ES2550677T3

ES2550677T3 - Triazolopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de TTK

Info

Publication number: ES2550677T3
Application number: ES12805516.7T
Authority: ES
Inventors: Volker Schulze; Dirk Kosemund; Antje Margret Wengner; Gerhard Siemeister; Detlef STÖCKIGT; Michael Bruening
Original assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG; Bayer Intellectual Property GmbH
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2015-11-11
Anticipated expiration: 2032-12-10
Also published as: PL2791136T3; JP2015500308A; NZ625815A; MX2014007057A; AR089143A1; CA2858683A1; AP2014007731A0; CR20140275A; AU2012350751A1; PH12014501319A1; PE20141597A1; WO2013087579A1; TN2014000254A1; CU20140068A7; US9663510B2; ZA201404031B; SI2791136T1; EP2791136B1; CY1116958T1; RU2632464C1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que: R1 representa**Fórmula** en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa**Fórmula** en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-; R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4; R5b representa un grupo seleccionado de: -C(>=O)N(H)R8 -C(>=O)NR8R7, -N(R7)C(>=O)OR8, R7-S(>=O)2-; R6 representa un grupo**Fórmula** en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3- o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6-, en el qe dicho grupo alquilo de C1-C6- o cicloalquilo de C3-C6- está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3- o alcoxi de C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-C1-C3-alquilo, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)- alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; y Q representa CH o N; o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

