溶剂蒸发之后，获得 3 g (71%) 的所需产物（粗）。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 305; Rt = 1.44 min (方法F)。
中间体 1-36
{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯
以类似于中间体1-35的方式由2-(4-氟代-3-硝基苯基)乙酸甲酯(CAS No.[226888-37-5])和3,3,5,5-四甲基环己胺盐酸盐(市售)合成中间体1-36。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 319; Rt = 1.49 min (方法F)。
中间体 1-37
(±) 3-(3-氨基-4-{[-3,3-二甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯
以类似于中间体1-34的方式由3-(4-氟代-3-硝基苯基)丙酸甲酯(中间体1-34，步骤1)和(±) 3,3-二甲基环己胺(市售)合成中间体1-37。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 305; Rt = 1.41 min (方法F)。
中间体 1-38
3-{3-氨基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙酸甲酯
以类似于中间体1-34的方式由3-(4-氟代-3-硝基苯基)丙酸甲酯(中间体1-34，步骤1)和3,3,5,5-四甲基环己胺盐酸盐(市售)合成中间体1-38。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 363; Rt = 1.69 min (方法A)。
中间体 1-39
(±) (5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
步骤1：(4-氟代-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸
将(4-氟代-2-甲基苯基)乙酸(6 g, 35 mmol CAS No. [407640-40-8])悬浮于浓硫酸(36 ml)中并冷却至-10℃。然后逐滴加入硝酸(1.8 ml 90 %)和硫酸(2.6 ml 浓)的混合物，在-10℃下搅拌1 h并倒入冰中。滤出沉淀物并干燥以得到6.46 g (84%)的标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.31 (s, 3H)、3.75 (s, 2H)、7.45 (d,1H)、8.05 (d, 1H)。
步骤2：(4-氟代-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯
使来自步骤1的(4-氟代-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸(9 g, 42 mmol)的甲醇(78mL)溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸(3.50 eq., 7.8 mL, 147 mmol)逐滴处理。在加入后，将混合物升至室温并在此温度下搅拌24 h。将反应混合物真空浓缩至一半体积，用乙酸乙酯稀释并用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以得到标题化合物(8.7 g, 90%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H)、3.64 (s, 3H)、3.88 (s,2H)、7.48 (d, 1H)、8.09 (d, 1H)。
步骤3：(±) (2-甲基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
在133 mL的四氢呋喃中加入来自步骤2的 2 g (8.8 mmol) (4-氟代-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯。在加入 1.33 g (9.6 mmol) 碳酸钾之后，将反应混合物在室温下搅拌10 min。加入1.6 g (11 mmol) 3,3,5-三甲基环己胺(市售)并将反应混合物在50℃下加热过夜。将反应混合物过滤并使滤液蒸发。在乙酸乙酯和水之间分配残余物。用乙酸乙酯反复萃取水相两次，并将合并的有机萃取物干燥（硫酸钠）。将溶剂蒸发，得到3.32 g (>100%)的所需产物。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 349; Rt = 1.65 min (方法F)。
步骤4：(±) (5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
将来自步骤3的 3.3 g (9.5 mmol) (±) (2-甲基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯溶于乙酸乙酯(143 mL)中。在加入 198 mg (1.8 mmol)Pd/C之后，将反应混合物在氢气氛下于室温下搅拌过夜。通过玻璃纤维过滤器将催化剂滤出并用乙酸乙酯洗涤。由于转化不完全，所以将氢化程序重复两次。在将溶剂蒸发之后，获得 3 g (98%) 的所需产物（粗）。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 318; Rt = 1.50 min (方法F)。
中间体 1-40
{5-氨基-2-甲基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯
以类似于中间体1-39（步骤3、4）的方式由(4-氟代-2-甲基-5-硝基苯基)乙酸甲酯(中间体1-39，来自步骤2的产物)和3,3,5,5-四甲基环己胺(市售)制备标题化合物。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 333; Rt = 1.54 min (方法F)。
中间体 1-41
(±) (5-氨基-2-氟代-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
步骤1：(2,4-二氟代-5-硝基苯基)乙酸
将(2,4-二氟代苯基)乙酸(市售)(6 g, 34 mmol)悬浮于浓硫酸(36 ml)中并冷却至0℃。然后逐滴加入硝酸(1.8 ml 90%)和硫酸(2.5 ml 浓)的混合物，在0℃下搅拌1 h并倒入冰中。滤出沉淀物并干燥以得到6.9 g (91%)的标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.77 (s, 2H)、7.65 – 7.77 (m, 1H)、8.32 (tr, 1H)、
12.71 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 232; Rt = 1.03 min (方法E)。
步骤2：(2,4-二氟代-5-硝基苯基)乙酸甲酯
使来自步骤1的(2,4-二氟代-5-硝基苯基)乙酸(10 g, 46 mmol)的甲醇(85 mL)溶液在冰浴中冷却并用浓硫酸(3.50 eq., 8.6 ml, 161 mmol)逐滴处理。在加入后，将混合物升至室温并在此温度下搅拌24 h。将反应混合物真空浓缩至一半体积，用乙酸乙酯稀释并用水、碳酸氢钠饱和溶液和盐水洗涤有机层。经硫酸钠干燥有机层并真空浓缩以得到标题化合物(10.5 g, 98%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.66 (s, 2H)、3.91 /s, 3H)、7.69 –7.80 (m, 1H)、8.36 (tr, 1H)。
步骤3：(±) (2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
将来自步骤2的(2,4-二氟代-5-硝基苯基)乙酸甲酯(3.5 g, 15 mmol)溶于乙腈(130 mL)中。加入三乙胺(4.6 mL, 33 mmol)和3,3,5-三甲基环己胺盐酸盐(2.9 g, 16mmol，市售)并将混合物在50℃下搅拌过夜。将溶剂蒸发，在水和乙酸乙酯之间分配残余物并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物(5.3 g, 99%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 353; Rt = 1.66 min (方法F)。
步骤4：(±) (5-氨基-2-氟代-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
将来自步骤3的(±) (2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯(3 g, 8.5 mmol)悬浮于甲醇(35 mL)中并加入氯化锡(II)(11.3 g, 59mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜并真空浓缩。在水(200 mL)和乙酸乙酯(200 mL)之间分配残余物，然后用碳酸钠溶液将pH调节至10。经硅藻土过滤混合物并用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到2.46 g (89%)的所需产物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.61 – 0.71 (m, 1H)、0.78 (tr, 1H)、0.85 – 1.02 (m, 10H)、1.32 – 1.40 (m, 1H)、1.62 – 1.79 (m, 2H)、1.93 – 2.02 (m,1H)、3.41 (s, 2H)、3.59 (s, 3H), 、4.27 – 4.44 (m, 2H)、6.22 (d, 1H)、6.39 (d,1H)。
中间体 1-42
{5-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯
以类似于制备中间体1-41的方式制备标题化合物，在步骤2中使用3,3,5,5-四甲基环己胺(市售)代替3,3,5-三甲基环己胺盐酸盐。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 – 1.00 (m, 9H)、1.09 (s, 6H)、1.22 – 1.30 (m, 1H)、1.68 – 1.77 (m, 2H)、3.41 (s, 2H)、3.58 (s, 3H)、4.28 – 4.44(m, 2H)、6.18 (d, 1H)、6.39 (d, 1H)。
中间体 1-43
(±) (5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
步骤1：(±) (2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
将(±) (2-氟代-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯(2.5 g, 7 mmol，来自中间体1-41的步骤2的产物)悬浮于甲醇(50 mL)中并用甲醇中的甲醇钠(13.3 mL, 70 mmol , 30%溶液)在室温下处理过夜。然后，在水和乙酸乙酯之间分配混合物，将层分离并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 – 0.97 (m, 12H)、1.34 – 1.41(m, 1H)、1.74 – 1.85 (m, 2H)、2.00 – 2.08 (m, 1H)、3.55 (s, 2H)、3.59 (s, 3H)、3.88 (s, 3H)、6.35 (s, 1H)、7.98 (s, 1H)、8.21 (d, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 365; Rt = 1.61 min (方法F)。
步骤2：(±) (5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯
用Pd/C (10wt%; 0.33 eq., 250 mg, 2.8 mmol)处理来自步骤1的(±) (2-甲氧基-5-硝基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)乙酸甲酯(2.66 g, 7.3 mmol)的四氢呋喃(70 mL)和甲醇(30 mL)溶液，并在氢气氛下于室温下搅拌6 h。经硅藻土过滤反应混合物，用乙酸乙酯洗涤并将滤液真空浓缩以得到标题化合物(2.38 g, 97%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.65 – 0.82 (m, 2H)、0.85 – 1.03(m, 10H)、1.32 – 1.40 (m, 1H)、1.68 – 1.79 (m, 2H)、1.93 – 2.00 (m, 1H)、3.35 (s,2H)、3.55 (s, 3H)、3.62 (s, 3H)、3.97 – 4.13 (m, 2H)、6.14 (s, 1H)、6.36 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 335; Rt = 1.18 min (方法E)。
中间体 1-44
{5-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲基
步骤1：{2-甲氧基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯
将{2-氟代-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯(2.5 g,6.8 mmol，中间体1-42，来自步骤3的产物)悬浮于甲醇(50 mL)中并用甲醇中的甲醇钠(13mL, 68 mmol , 30% 溶液)在室温下处理过夜。然后，在水和乙酸乙酯之间分配混合物，将层分离并用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩以得到标题化合物。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 379; Rt = 1.65 min (方法F)。
步骤2：{5-氨基-2-甲氧基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯
将来自步骤1的{2-甲氧基-5-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}乙酸甲酯(2.3 g, 6 mmol)悬浮于甲醇(30 mL)中并加入氯化锡(II)(8 g, 42 mmol)。将混合物在70℃下搅拌过夜并蒸发。在水(250 mL)和乙酸乙酯(200 mL)之间分配残余物，然后用碳酸钠溶液将pH调节至10。经硅藻土过滤混合物并用水、盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，真空浓缩并通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化以得到标题化合物(1.09 g, 51%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (s, 6H)、1.10 (s, 6H)、1.23 –1.30 (m, 1H)、1.73 – 1.80 (m, 2H)、3.35 (s, 2H)、3.56 (s, 3H)、3.62 (s, 3H)、4.03– 4.12 (m, 2H)、6.15 (s, 1H)、6.37 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 348; Rt = 1.42 min (方法D)。
中间体 1-45
3-{3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙酸甲酯
步骤1：(2E)-3-{2-氟代-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙烯酸甲酯
将4-溴代-3-氟代-2-硝基-N-(3,3,5,5-四甲基环己基)苯胺(在中间体1-27的步骤1中制备; 2.20 g, 5.89 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(73 mL)中，然后加入丙烯酸甲酯(1.59 mL, 17.68 mmol)和三乙胺(1.64 mL, 11.79 mmol)。用氩气将混合物脱气15 min，然后加入四(三苯基膦)钯(681 mg, 0.59 mmol)并将反应在120℃下加热18 h。使反应冷却并加入盐水(50 mL)和乙酸乙酯(50 mL)。将层分离并用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取水层。经固体硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯）将粗物质纯化以得到橙色固体形式的标题化合物(0.88 mg, 39%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.96 (s, 6H)、1.09 (s, 6H)、1.05 -1.31 (m, 2H)、1.81 (d, 2H)、3.73 (m, 1H)、3.79 (s, 3H)、6.31 (d, 1H)、6.63 (d,1H)、7.52 (dd, 1H)、7.73 (d, 1H)。
UPLC-MS (ESI-): [M - H]- = 377; Rt = 1.12 min (方法G)。
步骤2：3-{3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙酸甲酯
向来自步骤1的(2E)-3-{2-氟代-3-硝基-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙-2-烯酸甲酯(880 mg, 2.32 mmol)的四氢呋喃(44 mL)溶液中加入5% 钯/碳(494mg, 0.23 mmol)，并将反应在氢气氛(1 atm)下搅拌18 h。使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤反应并浓缩滤液。将残余物通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯）纯化以得到棕色油状物形式的标题化合物(858 mg, 定量)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.92 (s, 6H)、1.10 (s, 6H)、0.87 -1.26 (m, 4H)、1.85 (d, 2H)、2.58 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)、3.20 (br. s., 3H)、3.49-3.60 (m, 1H)、3.67 (s, 3H)、6.36 (d, 1H)、6.58 (dd, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 351; Rt = 1.05 min (方法G)。
实施例
参考实施例2-1
(±) N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将250 mg (1.08 mmol) (±) N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)溶于10 mL 四氢呋喃中。加入206 mg (0.11 mmol) 2,4-二乙基-1-异硫氰酸根合苯和337 µL (2.15 mmol) N,N'-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70℃下搅拌24小时。移除溶剂并用二氯甲烷稀释残余物。用水和盐水洗涤有机相。在经硫酸钠干燥后，移除溶剂并通过柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到264 mg (56%)的所需产物。
UPLC-MS:Rt= 1.22 min。
MS (ESIpos): m/z = 390.5 (M+H)+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.74 (s, 3 H)、0.88 - 1.01 (m, 7H)、1.17 - 1.46 (m, 8 H)、1.48 - 1.75 (m, 3 H)、1.80 - 2.00 (m, 2 H)、2.52 - 2.77(m, 4 H)、4.09 - 4.35 (m, 1 H)、5.99 (br. s., 1 H)、6.92 - 7.26 (m, 5 H)、7.37(d, 1 H)、7.57 (d, 1 H)。
参考实施例2-1-1
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，对映异构体A
将外消旋化合物(±) N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-1; 78 mg)通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA, 5µM 250x20mm; 进样: 78 mg 在 3 x 0.3 mL (丙酮/乙酸乙酯)中; 溶剂: 二氧化碳、2-丙醇、二乙胺(75:25:0.4); 流速: 80 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到30 mg标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 2-5 – 4.0 min)和30 mg对映异构体B，在参考实施例2-1-2中所述。
参考实施例2-1-2
N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，对映异构体B
将外消旋化合物(±) N-(2,4-二乙基苯基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-1; 78 mg)通过手性HPLC(柱：Chiralpak IA, 5µM 250x20mm; 进样: 78 mg 在 3 x 0.3 mL (丙酮/乙酸乙酯)中; 溶剂: 二氧化碳、2-丙醇、二乙胺(75:25:0.4); 流速: 80 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到30 mg 标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 4.5 – 5.5 min)和30 mg 对映异构体A，在参考实施例2-1-1中所述。
实施例2-8
{[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸叔丁酯
以类似于参考实施例2-1的方式由2.5 g (18.7 mmol) 的中间体1-14开始制备化合物，得到2.5 g (65%)的所需产物。
LC-MS :Rt = 1.72 min; MS (ES+, M+1) 562; MS (ES-, M-1) 560。
实施例2-9
{[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸
向{[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]氧基}乙酸叔丁酯(实施例2-8; 2.5 g, 4.45 mmol)的二氧杂环己烷(20 mL)溶液中加入HCl的二氧杂环己烷(4N, 23 mL)溶液。然后将反应混合物在环境温度下搅拌4h。然后使二氧杂环己烷蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯中，滤出沉淀物并随后干燥。获得的所需产物的收率为71%(1.65 g)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ [ppm] = 0.99 (s, 6 H)、1.14 (s, 6 H)、1.21 -1.42 (m, 2 H)、1.66 - 1.73 (m, 2 H)、2.04 (t, 2 H)、4.71 (s, 2 H)、4.76 (br. m, 1H)、6.85 - 6.91 (m, 2 H)、7.48 - 7.54 (m, 2 H)、7.61 - 7.65 (m, 2 H)、7.70 - 7.82(m, 1H)、10.8 (br. s., 1 H)、13.0 (br. s., 1 H)。
LC-MS:Rt = 1.22 min; MS (ES+, M+1) 506; MS (ES-, M-1) 504。
参考实施例2-24
(±) 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
将(±) 2-氯代-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(中间体1-21; 250 mg, 0.747 mmol)和4-(二氟甲氧基)苯胺(3.0 eq., 0.28 mL, 2.2 mmol)的NMP(0.5 mL)溶液加热至110℃过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并用碳酸钠饱和水溶液、水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩并通过快速色谱法(SiO2-己烷/乙酸乙酯)纯化所获得的物质以得到标题化合物(231 mg, 67%)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 – 0.99 (m, 6H)、1.06 – 1.14(m, 4H)、1.39 – 1.46 (m, 2H)、1.72 – 1.81 (m, 1H)、1.87 – 1.90 (m, 2H)、2.06 (t,1H)、3.84 (s, 3H)、4.65 – 4.73 (m, 1H)、7.14 (t, 1H)、7.16 – 7.18 (m, 2H)、7.63 –7.68 (m, 2H)、7.76 – 7.78 (m, 2H)、7.91 (s, 1H)、9.05 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 458; Rt = 1.38 min。
参考实施例2-26
(±) 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸
用氢氧化锂(5.0 eq., 10 mg, 0.44 mmol)处理(±) 2-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯(参考实施例2-24; 40mg, 0.088 mmol)在THF/水(1:1, 2 mL)混合物中的溶液，并在70℃下搅拌20 h，冷却至室温并在室温下继续搅拌2天。用2 M 盐酸水溶液酸化反应混合物(pH 4-5)并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所获得的粗产物(40 mg, 93%)不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 – 0.99 (m, 6H)、1.06 – 1.14(m, 4H)、1.39 – 1.46 (m, 2H)、1.73 – 1.82 (m, 1H)、1.87 – 1.90 (m, 2H)、2.06 (t,1H)、4.65 – 4.73 (m, 1H)、7.14 (t, 1H)、7.16 – 7.19 (m, 2H)、7.61 – 7.68 (m, 2H)、7.75 – 7.78 (m, 2H)、7.89 (s, 1H)、9.05 (br. s., 1H)、12.48 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 444; Rt = 1.19 min。
参考实施例2-51
(±) N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺
将0.71 g (0.72 mmol) (±) N 1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]苯-1,2-二胺(中间体1-5)溶于14 mL 四氢呋喃中。加入0.16 g (0.72 mmol) 三氟甲氧基苯基异硫氰酸酯和0.18g (1.44 mmol) N,N'-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70℃下搅拌两小时。移除溶剂并用二氯甲烷稀释残余物。用水和盐水洗涤有机相。在经硫酸钠干燥后，移除溶剂并通过柱色谱法(HPLC)纯化残余物，得到0.13 g (41%)的所需产物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.00 (m, 6H)、1.00 - 1.13(m, 4H)、1.30 - 1.47 (m, 2H)、1.69 - 1.95 (m, 3H)、2.06 (t, 1H)、4.54 - 4.78 (m,1H)、6.92 - 7.11 (m, 2H)、7.24 - 7.44 (m, 3H)、7.53 (d, 1H)、7.80 (d, 2H)、9.02(s, 1H)。
参考实施例2-51-1
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，对映异构体A
将外消旋化合物(±) N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-51; 120 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x20mm; 进样:120 mg 在 6 x 0.3 mL (二氯甲烷)中; 溶剂: 己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1); 流速:20 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到50 mg 标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 4.8-5.5 min)和38 mg 对映异构体B，在参考实施例2-51-2中所述。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 1.01 (m, 6H)、1.01 - 1.24(m, 4H)、1.32 - 1.44 (m, 2H)、1.72 - 1.94 (m, 3H)、2.06 (t, 1H)、4.60 - 4.69 (m,1H)、7.00 - 7.04 (m, 2H)、7.30 (d, 2H)、7.35 - 7.40 (m, 1H)、7.53 (d, 1H)、7.77 -7.82 (m, 2H)、8.99 (s, 1H)。
参考实施例2-51-2
N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺，对映异构体B
将外消旋化合物(±) N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-51; 120 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x20mm; 进样:120 mg 在 6 x 0.3 mL (二氯甲烷)中; 溶剂: 己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1); 流速:20 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到38 mg 标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 5.9-6.9 min)和50 mg 对映异构体A，在参考实施例2-51-1中所述。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 - 1.00 (m, 6H)、1.02 - 1.14(m, 4H)、1.32 - 1.44 (m, 2H)、1.73 - 1.93 (m, 3H)、2.06 (t, 1H)、4.60 - 4.69 (m,1H)、6.98 - 7.06 (m, 2H)、7.28 - 7.39 (m, 3H)、7.51 - 7.56 (m, 1H)、7.77 - 7.82(m, 2H)、8.99 (s, 1H)。
表2中的参考实施例以类似于参考实施例2-51的方式由相应的中间体开始制备，并且其中如所述那样适当分离成其对映异构体。
表2
实施例2-110
(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯
将548 mg (1.10 mmol) (±) 5-溴代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-61)、190.1 mg (2.21 mmol) 丙烯酸甲酯（methacrylate）、57.1 mg (0.19 mmol) 三-2-甲苯基膦和24.8 mg (0.11 mmol) 乙酸钯(II)溶于7.8 mL 乙腈中。在加入0.18 mL (1.26 mmol) 三乙胺之后，将反应混合物于微波炉中在110℃下加热60 min。将反应混合物置于快速柱上并用乙酸乙酯(250 mL)洗涤以移除催化剂和盐。将滤液蒸发至干燥并通过柱色谱法纯化残余物以得到328.5 mg (56%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.57 min; m/z = 502 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.23 (m, 10H)、1.31 - 1.48(m, 2H)、1.68 - 2.12 (m, 4H)、3.69 (s, 3H)、4.57 - 4.77 (m, 1H)、6.55 (d, 1H)、7.28 - 7.43 (m, 3H)、7.59 (d, 1H)、7.70 - 7.81 (m, 2H)、7.85 (d, 2H)、9.14 (s,1H)。
实施例2-110-1
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体A
将外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯 (实施例2-110; 328 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x30mm; 进样: 328 mg 在 7 x 0.57 mL二氯甲烷中; 溶剂: 己烷、乙醇、二乙胺(80:20:0.1); 流速: 50 mL/min; 检测: UV 280 nm)分离成其对映异构体，得到115 mg的标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 10-12.8 min)和120 mg的对映异构体B，在实施例2-110-2中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.23 (m, 10H)、1.40 (t, 2H)、1.68 - 1.98 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.58 - 4.78 (m, 1H)、6.55 (d,1H)、7.28 - 7.43 (m, 3H)、7.59 (d, 1H)、7.68 - 7.81 (m, 2H)、7.85 (d, 2H)、9.14(s, 1H)。
实施例2-110-2
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体B
将外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯 (实施例2-110; 328 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x30mm; 进样: 328 mg 在 7 x 0.57 mL 二氯甲烷中; 溶剂: 己烷、乙醇、二乙胺(80:20:0.1); 流速: 50 mL/min; 检测: UV 280 nm)分离成其对映异构体，得到120 mg的标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 13-15.9 min)和115 mg的对映异构体A，在实施例2-110-1中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.23 (m, 10H)、1.40 (t, 2H)、1.68 - 1.98 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.58 - 4.78 (m, 1H)、6.55 (d,1H)、7.28 - 7.43 (m, 3H)、7.59 (d, 1H)、7.68 - 7.81 (m, 2H)、7.85 (d, 2H)、9.14(s, 1H)。
实施例2-111
(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸
和
将70 mg (0.14 mmol) (±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(实施例2-110)溶于0.6 mL二氧杂环己烷中。加入6.7 mg (0.28 mml) LiOH和0.2 mL H2O，并将反应混合物在70℃下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干燥并使残余物悬浮于水(10 mL)中。在将混合物酸化至pH 4(1N HCl)之后，将反应混合物在室温下搅拌两小时。滤出固体，用水洗涤并干燥过夜，得到49.3 mg (69%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.35 min; m/z = 488.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.21 (m, 10H)、1.31 - 1.52(m, 2H)、1.68 - 2.13 (m, 4H)、4.69 (br., 1H)、6.43 (d, 1H)、7.19 - 7.48 (m, 3H)、7.52 - 7.73 (m, 3H)、7.81 (d, 2H)、9.39 (br. s, 1H)、12.18 (br. s., 1H)。
实施例2-111-1
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸，对映异构体A
如前文提及的实施例2-111中所述，将115 mg (0.23 mmol) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体A(实施例2-110-1)皂化，得到83.2 mg (71%)的所需化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.18 (m, 10H)、1.34 - 1.50(m, 2H)、1.67 - 1.84 (m, 1H)、1.88 (d, 2H)、2.04 (t, 1H)、4.68 (br. s., 1H)、6.43(d, 1H)、7.29 - 7.44 (m, 3H)、7.53 - 7.74 (m, 3H)、7.81 (d, 2H)、9.29 (br. s.,1H)、12.19 (br. s., 1H)。
实施例2-111-2
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸，对映异构体B
如实施例2-111中所述，将120 mg (0.24 mmol) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体B(实施例2-110-2)皂化，得到90.4 mg (74%)的所需化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.18 (m, 10H)、1.32 - 1.57(m, 2H)、1.67 - 1.98 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、4.71 (br. s., 1H)、6.43 (d, 1H)、7.30- 7.51 (m, 3H)、7.55 - 7.74 (m, 3H)、7.78 (d, 2H)、9.58 (br. s., 1H)、12.19 (br.s., 1H)。
实施例2-112
(±) (2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸甲酯
和
将500 mg (0.98 mmol) (±) 5-溴代-N-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-137)、168 mg (1.95mmol) 丙烯酸甲酯（methacrylate）、50.5 mg (0.17 mmol) 三-2-甲苯基膦和21.9 mg(0.1 mmol) 乙酸钯(II)溶于6.9 mL 乙腈中。在加入0.16 mL (1.11 mmol) 三乙胺之后，将反应混合物于微波炉中在110℃下加热60 min。由于反应不完全，所以加入额外的试剂(每次1 eq.)并在加热块中继续加热(110℃)过夜。将反应混合物置于快速柱上并用乙酸乙酯(250 mL)洗涤以移除催化剂和盐。将滤液蒸发至干燥并通过柱色谱法纯化残余物，得到38.5 mg (7%)标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.69和1.75 min; m/z = 518.2 (ES+, M+1, 方法B)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.18 (m, 10H)、1.32 – 1.49(m, 2H)、1.70 – 1.98 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、3.71 (s, 3H)、4.70 (br., 1H)、6.58 (d,1H)、7.38 – 7.48 (m, 1H)、7.54 – 7.90 (m, 7H)、9.35 (s, 1H)。
实施例2-113
(±) (2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸
和
将30 mg (0.06 mmol) (±) (2E)-3-{2-({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨基)-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙烯酸甲酯(实施例2-112)溶于0.3mL二氧杂环己烷中。加入2.8 mg (0.12 mml) LiOH和0.08 mL H2O，并将反应混合物在70℃下搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干燥并使残余物悬浮于水(10 mL)中。在将混合物酸化至pH 4(1N HCl)之后，将反应混合物在室温下搅拌两小时。滤出固体，用水洗涤并干燥过夜，得到21.5 mg (70%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.51 min; m/z = 504.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.17 (m, 10H)、1.39 (d, 1H)、1.47 (d, 1H)、1.67 - 1.85 (m, 1H)、1.89 (br., 2H)、2.04 (t, 1H)、4.71 (t, 1H)、6.46 (d, 1H)、7.45 (d, 1H)、7.59 - 7.89 (m, 7H)、9.69 (br., 1H)、12.23 (br., 1H)。
实施例2-114
(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
和
将1.01 g (2.01 mmol) (±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(实施例2-110)溶于43.9 mL乙醇中。加入 42.9 mg (0.4 mmol) Pd/C，并将反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌12小时。通过玻璃纤维过滤器滤出催化剂，将溶剂蒸发并通过柱色谱法纯化残余物，得到0.63 g(56%)的所需化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.31 min; m/z = 504.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.13 (m, 10H)、1.38 (d, 2H)、1.70 - 1.92 (m, 3H)、1.95 - 2.09 (m, 1H)、2.63 (t, 2H)、2.88 (t, 2H)、3.57 (s,3H)、4.61 (br. s., 1H)、6.87 (d, 1H)、7.21 (s, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.78 (d, 2H)、8.98 (s, 1H)。
实施例2-114-1
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A
将外消旋化合物(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-114; 627 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM250x20 mm; 进样: 627 mg 在 8 x 0.7 mL 二氯甲烷/甲醇中; 溶剂: 己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1); 流速: 40 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到214 mg的标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 7.8-8.9 min)和200 mg的对映异构体B，在实施例2-114-2中所述。将标题化合物（对映异构体A）通过分析型手性HPLC进一步表征(系统:Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 柱: Chiralpak IA 3µm 100x4.6 mm;溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺 70:30:0.1 (v/v/v); 流速: 1.0 mL/min; 温度: 25℃;溶液: 1.0 mg/mL EtOH/MeOH (1:1); 进样: 5.0 µl; 检测: DAD 254 nm):Rt = 3.64min。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.15 (m, 10H)、1.38 (d, 2H)、1.68 - 1.94 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.56 - 2.68 (m, 2H)、2.80 - 2.94 (m, 2H)、3.57(s, 3H)、4.51 - 4.71 (m, 1H)、6.87 (d, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.42 (d,1H)、7.78 (d, 2H)、8.98 (s, 1H)。
将另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 = 13.2°+/- 0.06° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-114-2
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B
将外消旋化合物(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-114; 627 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM250x20 mm; 进样: 627 mg 在 8 x 0.7 mL 二氯甲烷/甲醇中; 溶剂: 己烷、2-丙醇、二乙胺(70:30:0.1); 流速: 40 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到200 mg的标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 12.7-14.8 min)和214 mg的对映异构体A，在实施例2-114-1中所述。将标题化合物（对映异构体B）通过分析型手性HPLC进一步表征(系统: Waters: Alliance 2695, DAD 996, ESA: Corona; 柱: Chiralpak IA 3µm 100x4.6mm; 溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺 70:30:0.1 (v/v/v); 流速: 1.0 mL/min; 温度: 25℃; 溶液: 1.0 mg/mL EtOH/MeOH (1:1); 进样: 5.0 µl; 检测: DAD 254 nm):Rt =5.74 min。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.13 (m, 10H)、1.38 (d, 2H)、1.65 - 1.91 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.63 (t, 2H)、2.87 (t, 2H)、3.57 (s, 3H)、4.61(br. s., 1H)、6.82 - 6.91 (m, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.78(d, 2H)、8.99 (s, 1H)。
将另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 = -12.2°+/- 0.04° (C = 1.0000 g/ 100 mL, 甲醇)。
实施例2-115
(±) 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
和
以类似于实施例2-114的方式由150 mg (0.31 mmol) (±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯(实施例2-138)开始制备标题化合物。获得136.4 mg (86%)。
UPLC-MS:Rt = 1.41 min; m/z = 488.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.07 (m, 10H)、1.39 (d, 2H)、1.70 - 1.92 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、2.64 (t, 2H)、2.89 (t, 2H)、3.58 (s, 3H)、4.55- 4.73 (m, 1H)、6.87 - 6.95 (m, 1H)、7.27 (s, 1H)、7.46 (d, 1H)、7.60 - 7.69 (m,2H)、7.82 - 7.91 (m, 2H)、9.24 (s, 1H)。