Description

E12805516
20-10-2015
DESCRIPCIÓN
Triazolopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de TTK
La presente invención se refiere a compuestos de triazolopiridina sustituidos de fórmula general (I) como se describe y define aquí, a métodos para preparar dichos compuestos, a composiciones y combinaciones farmacéuticas que
5 comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos químicos que inhiben Mps-1 (Huso Monopolar 1) cinasa (conocida
10 también como tirosina treonina cinasa, TTK). La Mps-1 es una Ser/Thr cinasa de especificidad dual que desempeña un papel fundamental en la activación del punto de control mitótico (también conocido como punto de control del huso, punto de control del ensamblaje del huso) asegurando de esa manera una segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]. Cada célula que se divide tiene que asegurar una separación igual de los cromosomas replicados en las dos células hijas. Tras entrar en mitosis, los
15 cromosomas se fijan a sus cinetocoros a los microtúbulos del aparato del huso. El punto de control mitótico es un mecanismo de vigilancia que es activo en tanto que estén presentes cinetocoros no fijados, y evita que las células mitóticas entren en anafase y, de ese modo, completen la división celular con cromosomas no fijados [Suijkerbuijk SJ y Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A y Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]. Una vez que todos los cinetocoros se han fijado de una manera anfitélica correcta, es decir,
20 bipolar, con el huso mitótico, el punto de control se satisface y la célula entra en anafase y continúa la mitosis. El punto de control mitótico consiste en una red compleja de un número de proteínas esenciales, incluyendo miembros de las familias MAD (deficientes en la detención mitótica, MAD 1-3) y Bub (gemación desinhibida por bencimidazol, Bub 1-3), la proteína motora CENP-E, Mps-1 cinasa, así como otros componentes, muchos de los cuales están sobre-expresados en las células proliferantes (por ejemplo, células cancerosas) y tejidos [Yuan B et al., Clinical
25 Cancer Research, 2006, 12, 405-10]. El papel fundamental de la actividad de la Mps-1 cinasa en la señalización del punto de control mitótico se ha mostrado mediante silenciamiento por shRNA, genética química así como inhibidores químicos de Mps-1 cinasa [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72].
Existen abundantes pruebas que relacionan una función reducida pero incompleta del punto de control mitótico con
30 aneuploidía y tumorigénesis [Weaver BA y Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]. Por el contrario, se ha reconocido que la inhibición completa del punto de control mitótico da como resultado una falta de segregación grave del cromosoma e inducción de la apoptosis en células tumorales [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M y Medema RH, Cell Cicle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M y Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81].
35 Por lo tanto, la abolición del punto de control mitótico a través de la inhibición farmacológica de Mps-1 cinasa u otros componentes del punto de control mitótico representa un nuevo enfoque para el tratamiento de trastornos proliferativos, incluyendo tumores sólidos tales como carcinomas y sarcomas y leucemias y neoplasias linfoides u otros trastornos asociados con la proliferación celular descontrolada.
En la técnica anterior se han descrito diferentes compuestos que muestran un efecto inhibidor sobre Mps-1 cinasa:
40 El documento WO 2009/024824 A1 describe 2-anilinopurin-8-onas como inhibidores de Mps-1 para el tratamiento de trastornos proliferativos. El documento WO 2010/124826 A1 describe compuestos de imidazoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1 cinasa. El documento WO 2011/026579 A1 describe aminoquinoxalinas sustituidas como inhibidores de Mps-1.
Se han descrito compuestos de triazopiridinas sustituidas para el tratamiento o profilaxis de diferentes 45 enfermedades:
El documento WO 2008/025821 A1 (Cellzome (UK) Ltd) se refiere a derivados de triazol como inhibidores de cinasa, especialmente inhibidores de ITK o PI3K, para el tratamiento o profilaxis de trastornos inmunológicos, inflamatorios o alérgicos. Dichos derivados de triazol se ejemplifican como poseedores de un sustituyente amida, urea o amina alifática en la posición 2.
50 El documento WO 2009/047514 A1 (Cancer Research Technology Limited) se refiere a compuestos de [1,2,4]triazolo-[1,5-a]-piridina y de [1,2,4]-triazolo-[1,5-c]-pirimidina que inhiben la función de la tirosina cinasa receptora AXL, y al tratamiento de enfermedades y afecciones que están mediadas por la tirosina cinasa receptora AXL, que mejoran por la inhibición de la función de la tirosina cinasa receptora AXL, etc., incluyendo afecciones proliferativas tales como cáncer, etc. Dichos compuestos se ejemplifican como poseedores de un sustituyente en
55 la posición 5 de dichos compuestos y un sustituyente en la posición 2.
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El documento WO 2009/010530 A1 describe compuestos heteroarílicos bicíclicos y su uso como fosfatidilinositol (PI) 3-cinasa.Entre otros compuestos, también se mencionan triazolopiridinas sustituidas.
El documento WO 2009/027283 A1 describe compuestos de triazolopiridinas y su uso como inhibidores de ASK (cinasa reguladora de la señal de apoptosis) para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y 5 enfermedades neurodegenerativas.
El documento WO 2010/092041 A1 (Fovea Pharmaceuticals SA) se refiere a [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas, que se afirma que son útiles como inhibidores selectivos de cinasas, a métodos para producir tales compuestos y a métodos para tratar o mejorar un trastorno mediado por cinasas. Dichos derivados de triazol se ejemplifican como poseedores de un sustituyente 2-cloro-5-hidroxifenílico en la posición 6 de la [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridina.
10 Los documentos WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, y WO 2011/063908 A1 (Bayer Pharma AG) se refieren a [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas y a su uso para la inhibición de Mps-1 cinasa.
El documento WO 2011/064328 A1 describe compuestos de fómula S2: imagen1
en la que
15 R1 es un grupo arilo o heteroarilo; en el que el grupo arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos entre otros con -N(H)C(=O)R6 o -C(=O)N(H)R6; en el que R6 representa un hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6; estando el grupo alquilo de C1-C6 opcionalmente sustituido con halo, hidroxilo, alquilo de C1-C3, R7O-. El documento WO 2011/064328 A1 no describe compuestos de la presente invención como se define más abajo.
20 El documento WO 2011/063907 A1 describe compuestos de fórmula S1: imagen2
en la que R1 es un grupo arilo que está sustituido al menos una vez; mientras que el al menos un sustituyente puede ser entre otros -N(H)C(=O)R6 o -C(=O)N(H)R6; en el que R6 representa un grupo seleccionado de cicloalquilo 25 de C3-C6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo de C3-C6), -(CH2)q
(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, o -(CH2)q-heteroarilo, en el que R6 está opcionalmente sustituido, y q es 0, 1, 2 o 3; R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 pueden ser entre otros hidrógeno; y
30 R5 representa un grupo alquilo de C1-C6 sustituido o no sustituido. El documento WO 2011/063908 A1 describe compuestos de fórmula S3:
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en la que
R1 es un grupo arilo que está sustituido al menos una vez; mientras que el al menos un sustituyente puede ser entre otros -N(H)C(=O)R6 o -C(=O)N(H)R6; en el que R6 representan entre otros un grupo seleccionado
5 de cicloalquilo de C3-C6, heterociclilo de 3 a 10 miembros, arilo, heteroarilo, -(CH2)q-(cicloalquilo de C3-C6), (CH2)q-(heterociclilo de 3 a 10 miembros), -(CH2)q-arilo, y -(CH2)q-heteroarilo, en el que R6 está opcionalmente sustituido, y q es 0, 1, 2 o 3;
R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 pueden ser entre otros hidrógeno; y
10 R5 es hidrógeno.
Hay solicitudes de patente que están relacionadas con [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas y su uso para la inhibición de Mps-1 cinasa, pero que no se han publicado en el momento de presentar esta solicitud de patente: La materia objeto de las solicitudes de patente EP nº 11167872.8, y nº 11167139.2, así como de la solicitud de patente PCT/EP2011/059806, son compuestos de fórmula S4: imagen4
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en la que
R1 representa entre otros un grupo fenilo que está sustituido al menos una vez; mientras que el al menos un sustituyente puede ser entre otros -N(H)C(=O)R6; en el que R6 puede ser entre otros -(CH2)q-arilo, en el que R6 está opcionalmente sustituido, y q es 0, 1, 2 o 3;
20 R2 representa un grupo arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
R3 y R4 pueden ser entre otros hidrógeno; y
R5 es hidrógeno.
Sin embargo, el estado de la técnica descrito anteriormente no describe los compuestos de triazolopiridinas sustituidas de fórmula general (I) de la presente invención, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una
25 sal de los mismos, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, y que en lo sucesivo se denominan aquí “compuestos de la presente invención”, o su actividad farmacológica.
Las solicitudes de patente mencionadas anteriormente que están relacionadas con [1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-piridinas se centran principalmente en la eficacia de los compuestos a la hora de inhibir Mps-1 cinasa, expresada por la concentración inhibidora semimáxima (IC50) de los compuestos.
30 Por ejemplo, en el documento WO 2011/063908 A1, la eficacia para inhibir Mps-1 cinasa se midió en un ensayo de Mps-1 cinasa con una concentración de 10 M de trifosfato de adenosina (ATP).
La concentración celular de ATP en mamíferos está en el intervalo milimolar. Por lo tanto, es importante que una sustancia farmacéutica también sea eficaz inhibiendo Mps-1 cinasa en un ensayo de cinasa con una concentración de ATP en el intervalo milimolar, por ejemplo 2 mM de ATP, a fin de lograr potencialmente un efecto antiproliferativo
35 en un ensayo celular.
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Además, como una persona de pericia normal en la técnica conoce, hay muchos más factores que determinan la semejanza de un compuesto con un fármaco. El objetivo de un desarrollo preclínico es evaluar por ejemplo parámetros de seguridad, toxicidad, farmacocinética y metabolismo antes de los ensayos clínicos humanos.
Un factor importante para evaluar la semejanza de un compuesto con un fármaco es la estabilidad metabólica. La estabilidad metabólica de un compuesto se puede determinar, por ejemplo, incubando el compuesto con una suspensión de microsomas hepáticos de por ejemplo una rata, un perro y/o un ser humano (para detalles, véase la sección experimental).
Otro factor importante para evaluar la semejanza de un compuesto con un fármaco para el tratamiento de cáncer es la inhibición de la proliferación celular, que se puede determinar, por ejemplo, en un ensayo de proliferación de células HeLa (para detalles, véase la sección experimental).
Se encontró sorprendentemente que los compuestos de la presente invención se caracterizan por:
-una IC50 menor o igual a 1 nM (más potente que 1 nM) en un ensayo de Mps-1 cinasa con una concentración de 10 M de ATP, y
-una IC50 menor que 10 nM (más potente que 10 nM) en un ensayo de Mps-1 cinasa con una concentración de 2 mM de ATP, y
-una biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en rata que es mayor que 50%, determinada por medio de microsomas hepáticos de rata como se describe más abajo, y
-una biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en perro que es mayor que 45%, determinada por medio de microsomas hepáticos de perro como se describe más abajo, y
-una biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en seres humanos que es mayor que 45%, determinada por medio de microsomas hepáticos de seres humanos como se describe más abajo, y
-una IC50 menor que 600 nM en un ensayo de proliferación de células HeLa, como se describe más abajo.
Por tanto, los compuestos de la presente invención tienen propiedades sorprendentes y ventajosas. Estos hallazgos inesperados dan lugar a la presente invención de selección. Los compuestos de la presente invención se seleccionan deliberadamente de la técnica anterior mencionada anteriormente debido a sus propiedades superiores.
En particular, dichos compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunitarias inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1 cinasa, tal como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención cubre compuestos de fórmula general (I): imagen5
en la que: R1 representa
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en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen7
5 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
10 representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen8
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o
15 diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho
grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; o
20 R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; 25 y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. La presente invención se refiere además a métodos para preparar compuestos de fórmula general (I), a composiciones y combinaciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, al uso de dichos compuestos
30 para fabricar una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, así como a compuestos intermedios útiles en la preparación de dichos compuestos. DESCRIPCIÓN DETALLA DE LA INVENCIÓN Los términos como se mencionan en el presente texto tienen preferiblemente los siguientes significados: La expresión “átomo de halógeno” o “halo-” debe entenderse que significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
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La expresión “alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, que tiene 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono, por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, iso-pentilo, 2-metilbutilo, 1metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, neo-pentilo, 1,1-dimetilpropilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 2-etilbutilo, 1-etilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 1,3dimetilbutilo, o 1,2-dimetilbutilo, o un isómero de los mismos. Particularmente, dicho grupo tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono (“alquilo de C1-C4”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, propilo, butilo, iso-propilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo, más particularmente 1, 2 o 3 átomos de carbono (“alquilo de C1-C3”), por ejemplo un grupo metilo, etilo, npropilo-o iso-propilo.
La expresión “halo-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, saturado, lineal o ramificado, en el que el término “alquilo de C1-C6” se define anteriormente, y en el que uno o más de los átomos de hidrógeno están sustituidos, de la misma manera o diferentemente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3, o -CH2CF3.
La expresión “alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo monovalente, saturado, lineal
o ramificado, de fórmula -O-(alquilo de C1-C6), en la que el término “alquilo de C1-C6” se define anteriormente, por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, pentoxi, isopentoxi, o n-hexoxi, o un isómero de los mismos.
La expresión “halo-alcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno está sustituido, de la misma manera o diferentemente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi de C1-C6 es, por ejemplo, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -OCF2CF3, o -OCH2CF3.
La expresión “alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno está sustituido, de la misma manera o diferentemente, por un grupo alcoxi de C1-C6, como se define anteriormente, por ejemplo un grupo metoxialquilo, etoxialquilo, propiloxialquilo, iso-propoxialquilo, butoxialquilo, isobutoxialquilo, terc-butoxialquilo, sec-butoxialquilo, pentiloxialquilo, iso-pentiloxialquilo, hexyloxialquilo, o un isómero de los mismos.
La expresión “halo-alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo alcoxi C1C6-alquilo de C1-C6 monovalente, saturado, lineal o ramificado, como se define anteriormente, en el que uno o más de los átomos de hidrógeno está sustituido, de la misma manera o diferentemente, por un átomo de halógeno. Particularmente, dicho átomo de halógeno es F. Dicho grupo halo-alcoxi C1-C6-alquilo de C1-C6 es, por ejemplo, -CH2CH2OCF3, -CH2CH2OCHF2, -CH2CH2OCH2F, -CH2CH2OCF2CF3, o -CH2CH2OCH2CF3.
La expresión “alquenilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, el cual contiene uno o más doble enlaces, y el cual tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono (“alquenilo de C2-C3”), entendiéndose que en el caso de que dicho grupo alquenilo contenga más de un doble enlace, entonces dichos dobles enlaces pueden estar aislados, o conjugados, entre sí. Dicho grupo alquenilo es, por ejemplo, un grupo vinilo, alilo, (E)-2-metilvinilo, (Z)-2-metilvinilo, homoalilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, (E)-but-1-enilo, (Z)-but-1-enilo, pent-4-enilo, (E)-pent-3-enilo, (Z)-pent-3enilo, (E)-pent-2-enilo, (Z)-pent-2-enilo, (E)-pent-1-enilo, (Z)-pent-1-enilo, hex-5-enilo, (E)-hex-4-enilo, (Z)-hex-4enilo, (E)-hex-3-enilo, (Z)-hex-3-enilo, (E)-hex-2-enilo, (Z)-hex-2-enilo, (E)-hex-1-enilo, (Z)-hex-1-enilo, isopropenilo, 2-metilprop-2-enilo, 1-metilprop-2-enilo, 2-metilprop-1-enilo, (E)-1-metilprop-1-enilo, (Z)-1-metilprop-1-enilo, 3metilbut-3-enilo, 2-metilbut-3-enilo, 1-metilbut-3-enilo, 3-metilbut-2-enilo, (E)-2-metilbut-2-enilo, (Z)-2-metilbut-2-enilo, (E)-1-metilbut-2-enilo, (Z)-1-metilbut-2-enilo, (E)-3-metilbut-1-enilo, (Z)-3-metilbut-1-enilo, (E)-2-metilbut-1-enilo, (Z)2-metilbut-1-enilo, (E)-1-metilbut-1-enilo, (Z)-1-metilbut-1-enilo, 1,1-dimetilprop-2-enilo, 1-etilprop-1-enilo, 1propilvinilo, 1-isopropilvinilo, 4-metilpent-4-enilo, 3-metilpent-4-enilo, 2-metilpent-4-enilo, 1-metilpent-4-enilo, 4metilpent-3-enilo, (E)-3-metilpent-3-enilo, (Z)-3-metilpent-3-enilo, (E)-2-metilpent-3-enilo, (Z)-2-metilpent-3-enilo, (E)1-metilpent-3-enilo, (Z)-1-metilpent-3-enilo, (E)-4-metilpent-2-enilo, (Z)-4-metilpent-2-enilo, (E)-3-metilpent-2-enilo, (Z)-3-metilpent-2-enilo, (E)-2-metilpent-2-enilo, (Z)-2-metilpent-2-enilo, (E)-1-metilpent-2-enilo, (Z)-1-metilpent-2enilo, (E)-4-metilpent-1-enilo, (Z)-4-metilpent-1-enilo, (E)-3-metilpent-1-enilo, (Z)-3-metilpent-1-enilo, (E)-2-metilpent1-enilo, (Z)-2-metilpent-1-enilo, (E)-1-metilpent-1-enilo, (Z)-1-metilpent-1-enilo, 3-etilbut-3-enilo, 2-etilbut-3-enilo, 1etilbut-3-enilo, (E)-3-etilbut-2-enilo, (Z)-3-etilbut-2-enilo, (E)-2-etilbut-2-enilo, (Z)-2-etilbut-2-enilo, (E)-1-etilbut-2-enilo, (Z)-1-etilbut-2-enilo, (E)-3-etilbut-1-enilo, (Z)-3-etilbut-1-enilo, 2-etilbut-1-enilo, (E)-1-etilbut-1-enilo, (Z)-1-etilbut-1enilo, 2-propilprop-2-enilo, 1-propilprop-2-enilo, 2-isopropilprop-2-enilo, 1-isopropilprop-2-enilo, (E)-2-propilprop-1enilo, (Z)-2-propilprop-1-enilo, (E)-1-propilprop-1-enilo, (Z)-1-propilprop-1-enilo, (E)-2-isopropilprop-1-enilo, (Z)-2isopropilprop-1-enilo, (E)-1-isopropilprop-1-enilo, (Z)-1-isopropilprop-1-enilo, (E)-3,3-dimetilprop-1-enilo, (Z)-3,3dimetilprop-1-enilo, 1-(1,1-dimetiletil)etenilo, buta-1,3-dienilo, penta-1,4-dienilo, hexa-1,5-dienilo, o metilhexadienilo. Particularmente, dicho grupo es vinilo o alilo.
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La expresión “alquinilo de C2-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un grupo hidrocarbonado monovalente, lineal o ramificado, el cual contiene uno o más triple enlaces, y el cual contiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, particularmente 2 o 3 átomos de carbono (“alquinilo de C2-C3”). Dicho grupo alquinilo de C2-C6 es, por ejemplo, un grupo etinilo, prop-1-inilo, prop-2-inilo, but-1-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-1-inilo, pent-2-inilo, pent-3inilo, pent-4-inilo, hex-1-inilo, hex-2-inilo, hex-3-inilo, hex-4-inilo, hex-5-inilo, 1-metilprop-2-inilo, 2-metilbut-3-inilo, 1metilbut-3-inilo, 1-metilbut-2-inilo, 3-metilbut-1-inilo, 1-etilprop-2-inilo, 3-metilpent-4-inilo, 2-metilpent-4-inilo, 1metilpent-4-inilo, 2-metilpent-3-inilo, 1-metilpent-3-inilo, 4-metilpent-2-inilo, 1-metilpent-2-inilo, 4-metilpent-1-inilo, 3metilpent-1-inilo, 2-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-3-inilo, 1-etilbut-2-inilo, 1-propilprop-2-inilo, 1-isopropilprop-2-inilo, 2,2dimetil-but-3-inilo, 1,1-dimetilbut-3-inilo, 1,1-dimetilbut-2-inilo, o 3,3-dimetil-but-1-inilo. Particularmente, dicho grupo alquinilo es etinilo, prop-1-inilo, o prop-2-inilo.
La expresión “cicloalquilo de C3-C6” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado mono-o bicíclico, monovalente, saturado, que contiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. Dicho grupo cicloalquilo de C3-C6 es, por ejemplo, un anillo hidrocarbonado monocíclico, por ejemplo un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo,