将实施例2-115的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC分离(系统: 2xLabomatic Pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic LabcolVario 4000 Plus; 柱: Chiralpak IF 5µm 250x30 mm; 溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺70:30:0.1 (v/v/v); 流速: 50 mL/min; 温度: 室温; 溶液: 520 mg / 5 mL DCM/2-丙醇; 进样: 4 x 1.3 mL; 检测: UV 254 nm)并通过手性HPLC(系统: Agilent 1260; 柱:Chiralpak IF 5µm 150x4.6 mm; 溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺 70:30:0.1 (v/v/v);流速: 1.0 mL/min; 温度: 25℃; 溶液: 1.0 mg/mL EtOH/MeOH 2:1; 进样: 5.0 µl; 检测: DAD 254 nm)和比旋光度进行分析表征：
实施例2-115-1
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A
Rt = 3.04 min; [α]D 20 = 10.5° +/- 0.99° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-115-2
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B
Rt = 4.34 min; [α]D 20 = -13.3° +/- 0.80° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
以类似于参考实施例2-150的方式由(±) 3-(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(中间体1-34)和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表3中的实施例。根据所给的程序分离和分析对映异构体。
表3
实施例2-116
(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺
和
将500 mg (1.01 mmol) (±) 5-溴代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-61)、140 mg (2.02 mmol) 丙烯酰胺、52 mg (0.17 mmol) 三-2-甲苯基膦和22.6 mg (0.10 mmol) 乙酸钯(II)溶于7 ml 乙腈中。在加入 116.2 mg (1.15 mmol) 三乙胺之后，将反应混合物于微波炉中在110℃下加热一小时。在反应完成后，将反应混合物倒入水/NH4Cl/二氯甲烷的混合物中并剧烈搅拌。将有机相分离，用盐水洗涤并干燥。在溶剂蒸发后，通过HPLC纯化残余物，得到52.7 mg (10%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.28 min; m/z = 487.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.18 (m, 10H)、1.31 - 1.50(m, 2H)、1.69 - 1.95 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、4.66 (t, 1H)、6.51 (d, 1H)、6.99 (br.s., 1H)、7.23 (d, 1H)、7.33 (d, 2H)、7.41 - 7.51 (m, 2H)、7.52 - 7.62 (m, 2H)、7.82 (d, 2H)、9.11 (s, 1H)。
实施例2-116-1
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺，对映异构体A
将外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺(实施例2-116; 42 mg 在1.5 mL 二氯甲烷/N,N-二甲基甲酰胺 2:1 中)通过SFC(系统：Sepiatec Prep SFC100; 柱: ChiralpakIA, 5µM 250x20 mm; 进样: 42 mg 在 1 x 0.5 mL和4 x 0.25 mL 二氯甲烷/二甲基甲酰胺 2:1 中; 溶剂: CO2/2-丙醇/二乙胺 (0.2%) (70:30); 流速: 80 mL/min; 压力: 100巴; 温度: 40 ℃; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到14.1 mg的标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 3.0-3.6 min；纯度 93%)和19.7 mg的对映异构体B，在实施例2-116-2中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.18 (m, 10H)、1.31 - 1.50(m, 2H)、1.69 - 1.95 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、4.66 (t, 1H)、6.51 (d, 1H)、6.99 (br.s., 1H)、7.23 (d, 1H)、7.33 (d, 2H)、7.41 - 7.51 (m, 2H)、7.52 - 7.62 (m, 2H)、7.82 (d, 2H)、9.11 (s, 1H)。
实施例2-116-2
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺，对映异构体B
将外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺(实施例2-116; 42 mg 在1.5 mL 二氯甲烷/二甲基甲酰胺 2:1 中)通过SFC(系统：Sepiatec Prep SFC100; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x20mm; 进样: 42 mg 在 1 x 0.5 mL和4 x 0.25 mL 二氯甲烷/二甲基甲酰胺 2:1中; 溶剂: CO2/ 2-丙醇/ 二乙胺 (0.2%) (70:30); 流速: 80 mL/min; 压力: 100 巴;温度: 40 ℃; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到19.7 mg的标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 3.9-5.0 min；纯度 82%)和14.1 mg的对映异构体A，在实施例2-116-1中所述。
实施例2-117
(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺
和
将200 mg (0.41 mmol) (±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺(实施例2-116)溶于10 mL 乙醇中。加入 21.9 mg (0.2 mmol) Pd/C，并将反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌12小时。通过玻璃纤维过滤器滤出催化剂，将溶剂蒸发并通过柱色谱法纯化残余物，得到172.1 mg(81%)的所需化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.15 min; m/z = 489.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.87 - 1.12 (m, 10H)、1.32 - 1.45(m, 2H)、1.66 - 1.94 (m, 3H)、1.96 - 2.11 (m, 1H)、2.30 - 2.41 (m, 2H)、2.77 -2.88 (m, 2H)、4.61 (t, 1H)、6.59 - 6.74 (m, 1H)、6.86 (dd, 1H)、7.17 - 7.33 (m,4H)、7.40 (d, 1H)、7.73 - 7.83 (m, 2H)、8.95 (s, 1H)。
实施例2-117-1
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺，对映异构体A
将外消旋化合物(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺(实施例2-117; 140 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM250x20 mm; 进样: 140 mg 在 5 x 0.4 mL 甲醇中; 溶剂: 己烷、2-丙醇 (70:30)和0.1%二乙胺; 流速: 31 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到60 mg的标题化合物(对映异构体A，保留时间范围: 4.0-6.75 min)和60 mg的对映异构体B，在实施例2-117-2中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.15 (m, 10H)、1.38 (d, 2H)、1.66 - 1.92 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.35 (t, 2H)、2.83 (t, 2H)、4.61 (br. s., 1H)、6.73 (br. s., 1H)、6.86 (dd, 1H)、7.18 - 7.34 (m, 4H)、7.41 (d, 1H)、7.72 - 7.84(m, 2H)、8.97 (s, 1H)。
实施例2-117-2
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺，对映异构体B
将外消旋化合物(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺(实施例2-117; 140 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Prep FC; 柱: Chiralpak IA, 5µM250x20 mm; 进样: 140 mg 在 5 x 0.4 mL 甲醇中; 溶剂: 己烷、2-丙醇 (70:30)和0.1%二乙胺; 流速: 31 mL/min; 检测: UV 254 nm)分离成其对映异构体，得到60 mg的标题化合物(对映异构体B，保留时间范围: 7.5-11 min)和60 mg的对映异构体A，在实施例2-117-1中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.13 (m, 10H)、1.39 (d, 2H)、1.69 - 1.93 (m, 3H)、2.03 (s, 1H)、2.35 (t, 2H)、2.83 (t, 2H)、4.61 (br. s., 1H)、6.72 (br. s., 1H)、6.82 - 6.90 (m, 1H)、7.19 - 7.34 (m, 4H)、7.41 (d, 1H)、7.72 -7.83 (m, 2H)、8.97 (s, 1H)。
实施例2-118
(±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
和
将120 mg (0.24 mmol) (±) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-114)溶于1 mL二氧杂环己烷中。加入11.4 mg (0.48 mml) LiOH和0.34 mL 水，并将反应在70℃下搅拌两个半小时。将反应混合物蒸发至干燥并使残余物悬浮于水中。在用HCl水溶液(1M)将混合物酸化至pH为4之后，滤出所产生的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到90.3 mg(74%)的标题化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 1.15 (m, 10H)、1.32 - 1.54(m, 2H)、1.64 - 1.88 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.42 - 2.61 (m, 2H, 被溶剂信号部分遮蔽)、2.86 (t, 2H)、4.69 (br. s., 1H)、6.98 (d, 1H)、7.23 (s, 1H)、7.37 (d, 2H)、7.54 (d, 1H)、7.73 (d, 2H)、9.65 (br. s., 1H)、12.10 (br. s., 1H)。
实施例2-118-1
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
如先前实施例2-118中所述，将214 mg (0.43 mmol) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-114-1)皂化，得到177.1 mg (81%)的标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.12 (m, 10H)、1.33 - 1.47(m, 2H)、1.66 - 1.92 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、2.43 - 2.60 (m, 2H, 被溶剂信号部分遮蔽)、2.85 (t, 2H)、4.63 (t, 1H)、6.91 (d, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.32 (d, 2H)、7.45 (d,1H)、7.76 (d, 2H)、9.13 (br. s., 1H)、12.06 (br. s., 1H)。
将另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 = 18.3° +/-0.25° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-118-2
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
如实施例2-118中所述，将200 mg (0.4 mmol) 3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-114-2)皂化，得到168.2 mg (82%)的标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.18 (m, 10H)、1.32 - 1.52(m, 2H)、1.66 - 1.92 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.44 - 2.60 (m, 2H, 被溶剂信号部分遮蔽)、2.86 (t, 2H)、4.66 (t, 1H)、6.95 (d, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.35 (d, 2H)、7.50 (d,1H)、7.73 (d, 2H)、9.40 (br. s., 1H)、12.06 (br. s., 1H)。
将另一批3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 = -18.5° +/-0.09° (C = 1.0000 g/ 100 mL, 甲醇)。
实施例2-119
(±) 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
和
将105 mg (0.22 mmol) (±) 3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-115)溶于0.9 mL二氧杂环己烷中。加入10.3 mg (0.43 mml) LiOH和0.31 mL 水，并将反应在70℃下搅拌两个半小时。将反应混合物蒸发至干燥并用水稀释残余物。用HCl水溶液(1M)将混合物酸化至pH为4。滤出所产生的沉淀物，用水洗涤并干燥，得到35 mg (33%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.27 min; m/z = 474.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.88 - 1.05 (m, 10H)、1.35 – 1.47(m, 2H)、1.70 – 1.95 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.40 - 2.64 (m, 2H, 被溶剂信号部分遮蔽)、2.86 (t, 2H)、4.60 – 4.70 (m, 1H)、6.90 (d, 1H)、7.29 (d, 1H)、7.47 (d, 1H)、7.64 (d, 2H)、7.88 (d, 2H)、9,.21 (br., 1H)、12.2 (很宽, 1H)。
实施例2-119-1
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
类似于实施例2-165-1：使3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-115-1; 159 mg,0.326 mmol)与碘化锂(5.0 eq., 218 mg, 1.63 mmol)在吡啶(5 mL)中于125℃下反应5天以在制备型HPLC之后得到标题化合物(41 mg, 25%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 474; Rt = 0.99 min (方法F)。
实施例2-119-2
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
类似于实施例2-165-1：使3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-115-2; 139 mg,0.285 mmol)与碘化锂(5.0 eq., 191 mg, 1.43 mmol)在吡啶(4 mL)中于125℃下反应5天以在制备型HPLC之后得到标题化合物(22 mg, 15%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 474; Rt = 0.99 min (方法F)。
以类似于参考实施例2-26的方式由所给的酯前体开始制备表4中的实施例。
表4：
实施例2-120
(±) (2E)-N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺
和
将200 mg (0.40 mmol) (±) 5-溴代-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-61)、80 mg (0.81 mmol) N,N-二甲基丙烯酰胺、20.8 mg (0.07 mmol) 三-2-甲苯基膦和9 mg (0.04 mmol) 乙酸钯(II)溶于2.8 ml 乙腈中。在加入46.5 mg (0.46 mmol)三乙胺之后，将反应混合物于微波炉中在110℃下加热一小时并在反应完成后将其倒入水/NH4Cl/二氯甲烷的混合物中并剧烈搅拌。将有机相分离，用盐水洗涤并干燥。在溶剂蒸发后，通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到65.4 mg (30%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.37 min; m/z = 515.3 (ES+, M+1)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.13 (m, 10H)、1.38 – 1.46(m, 2H)、1.72 – 1.98 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.92 (s, 3H)、3.15 (s, 3H)、4.60 –4.71 (m, 1H)、7.12 (d, 1H)、7.26 - 7.38 (m, 3H)、7.47 - 7.57 (m, 2H)、7.80 - 7.90(m, 3H)、9.10 (s, 1H)。
实施例2-121
(±) N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酰胺
和
将50 mg (0.097 mmol) 在先前实施例2-120中制备的(±) (2E)-N,N-二甲基-3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酰胺溶于2.4 mL 乙醇中。在加入 5.2 mg (0.05 mmol) Pd/C(10%)之后，将反应混合物在H2气氛下于室温下搅拌12小时。在通过玻璃纤维过滤器滤出催化剂之后，将溶剂蒸发，得到31.3 mg (56%)的标题化合物，其纯度为90%。
UPLC-MS:Rt =1.27 min; m/z = 517.3 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.09 (m, 10H)、1.30 - 1.43(m, 2H)、1.67 - 1.94 (m, 3H)、2.03 (t, 1H)、2.50 - 2.66 (m, 2H, 被溶剂信号部分遮蔽)、2.80 – 2.90 (m, 5H)、2.92 (s, 3H)、4.52 – 4.70 (m, 1H)、6.89 (d, 1H)、7.21 -7.34 (m, 3H)、7.41 (d, 1H)、7.78 (d, 2H)、8.98 (br. s., 1H)。
实施例2-122
(±) ({2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸
和
步骤1：(±) ({2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸叔丁酯将250 mg (0.69 mmol) (±)(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)-乙酸叔丁酯(中间体1-3)溶于2 mL 四氢呋喃中。加入124 mg(0.69 mmol) 1-乙氧基-异硫氰酸根合苯和174 mg (1.38 mmol) N,N'-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70℃下搅拌过夜。移除溶剂并通过柱色谱法(Biotage，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物两次，得到140 mg (39%)的所需产物。
UPLC-MS:Rt =1.61 min; m/z = 509.3 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.11 (m, 10H)、1.24 - 1.52(m, 14H)、1.61 - 1.92 (m, 3H)、1.94 - 2.07 (m, 1H)、3.91 - 4.07 (m, 2H)、4.49 –4.59 (m, 3H)、6.55 (dd, 1H)、6.80 - 6.93 (m, 3H)、7.33 (d, 1H)、7.55 (d, 2H)、8.55(s, 1H)。
步骤2：(±) ({2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸
将100 mg (0.2 mmol)步骤1中所述的(±) ({2-[(4-乙氧基苯基)氨基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}氧基)乙酸叔丁酯溶于46.4 mL HCl的二氧杂环己烷溶液(4M)中，并在室温下搅拌三天。将反应混合物蒸发至干燥并用碳酸氢钠饱和溶液(pH 9)处理残余物。在室温下搅拌一小时后，有固体沉淀。加入二氯甲烷(100 mL)。在搅拌45 min后，将有机相分离并用水和盐水洗涤。将有机相干燥（硫酸钠）、过滤并移除溶剂。UPLC-MS显示出产物。将残余物置于水中并用盐酸(1N)酸化至pH为4。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜并在第二天滤出。通过色谱法纯化沉淀物，得到14.1 mg (15%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.13 min; m/z = 452.0 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85 - 1.12 (m, 10H)、1.23 - 1.46(m, 5H)、1.61 - 1.86 (m, 3H)、2.00 (t, 1H)、3.98 (q, 2H)、4.48 - 4.65 (m, 3H)、6.57 (dd, 1H)、6.78 - 6.93 (m, 3H)、7.33 (d, 1H)、7.56 (d, 2H)、8.53 (br. s.,1H)、12.86 (br. s., 1H)。
如在先前的实施例2-122中所述，以类似方式分两步由中间体1-3和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表5中的实施例，但后处理（work-up）有所改变。在反应完成后，将反应混合物蒸发至干燥并通过柱色谱法纯化残余物。
表5
实施例2-127
(±) N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸甲酯
和