: o un anillo hidrocarbonado bicíclico. Dicho anillo cicloalquílico puede contener opcionalmente uno o más doble enlaces, por ejemplo cicloalquenilo, tal como un grupo ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, o ciclohexenilo, en el que el enlace entre dicho anillo con el resto de la molécula puede ser cualquier átomo de carbono de dicho anillo, sea saturado o insaturado.

La expresión “anillo heterocíclico”, como se usa en la expresión “anillo heterocíclico de 4, 5, o 6 miembros” o “anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros” o “anillo heterocíclico de 4 a 5 miembros”, por ejemplo, como se usa en la definición de compuestos de fórmula general (I) como se definen aquí, debe entenderse que significa un anillo que contiene un átomo de nitrógeno, saturado o parcialmente insaturado, monocíclico, siendo dicho átomo de nitrógeno el punto de unión de dicho anillo heterocíclico con el resto de la molécula. Dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno contiene opcionalmente además 1 ó 2 grupos que contienen un heteroátomo seleccionados de O y C(=O). Particularmente, sin estar limitados a ello, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede ser un anillo de 4 miembros, tal como un anillo de azetidinilo, por ejemplo, o un anillo de 5 miembros, tal como un anillo de pirrolidinilo

: o un anillo de oxazolidinonilo, por ejemplo, o un anillo de 6 miembros, tal como un anillo de piperidinilo o morfolinilo, por ejemplo; reiterándose que cualquiera de los anillos mencionados anteriormente que contienen un átomo de nitrógeno pueden contener adicionalmente 1 ó 2 grupos que contienen un heteroátomo seleccionados de O y C(=O).