将0.30 g (0.52 mmol) (±) [(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(实施例2-123)溶于3.2 mL N,N-二甲基甲酰胺中。加入悬浮于0.5 mL DMF中的0.08 g (0.62 mmol) 甘氨酸甲酯盐酸盐，和0.054mL 三乙胺。在加入0.32 g (0.62 mmol) PyBOP和0.27 mL (1.56 mmol) Hünig's碱之后，将反应混合物在室温下搅拌三天。将反应混合物用水(20 mL)洗涤并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次80 mL)。用水和盐水洗涤合并的有机相。在经硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发并通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到0.18 g (59%)的所需化合物。
UPLC-MS:Rt =1.23 min; m/z = 564.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.13 (m, 10H)、1.39 (d, 2H)、1.64 - 1.94 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、3.62 (s, 3H)、3.92 (d, 2H)、4.47 - 4.70 (m,3H)、6.72 (dd, 1H)、7.00 (d, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.78 (d, 2H)、8.49(t, 1H)、9.00 (s., 1H)。
实施例2-128
(±) N-环丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰胺
和
将0.30 g (0.52 mmol) (±) [(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(实施例2-123)溶于3.2 mL N,N-二甲基甲酰胺中。加入0.04 g (0.62 mmol) 环丙胺、0.32 g (0.62 mmol) PyBOP和0.27 mL(1.56 mmol) Hünig's碱，并将反应混合物在室温下搅拌三天。将反应混合物用水(20 mL)洗涤并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次80 mL)。用水和盐水洗涤合并的有机相。在经硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发并通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到0.17g (60%)的外消旋体形式的所需标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.31 min; m/z = 532.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.45 - 0.53 (m, 2H)、0.56 - 0.68(m, 2H)、0.89 - 1.15 (m, 10H)、1.40 (d, 2H)、1.65 - 1.98 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.61 - 2.77 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.52 - 4.70 (m, 1H)、6.69 (dd, 1H)、6.96 (d,1H)、7.30 (d, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.71 - 7.85 (m, 2H)、8.09 (d, 1H)、8.99 (s, 1H)。
实施例2-128-1
N-环丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰胺，对映异构体A
将外消旋化合物(±) N-环丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰胺(实施例2-128; 131 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler215; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x20 mm; 进样: 131 mg 在 1 x 0.4 mL和2 x 0.8 mL二氯甲烷中; 溶剂: 己烷、2-丙醇 (70:30)和0.1% 二乙胺; 流速: 20 mL/min; 检测: UV254 nm)分离成其对映异构体，得到52 mg的标题化合物(对映异构体A，保留时间范围:9.0-11.2 min)和56 mg的对映异构体B，在实施例2-128-2中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.45 - 0.53 (m, 2H)、0.58 - 0.69(m, 2H)、0.90 - 1.15 (m, 10H)、1.39 (d, 2H)、1.63 - 1.94 (m, 3H)、2.01 (t, 1H)、2.62 - 2.78 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.52 - 4.69 (m, 1H)、6.69 (dd, 1H)、6.94 (d,1H)、7.30 (d, 2H)、7.43 (d, 1H)、7.71 - 7.85 (m, 2H)、8.09 (d, 1H)、8.98 (s, 1H)。
实施例2-128-2
N-环丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰胺，对映异构体B
将外消旋化合物(±) N-环丙基-2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰胺(实施例2-128; 131 mg)通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler215; 柱: Chiralpak IA, 5µM 250x20 mm; 进样: 131 mg 在 1 x 0.4 mL和2 x 0.8 mL二氯甲烷中; 溶剂: 己烷、2-丙醇 (70:30)和0.1% 二乙胺; 流速: 20 mL/min; 检测: UV254 nm)分离成其对映异构体，得到56 mg的标题化合物(对映异构体B，保留时间范围:13.0-15.4 min)和52 mg的对映异构体A，在实施例2-128-1中所述。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.45 - 0.53 (m, 2H)、0.56 - 0.68(m, 2H)、0.89 - 1.15 (m, 10H)、1.38 (d, 2H)、1.65 - 1.92 (m, 3H)、2.01 (t, 1H)、2.61 - 2.75 (m, 1H)、4.40 (s, 2H)、4.51 - 4.68 (m, 1H)、6.68 (dd, 1H)、6.94 (d,1H)、7.30 (d, 2H)、7.42 (d, 1H)、7.71 - 7.85 (m, 2H)、8.09 (d, 1H)、8.98 (s, 1H)。
以类似于实施例2-128中所述的合成酰胺的方式使用PyBOP和相应的胺制备表6中的相应的酰胺。
表6：
实施例2-129
(±) N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸
和
将0.145 g (0.26 mmol) (±) N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸甲酯(实施例2-127)悬浮于1.1 mL二氧杂环己烷中。在加入 0.012 g (0.52 mmol) 氢氧化锂和0.37 mL 水之后，将反应混合物在70℃下搅拌五小时。移除溶剂并将反应混合物悬浮于水(20 mL)中。通过加入1M HCl将混合物的pH调节至pH 4。然后将混合物在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物，用水洗涤并随后干燥，得到0.13 g的标题化合物与(±) [(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(实施例2-123)的混合物。结果，通过HPLC进一步纯化混合物，最终得到66.9 mg (44%)的所需化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.07 (m, 10H)、1.38 (d, 1H)、1.56 (d, 1H)、1.66 - 1.98 (m, 3H)、2.05 (t, 1H)、3.81 (d, 2H)、4.54 (s, 2H)、4.65(t, 1H)、6.89 (d, 1H)、6.96 (d, 1H)、7.45 (d, 2H)、7.59 – 7.76 (m, 3H)、8.40 (t,1H)、10.05 (很宽)、12.6 (很宽)。
实施例2-130 (±) N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸甲酯
和
将0.30 g (0.52 mmol) (±) [(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(实施例2-123)溶于3.2 mL N,N-二甲基甲酰胺中。加入0.09 g (0.62 mmol) N-甲基甘氨酸甲酯盐酸盐、0.32 g (0.62 mmol)PyBOP和0.27 mL (1.56 mmol) Hünig's碱，并将反应混合物在室温下搅拌三天。将反应混合物用水(20 mL)稀释并用甲基叔丁基醚萃取两次(每次80 mL)。用水和盐水洗涤合并的有机相。在经硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发并通过柱色谱法(硅胶，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到0.12 g (38.8%)的外消旋体形式的所需标题化合物。
UPLC-MS:Rt =1.31 min; m/z = 578.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.13 (m, 10H)、1.39 (d, 2H)、1.62 - 1.96 (m, 3H)、2.01 (t, 1H)、2.88和3.09 (s, 合并的3H)、3.65和3.70 (s, 合并的3H)、4.10和4.31 (s, 合并的2H)、4.52 - 4.70 (m, 1H)、4.70和4.83 (s, 合并的2H)、6.58 – 6.69 (m, 1H)、6.91 - 7.00 (m, 1H)、7.30 (d, 2H)、7.41 (d, 1H)、7.79 (d,2H)、8.99 (s., 1H)。
实施例2-131
(±) N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸
和
如实施例2-129中所述，将90 mg (0.16 mmol) (±) N-甲基-N-{[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酰基}甘氨酸甲酯(实施例2-130)皂化，在通过HPLC纯化之后得到20.9 mg (23%)的标题化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 - 1.19 (m, 10H)、1.38 (d, 1H)、1.54 (d, 1H)、1.62 - 1.95 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.83和3.05 (s, 合并的3H)、3.99和4.19 (s, 合并的2H)、4.55 - 4.68 (m, 1H)、4.73和4.88 (s, 合并的2H)、6.70 – 7.92(m, 2H)、7.44 (br., d, 2H)、7.53 – 7.75 (m, 3H)、12.66 (br. s., 1H)。
实施例2-132
(±) 4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸
和
步骤1：(±) 4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸叔丁酯将295 mg (0.75 mmol) (±) 4-(3-氨基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯氧基)丁酸叔丁酯(中间体1-9)溶于15 mL 四氢呋喃中。加入165.5 mg (0.75 mmol) 1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲氧基)苯和190.6 mg (1.51mmol) N,N'-二异丙基碳二亚胺，并将反应混合物在70℃下搅拌五小时。移除溶剂并通过柱色谱法(Biotage, 洗脱剂：己烷/乙酸乙酯)纯化残余物两次，得到310 mg (68%)的所需产物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.89 - 1.10 (m, 10H)、1.32 - 1.44(m, 11H)、1.66 - 1.78 (m, 1H)、1.78 - 2.05 (m, 5H)、2.36 (t, 2H)、3.95 (t, 2H)、4.53 - 4.66 (m, 1H)、6.62 (dd, 1H)、6.95 (d, 1H)、7.29 (d, 2H)、7.39 (d, 1H)、7.71- 7.81 (m, 2H)、8.95 (s, 1H)。
步骤2：(±) 4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸
将100 mg (0.17 mmol)步骤1中所述的(±) 4-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]丁酸叔丁酯溶于4.3 mLHCl的二氧杂环己烷溶液(4M)中，并在室温下搅拌21小时。将反应混合物蒸发至干燥并用水处理残余物。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜，滤出固体并经空气干燥以得到86.4 mg(86%)的轻微污染的标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.18 - 1.30 (m, 10H)、1.30 -1.43 (m, 1H)、1.51 (d, 1H)、1.71 (q, 1H)、1.80 - 2.08 (m, 5H)、2.38 (t, 2H)、3.98(t, 2H)、4.70 (br. s., 1H)、6.77 (d, 1H)、6.91 (d, 1H)、7.41 (d, 2H)、7.58 (br.s., 1H)、7.68 (d, 2H)、12.10 (br. s., 1H)。
如实施例2-132中所述，以类似的方式分两步由中间体1-9和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表7中的实施例，并且将其适当地分离成其对映异构体。将外消旋体分离成其对映异构体在叔丁酯中间体上进行。
表7：
实施例2-138
(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯
和
将500 mg (1.04 mmol) (±) 5-溴代-N-[4-(三氟甲基)苯基]-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-2-胺(参考实施例2-62)、179.2 mg (2.08 mmol) 丙烯酸甲酯（methacrylate）、53.9 mg (0.18 mmol) 三-2-甲苯基膦和23.4 mg (0.1 mmol) 乙酸钯(II)溶于7.3 mL 乙腈中。在加入0.17 mL (1.19 mmol) 三乙胺之后，将反应混合物于微波炉中在110℃下加热60 min。由于反应不完全，所以加入额外的试剂(每次1 eq.)并在加热块中继续加热过夜(110℃)。将反应混合物置于快速柱上并用乙酸乙酯(250 mL)洗涤以移除催化剂和盐。将滤液蒸发至干燥并通过柱色谱法纯化残余物，得到252 mg (47%)的标题化合物。
UPLC-MS:Rt = 1.59 min; m/z = 486.2 (ES+, M+1)。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 - 1.18 (m, 10H)、1.32 – 1.50(m, 2H)、1.70 – 1.98 (m, 3H)、2.08 (t, 1H)、3.72 (s, 3H)、4.71 (br., 1H)、6.58 (d,1H)、7.42 (d, 1H)、7.58 – 7.88 (m, 5H)、7.93 (d, 2H)、9.38 (s, 1H)。
实施例2-138-1
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体A
将97 mg 实施例2-138中所述的外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler215; 柱: Chiralpak AD-H, 5µM 250x30 mm; 进样: 97 mg 在 3 x 1 mL 乙醇/甲醇中;溶剂: 乙醇、甲醇、二乙胺 (50:50:0.1); 流速: 30 mL/min; 检测: UV 280 nm)分离成其对映异构体，得到35 mg的标题化合物(对映异构体A,Rt = 9.3 – 11.6 min)和35 mg的对映异构体B，在实施例2-138-2中所述。
实施例2-138-2
(2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯，对映异构体B
将97 mg 实施例2-138中所述的外消旋化合物(±) (2E)-3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙烯酸甲酯通过手性HPLC(系统：Agilent Prep 1200, 2xPrep Pump, DLA, MWD, Gilson: Liquid Handler215; 柱: Chiralpak AD-H, 5µM 250x30 mm; 进样: 97 mg 在 3 x 1 mL 乙醇/甲醇中;溶剂: 乙醇、甲醇、二乙胺 (50:50:0.1); 流速: 30 mL/min; 检测: UV 280 nm)分离成其对映异构体，得到35 mg的标题化合物(对映异构体B,Rt = 13.6 – 17.0 min)和35 mg的对映异构体A，在实施例2-138-1中所述。
参考实施例2-150
(±) 6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯
和
用1-异硫氰酸根合-4-(丙-2-基氧基)苯(1.00 eq., 302 mg, 1.56 mmol)处理(±) 5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯甲酸甲酯(中间体1-31;500 mg, 1.56 mmol)的THF(10 mL)溶液，并在室温下搅拌3小时。加入EDC(2.00 eq., 598mg, 3.12 mmol)，将反应混合物加热至70℃并在此温度下继续搅拌3天。将混合物冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液(10%)中。用乙酸乙酯萃取水层，用氯化铵饱和溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(565 mg, 72%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 480; Rt = 1.54 min (方法F)。
实施例2-158
(±) 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
和
类似于参考实施例2-150：用1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]; 1.00 eq., 155 mg, 0.705 mmol)处理(±) 3-(5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(中间体1-33; 335 mg, 0.705 mmol)的THF(8 mL)溶液，并在室温下搅拌2小时。加入EDC(2.00 eq., 270 mg, 1.41 mmol)，将反应混合物加热至70℃并在此温度下继续搅拌24小时。将混合物冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液(10%)中。用乙酸乙酯萃取水层，用氯化铵饱和溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(170 mg, 47%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 518; Rt = 1.68 min (方法F)。
将另一批(±) 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯通过1H-NMR另外进行表征：1H-NMR (400MHz,DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 – 0.98 (m, 6H)、1.03 (s, 3H)、1.10 (t, 1H)、1.36 – 1.41(m, 2H)、1.72 – 1.90 (m, 3H)、2.04 (t, 1H)、2.36 (s, 3H)、2.58 – 2.61 (m, 2H)、2.84 – 2.88 (m, 2H)、3.60 (s, 3H)、4.55 – 4.61 (m, 1H)、7.16 (s, 1H)、7.28 – 7.31(m, 3H)、7.74 – 7.78 (m, 2H)、8.92 (br. s., 1H)。
将实施例2-158的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC分离(系统:Sepiatec: Prep SFC100; 柱: Chiralpak IA 5µm 250x20 mm; 溶剂: CO2 / 2-丙醇 77/23; 流速: 80 mL/min; 压力(出口): 150 巴; 温度: 40 ℃; 溶液: 170 mg / 2 mL 二氯甲烷/甲醇 1:1; 进样: 5 x 0,4 mL; 检测: UV 254 nm)并通过手性HPLC分析表征(系统: Agilent: 1260 AS, MWD, Aurora SFC-Module; 柱: Chiralpak IA 5µm 100x4.6mm; 溶剂: CO2 / 2-丙醇 77/23; 流速: 4.0 mL/min; 压力(出口): 100 巴; 温度:37.5 ℃; 溶液: 1.0 mg/mL EtOH/MeOH; 进样: 10.0 µl; 检测: DAD 254 nm):
实施例2-158-1
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A
Rt = 1.79 min。
将另一批3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 =13.6° +/- 0.10° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-158-2
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B
Rt = 2.82 min。
将另一批3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B通过比旋光度另外进行表征：[α]D 20 = -14.0° +/- 0.12° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
以类似于实施例2-158的方式由(±) 3-(5-氨基-2-甲基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(中间体1-33)和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表8中的实施例。根据所给的程序分离和分析对映异构体。
表8：
实施例2-162
(±) 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
和
类似于参考实施例2-26：使(±) 3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-158; 47 mg, 0.091mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 11 mg, 0.45 mmol)在THF/水(1:1, 2 mL)的混合物中于70℃下反应过夜，以得到标题化合物(45 mg, 93%)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.06 (s,3H)、1.18 (t, 1H)、1.37 – 1.40 (m, 1H)、1.57 – 1.60 (m, 1H)、1.72 – 1.81 (m, 1H)、1.93 – 1.96 (m, 2H)、2.10 (t, 1H)、2.41 (s, 3H)、2.50 – 2.53 (m, 2H)、2.85 – 2.89(m, 2H)、4.78 – 4.84 (m, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.49 – 7.51 (m, 2H)、7.62 – 7.65 (m,3H)、10.91 (br. s., 0.7H*)、12.12 (br. s., 0.8H*)、13.03 (br. s., 0.5H*)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.00 min (方法F)。