Como se menciona más arriba, dicho anillo que contiene un átomo de nitrógeno puede estar parcialmente insaturado, es decir, puede contener uno o más dobles enlaces, tales como, pero sin limitarse a, un anillo de 2,5dihidro-1 H-pirrolilo, por ejemplo.
El término “heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado saturado o parcialmente insaturado, monovalente, mono-o bicíclico, que contiene 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8,

: o 9 átomos de carbono, y uno o más grupos que contienen un heteroátomo seleccionados de C(=O), O, S, S(=O), S(=O)2, NH, NR”, en el que R” representa un grupo alquilo de C1-C6, cicloalquilo de C3-C6, -C(=O)-(alquilo de C1-C6) o -C(=O)-(cicloalquilo de C1-C6). Particularmente, dicho anillo puede contener 2, 3, 4, o 5 átomos de carbono, y uno

: o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen un heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros”), más particularmente dicho anillo puede contener 4 ó 5 átomos de carbono, y uno o más de los grupos mencionados anteriormente que contienen un heteroátomo (un “heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros”). Dicho anillo de heterocicloalquilo es, por ejemplo, un anillo de heterocicloalquilo monocíclico tal como un grupo oxiranilo, oxetanilo, aziridinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, o quinuclidinilo. Opcionalmente, dicho anillo de heterocicloalquilo puede contener uno o más doble enlaces, por ejemplo un grupo 4H-piranilo, 2H-piranilo, 3H-diazirinilo, 2,5-dihidro-1H-pirrolilo, [1,3]dioxolilo, 4H-[1,3,4]tiadiazinilo, 2,5-dihidrofuranilo, 2,3-dihidrofuranilo, 2,5-dihidrotiofenilo, 2,3-dihidrotiofenilo, 4,5-dihidro-1,3-oxazolilo, 4,4-dimetil-4,5-dihidro-1,3oxazolilo, o 4H-[1,4]tiazinilo, o puede estar benzocondensado.