实施例2-162-1
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
类似于参考实施例2-26：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-158-1; 33 mg, 0.064 mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 7.6 mg, 0.32 mmol)在THF/水(1:1, 2mL)的混合物中于70℃下反应过夜，以得到标题化合物(40 mg, 定量)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.06 (s,3H)、1.18 (t, 1H)、1.36 – 1.40 (m, 1H)、1.57 – 1.61 (m, 1H)、1.74 – 1.82 (m, 1H)、1.94 – 1.98 (m, 2H)、2.10 (t, 1H)、2.41 (s, 3H)、2.50 – 2.53 (m, 2H)、2.84 – 2.89(m, 2H)、4.80 – 4.89 (m, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.48 – 7.51 (m, 2H)、7.63 – 7.66 (m,3H)、11.02 (br. s., 0.7H*)、12.17 (br. s., 0.7H*)、13.04 (br. s., 0.6H*)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.02 min (方法F)。
比旋光度：[α]D 20 = 30.9° +/- 0.48° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-162-2
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
类似于参考实施例2-26：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-158-2; 30 mg, 0.058 mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 6.9 mg, 0.29 mmol)在THF/水(1:1, 2mL)的混合物中于70℃下反应过夜，以得到标题化合物(38 mg, 定量)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.06 (s,3H)、1.18 (t, 1H)、1.36 – 1.40 (m, 1H)、1.57 – 1.61 (m, 1H)、1.74 – 1.83 (m, 1H)、1.94 – 1.97 (m, 2H)、2.10 (t, 1H)、2.41 (s, 3H)、2.50 – 2.53 (m, 2H)、2.85 – 2.90(m, 2H)、4.80 – 4.88 (m, 1H)、7.18 (s, 1H)、7.49 – 7.52 (m, 2H)、7.62 – 7.65 (m,3H)、11.02 (br. s., 0.8H*)、12.16 (br. s., 0.6H*)、13.04 (br. s., 0.6H*)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 1.00 min (方法F)。
比旋光度：[α]D 20 = -28.3° +/- 0.89° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
以类似于实施例2-162的方式由所给的酯前体开始制备表9中的实施例。通过制备型HPLC纯化实施例2-165。
表9：
实施例2-165-1
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
用碘化锂(5.00 eq., 133 mg, 0.997 mmol)处理3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-161-1; 100 mg, 0.199 mmol)的吡啶(4 mL)溶液，并加热至125℃，持续3天。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩。用2N aq.HCl吸收残余物并用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥合并的有机层并真空浓缩。将所获得的物质通过制备型HPLC纯化以得到标题化合物(8mg, 7%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 488; Rt = 0.97 min (方法F)。
实施例2-165-2
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
类似于实施例2-165-1：使3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-161-2; 74 mg,0.15 mmol)与碘化锂(5.0 eq., 99 mg, 0.74 mmol)在吡啶(3 mL)中于125℃下反应3天以在制备型HPLC之后得到标题化合物(45 mg, 53%)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 488; Rt = 0.97 min (方法F)。
实施例2-166
(±) 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯
和
类似于参考实施例2-150：用1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]; 1.00 eq., 792 mg, 3.62 mmol)处理(±) 3-(5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(中间体1-32; 1.40 g, 3.62 mmol)的THF(39 mL)溶液，并在室温下搅拌3小时。加入EDC(2.00 eq., 1.39 g, 7.23 mmol)，将反应混合物加热至70℃并在此温度下继续搅拌24小时。将混合物冷却至室温并倒入碳酸氢钠水溶液(10%)中。用乙酸乙酯萃取水层，用氯化铵饱和溶液和盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将所获得的物质通过快速色谱法（SiO2-己烷/乙酸乙酯）纯化以得到外消旋的顺式非对映异构体形式的标题化合物(1.58 g, 80%)。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 – 0.98 (m, 6H)、1.02 (s, 3H)、1.08 (t, 1H)、1.38 – 1.41 (m, 2H)、1.72 – 1.91 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、2.55 – 2.59(m, 2H)、2.83 – 2.87 (m, 2H)、3.58 (s, 3H)、3.84 (s, 3H)、4.55 – 4.63 (m, 1H)、6.97 (s, 1H)、7.17 (s, 1H)、7.27 – 7.29 (m, 2H)、7.67 – 7.71 (m, 2H)、8.87 (br.s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 534; Rt = 1.67 min (方法F)。
将实施例2-166的外消旋物质的对映异构体通过手性制备型HPLC分离(系统: 2xLabomatic Pump HD-3000, Labomatic AS-3000, Knauer DAD 2600, Labomatic LabcolVario 4000 Plus; 柱: Chiralpak ID 5µm 250x30 mm Nr.:018 BF; 溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺 70:30:0.1 (v/v/v); 流速: 50 mL/min; 温度: 室温; 溶液: 1400 mg /9.5 mL DCM/ MeOH; 进样: 7 x 1.5 mL; 检测: UV 254 nm)并通过手性HPLC(系统:Agilent 1260; 柱: Chiralpak ID 5µm 150x4.6 mm; 溶剂：己烷 / 2-丙醇 / 二乙胺70:30:0.1 (v/v/v); 流速: 1.0 mL/min; 温度: 25℃; 溶液: 1.0 mg/mL EtOH/MeOH 2:1; 进样: 5.0 µl; 检测: DAD 254 nm)和比旋光度进行分析表征:
实施例2-166-1
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A
Rt = 4.09 min; [α]D 20 = 14.3° +/- 0.32° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-166-2
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B
Rt = 5.94 min; [α]D 20 = -14.0° +/- 2.10° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
以类似于实施例2-166的方式由(±) 3-(5-氨基-2-甲氧基-4-{[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]氨基}苯基)丙酸甲酯(中间体1-32)和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表10中的实施例。根据所给的程序分离和分析对映异构体。
表10：
实施例2-169
(±) 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸
和
类似于参考实施例2-26：使(±) 3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯(实施例2-166; 39 mg,0.073 mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 8.8 mg, 0.37 mmol)在THF/水(1:1, 2 mL)的混合物中于70℃下反应过夜，以得到标题化合物(44 mg, 定量)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 3H)、1.01 (s, 3H)、1.05 (s,3H)、1.13 (t, 1H)、1.37 – 1.41 (m, 1H)、1.52 – 1.56 (m, 1H)、1.72 – 1.81 (m, 1H)、1.92 – 1.95 (m, 2H)、2.06 (t, 1H)、2.46 – 2.50 (m, 2H)、2.81 – 2.85 (m, 2H)、3.89(s, 3H)、4.74 – 4.80 (m, 1H)、7.08 (br. s., 1H)、7.19 (s, 1H), 7.40 – 7.42 (m,2H)、7.64 – 7.66 (m, 2H)、12.09 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 1.01 min (方法D)。
实施例2-169-1
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
类似于参考实施例2-26：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-166-1; 39 mg, 0.073 mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 8.8 mg, 0.37 mmol)在THF/水(1:1, 2mL)的混合物中于70℃下反应过夜，以得到标题化合物(38 mg, 95%)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.06 (s,3H)、1.17 (t, 1H)、1.37 – 1.40 (m, 1H)、1.61 – 1.63 (m, 1H)、1.73 – 1.82 (m, 1H)、1.92 – 1.97 (m, 2H)、2.08 (t, 1H)、2.46 – 2.50 (m, 2H)、2.83 – 2.86 (m, 2H)、3.92(s, 3H)、4.78 – 4.84 (m, 1H)、7.15 (br. s., 1H)、7.20 (s, 1H)、7.48 – 7.50 (m,2H)、7.61 – 7.63 (m, 2H)、10.78 (br. s., 0.6H*)、12.12 (br. s., 0.7H*)、13.11(br. s., 0.5H*)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 0.98 min (方法F)。
比旋光度：[α]D 20 = 32.7° +/- 0.34° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
实施例2-169-2
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
类似于参考实施例2-26：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-166-2; 76 mg, 0.14 mmol)与氢氧化锂(5.0 eq., 17 mg, 0.71 mmol)在THF/水(1:1, 3.5mL)的混合物中于70 ℃下反应过夜，以得到标题化合物(78 mg, 定量)，其不经进一步纯化。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.98 (d, 3H)、1.02 (s, 3H)、1.06 (s,3H)、1.16 (t, 1H)、1.37 – 1.41 (m, 1H)、1.60 – 1.63 (m, 1H)、1.73 – 1.82 (m, 1H)、1.92 – 1.96 (m, 2H)、2.07 (t, 1H)、2.46 – 2.54 (m, 2H)、2.83 – 2.86 (m, 2H)、3.91(s, 3H)、4.76 – 4.83 (m, 1H)、7.14 (br. s., 1H)、7.20 (s, 1H)、7.48 – 7.50 (m,2H)、7.61 – 7.63 (m, 2H)、10.69 (br. s., 0.7H*)、12.12 (br. s., 0.8H*)、13.09(br. s., 0.5H*)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 520; Rt = 0.95 min。
比旋光度：[α]D 20 = -31.4° +/- 0.17° (C = 1.0000 g/100 mL, 甲醇)。
以类似于实施例2-169的方式由所给的酯前体开始制备表11中的实施例。通过制备型HPLC纯化实施例2-171，得到实施例2-171以及实施例2-178。
表11：
实施例2-171-1
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体A
类似于实施例2-165-1：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体A(实施例2-168-1; 114mg, 0.220 mmol)与碘化锂(5.00 eq., 147 mg, 1.10 mmol)在吡啶(4 mL)中于125℃下反应3天以在制备型HPLC之后得到标题化合物(34 mg, 30%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 – 0.98 (m, 6H)、1.02 (s, 3H)、1.08 (t, 1H)、1.39 – 1.42 (m, 2H)、1.74 – 1.81 (m, 1H)、1.84 – 1.90 (m, 2H)、2.03(t, 1H)、2.47 – 2.50 (m, 2H)、2.81 – 2.84 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、4.58 – 4.64 (m,1H)、6.99 (s, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.61 – 7.63 (m, 2H)、7.74 – 7.76 (m, 2H)、9.12(br. s., 1H)、12.07 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 0.96 min (方法F)。
实施例2-171-2
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，对映异构体B
类似于实施例2-165-1：使3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸甲酯，对映异构体B(实施例2-168-2; 122mg, 0.236 mmol)与碘化锂(5.00 eq., 158 mg, 1.18 mmol)在吡啶(4 mL)中于125℃下反应3天以在制备型HPLC之后得到标题化合物(35 mg, 29%)。
1H-NMR (500MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.97 – 0.98 (m, 6H)、1.02 (s, 3H)、1.08 (t, 1H)、1.39 – 1.41 (m, 2H)、1.74 – 1.81 (m, 1H)、1.84 – 1.90 (m, 2H)、2.03(t, 1H)、2.46 – 2.50 (m, 2H)、2.81 – 2.84 (m, 2H)、3.85 (s, 3H)、4.58 – 4.64 (m,1H)、6.99 (s, 1H)、7.22 (s, 1H)、7.61 – 7.63 (m, 2H)、7.74 – 7.76 (m, 2H)、9.12(br. s., 1H)、12.09 (br. s., 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 504; Rt = 0.96 min (方法F)。
实施例2-179
(±) 2-[(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}乙酰胺
和
将(±) [(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)氧基]乙酸(实施例2-123, 80 mg ,0.16 mmol)溶于DMF(1.5 mL)中；加入HATU(92 mg, 0.24 mmol)、三乙胺(24 mg, 0.24 mmol)和3-(三氟甲基)-2-氨基甲基吡啶(43 mg ,0.24 mmol)。在室温下搅拌过夜后，对反应混合物施以制备型HPLC以得到标题化合物。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.92 - 1.15 (m, 10H)、1.34 -1.45(m, 2H)、1.65 – 1.94 (m, 3H)、2.02 (t, 1H)、4.57 (s, 2H)、4.66 (d, 2H)、6.74 (dd,1H)、7.09 (d, 1H)、7.32 (d, 2H)、7.45 (d, 1H)、7.50 – 7.57 (m, 1H)、7.79 (d, 2H)、8.18 (d., 1H)、8.58 (tr, 1H)、8.87 (d, 1H)、9.01 (s, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 650; Rt = 1.44min (方法E)。
以类似于实施例2-179的方式由实施例2-123和相应的胺开始制备表12中的下列酰胺。
表12：
以类似于参考实施例2-1的方式由中间体1-34 - 1-44和相应的市售异硫氰酸酯开始制备表13中的实施例。根据所给的程序分离和分析对映异构体。
表13：
以类似于实施例2-169的方式由所给的酯前体开始制备表14中的实施例。
表14：
实施例2-252
3-[4-氟代-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸甲酯
类似于参考实施例2-150：用1-异硫氰酸根合-4-(三氟甲氧基)苯(CAS No.[64285-95-6]; 1.00 eq., 282 mg, 1.28 mmol)处理3-{3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙酸甲酯(中间体1-45; 451 mg, 1.28 mmol)的THF(10 mL)溶液，并在室温下搅拌1 h。加入EDC(1.16 eq., 283 mg, 1.48 mmol)，将反应混合物加热至75℃并在此温度下继续搅拌18小时。加入另外的EDC(1.16 eq., 283 mg, 1.48 mmol)并将反应再加热1 h。加入水(20 mL)，将层分离并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取水层。经固体硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯）纯化两次以得到粉色固体形式的标题化合物(325 mg, 47%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.88 (s, 6H)、0.95 (s, 6H)、0.88 -1.30 (m, 4H)、1.90 (t, 2H)、2.68 (t, 2H)、3.06 (t, 2H)、3.68 (s, 3H)、4.37 (t,1H)、6.75 (br s, 1H)、6.95 (d, 1H)、7.09 - 7.25 (m, 5H)。
LC-MS (ES+): [M + H]+ = 536; Rt = 2.66 min (方法A)。
实施例2-253
3-{4-氟代-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯
类似于参考实施例2-150：用1-异硫氰酸根合-4-(丙-2-基氧基)苯 (CAS No.[50785-46-1]; 1.00 eq., 135 mg, 0.70 mmol)处理3-{3-氨基-2-氟代-4-[(3,3,5,5-四甲基环己基)氨基]苯基}丙酸甲酯(中间体1-45; 245 mg, 0.70 mmol)的THF(10 mL)溶液，并在室温下搅拌1 h。加入EDC(1.14 eq., 154 mg, 0.80 mmol)，将反应混合物加热至75℃并在此温度下继续搅拌18小时。加入水(20 mL)，将层分离并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取水层。经固体硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯）纯化以得到棕色固体形式的标题化合物(77 mg, 21%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.83 (s, 6H)、0.93 (s, 6H)、1.23 -1.56 (m, 4H)、1.33 (d, 6H)、1.89 (t, 2H)、2.66 (t, 2H)、3.05 (t, 2H)、3.68 (s,3H)、4.20 - 5.55 (m, 2H)、6.07 (s, 1H)、6.80 - 6.90 (m 4H)、7.00 - 7.25 (m, 2H)。
LC-MS (ES+): [M + H]+ = 510; Rt = 2.02 min (方法A)。
实施例2-254
3-[4-氟代-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸
向3-[4-氟代-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸甲酯(实施例2-252; 224 mg, 0.418 mmol)在THF(33 mL)和水(8 mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(4.00 eq., 70.2 mg, 1.67 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。加入氯化铵饱和水溶液（至pH 5）并用乙酸乙酯(3 x 30 mL)萃取混合物。用固体硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯，然后为甲醇/乙酸乙酯）纯化，得到白色固体形式的标题化合物(173 mg, 79%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.67 (s, 6H)、0.90 (s, 6H)、1.11 -1.30 (m, 2H)、1.52 (d, 2H)、1.84 (t, 2H)、2.72 (t, 2H)、3.14 (t, 2H)、4.27 (t,1H)、6.90 - 7.02 (m, 3H)、7.05 - 7.20 (m, 3H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 522; Rt = 2.29 min (方法G)。
实施例2-255
3-{4-氟代-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸
向3-{4-氟代-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸甲酯(实施例2-253; 77 mg, 0.15 mmol)在THF(8 mL)和水(2 mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(4.0 eq., 25 mg, 0.60 mmol)，并将反应在室温下搅拌过夜。加入氯化铵饱和水溶液（至pH 5）并用乙酸乙酯(3 x 20 mL)萃取混合物。经固体硫酸钠干燥合并的有机层并在真空下浓缩。将粗物质通过快速色谱法（SiO2-庚烷/乙酸乙酯，然后为10% 甲醇/乙酸乙酯）纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(30 mg, 40%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.66 (s, 6H)、0.88 (s, 6H)、1.00 -1.25 (m, 2H)、1.27 (d, 6H)、1.50 (d, 2H)、1.80 (t, 2H)、2.72 (t, 2H)、3.13 (t,2H)、4.30 (t, 1H)、4.42 - 4.46 (m, 1H)、6.82 (d, 2H)、6.90 - 6.97 (m, 1H)、7.00(d, 2H)、7.05 (d, 1H)。
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 496; Rt = 2.29 min (方法H)。
另外，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物转化成如本文所述的任何盐。类似地，可以通过本领域技术人员已知的任何方法将本发明的式(I)的化合物的任何盐转化成游离化合物。
本发明的化合物的药物组合物
本发明还涉及含有一种或多种本发明的化合物的药物组合物。这些组合物可以用于通过给药至有此需求的患者以实现所需的药理学作用。患者（就本发明的目的而言）是需要治疗特定病况或疾病的哺乳动物（包括人）。因此，本发明包括由可药用载体和药学上有效量的本发明的化合物或其盐构成的药物组合物。可药用载体优选是这样的载体：其在与活性成分的有效活性相一致的浓度下对于患者相对无毒且无害，使得由于该载体造成的任何副作用不会损害活性成分的有益效果。药学上有效量的化合物优选为对正在治疗的特定病况产生结果或施加影响的量。本发明的化合物可以与本领域熟知的可药用载体一起，使用任何有效的常规剂量单位形式，包括速释、缓释和定时释放制剂，以口服、胃肠外、局部、鼻腔、眼部（ophthalmically）、眼睛（optically）、舌下、直肠、阴道等方式给药。
对于口服给药，可以将化合物配制成固体或液体制剂（如胶囊剂、丸剂、片剂、含片（troches）、锭剂、熔剂（melts）、粉剂、溶液剂、悬浮液或乳剂），并且可根据本领域已知的用于制造药物组合物的方法制备。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以为常用的硬壳或软壳明胶型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填料（如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉）。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以是用常规片剂基料（如乳糖、蔗糖和玉米淀粉）与以下成分结合压制成片的：粘合剂（如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶）、旨在用于辅助片剂在给药后分解和溶解的崩解剂（如马铃薯淀粉、藻酸、玉米淀粉和瓜尔胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶）、旨在用于改善片剂颗粒的流动性并防止片剂材料粘附至片剂模具和冲压机表面的润滑剂（例如滑石、硬脂酸，或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌）、旨在提高片剂美学品质并使其更易为患者所接受的染料、着色剂和增香剂（如薄荷、冬青油或樱桃增香剂）。用于口服液体剂型中的合适的赋形剂包括：磷酸二钙和稀释剂（如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇），添加或不添加可药用表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。多种其它材料可作为包衣存在或以其它方式改变剂量单位的物理形式。例如，可以用虫胶、糖或二者包覆片剂、丸剂或胶囊剂。
可分散的粉剂和颗粒剂适用于制备水性悬浮液。其在与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物中提供活性成分。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂由上文已提及的那些所示例。也可存在其它的赋形剂，例如上述那些甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油（如液体石蜡）或植物油的混合物。合适的乳化剂可以是：(1) 天然存在的树胶（如阿拉伯树胶和黄蓍胶），(2) 天然存在的磷脂（如大豆和卵磷脂），(3) 衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯（例如，失水山梨糖醇酐单油酸酯），(4) 所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物（例如，聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯）。乳剂也可含有甜味剂和增香剂。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油（如例如，花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油）或矿物油（如液体石蜡）中来配制。所述油性悬浮液可含有增稠剂如例如，蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。悬浮液也可含有一种或多种防腐剂（例如，对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯）；一种或多种着色剂；一种或多种增香剂；和一种或多种甜味剂（如蔗糖或糖精）。
糖浆和酏剂可以用甜味剂（如例如，甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖）来配制。此类制剂也可含有缓和剂（demulcent）和防腐剂（如尼泊金甲酯和尼泊金丙酯）以及增香剂和着色剂。
本发明的化合物也可胃肠外给药，即皮下、静脉内、眼内、滑膜内、肌内或腹膜间，以所述化合物的可注射剂量的形式给药，优选在含有药物载体的、生理学上可接受的稀释剂中，所述药物载体可以是无菌液体或液体混合物，如水、生理盐水、葡萄糖及相关糖的水溶液、醇（如乙醇、异丙醇或十六醇）、二元醇（如丙二醇或聚乙二醇）、甘油缩酮（如2,2-二甲基-1,1-二氧杂环戊烷-4-甲醇）、醚（如聚(乙二醇)400）、油类、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙酰化脂肪酸甘油酯，添加或不添加可药用表面活性剂（如皂类或清洁剂）、悬浮剂（如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素）或乳化剂以及其它药物佐剂。
可用于本发明的胃肠外制剂的油类的示例是石油、动物、植物或合成来源的那些，例如，花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、矿脂和矿物油。合适的脂肪酸包括油酸、硬脂酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。合适的脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。合适的皂类包括脂肪酸的碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐，并且合适的清洁剂包括阳离子型清洁剂（例如，二甲基二烷基卤化铵、烷基卤化吡啶鎓和烷基胺乙酸盐）；阴离子型清洁剂（例如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐和烯烃磺酸盐，烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐和甘油单酯硫酸盐，以及磺基琥珀酸盐）；非离子型清洁剂（例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚(氧乙烯-氧丙烯)或环氧乙烷或环氧丙烷的共聚物）；以及两性清洁剂（例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基咪唑啉季铵盐）以及混合物。
本发明的胃肠外组合物通常在溶液中含有约0.5重量%至约25重量%的活性成分。也可有利地使用防腐剂和缓冲剂。为了最小化或消除注射部位的刺激，此类组合物可含有非离子型表面活性剂，其具有优选约12至约17的亲水-亲脂平衡值（HLB）。此类制剂中的表面活性剂的量优选在约5重量%至约15重量%的范围内。表面活性剂可以是具有以上HLB的单一组分或可以是具有所需HLB的两种或更多种组分的混合物。
用于胃肠外制剂的表面活性剂的示例是聚乙烯失水山梨糖醇酐脂肪酸酯类，例如，失水山梨糖醇酐单油酸酯和环氧乙烷与疏水基料的高分子量加合物（通过环氧丙烷与丙二醇缩合形成）。
药物组合物可以是无菌可注射水性悬浮液的形式。此类悬浮液可以根据已知方法配制，使用合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂如，例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可以是天然存在的磷脂（如卵磷脂）、烯化氧与脂肪酸的缩合产物（例如，聚氧乙烯硬脂酸酯）、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物（例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇）、聚氧乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯）、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇酐单油酸酯）。
无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的稀释剂和溶剂是，例如，水、林格氏（Ringer's）溶液、等渗氯化钠溶液和等渗葡萄糖溶液。另外，常规上采用无菌固定油（fixedoil）作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和（bland）的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸（如油酸）可以用于制备可注射制剂。
本发明的组合物还可以以用于药物的直肠给药的栓剂形式给药。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激赋形剂混合而制得，所述赋形剂在常温下为固体但在直肠温度下为液体，并因而在直肠中融化以释放药物。此类材料是，例如，可可脂和聚乙二醇。
在本发明的方法中采用的另一种制剂采用透皮递送装置（“贴剂”）。此类透皮贴剂可用于以受控的量提供本发明化合物的连续或不连续的输注。用于递送药剂的透皮贴剂的构造和使用是本领域熟知的（参见，例如，1991年6月11日颁布的美国专利号5,023,252，其通过引用并入本文）。此类贴剂可以经构造用于连续、脉动或按需递送药剂。
用于胃肠外给药的受控释放制剂包括本领域已知的脂质体、聚合物微球和聚合物凝胶制剂。
可能期望或有必要通过机械递送装置将药物组合物引入患者体内。用于递送药剂的机械递送装置的构造和使用是本领域熟知的。用于例如向脑部直接施用药物的直接技术通常涉及将药物递送导管安置于患者的脑室系统内以绕过血脑屏障。一种此类可植入递送系统（用于将试剂输送至身体的特定解剖学区域）描述在1991年4月30日颁布的美国专利号5,011,472中。
本发明的组合物还可以含有其它的常规可药用复配成分（通常根据需要或期望称为载体或稀释剂）。可以使用以适当剂型制备此类组合物的常规程序。
此类成分和程序包括在以下参考文献中所述的那些，其各自均通过引用并入本文：Powell, M.F.等人., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations"PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ;Strickley,R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule TherapeuticsMarketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of PharmaceuticalScience & Technology 1999, 53(6), 324-349 ;和Nema, S. 等人, "Excipients andTheir Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science &Technology 1997, 51(4), 166-171。
可视情况用于配制组合物以用于其预期给药途径的常用药物成分包括：
酸化剂（实例包括但不限于：乙酸、柠檬酸、富马酸、盐酸、硝酸)；
碱化剂（实例包括但不限于：氨水、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三羟乙基胺（trolamine））；
吸附剂（实例包括但不限于：粉末化纤维素和活性炭）；
气溶胶抛射剂（实例包括但不限于：二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2和CClF3）
空气置换剂（实例包括但不限于：氮气和氩气）；
抗真菌防腐剂（实例包括但不限于：苯甲酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸钠）；
抗微生物防腐剂（实例包括但不限于：苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、十六烷基氯化吡啶鎓、氯代丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞（thimerosal））；
抗氧化剂（实例包括但不限于：抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、次磷酸（hypophosphorus acid）、硫代甘油（monothioglycerol）、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠）；
粘合材料（实例包括但不限于：嵌段聚合物、天然及合成橡胶、聚丙烯酸酯、聚氨酯、硅酮、聚硅氧烷和苯乙烯-丁二烯共聚物）；
缓冲剂（实例包括但不限于：偏磷酸钾、磷酸氢二钾、乙酸钠、无水柠檬酸钠和柠檬酸钠二水合物）；
负载剂（实例包括但不限于：阿拉伯胶糖浆、芳香糖浆、芳香酏剂、樱桃糖浆、可可糖浆、橙味糖浆、糖浆、玉米油、矿物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化钠注射液和注射用抑菌水）；
螯合剂（实例包括但不限于：依地酸二钠和依地酸）；
着色剂（实例包括但不限于：FD&CRed No. 3、FD&CRed No. 20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&CRed No. 8、焦糖和氧化铁红）；
澄清剂（实例包括但不限于：膨润土）；
乳化剂（实例包括但不限于：阿拉伯树胶、聚西托醇（cetomacrogol）、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯50单硬脂酸酯）；
成胶囊剂（实例包括但不限于：明胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素）；
食用香料（实例包括但不限于：茴香油、肉桂油、可可、薄荷醇、橙油、薄荷油和香兰素）；
湿润剂（实例包括但不限于：甘油、丙二醇和山梨糖醇）；
研磨剂（实例包括但不限于：矿物油和甘油）；
油类（实例包括但不限于：花生油（arachis oil）、矿物油、橄榄油、花生油（peanutoil）、芝麻油和植物油）；
软膏基料（实例包括但不限于：羊毛脂、亲水性软膏、聚乙二醇软膏、矿脂、亲水性矿脂、白软膏、黄软膏和玫瑰水软膏）；
渗透促进剂（透皮递送）（实例包括但不限于：单羟基或多羟基醇、一价或多价醇、饱和或不饱和的脂肪醇、饱和或不饱和的脂肪酯、饱和或不饱和的二羧酸、精油、磷脂酰基衍生物、脑磷脂、萜类、酰胺类、醚类、酮类和脲类）
增塑剂（实例包括但不限于：邻苯二甲酸二乙酯和甘油）；
溶剂（实例包括但不限于：乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、异丙醇、矿物油、油酸、花生油、纯化水、注射用水、注射用无菌水和冲洗用无菌水）；
硬化剂（实例包括但不限于：鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、微晶蜡、石蜡、硬脂醇、白蜡和黄蜡）；
栓剂基料（实例包括但不限于：可可脂和聚乙二醇（混合物））；
表面活性剂（实例包括但不限于：苯扎氯铵、壬苯醇醚10、辛苯醇醚9、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠、失水山梨糖醇酐单棕榈酸酯）；
悬浮剂（实例包括但不限于：琼脂、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、高岭土、甲基纤维素、黄蓍胶（tragacanth）和硅酸镁铝（veegum））；
甜味剂（实例包括但不限于：阿斯巴甜、葡萄糖、甘油、甘露醇、丙二醇、糖精钠、山梨糖醇和蔗糖）；
片剂抗粘着剂（实例包括但不限于：硬脂酸镁和滑石）；
片剂粘合剂（实例包括但不限于：阿拉伯树胶、藻酸、羧甲基纤维素钠、可压缩糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、甲基纤维素、非交联的聚乙烯吡咯烷酮和预胶凝淀粉）；
片剂和胶囊剂稀释剂（实例包括但不限于：磷酸氢钙、高岭土、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、粉末化纤维素、沉淀碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠、山梨糖醇和淀粉）；
片剂包衣剂（实例包括但不限于：液体葡萄糖、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素和虫胶）；
片剂直接压片赋形剂（实例包括但不限于：磷酸氢钙）；
片剂崩解剂（实例包括但不限于：藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、波拉克林（polacrillin）钾、交联的聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠、淀粉羟乙酸钠和淀粉）；
片剂助流剂（实例包括但不限于：胶体二氧化硅、玉米淀粉和滑石）；
片剂润滑剂（实例包括但不限于：硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、硬脂酸和硬脂酸锌）；
片剂/胶囊剂遮光剂（实例包括但不限于：二氧化钛）；
片剂抛光剂（实例包括但不限于：巴西棕榈蜡和白蜡）；
增稠剂（实例包括但不限于：蜂蜡、鲸蜡醇和石蜡）；
张度剂（实例包括但不限于：葡萄糖和氯化钠）；
增粘剂（实例包括但不限于：藻酸、膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸钠和黄蓍胶）；和
润湿剂（实例包括但不限于：十七碳乙烯氧基鲸蜡醇（heptadecaethyleneoxycetanol）、卵磷脂、山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯）。
根据本发明的药物组合物可如下进行示例说明：
无菌IV溶液：可以使用无菌的可注射水制得5 mg/mL的所需本发明化合物的溶液，并在需要时调节pH。用无菌5%葡萄糖稀释溶液至1 – 2 mg/mL用于给药，并作为IV输注液经约60 min给药。
用于IV给药的冻干粉剂：可以用以下物质制备无菌制剂：(i) 100 - 1000 mg的所需本发明化合物（以冻干粉末的形式），(ii) 32- 327 mg/mL柠檬酸钠，和(iii) 300 –3000 mg右旋糖酐40。用无菌的可注射生理盐水或葡萄糖5%将制剂重新配成10至20 mg/mL的浓度，将其用生理盐水或葡萄糖5%进一步稀释至0.2 – 0.4 mg/mL，并通过IV推注或通过IV输注经15 - 60 min给药。
肌内悬浮液：可以制备以下溶液或悬浮液，用于肌内注射：
50 mg/mL的所需的水不溶性的本发明化合物
5 mg/mL 羧甲基纤维素钠
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/mL 氯化钠
9 mg/mL 苄醇。
硬壳胶囊剂：通过各用100 mg粉末化的活性成分、150 mg乳糖、50 mg纤维素和6mg硬脂酸镁填充标准两片式硬明胶（galantine）胶囊来制备大量单位胶囊剂。
软明胶胶囊剂：制备活性成分在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物并将其通过容积式泵注入到熔融明胶中以形成含有100 mg活性成分的软明胶胶囊剂。将胶囊剂洗涤并干燥。活性成分可溶解于聚乙二醇、甘油和山梨糖醇的混合物中以制备水可混溶的药物混合物。
片剂：通过常规程序制备大量片剂，使得剂量单位为：100 mg 活性成分、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg 硬脂酸镁、275 mg 微晶纤维素、11 mg 淀粉和98.8 mg 乳糖。可应用适当的水性和非水性包衣以提高适口性、改善美观度（elegance）和稳定性或延缓吸收。
速释片剂/胶囊剂：这些是通过常规和新工艺制得的固体口服剂型。这些单位通过无水口服给药用于药物的快速溶解和递送。将活性成分混合在含有诸如糖、明胶、果胶和甜味剂的成分的液体中。通过冷冻干燥和固态提取技术将这些液体固化成固体片剂或囊片（caplet）。药物化合物可与粘弹性和热弹性的糖和聚合物或泡腾组分一起压缩，以产生旨在无需水而用于快速释放的多孔基质。
组合疗法
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用，并且可以固定组合、非固定组合或多部分试剂盒（kit-of-parts）的形式提供。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分一起存在于一个单位剂量中或在单一实体中。“固定组合”的一个实例是这样的药物组合物：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于同时给药用的混合物中（如存在于制剂中）。“固定组合”的另一个实例是这样的药物组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于一个单位中而非在混合物中。
本发明中的非固定组合或“多部分试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用，并且定义为这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分存在于超过一个单位中。非固定组合或多部分试剂盒的一个实例是这样的组合：其中所述第一活性成分和所述第二活性成分独立存在。非固定组合或多部分试剂盒的组分可以分别、依序、同时、并行或按时间顺序交错给药。
本发明的化合物可以以单独的药剂形式给药，或与一种或多种其它药剂结合给药，其中所述结合不会造成不可接受的不良效应。本发明也涉及此类结合。例如，本发明的化合物可以与已知的化疗剂或抗癌剂（例如，抗过度增殖剂或其它指征剂等）结合，以及与其混合物和组合相结合。其它指征剂包括但不限于：抗血管生成剂、有丝分裂抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入DNA的抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物响应调节剂或抗激素药物。
术语“化疗抗癌剂”包括但不限于：