El término “arilo” debe entenderse que significa preferiblemente un anillo hidrocarbonado monovalente, aromático o parcialmente aromático, mono-, o bi-o tricíclico que tiene 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6-C14”), particularmente un anillo que tiene 6 átomos de carbono (un grupo “arilo de C6-”), por ejemplo un grupo fenilo, o un grupo bifenilo, o un anillo que tiene 9 átomos de carbono (un grupo “arilo de C9-”), por ejemplo un grupo indanilo o indenilo, o un anillo que tiene 10 átomos de carbono (un grupo “arilo de C10-”), por ejemplo un grupo tetralinilo, dihidronaftilo, o naftilo, o un anillo que tiene 13 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C13-”), por ejemplo un grupo fluorenilo, o un anillo que tiene 14 átomos de carbono, (un grupo “arilo de C14-”), por ejemplo un grupo antranilo.
El término “heteroarilo” se ha de entender que significa preferiblemente un sistema anular aromático monovalente, aromático, mono-o bicíclico que tiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 átomos anulares (un grupo “heteroarilo de 5 a 14 miembros”), particularmente 5 o 6 o 9 o 10 átomos, y que contiene al menos un heteroátomo que puede ser idéntico o diferente, siendo dicho heteroátomo tal como oxígeno, nitrógeno o azufre, y puede ser monocíclico, bicíclico, o tricíclico, y además en cada caso puede estar benzocondensado. Particularmente, heteroarilo se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tia-4H-pirazolilo, etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, benzofuranilo,
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benzotienilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, etc.; o piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, etc., y sus benzoderivados, tales como, por ejemplo, quinolinilo, quinazolinilo, isoquinolinilo, etc.; o azocinilo, indolizinilo, purinilo, etc., y sus benzoderivados; o cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftpiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, xantenilo, u oxepinilo, etc. Más particularmente, heteroarilo se selecciona de piridilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, indazolilo, quinazolinilo, tienilo, quinolinilo, benzotienilo, pirazolilo, o furanilo.
El término “alquileno” se entiende que significa preferiblemente una cadena hidrocarbonada opcionalmente sustituida (o “agrupación”) que tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8 átomos de carbono, es decir, un grupo -CH2opcionalmente sustituido (“metileno” o “agrupación de un solo miembro” o, por ejemplo -C(CH3)2-), -CH2-CH2(“etileno”, “dimetileno”, o “agrupación de dos miembros”, por ejemplo -C(CH3)2-C(CH3)2-), -CH2-CH2-CH2(“propileno”, “trimetileno”, o “agrupación de tres miembros”, por ejemplo -CH2-C(H)(CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-CH2-), CH2-CH2-CH2-CH2-(“butileno”, “tetrametileno”, o “agrupación de cuatro miembros”), -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2(“pentileno”, “pentametileno” o “agrupación de cinco miembros”), o -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-(“hexileno”, “hexametileno”, o “agrupación de seis miembros”). Particularmente, dicho agrupación de alquileno tiene 1, 2, 3, 4, o 5 átomos de carbono, más particularmente 1 o 2 átomos de carbono.
El término “C1-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “alquilo de C1-C6”, “haloalquilo de C1-C6”, “alcoxi de C1-C6”, o “haloalcoxi de C1-C6” debe entenderse que significa un grupo alquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 1 a 6, es decir, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C1-C6” se debe de interpretar como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C1-C6, C2-C5, C3-C4, C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; particularmente C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C1-C6; más particularmente C1-C4; en el caso de “haloalquilo de C1-C6” o “haloalcoxi C1-C6”, aún más particularmente C1-C2.
De manera similar, como se usa aquí, el término “C2-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de las definiciones de “alquenilo de C2-C6” y “alquinilo de C2-C6”, debe entenderse que significa un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 2 a 6, es decir, 2, 3, 4, 5, o 6 átomos de carbono. Se entiende además que dicho término “C2-C6” se debe de interpretar como cualquier subintervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C2-C6, C3-C5, C3-C4, C2-C3, C2-C4, C2-C5; particularmente C2-C3.
Además, como se usa aquí, el término “C3-C6”, como se usa a lo largo de este texto, por ejemplo en el contexto de la definición de “cicloalquilo de C3-C6”, debe entenderse que significa un grupo cicloalquilo que tiene un número finito de átomos de carbono de 3 a 6, es decir, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Debe entenderse adicionalmente que dicho término “C3-C6” debe interpretarse como cualquier sub-intervalo comprendido en el mismo, por ejemplo C3-C6, C4-C5, C3-C5, C3-C4, C4-C6, C5-C6; particularmente C3-C6.
Como se usa aquí, la expresión “grupo saliente” se refiere a un átomo o a un grupo de átomos que se elimina en una reacción química como especie estable tomada con sus electrones enlazantes. Preferiblemente, un grupo saliente se selecciona del grupo que comprende: halo, en particular cloro, bromo o yodo, metanosulfoniloxi, ptoluenosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo-benceno)sulfoniloxi, (4-nitrobenceno)sulfoniloxi, (2-nitro-benceno)-sulfoniloxi, (4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6-trimetil-benceno)sulfoniloxi, (4-terc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, y (4-metoxibenceno)sulfoniloxi.
Como se usa aquí, el término “PG1” se refiere a un grupo protector para grupos hidroxi, por ejemplo un grupo TMS o un grupo TBDPS como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999 (TMS = trimetilsililo, TBDPS = terc-butildifenilsililo).
Como se usa aquí, el término “PG2” se refiere a un grupo protector para grupos amino, por ejemplo un grupo Boc como se describe, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999 (Boc = terc-butiloxicarbonilo).
Como se usa aquí, la expresión “una o más veces”, por ejemplo en la definición de los sustituyentes de los compuestos de las fórmulas generales de la presente invención, se entiende que significa “una, dos, tres, cuatro o cinco veces, particularmente una, dos, tres o cuatro veces, más particularmente una, dos o tres veces, incluso más particularmente una o dos veces”.
Cuando se usa aquí la forma plural de la palabra compuestos, sales, polimorfos, hidratos, solvatos y similares, se considera que esto significa también un solo compuesto, sal, polimorfo, isómero, hidrato, solvato o similar.
Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos, dependiendo de la localización y naturaleza de los diversos sustituyentes deseados. Los átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en la configuración (R) o (S). En ciertos casos, la asimetría puede estar presente también debido a rotación restringida alrededor de un enlace dado, por ejemplo el enlace central que une dos anillos aromáticos sustituidos de los compuestos especificados.
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Los sustituyentes en un anillo también pueden estar presentes en cualquiera de las formas cis o trans. Se pretende que todas estas configuraciones estén incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos preferidos son aquellos que producen la actividad biológica más deseable. Los isómeros y estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados, o mezclas diastereoméricas o racémicas de los compuestos de esta invención también se incluyen dentro del alcance de la presente invención. La purificación y la separación de tales materiales pueden realizarse mediante técnicas convencionales conocidas en la técnica.
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, ditoluoiltartárico y canfosulfónico. Las mezclas de diaestereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos se liberan entonces de las sales diastereoméricas separadas. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son fabricadas por Diacel, por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otros, todas seleccionables de forma habitual. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos.
Para limitar diferentes tipos de isómeros entre sí, se hace referencia a la Sección E de las Normas de la IUPAC (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976).
La invención también incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de un compuesto de la invención. Una variación isotópica de un compuesto de la invención se define como aquella en la que se sustituye al menos un átomo por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada habitual o predominantemente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en un compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro, bromo y yodo, tales como 2H (deuterio), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F,36Cl, 82Br, 123I, 124I, 129I y 131I, respectivamente. Ciertas variaciones isotópicas de un compuesto de la invención, por ejemplo aquellas en las que se incorpora uno o más isótopos radioactivos tales como 3H o 14C, son útiles en estudios de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Los isótopos tritiado y de carbono-14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos tales como deuterio puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo semivida in vivo incrementada o requisitos de dosificación reducidos, y por tanto se pueden preferir en algunas circunstancias. Las variaciones isotópicas de un compuesto de la invención se pueden preparar generalmente mediante procedimientos convencionales conocidos por una persona experta en la técnica, tal como mediante los métodos ilustrativos o mediante las preparaciones descritas en los ejemplos más adelante aquí usando variaciones isotópicas apropiadas de reactivos adecuados.
La presente invención incluye todos los posibles estereoisómeros de los compuestos de la presente invención como estereoisómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos estereoisómeros, en cualquier relación. El aislamiento de un solo estereisómero, por ejemplo un solo enantiómero o un solo diastereómero, de un compuesto de la presente invención se puede lograr por cualquier método adecuado del estado de la técnica, tal como cromatografía, especialmente cromatografía quiral, por ejemplo.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como tautómeros. Por ejemplo, cualquier compuesto de la presente invención que contiene un resto pirazólico como grupo heteroarilo puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, o un tautómero 2H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de los dos tautómeros, o un resto triazólico puede existir, por ejemplo, como un tautómero 1H, un tautómero 2H, o un tautómero 4H, o incluso una mezcla en cualquier cantidad de dichos tautómeros 1H, 2H y 4H, a saber: imagen9
La presente invención incluye todos los posibles tautómeros de los compuestos de la presente invención como tautómeros individuales, o como cualquier mezcla de dichos tautómeros, en cualquier relación.
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Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como N-óxidos, que se definen por que al menos un nitrógeno de los compuestos de la presente invención está oxidado. La presente invención incluye todos los posibles N-óxidos.
La presente invención también se refiere a formas útiles de los compuestos como se describen aquí, tales como metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos, sales, en particular sales farmacéuticamente aceptables, y coprecipitados.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como un hidrato, o como un solvato, en el que los compuestos de la presente invención contienen disolventes polares, en particular agua, metanol o etanol, por ejemplo, como elemento estructural de la red cristalina de los compuestos. La cantidad de disolventes polares, en particular agua, puede existir en una relación estequiométrica o no estequiométrica. En el caso de solvatos estequiométricos, son posibles por ejemplo un hidrato, hemi-, (semi-), mono-, sesqui-, di-, tri-, tetra-, penta-, etc., solvatos o hidratos, respectivamente. La presente invención incluye todos estos hidratos o solvatos.
Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre, por ejemplo como una base libre, o como un ácido libre, o como un zwitterión, o pueden existir en forma de una sal. Dicha sal puede ser cualquier sal, ya sea una sal de adición orgánica o inorgánica, particularmente cualquier sal de adición orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable, usada habitualmente en farmacia.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos relativamente no tóxica de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, véase S. M. Berge, et al. “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.
Una sal farmacéuticamente aceptable adecuada de los compuestos de la presente invención puede ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la presente invención que lleva un átomo de nitrógeno, en una cadena o en un anillo, por ejemplo, que es suficientemente básica, tal como una sal de adición de ácidos con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, bisulfúrico, fosfórico, o nítrico, por ejemplo, o con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, acético, acetoacético, pirúvico, trifluoroacético, propiónico, butírico, hexanoico, heptanoico, undecanoico, láurico, benzoico, salicílico, 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, canfórico, cinámico, ciclopentanopropiónico, diglucónico, 3-hidroxi-2-naftoico, nicotínico, pamoico, pectínico, persulfúrico, 3fenilpropiónico, pícrico, piválico, 2-hidroxietanosulfonato, itacónico, sulfámico, trifluorometanosulfónico, dodecilsulfúrico, etanosulfónico, bencenosulfónico, para-toluenosulfónico, metanosulfónico, 2-naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico, canfosulfónico, cítrico, tartárico, esteárico, láctico, oxálico, malónico, succínico, málico, adípico, algínico, maleico, fumárico, D-glucónico, mandélico, ascórbico, glucoheptanoico, glicerofosfórico, aspártico, sulfosalicílico, hemisulfúrico, o tiociánico, por ejemplo.
Además, otra sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la presente invención que es suficientemente ácida es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o potasio, sal de metal alcalinotérreo, por ejemplo una sal de calcio o magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con N-metil-glucamina, dimetil-glucamina, etil-glucamina, lisina, diciclohexilamina, 1,6-hexadiamina, etanolamina, glucosamina, sarcosina, serinol, tris-hidroxi-metilaminometano, aminopropanodiol, base sovak, 1-amino-2,3,4-butanotriol. Adicionalmente, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfato de dimetilo, dietilo, y dibutilo; y sulfatos de diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros.
Los expertos en la técnica reconocerán adicionalmente que las sales de adición de ácidos de los compuestos reivindicados se pueden preparar por reacción de los compuestos con el ácido inorgánico u orgánico apropiado por cualquiera de un número de métodos conocidos. Como alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos de compuestos ácidos de la invención se preparan haciendo reaccionar los compuestos de la invención con la base apropiada por una variedad de métodos conocidos.
La presente invención incluye todas las posibles sales de los compuestos de la presente invención como sales simples, o como cualquier mezcla de dichas sales, en cualquier relación. Como se usa aquí, la expresión “éster hidrolizable in vivo” se entiende que significa un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi o hidroxi, por ejemplo un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol precursor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen, por ejemplo, ésteres de alquilo, cicloalquilo y fenilalquilo opcionalmente sustituido, en particular de bencilo, ésteres de alcoxi de C1-C6-metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoil C1-C6oximetilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxi de C3-C8-carboniloxi-alquilo de C1-C6, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2onilmetilo; y ésteres de alcoxi de C1-C6-carboniloxietilo, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
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Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de [alfa]-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi precursor. Los ejemplos de éteres de [alfa]-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloximetoxi. Una selección de grupos formadores de
5 éster hidrolizable in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo, y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-Nalquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. La presente invención cubre todos estos ésteres.
Adicionalmente, la presente invención incluye todas las posibles formas cristalinas, o polimorfos, de los compuestos
10 de la presente invención, ya sean polimorfos individuales, o como una mezcla de más de un polimorfo, en cualquier relación.
Según un primer aspecto, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I): imagen10
en la que: 15 R1 representa imagen11
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen12
20 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
25 representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; imagen13
R6 representa un grupo
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o
diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-;
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R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-; en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; 5o R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8,
10 N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R1 representa 15 un grupo seleccionado de: imagen14
en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R1 representa imagen15
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R1 representa
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en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R1 representa imagen17
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa imagen18
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, y en la que R5a representa metoxi-. Q representa preferiblemente CH.
10 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que R2 representa imagen19
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, y en la que R5a representa F3C-CH2-O-. Q representa preferiblemente CH.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa 15 un grupo seleccionado de: imagen20
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en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa imagen22
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa
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en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa imagen24
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa imagen25
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa imagen26
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R2 representa imagen27
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. 5
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En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5 representa un átomo de hidrógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-, alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-, alquilo de C1-C2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C3-, halo-alcoxi de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo metoxi-o etoxi-que está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno. El átomo de halógeno preferido es F.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: metoxi-, etoxi-, F3C-CH2-O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa un grupo seleccionado de: metoxi-, F3C-CH2-O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa metoxi-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5a representa F3C-CH2-O-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa R7-S(=O)2-; en el que R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa un grupo R7-S(=O)2-; en el que R7 representa un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)N(H)R8; en el que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C3-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno. El átomo de halógeno preferido es F.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)N(H)R8; en el que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C3-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno. El átomo de halógeno preferido es F.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)N(H)R8; en el que R8 representa un grupo seleccionado de: -CH3, -CF3, -C2H5, -CH2CF3.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)NR8R7; en el que R7 y R8 junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-o halo-alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)NR8R7; en el que R7 y R8 junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico de 4 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-o halo-alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)NR8R7; en el que R7 y R8 junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno.
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En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -C(=O)NR8R7; en el que R7 y R8 junto con el átomo N al que están unidos, representan un anillo heterocíclico de 4 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de flúor.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b 5 representa -N(R7)C(=O)OR8; en el que R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera
o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-o halo-alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -N(R7)C(=O)OR8; en el que R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un
10 anillo heterocíclico de 5 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-o halo-alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa -N(R7)C(=O)OR8; en el que R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 5 miembros.
15 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b se selecciona de:
H3C-S(O)2-, H2N-C(O)-, (CH3)2N-C(O)-, imagen28
20 en las que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa H3C-S(O)2-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa imagen29
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa imagen30
30 en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula. 5
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En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa imagen31
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R5b representa imagen32
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R6 representa un grupo imagen33
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R7 representa un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C3-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C2-N(R10)R10; en los que R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C2-N(R10)R10; en los que R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, HO-CH2-, H2N-CH2-, -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, HO-CH2-, -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo metilo-.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo HO-CH2-.
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En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que R9 representa un grupo -NH2.
En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), más arriba, en la que Q representa CH.
5 Como conoce una persona de pericia normal en la técnica, el peso molecular de un compuesto tiene muy a menudo una influencia sobre la biodisponibilidad; véase, por ejemplo, la Regla de cinco de Lipinski (Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3). Como se demuestra experimentalmente, no hay ningún corte claro a un peso molecular de 500 que separe compuestos con mala biodisponibilidad de aquellos con valores aceptables -sin embargo, se demuestra que una mayor biodisponibilidad está de hecho asociada con
10 un menor peso molecular (véase, por ejemplo, Veber et al., J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623). En una realización preferida, la invención se refiere por lo tanto a compuestos de fórmula (I), más arriba, en los que el peso molecular es menor que 655. En otra realización preferida, el peso molecular del compuesto de fórmula (I), más arriba, es menor que 630, más preferiblemente menor que 600, lo más preferible menor que 590.
Debe entenderse que la presente invención se refiere también a cualquier combinación de las realizaciones 15 preferidas descritas anteriormente.
En lo sucesivo se dan algunos ejemplos de combinaciones. Sin embargo, la invención no está limitada a estas combinaciones.
En una realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen34
20 en la que: R1 representa imagen35
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen36
25
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
30 representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-;
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R6 representa un grupo imagen37
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o
5 diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-;
en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; 10 o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, 15 N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen38
en la que: R1 representa imagen39
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; 25 R2 representa imagen40
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
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R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen41
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; 10 en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o
diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-,
en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más 15 veces, con un átomo de halógeno; o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;
20 R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; y Q representa CH;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. 25 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen42
en la que: R1 representa imagen43
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
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R2 representa imagen44
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen45
10 en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o
diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; 15 R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un
átomo de halógeno; o R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros,
20 el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-; R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-; y 25 Q representa CH;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen46
en la que: 30 R1 representa
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20-10-2015 imagen47
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen48
5 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;
R5b
10 representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen49

en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R7: representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-;

15: R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6o cicloalquilo de C3-C6está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno;

o

20: R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;

R9: representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(R10)R10, -alquilo de C1C2-N(R10)R10;

R10: representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-;

25: y

Q: representa CH;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en la que: R1 representa imagen50 imagen51
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen52
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
R3 representa un átomo de hidrógeno;
10 R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen53
15
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho
grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un 20 átomo de halógeno; o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;
25 R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C2N(R10)R10; R10
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-;
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y Q representa CH;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen54
en la que: R1 representa imagen55
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; 10 R2 representa imagen56
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno;
15 R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo imagen57

20: en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R7: representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-;

R8: representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho

grupo alquilo de C1-C6o cicloalquilo de C3-C6está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un

átomo de halógeno;

25: o

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R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;
R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-metilo-, -NH2; 5y Q representa CH;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), en la que: imagen58
10 en la que: R1 representa imagen59
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen60
15
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
20 representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7; R6 representa un grupo imagen61
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
25 en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-;
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R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-; en el que dicho grupo alquilo de C1-C3está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; o 5 R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno; R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(R10)R10, -alquilo de C1C2-N(R10)R10; R10
10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-; y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen62
en la que: R1 representa imagen63
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; 20 R2 representa imagen64
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno;
25 R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a

representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
representa un grupo -N(R7)C(=O)OR8; R6 representa un grupo
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20-10-2015 imagen65

en: el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o

diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-;

5: R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros;

R9: representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -NH2, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C2N(R10)R10;

R10: representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-;

y

10: Q representa CH o N;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen66
en la que: 15 R1 representa imagen67
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen68
20 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4;
R5b
25 representa un grupo R7-S(=O)2-; R6 representa un grupo
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20-10-2015 imagen69
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; 5 R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-, en el que dicho grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -NH2, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C210 N(R10)R10; R10
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-; y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. 15 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen70
en la que: R1 representa imagen71
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen72

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R3: representa un átomo de hidrógeno;

25: R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5: representa un átomo de hidrógeno;

R5a: representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;

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R5b: representa un grupo seleccionado de:

-C(=O)N(H)R8, -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-;