131I-chTNT、阿巴瑞克（abarelix）、阿比特龙（abiraterone）、阿柔比星（aclarubicin）、阿地白介素（aldesleukin）、阿仑单抗（alemtuzumab）、阿利维A酸（alitretinolin）、六甲蜜胺（altretamine）、氨基格鲁米特（aminoglutethimide）、氨柔比星（amrubicin）、安吖啶（amsacrine）、阿那曲唑（anastrozole）、精亮氨素（arglabin）、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷（azacitidine）、巴利昔单抗（basiliximab）、BAY 1000394、贝洛替康（belotecan）、苯达莫司汀（bendamustine）、贝伐单抗（bevacizumab）、贝沙罗汀（bexarotene）、比卡鲁胺（bicalutamide）、比生群（bisantrene）、博来霉素（bleomycin）、硼替佐米（bortezomib）、布舍瑞林（buserelin）、白消安（busulfan）、卡巴他赛（cabazitaxel）、亚叶酸钙、左亚叶酸钙、卡培他滨（capecitabine）、卡波铂（carboplatin）、卡莫氟（carmofur）、卡莫司汀（carmustine）、卡妥索单抗（catumaxomab）、塞来昔布（celecoxib）、西莫白介素（celmoleukin）、西妥昔单抗（cetuximab）、苯丁酸氮芥（chlorambucil）、氯化孕酮（chlormadinone）、氮芥（chlormethine）、顺铂（cisplatin）、克拉屈滨（cladribine）、氯甲双磷酸（clodronic acid）、氯法拉滨（clofarabine）、库潘尼西（copanlisib）、克立他酶（crisantaspase）、环磷酰胺（cyclophosphamide）、去乙酰环丙氯地孕酮（cyproterone）、阿糖胞苷、氮烯咪胺（dacarbazine）、更生霉素（dactinomycin）、阿法达贝泊汀（darbepoetin alfa）、达沙替尼（dasatinib）、柔红霉素（daunorubicin）、地西他滨（decitabine）、地加瑞克（degarelix）、地尼白介素-毒素连接物（denileukindiftitox）、狄诺塞麦（denosumab）、地洛瑞林（deslorelin）、二溴螺氯铵（dibrospidiumchloride）、多西他赛（docetaxel）、去氧氟尿苷（doxifluridine）、多柔比星（doxorubicin）、多柔比星+雌激素酮、艾库组单抗（eculizumab）、依决洛单抗（edrecolomab）、依利醋铵（elliptinium acetate）、艾曲波帕（eltrombopag）、内皮他丁（endostatin）、依诺他滨（enocitabine）、表柔比星（epirubicin）、环硫雄醇（epitiostanol）、阿法依伯汀（epoetin alfa）、倍他依泊汀（epoetin beta）、依他铂（eptaplatin）、艾日布林（eribulin）、埃罗替尼（erlotinib）、雌二醇、雌莫司汀（estramustine）、依托泊苷（etoposide）、依维莫司（everolimus）、依西美坦（exemestane）、法倔唑（fadrozole）、非格司亭（filgrastim）、氟达拉滨（fludarabine）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、氟他胺（flutamide）、福美坦（formestane）、福莫司汀（fotemustine）、氟维司群（fulvestrant）、硝酸镓、加尼瑞克（ganirelix）、吉非替尼（gefitinib）、吉西他滨（gemcitabine）、吉姆单抗（gemtuzumab）、氧化型谷胱甘肽（glutoxim）、戈舍瑞林（goserelin）、二盐酸组胺（histamine dihydrochloride）、组氨瑞林（histrelin）、羟基脲（hydroxycarbamide）、I-125种子（I-125 seeds）、伊班膦酸（ibandronic acid）、替伊莫单抗（ibritumomab tiuxetan）、依达比星（idarubicin）、异环磷酰胺（ifosfamide）、伊马替尼（imatinib）、咪喹莫特（imiquimod）、英丙舒凡（improsulfan）、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、普利姆玛（ipilimumab）、依立替康（irinotecan）、伊沙匹隆（ixabepilone）、兰乐肽（lanreotide）、拉帕替尼（lapatinib）、来那度胺（lenalidomide）、来诺拉提（lenograstim）、蘑菇多糖（lentinan）、来曲唑（letrozole）、亮丙瑞林（leuprorelin）、左咪唑（levamisole）、麦角乙脲（lisuride）、洛铂（lobaplatin）、洛莫司汀（lomustine）、氯尼达明（lonidamine）、马索罗酚（masoprocol）、安宫黄体酮（medroxyprogesterone）、甲地孕酮（megestrol）、美法仑（melphalan）、美雄烷（mepitiostane）、巯嘌呤（mercaptopurine）、甲氨蝶呤（methotrexate）、甲氧沙林（methoxsalen）、氨基酮戊酸甲酯、甲睾酮（methyltestosterone）、米伐木肽（mifamurtide）、米替福新（miltefosine）、米铂（miriplatin）、二溴甘露醇、米托胍腙（mitoguazone）、二溴卫矛醇（mitolactol）、丝裂霉素、米托坦（mitotane）、米托蒽醌（mitoxantrone）、奈达铂（nedaplatin）、奈拉滨（nelarabine）、尼洛替尼（nilotinib）、尼鲁米特（nilutamide）、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、尼莫司汀（nimustine）、尼曲吖啶（nitracrine）、奥法木单抗（ofatumumab）、奥美拉唑（omeprazole）、奥普瑞白介素（oprelvekin）、奥沙利铂（oxaliplatin）、p53基因疗法（p53 gene therapy）、紫杉醇（paclitaxel）、帕利夫明（palifermin）、钯-103种子（palladium-103 seed）、帕米膦酸（pamidronic acid）、帕尼单抗（panitumumab）、帕唑帕尼（pazopanib）、培门冬酶（pegaspargase）、PEG-倍他依泊汀（epoetin beta）（甲氧基PEG-倍他依泊汀）、聚乙二醇非格司亭（pegfilgrastim）、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲塞（pemetrexed）、戊唑辛（pentazocine）、喷司他汀（pentostatin）、培洛霉素（peplomycin）、过磷酰胺（perfosfamide）、毕西巴尼（picibanil）、吡柔比星（pirarubicin）、普乐沙福（plerixafor）、普卡霉素（plicamycin）、聚氨葡糖（poliglusam）、聚磷酸雌二醇、多糖-K（polysaccharide-K）、卟吩姆钠（porfimer sodium）、普拉曲沙（pralatrexate）、泼尼莫司汀（prednimustine）、甲苄肼、喹高利特（quinagolide）、氯化镭-223（radium-223 chloride）、雷洛昔芬（raloxifene）、雷替曲塞（raltitrexed）、雷莫司汀（ranimustine）、雷佐生（razoxane）、refametinib、瑞格非尼（regorafenib）、利塞膦酸（risedronic acid）、利妥昔单抗（rituximab）、罗米地辛（romidepsin）、罗米司亭（romiplostim）、沙莫司亭（sargramostim）、sipuleucel-T、西佐喃（sizofiran）、索布佐生（sobuzoxane）、甘氨双唑钠（sodium glycididazole）、索拉非尼（sorafenib）、链佐星（streptozocin）、舒尼替尼（sunitinib）、他拉泊芬（talaporfin）、他米巴罗汀（tamibarotene）、它莫西芬（tamoxifen）、他索纳明（tasonermin）、替西白介素（teceleukin）、替加氟（tegafur）、替加氟+吉美拉西（gimeracil）+奥替拉西（oteracil）、替莫泊芬（temoporfin）、替莫唑胺（temozolomide）、特姆莫司（temsirolimus）、替尼泊苷（teniposide）、睾酮、替曲膦（tetrofosmin）、沙利度胺（thalidomide）、噻替哌（thiotepa）、胸腺法新（thymalfasin）、硫鸟嘌呤（tioguanine）、塔西单抗（tocilizumab）、托泊替康（topotecan）、托瑞米芬（toremifene）、托西莫单抗（tositumomab）、曲贝替定（trabectedin）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、苏消安（treosulfan）、维甲酸（tretinoin）、曲洛司坦（trilostane）、曲普瑞林（triptorelin）、曲磷胺（trofosfamide）、色氨酸、乌苯美司（ubenimex）、戊柔比星（valrubicin）、凡德他尼（vandetanib）、伐普肽（vapreotide）、威罗菲尼（vemurafenib）、长春碱（vinblastine）、长春新碱（vincristine）、长春地辛（vindesine）、长春氟宁（vinflunine）、长春瑞滨（vinorelbine）、伏立诺他（vorinostat）、伏氯唑（vorozole）、钇-90玻璃微球（yttrium-90 glass microspheres）、净司他丁（zinostatin）、净司他丁斯酯（zinostatin stimalamer）、唑来膦酸（zoledronic acid）、佐柔比星（zorubicin）。
本发明的化合物也可与蛋白治疗剂结合给药。适用于治疗癌症或其它血管生成病症并适合与本发明的组合物一起使用的此类蛋白治疗剂包括但不限于：干扰素（例如，干扰素α、β或γ）超激动单克隆抗体、Tuebingen、TRP-1蛋白疫苗、初乳素、抗-FAP抗体、YH-16、吉妥珠单抗（gemtuzumab）、英夫利昔单抗（infliximab）、西妥昔单抗（cetuximab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、地尼白介素-毒素连接物（denileukin diftitox）、利妥昔单抗（rituximab）、胸腺肽α1（thymosin alpha 1）、贝伐单抗（bevacizumab）、美卡舍明（mecasermin）、重组美卡舍明林菲培（mecasermin rinfabate）、奥普瑞白介素（oprelvekin）、那他珠单抗（natalizumab）、rhMBL、MFE-CP1 + ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2-特异性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培（rinfabate）、AS-1402、B43-染料木素、基于L-19的放射性免疫治疗剂、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、aviscumine、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、内皮他丁（Endostatin）、volociximab、PRO-1762、来沙木单抗（lexatumumab）、SGN-40、帕妥珠单抗（lexatumumab）、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽（tigapotide）、CAT-3888、拉贝珠单抗（labetuzumab）、与发射α粒子的放射性同位素连接的林妥珠单抗（lintuzumab）、EM-1421、超急性疫苗、西莫白介素单抗（tucotuzumabcelmoleukin）、加利昔单抗（galiximab）、HPV-16-E7、Javelin-前列腺癌、Javelin-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奥戈伏单抗（oregovomab）、奥法木单抗（ofatumumab）、扎鲁目单抗（zalutumumab）、cintredekin besudotox、WX-G250、白蛋白干扰素（Albuferon）、阿柏西普（aflibercept）、狄诺塞麦（denosumab）、疫苗、CTP-37、依芬古单抗（efungumab）或131I-chTNT-1/B。可用作蛋白治疗剂的单克隆抗体包括但不限于：莫罗单抗-CD3（muromonab-CD3）、阿昔单抗（abciximab）、依决洛单抗（edrecolomab）、达利珠单抗（daclizumab）、吉妥珠单抗（gentuzumab）、阿仑单抗（alemtuzumab）、替伊莫单抗（ibritumomab）、西妥昔单抗（cetuximab）、贝伐单抗（bevicizumab）、依法利珠单抗（efalizumab）、阿达木单抗（adalimumab）、奥马珠单抗（omalizumab）、莫罗单抗-CD3（muromomab-CD3）、利妥昔单抗（rituximab）、达利珠单抗（daclizumab）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、帕利珠单抗（palivizumab）、巴利昔单抗（basiliximab）和英夫利昔单抗（infliximab）。
如本文所定义的通式(I)的化合物可以任选与一种或多种以下物质结合给药：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、地弗莫司（deforolimus）、E-6201、恩扎妥林（enzastaurin）、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、novolimus、OSI-027、哌立福新（perifosine）、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕霉素（rapamycin）、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼（selumetinib）、TAK-733、曲美替尼（trametinib）、曲西立滨（triciribine）、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、咗他莫司（zotarolimus）、ZSTK-474。
一般来讲，细胞毒性剂和/或细胞生长抑制剂与本发明的化合物或组合物结合使用将可：
(1)与单独施用任一种试剂相比，在减少肿瘤生长或甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
(2)使得所施用的化疗剂的给药量较少，
(3)提供这样的化学疗法治疗：患者对其有良好耐受性，并且与使用单一试剂化学疗法和某些其它组合疗法所观察到的相比，其具有较少有害药理学并发症，
(4)提供对哺乳动物（尤其是人）中的更广谱的不同癌症类型的治疗，
(5)提供在所治疗的患者中更高的应答率，
(6)提供在所治疗的患者中与标准化学疗法治疗相比更长的存活时间，
(7)提供更长时间的肿瘤进程，和/或
(8)与其中其它癌症试剂组合产生拮抗效应的已知情况相比，产生至少与单独使用所述试剂一样良好的功效和耐受性结果。
使细胞对辐射敏感化的方法
在本发明的一个独特的实施方案中，本发明的化合物可用于使细胞对辐射敏感化。也就是说，在辐射处理细胞之前用本发明的化合物处理该细胞，使得所述细胞与没有用本发明的化合物进行任何处理的细胞相比对DNA损害和细胞死亡更敏感。在一个方面，用至少一种本发明的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了杀死细胞的方法，其中结合常规放射疗法对细胞施用一种或多种本发明的化合物。
本发明还提供了使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡前用一种或多种本发明的化合物处理所述细胞。在一个方面，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞之后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理所述细胞，以便引起DNA损害，从而达到抑制正常细胞的功能或杀死细胞的目的。
在一个实施方案中，通过用至少一种DNA损害剂处理细胞来杀死所述细胞。也就是说，在用一种或多种本发明的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感化之后，用至少一种DNA损害剂处理所述细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损害剂包括但不限于：化疗剂（例如，顺铂）、电离辐射（X-射线、紫外线辐射）、致癌剂和诱变剂。
在另一个实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损害的方法处理细胞来杀死所述细胞。此类方法包括但不限于：激活细胞信号转导通路（当所述通路被激活时，导致DNA损害）、抑制细胞信号转导通路（当所述通路被抑制时，导致DNA损害）以及诱导细胞中生物化学变化（其中所述变化导致DNA损害）。作为一个非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复通路，从而防止对DNA损害的修复并导致细胞中DNA损害的异常累积。
在本发明的一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导之前，向所述细胞施用本发明的化合物。在本发明的另一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导的同时，向所述细胞施用本发明的化合物。在本发明的又一个方面，在辐射或其它对细胞中DNA损害的诱导之后，立刻向所述细胞施用本发明的化合物。
在另一个方面，细胞在体外。在另一个实施方案中，细胞在体内。
如上文所提到的，已经令人惊奇地发现，本发明的化合物有效地抑制纺锤体组装检验点并因而可用于治疗或预防不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病（特别是，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答受到纺锤体组装检验点的抑制的影响），如例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤（包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和/或其转移灶。
因此，根据另一个方面，本发明涵盖了如本文中所述和所定义的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物，用于治疗或预防如上文所提到的疾病。
因此，本发明的另一个具体的方面是上述通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐（特别是其可药用盐）或它们的混合物用于预防或治疗疾病的用途。
因此，本发明的另一个具体的方面是上述通式(I)的化合物用于制造治疗或预防疾病用的药物组合物的用途。
在前述两段中提到的疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，或伴随有不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病，如例如，血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶，如白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤（包括脑肿瘤和脑转移灶）、胸部的肿瘤（包括非小细胞和小细胞肺部肿瘤）、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤（包括肾脏、膀胱和前列腺肿瘤）、皮肤肿瘤以及肉瘤和/或其转移灶。
如本文中所用的，术语“不适当的”在本发明的上下文中，特别是在“不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答”的上下文中，应当理解为意指小于或大于正常的应答，并且其与所述疾病的病理学相关、或者引起或导致所述疾病的病理学。
优选地，所述用途是治疗或预防疾病，其中所述疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶。
治疗过度增殖性病症的方法
本发明涉及使用本发明的化合物及其组合物治疗哺乳动物的过度增殖性病症的方法。化合物可用于对细胞增殖和/或细胞分裂实现抑制、阻断、减少、降低等，和/或产生细胞凋亡。此方法包括向有此需求的哺乳动物（包括人）施用一定量的本发明的化合物或其可药用盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂合物或酯等，所述量可有效地治疗所述病症。过度增殖性病症包括但不限于，例如：银屑病、瘢痕瘤及其它影响皮肤的增生、良性前列腺增生（BPH）、实体瘤（如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈部癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远端转移灶）。那些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、原位导管癌和原位小叶癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于：小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于：脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、间变性星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤，胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、继发性多形性胶质母细胞瘤以及神经外胚层瘤和松果体瘤。
雄性生殖器官肿瘤包括但不限于：前列腺癌和睾丸癌。雌性生殖器官肿瘤包括但不限于：子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于：肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于：膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于：眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于：肝细胞性肝癌（具有或不具有纤维板层型变异体的肝细胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）和混合型肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于：鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈部癌包括但不限于：喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞。淋巴瘤包括但不限于：AIDS-相关淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、霍奇金氏病和中枢神经系统淋巴瘤。
肉瘤包括但不限于：软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于：急性髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病和毛细胞性白血病。
这些疾病已经在人类中得到充分表征，而且也以类似的病因学存在于其它哺乳动物中，可以通过施用本发明的药物组合物来治疗。
术语“治疗”（“treating”或“treatment”），如本文通篇所述，以常规方式使用，例如，管理或护理对象以抵抗、减轻、减少、缓解、改善疾病或病症（如癌）的病况等。
治疗血管生成性病症的方法
本发明还提供了治疗与过度和/或异常的血管生成相关的病症和疾病的方法。
血管生成的不适当和异位表达对生物体可以是有害的。多种病理学病况都与外源性血管的生长相关。这些包括，例如，糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aiello 等人, New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480；Peer 等人,Lab.Invest. 1995, 72, 638]、增龄性黄斑变性[AMD；参见, Lopez 等人, Invest.Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生症、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎（RA）、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄（vascular graft restenosis）等。另外，与癌性组织和赘生物组织相关的血液供给的增加促进生长，导致肿瘤迅速增大和转移。而且，肿瘤内新的血管和淋巴管的生长为脱落细胞提供了逃逸途径，促进癌症的转移和由此导致的扩散。因此，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防上述血管生成病症的任一种，例如，通过抑制和/或减少血管形成；通过对内皮细胞增殖或参与血管生成的其它类型实现抑制、阻断、减少、降低（等），以及引起此类细胞类型的细胞死亡或细胞凋亡。
剂量和给药
基于已知用来评价可用于治疗过度增殖性病症和血管生成性病症的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性测试和通过用于确定在哺乳动物中治疗以上指定的病况的标准药理学测定，并通过将这些结果与用于治疗这些病况的已知药物的结果进行比较，可以容易地确定本发明的化合物用于治疗各所需指征的有效剂量。在这些病况之一的治疗中，待施用的活性成分的量可以根据诸如以下的考量而广泛地变化：所采用的具体化合物和剂量单位、给药方式、治疗周期、所治疗的患者的年龄和性别以及所治疗病况的性质和程度。
待施用的活性成分的总量通常在约0.001 mg/kg至约200 mg/kg体重/天，并优选约0.01 mg/kg至约20 mg/kg体重/天的范围内。临床上可用的按量给药方案在每天按量给药一至三次至每四周按量给药一次的范围内。另外，“休药期（drug holiday）”（其中在一定时期内不向患者施用药物）可能有益于药理学效果和耐药性之间的整体平衡。单位剂量可含有约0.5 mg至约1500 mg的活性成分，并且可以一次或多次/天或少于一次/天施用。通过注射施用（包括静脉内、肌内、皮下和胃肠外注射）以及使用输注技术施用的平均每日剂量优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日直肠剂量方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日阴道剂量方案优选为0.01至200 mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案优选为0.1至200 mg，每日施用一至四次。透皮浓度优选为维持0.01至200 mg/kg的每日剂量所需的浓度。平均每日吸入剂量方案优选为0.01至100 mg/kg总体重。
当然，针对每名患者的具体初始剂量方案和持续剂量方案将根据以下因素而变化：由主治诊断医生所确定的病况的性质和严重程度、所采用的具体化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物排泄率、药物组合等。本发明的化合物或其可药用盐或酯或组合物的所需治疗模式和剂量数量可以由本领域技术人员使用常规治疗测试来确定。
优选地，所述方法针对的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶。
本发明的化合物可特别地用于治疗和防止（即预防）肿瘤生长和转移，尤其是在实体瘤的所有指征和阶段中，进行或不进行肿瘤生长的预治疗。
测试具体药理学或药物特性的方法是本领域技术人员熟知的。
本文所述的实施例测试实验用于举例说明本发明，本发明并不受限于所给出的实施例。
生物测定：
在所选生物测定中对实施例进行一次或多次测试。当测试超过一次时，以平均值的形式或以中值的形式报告数据，其中
• 平均值，也称为算术平均值，表示所获得的值的总和除以所测试的次数，和
• 中值表示一组值在以升序或降序排列时的中位数。如果数据集中值的数目为奇数，则中值是正中间的值。如果数据集中值的数目为偶数，则中值是正中间两个值的算术平均值。
一次或多次合成实施例。当合成超过一次时，来自生物测定的数据表示使用得自对一个或多个合成批次的测试的数据集所计算的平均值或中值。
突变体IDH1R132H的生物化学测定
mIDH1催化α-酮戊二酸（α-KG）向(2R)-2-羟基戊二酸（2-HG）的NADPH依赖性还原。通过发光读数测量NADPH消耗。
在32℃下在384-孔板中使用41 µL的反应体积和以下测定缓冲液条件进行生物化学反应：50 mM Tris pH 7.5、100 mM NaCl、20 mM MgCl2、0.05% BSA、0.01% Brij、1 µMNADPH和250 µM α-KG。IDH1R132H酶以1.5 nM的最终浓度使用。测试化合物以0.002至10 µM的浓度范围使用。最终DMSO浓度为2.4%。
将反应培养30分钟，然后加入40 µL的检测混合物（0.75 µg/ml 荧光素酶、0.02U/ml 氧化还原酶、4 µg/mL FMN、2 µL/ml 癸醛/乙醇、50 mM Tris pH 7.5、0.5% 甘油、0.01% Tween-20、0.05% BSA）。在发光读数器上测量发光（10秒测量时间，1秒整合期，30%灵敏度）。发光的降低与mIDH1活性成正比。通过从相对发光对抑制剂浓度的曲线图内推来确定IC50值。
表15：
所选实施例在突变体IDH1R132H生物化学测定中的IC50值
突变体IDH1的细胞测定
在过度表达突变的异柠檬酸脱氢酶（mIDH）蛋白质的细胞系的培养基中测量(2R)-2-羟基戊二酸（2HG）的水平。mIDH催化α-酮戊二酸向2-HG的NADPH依赖性还原。在含有10%FCS的DMEM中生长细胞（LN229R132H, Mohrenz 等人, Apoptosis (2013) 18:1416–1425）。通过胰蛋白酶将其收获并接种于96-孔板中。将细胞在37℃下、在5% CO2中培养过夜。第二天，向各细胞孔中加入测试化合物。DMSO的最终浓度为0.1%，并且包括DMSO对照。然后将板置于培养箱中24小时。
根据Balss 等人（Acta Neuropathol (2012) 124: 883–891）测量2-HG。简而言之，向各孔中加入HClO4并将该板离心。将等分试样移出并与羟基戊二酸脱氢酶（HGDH）、黄递酶、NAD+和刃天青一起培养。通过荧光光谱法在Ex 540 nm Em 600 nm下检测刃天青向试卤灵（resorufin）的转化。荧光的增加与2-HG产量成正比。通过从相对荧光对抑制剂浓度的曲线图内推来确定IC50值。
表16：
所选实施例在突变体IDH1细胞测定中的IC50值

Claims (22)

1.式(I)的化合物
其中：
R1代表选自以下的基团：
-C(H)(CH3)2、-CF3、-O-CF3、-S-CF3、-O-CH2-CH3、-O-C(H)(CH3)2，和–CN；
R2代表氢原子；
R3代表氢原子；
R4代表氢原子；
R5代表-CH2-CH2-C(＝O)-OH；
R6代表氢原子或选自以下的基团：
-CH3、-O-CH3、-CH2-O-CH3；
R7代表氢原子；
R8代表甲基基团；
R9代表氢原子或甲基基团；
R10代表甲基基团；
R11代表甲基基团；
R12代表氢原子；
或其立体异构体、互变异构体、或盐。
2.根据权利要求1的化合物，其选自：
(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(6-甲氧基-2-{[4-(三氟甲基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(丙-2-基氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-(2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
3-(2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸、
(±)3-{2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸、
3-{2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸、
3-{2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸、
3-[2-{[4-(丙-2-基)苯基]氨基}-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸、
3-[1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸、
3-[4-氟代-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1H-苯并咪唑-5-基]丙酸、
3-{4-氟代-2-[(4-异丙氧基苯基)氨基]-1-[3,3,5,5-四甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基}丙酸、或其立体异构体、互变异构体、或盐。
3.根据权利要求1的化合物，其是:
(±)3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(顺)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立体异构体、互变异构体、或可药用盐。
4.根据权利要求1的化合物，其是:
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1R,5R)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立体异构体、互变异构体、或可药用盐。
5.根据权利要求1的化合物，其是:
3-(2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基}-1-[(1S,5S)-3,3,5-三甲基环己基]-1H-苯并咪唑-5-基)丙酸，或其立体异构体、互变异构体、或可药用盐。
6.根据权利要求4的化合物，或其可药用盐。
7.根据权利要求5的化合物，或其可药用盐。
8.制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(II)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(III)的化合物反应：
其中R1、R2和R3如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物的步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义。
9.制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的方法，所述方法包括使通式(IV)的中间体化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
与通式(V)的化合物反应：
其中R1、R2、R3和R12如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
由此得到通式(I)的化合物的步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义。
10.药物组合物，其包含：根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐，以及可药用稀释剂或载体。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中盐是可药用盐。
12.药物组合，其包含：
-一种或多种选自根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物的第一活性成分，以及
-一种或多种选自化疗抗癌剂的第二活性成分。
13.根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐用于制备预防或治疗疾病用的药物的用途，其中所述疾病具有突变的异柠檬酸脱氢酶1mIDH1R132H。
14.根据权利要求13的用途，其中盐是可药用盐。
15.根据权利要求13或14中任一项的用途，其中所述疾病是不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病。
16.根据权利要求15的用途，其中所述不受控制的细胞生长、增殖和/或存活、不适当的细胞免疫应答或不适当的细胞炎症应答的疾病是血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶。
17.根据权利要求16的用途，其中所述血液肿瘤、实体瘤和/或其转移灶选自白血病和骨髓增生异常综合征、恶性淋巴瘤、头颈部肿瘤、胸部的肿瘤、胃肠道肿瘤、内分泌肿瘤、乳房及其它妇科肿瘤、泌尿系肿瘤、皮肤肿瘤以及肉瘤和/或其转移灶。
18.根据权利要求17的用途，其中所述头颈部肿瘤选自脑肿瘤和脑转移灶。
19.根据权利要求17的用途，其中所述胸部的肿瘤选自非小细胞和小细胞肺部肿瘤。
20.根据权利要求17的用途，其中所述泌尿系肿瘤选自肾脏、膀胱和前列腺肿瘤。
21.通式(II)的化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
在制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物上的用途。
22.通式(IV)的化合物：
其中R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如对于根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物所定义，
在制备根据权利要求1至7中任一项的通式(I)的化合物上的用途。
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Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6688735B2 (ja) 2014-02-11 2020-04-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンズイミダゾール−２−アミン
EP3105209B1 (en) 2014-02-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
EP3447050B1 (en) 2014-09-19 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. Pyridin-2(1h)-one quinolinone derivatives as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
AU2015317321B2 (en) 2014-09-19 2020-03-12 Forma Therapeutics, Inc. Quinolinone pyrimidines compositions as mutant-isocitrate dehydrogenase inhibitors
JP6783756B2 (ja) * 2014-10-23 2020-11-11 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンゾイミダゾール−２−アミン
US10137110B2 (en) 2014-10-23 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as mIDH1 inhibitors for the treatment of tumors
EP3303302B1 (en) 2015-06-08 2019-03-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
EP3319945B1 (en) * 2015-07-07 2021-04-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors
CN108026052B (zh) * 2015-07-16 2021-10-08 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
EP3121166A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles as midh1 inhibitors
TW201718513A (zh) * 2015-07-27 2017-06-01 拜耳製藥公司 製備經取代之３－（２－苯胺－１－環己基－１ｈ－苯并咪唑－５－基）丙酸衍生物之方法
TW201708193A (zh) * 2015-07-27 2017-03-01 拜耳製藥公司 突變之異檸檬酸脫氫酶ｉｄｈ１ ｒ１３２ｈ之抑制劑
WO2017139414A1 (en) * 2016-02-09 2017-08-17 Inventisbio Inc. Inhibitor of indoleamine-2,3-dioxygenase (ido)
WO2019015672A1 (zh) * 2017-07-21 2019-01-24 南京明德新药研发股份有限公司 吡啶并咪唑类化合物及其应用
WO2019025256A1 (en) 2017-08-01 2019-02-07 Bayer Aktiengesellschaft COMBINATION OF MIDH1 INHIBITORS AND DNA HYPOMETHYLATION (AHM) AGENTS
US11013733B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mlDH-1)
US10532047B2 (en) 2018-05-16 2020-01-14 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of ((S)-5-((1-(6-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-yl)ethyl)amino)-1-methyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-2-carbonitrile
US11013734B2 (en) 2018-05-16 2021-05-25 Forma Therapeutics, Inc. Treating patients harboring an isocitrate dehydrogenase-1 (IDH-1) mutation
US11311527B2 (en) 2018-05-16 2022-04-26 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting mutant isocitrate dehydrogenase 1 (mIDH-1)
PT3720442T (pt) 2018-05-16 2023-03-13 Forma Therapeutics Inc Inibição de idh-1 mutante
CN112533903B (zh) * 2018-06-26 2022-08-16 昆药集团股份有限公司 苯并咪唑衍生物及其作为idh1抑制剂的应用
TWI760017B (zh) * 2019-12-23 2022-04-01 大陸商昆藥集團股份有限公司 一種ｉｄｈ１突變體抑制劑的鹽型、晶型及其製備方法
US12014835B2 (en) 2020-02-19 2024-06-18 Vanderbilt University Methods for evaluating therapeutic benefit of combination therapies
JP2022021331A (ja) * 2020-07-21 2022-02-02 第一三共株式会社 テモゾロミドと変異型ｉｄｈ１酵素阻害剤の組み合わせ医薬
CN112062687B (zh) * 2020-09-02 2023-11-21 上海信谊万象药业股份有限公司 一种盐酸阿扎司琼中间体3-氨基-5-氯-2-羟基苯甲酸甲酯的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435554A (zh) * 2013-09-06 2013-12-11 中国药科大学 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2643903A1 (fr) 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
CN1161340C (zh) 1998-11-30 2004-08-11 先灵公司 为玻连蛋白受体拮抗剂的苯并咪唑化合物
US6340681B1 (en) 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
US6841566B2 (en) 2001-07-20 2005-01-11 Boehringer Ingelheim, Ltd. Viral polymerase inhibitors
WO2003074515A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
JPWO2006038738A1 (ja) 2004-10-08 2008-05-15 武田薬品工業株式会社 受容体機能調節剤
EP2457901A1 (en) 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
WO2009059214A1 (en) 2007-11-02 2009-05-07 The Regents Of The University Of California Abeta-binding small molecules
WO2009116074A2 (en) 2008-02-13 2009-09-24 Cadila Healthcare Limited Substituted benzimidazoles as cannabinoid modulator
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
UY32470A (es) 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
WO2010151441A1 (en) * 2009-06-23 2010-12-29 Translational Genomics Research Institute Benzamide derivatives
WO2011072174A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds for use in the treatment of cancer characterized as having an idh mutation
WO2012172043A1 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Laboratoire Biodim Purine derivatives and their use as pharmaceuticals for prevention or treatment of bacterial infections
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
JP6688735B2 (ja) 2014-02-11 2020-04-28 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンズイミダゾール−２−アミン
EP3105209B1 (en) 2014-02-11 2019-08-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzimidazol-2-amines as midh1 inhibitors
US10137110B2 (en) 2014-10-23 2018-11-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-cyclohexyl-2-phenylaminobenzimidazoles as mIDH1 inhibitors for the treatment of tumors
JP6783756B2 (ja) 2014-10-23 2020-11-11 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ ｍＩＤＨ１阻害剤としてのベンゾイミダゾール−２−アミン
EP3297437A4 (en) 2015-05-18 2019-02-27 Translational Drug Development Llc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF KINASES
CN114907271B (zh) 2015-05-22 2024-05-07 转化药物开发有限责任公司 苯甲酰胺和活性化合物的组合物及其使用方法
EP3303302B1 (en) 2015-06-08 2019-03-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-menthylbenzimidazoles as midh1 inhibitors
EP3319945B1 (en) 2015-07-07 2021-04-28 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts 2-aryl- and 2-arylalkyl-benzimidazoles as midh1 inhibitors
CN108026052B (zh) 2015-07-16 2021-10-08 德国癌症研究公共权益基金会 作为mIDH1抑制剂的5-羟烷基苯并咪唑类
EP3121166A1 (en) 2015-07-21 2017-01-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Fused imidazoles as midh1 inhibitors
TW201718513A (zh) 2015-07-27 2017-06-01 拜耳製藥公司 製備經取代之３－（２－苯胺－１－環己基－１ｈ－苯并咪唑－５－基）丙酸衍生物之方法
TW201708193A (zh) 2015-07-27 2017-03-01 拜耳製藥公司 突變之異檸檬酸脫氫酶ｉｄｈ１ ｒ１３２ｈ之抑制劑
CN109071460B (zh) 2016-03-02 2022-08-09 转化药物开发有限责任公司 氨基苯并咪唑衍生物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103435554A (zh) * 2013-09-06 2013-12-11 中国药科大学 2-苯氨基苯并咪唑类化合物及其用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
An Inhibitor of Mutant IDH1 Delays Growth and Promotes Differentiation of Glioma Cells;Dan Rohle,et al.;《Science》;20130503;第340卷;第626-630页 *
Cancer-associated IDH1 mutations produce 2-hydroxyglutarate;Lenny Dang,et al.;《Nature》;20091210;第462卷;第739-744页 *
IDH1基因在人脑胶质瘤中突变及其功能意义研究;曾飞跃.;《中国博士学位论文全文数据库·医药卫生科技辑》;20101115(第11期);E072-182 *
IDH1基因突变与胶质瘤;王国良.;《中国微侵袭神经外科杂志》;20120820;第17卷(第8期);第379-381页 *

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