R6: representa un grupo

imagen73
5 en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-,
en el que dicho grupo alquilo de C1-C3-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; 10 o
R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno;
R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C215 N(R10)R10; R10
representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-; y Q representa CH o N;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. 20 En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) imagen74
en la que: R1 representa un grupo seleccionado de: imagen75
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20-10-2015 imagen76
en los que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa imagen77
5 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5 representa un átomo de hidrógeno;
R5a
representa un grupo seleccionado de: metoxi-, etoxi-, F3C-CH2-O-;
R5b
10 representa un grupo seleccionado de: H3C-S(O)2-, H2N-C(O)-, (CH3)2N-C(O)-, imagen78
en los que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; 15 y Q representa CH;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos. En otra realización preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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20-10-2015 imagen79
en la que: R1 representa un grupo seleccionado de: imagen80
en los que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa un grupo seleccionado de: imagen81
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20-10-2015 imagen82
en los que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;
5 R3 representa un átomo de hidrógeno; R4 representa un átomo de hidrógeno; y R5 representa un átomo de hidrógeno;
o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.
Debe entenderse que la presente invención se refiere a cualquier subcombinación dentro de cualquier realización de 10 la presente invención de compuestos de la fórmula general (I), más arriba.
Más particularmente aún, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (I) que se describen en la sección de Ejemplos de este texto, más abajo.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre métodos de preparación de compuestos de la presente invención, comprendiendo dichos métodos las etapas que se describen en la Sección Experimental aquí.
15 En una realización preferida, la presente invención se refiere a un método para preparar compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5): imagen83
en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba,
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con un compuesto arílico de fórmula general (5a): R2-Y (5a)
en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I): imagen84
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En una realización más preferida, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general 10 (5): imagen85
en la que R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, con un compuesto arílico de fórmula general (5a): R2-Y (5a)
15 en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia): imagen86
en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba; 20 y
opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):
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20-10-2015 imagen87
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, se separa de un compuesto de fórmula (Ib): imagen88
en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reacciona un compuesto intermedio de fórmula general (7): imagen89
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un 10 grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para, con un compuesto de fórmula general (7a): R1b-X (7a)
en la que R1b-X representa imagen90
15 en la que R9 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y X es un grupo funcional adecuado (por ejemplo un grupo -OH, -O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual el
R1b
del compuesto R1b-X (7a) se puede acoplar, vía una reacción de acoplamiento, tal como por ejemplo una reacción de acoplamiento de amida, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7),
proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):
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20-10-2015 imagen91
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En otra realización preferida, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reacciona un compuesto intermedio de fórmula general (7): imagen92
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para, con un compuesto de fórmula general (7a): R1b-X (7a) 10 en la que R1b-X representa imagen93
en la que R9 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y X es un grupo funcional adecuado (por ejemplo un -OH), a través del cual el R1b del compuesto R1b-X (7a) se puede acoplar, a través de una reacción de acoplamiento, tal como una reacción de acoplamiento de amida usando un reactivo de
15 acoplamiento como por ejemplo HATU, y una base como por ejemplo bicarbonato de sodio, en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM, NMP o sus mezclas, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7),
proporcionando así un compuesto de fórmula general (I): imagen94
20 en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reacciona un compuesto intermedio de fórmula general (7):
E12805516
20-10-2015 imagen95
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para, con un compuesto de fórmula general (7a): 5 R1b-X (7a) en la que R1b-X representa imagen96
en la que R9 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y X es un grupo funcional adecuado (por ejemplo un grupo -OH, -O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual el 10 R1b del compuesto R1b-X (7a) se puede acoplar, a través de una reacción de acoplamiento, tal como por ejemplo una reacción de acoplamiento de amida, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7),
proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia): imagen97
en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba; 15 y
opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I): imagen98
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, se separa de un compuesto de fórmula (Ib):
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20-10-2015 imagen99
en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reacciona un compuesto intermedio de fórmula general (4): imagen100
en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuesto de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, con un compuesto de fórmula general:
10 R1-Z en la que R1 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y Z representa un grupo funcional adecuado como por ejemplo un ácido borónico o un éster borónico, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I): imagen101
15 en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
En otra realización, la presente invención se refiere a un método para la preparación de compuestos de fórmula general (I), más arriba, método en el cual se deja reacciona un compuesto intermedio de fórmula general (4): imagen102
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en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuesto de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo,
con un compuesto de fórmula general:
5 R1-Z en la que R1 representa imagen103
en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, R6 y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y 10 Z representa un grupo funcional adecuado como por ejemplo un ácido borónico o un éster borónico, proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia): imagen104
en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba; y
15 opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I): imagen105
en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, se separa de un compuesto de fórmula (Ib): imagen106
20 en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba. Para fines elucidativos: Un compuesto de fórmula (Ia)
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es una mezcla de un compuesto de fórmula (Ib) imagen108
y un compuesto de fórmula (Ic) imagen109
5 en cualquier relación. Habitualmente, un compuesto de fórmula (Ia) es una mezcla racémica, lo que significa que contiene cantidades iguales de un compuesto de fórmula (Ib) y de un compuesto de fórmula (Ic). Sin embargo, no se debería de limitar a una mezcla racémica, sino que puede ser de cualquier relación. 10 Lo mismo se aplica a otros compuestos que comprenden el resto: imagen110
en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, y R6 y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
De acuerdo un aspecto adicional, la presente invención cubre compuestos intermedios que son útiles en la 15 preparación de compuestos de la presente invención de fórmula general (I), particularmente en el método descrito aquí. En particular, la presente invención cubre compuestos de fórmula general (5): imagen111
en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba,
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: o un estereoisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla del mismo.

Según todavía otro aspecto, la presente invención cubre el uso de los compuestos intermedios:

(a): de fórmula general (5):

imagen112
en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, o
(b) de fórmula general (7): imagen113
10 en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para,
o
(c) de fórmula general (4): imagen114
15 en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo,
para la preparación de compuestos de fórmula general (I).
Como alguien de pericia normal en la técnica sabe, los métodos descritos anteriormente pueden comprender etapas
20 adicionales como por ejemplo la introducción de un grupo protector y la escisión del grupo protector. Particularmente, si R1 o R9 comprende un grupo H2N-o un grupo HO-, estos grupos se protegerán habitualmente mediante grupos protectores adecuados PG1 y PG2, como se describe aquí, antes de las reacciones de acoplamiento respectivas. El grupo protector se eliminará tras la reacción de acoplamiento.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
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La siguiente Tabla enumera las abreviaturas usadas en este párrafo, y en la sección de Ejemplos. Las formas del pico de RMN se indican tal cual aparecen en los espectros, no habiéndose considerado los posibles efectos de orden superior.

Abreviatura: Significado

Ac: acetilo

BINAP: 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binafitlo

Boc: terc-butiloxicarbonilo

br: ancho

Brett-Phos: 2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’-4’-6’-tri-i-propil-1,1’-bifenilo

c: ciclo

d: doblete

dd: doblete de dobletes

DCM: diclorometano

DME: 1,2-dimetoxietano

DIPE: éter diisopropílico

DIPEA: N,N-diisopropiletilamina

DMF: N,N-dimetilformamida

DMSO: dimetilsulfóxido

Dppf: 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno

Eq: equivalente

ESI: ionización por electropulverización

HATU: hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-Nmetilmetanaminio

Base de Hünig: N,N-diisopropiletilamina

m: multiplete

p.f.: punto de fusión en ºC

MS: espectrometría de masas

MW: peso molecular

NaOtBu: terc-butóxido de sodio; 2-metilpropan-2-olato de sodio

NMP: N-metilpirrolidinona

RMN: espectroscopía de resonancia magnética nuclear: los desplazamientos químicos ()se dan en ppm.

PdCl2(PPh3)2: diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II)

Pd(dba)2: complejo de bis-(dibencilidenacetona)paladio(0)

Pd2(dba)3: complejo de tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(0) con cloroformo

Pd(dppf)Cl2: dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II)

Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2: aducto de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) y diclorometano

Pd-Brett-Phos-pre: cloro[2-(diciclohexilfosfino)-3,6-dimetoxi-2’-4’-6’-tri-iso-propil-1,1’-bifenil][2-(2

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cat: aminoetil)fenil]paladio(II)

Pd-tBu-X-Phospre-cat: cloro(2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II),

Pd-X-Phospre-cat: aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil)[2-(2aminoetil)fenil]paladio(lI) y metil-terc-butiléter

PPh3: trifenilfosfina

P(oTol)3: tri-o-tolilfosfina

q: cuartete

quin: quintete

Rac: racémico

Rt: temperatura ambiente

r.t.: temperatura ambiente

RT: tiempo de retención en minutos

s: singlete

t: triplete

TBAF: fluoruro de tetrabutilammonio

tBu-X-Phos: 2-di-terc-butilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenilo

TBDPS: terc-butildifenilsililo

TBTU: tetrafluoroborato de N-[(1H-benzotriazol-1-iloxi)(dimetilamino)metilen]-N-metilmetanaminio

TEA: trietilamina

TFA: ácido trifluoroacético

THF: tetrahidrofurano

TMS: trimetilsililo

Ts: para toluenosulfonilo; (tosilo)

UPLC: cromatografía de líquidos de altas prestaciones

X-Phos: 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropilbifenilo

Los esquemas y procedimientos descritos a continuación ilustran rutas sintéticas generales para los compuestos de fórmula general (I) de la invención, y no pretenden ser limitantes. Queda claro para el experto en la técnica que el orden de las transformaciones como se ejemplifican en los esquemas se puede modificar de diversas maneras. El 5 orden de las transformaciones ejemplificadas en los esquemas, por lo tanto, no pretende ser limitante. Además, la interconversión de cualquiera de los sustituyentes, en particular de R1 o R2, puede conseguirse antes y/o después de las transformaciones ejemplificadas. Estas modificaciones pueden ser tales como la introducción de grupos protectores, la escisión de grupos protectores, la reducción u oxidación de grupos funcionales, la halogenación, la metalación, la sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica. Estas transformaciones incluyen
10 aquellas que introducen una funcionalidad que permite la interconversión adicional de los sustituyentes. Los grupos protectores apropiados y su introducción y escisión son bien conocidos por el experto en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999). Se describen ejemplos específicos en los párrafos posteriores.
Más abajo se muestra un primer esquema de reacción:
15 Síntesis de compuestos de fórmula general (I) de la presente invención
Esquema 1
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20-10-2015 imagen115
En el esquema 1: R1 representa imagen116
R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 o un grupo amino protegido (protegido mediante PG2 como se define anteriormente, por ejemplo mediante un grupo Boc) en posición para;
R1b
representa imagen117
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo al resto de la molécula; R2, R3, R4, R5, y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba; R9 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, mientras que, si R9 comprende un
resto OH o NH2, R9 representa el grupo protector respectivo (protegido mediante PG1 o PG2 como se define
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anteriormente), como es conocido por la persona de pericia normal en la técnica (véanse por ejemplo los ejemplos Ejemplo 01.10 y Ejemplo 01.11 así como los intermedios Int08.143 y Int08.150);
X representa un grupo functional adecuado (por ejemplo un grupo -OH o -O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual el grupo R1b de R1b-X se puede acoplar, a través de una reacción de acoplamiento, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo de R1a, proporcionando así un compuesto de fórmula general (I);
Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo; y
Z representa un grupo functional adecuado a través del cual el R1 del compuesto R1-Z se puede acoplar, mediante una reacción de acoplamiento, al átomo de carbono que posee el Y de un compuesto (4), tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo, sustituyendo de ese modo dicho Y por dicho resto R1.
En el caso de que R1 sea imagen118
se puede requerir una etapa de separación tras las etapas de reacción

(4): → (I),

(5): → (I), y

(7): → (I), a fin de separar el compuesto deseado de fórmula (Ic):

imagen119
de la antípoda respective de fórmula (Ib): imagen120
Los isómeros ópticos se pueden obtener por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo mediante la formación de sales diastereoisoméricas usando un ácido o base ópticamente activo o la formación de diastereómeros covalentes. Las mezclas de diaestereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicas y/o químicas por métodos conocidos en la técnica, por ejemplo mediante cromatografía o cristalización fraccionada. Los isómeros ópticamente activos se liberan entonces de las sales diastereoméricas separadas o de los diastereómeros covalentes. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de cromatografía quiral (por ejemplo, columnas de HPLC quiral), con o sin derivatización convencional, elegida de forma óptima para maximizar la separación de los enantiómeros. Las columnas de HPLC quiral adecuadas son por ejemplo Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchos otras, todas seleccionables de forma habitual. También son útiles las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización. Los compuestos ópticamente activos de esta invención se pueden obtener igualmente mediante síntesis quirales utilizando materiales de partida ópticamente activos o auxiliares quirales como se describe en la bibliografía (por ejemplo Jiang, Y; Chen, CA; Lu, K; Daniewska, I; De Leon, J; Kong, R; Forray, C; Li, B; Hegde, LG;
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Wolinsky, TD; Craig, DA; Wetzel, JM; Andersen, K; Marzabadi, MR : J. Med. Chem. 2007, 50, 3870).
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden sintetizar según los procedimientos representados en el esquema
1.
Muchos haluros de arilo de la fórmula R2-Y pueden obtenerse comercialmente. Los reactivos de la estructura general R1a-Z y R1-Z pueden ser, por ejemplo, ácidos aril borónicos o ésteres aril borónicos. Muchos de tales reactivos de las estructuras generales R1a-Z y R1-Z también están comercialmente disponibles. Los reactivos de las estructuras generales R1a-Z y R1-Z se pueden preparar a partir de haluros de arilo [véase, por ejemplo, K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 o T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, enero 2009, 57, 34].
El experto en la técnica reconocerá que hay muchos métodos previos para sintetizar 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6sustituidas adecuadas de fórmula general (1); algunas 5-halo-piridin-2-ilaminas 3,4,6-sustituidas pueden obtenerse comercialmente.
Un intermedio de 5-halo-piridin-2-ilamina adecuadamente sustituida de fórmula general (1) se convierte en el intermedio correspondiente de fórmula general (2) por reacción con un oxicarbonilisotiocianato adecuado, tal como por ejemplo etoxicarbonilisotiocianato a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente temperatura ambiente [véase, por ejemplo, M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 -1652]. Los intermedios de fórmula general (2) pueden convertirse en intermedios de 6-halo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-ilamina de fórmula general (3) por reacción con un reactivo adecuado, por ejemplo hidrocloruro de hidroxilamina, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo DIPEA, en un sistema disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas elevadas, por ejemplo 60ºC. [véase, por ejemplo M. Nettekoven, B. Püllmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 -1652].
Los intermedios de fórmula general (3) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (4) por reacción con compuestos arílicos adecuados R2-Y, preferiblemente bromuros de arilo, o yoduros de arilo o, por ejemplo, trifluorometilsulfonatos de arilo o nonafluorobutilsulfonatos de arilo en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo NaOtBu o carbonato de cesio, o fosfato de potasio, y un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-precat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos, en un disolvente adecuado, tal como THF, tolueno, xileno, DME, o NMP, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC. El experto en la técnica reconocerá que la elección apropiada de las condiciones de reacción, tales como temperatura, elección del disolvente y sistema catalítico, es crítica para la derivatización preferida en el grupo amino de los intermedios de fórmula general (3).
Los intermedios de fórmula general (4) puede convertirse en compuestos de fórmula general (I) por reacción con un reactivo adecuado R1-Z, como por ejemplo un derivado de ácido borónico en presencia de un sistema catalítico adecuado, como por ejemplo Pd(OAc)2 y P(oTol)3, o PdCl2(PPh3)2 y PPh3, y una base adecuada, como por ejemplo carbonato potásico acuoso, en un disolvente adecuado, como por ejemplo THF, DME, etanol o 1-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente usado.
En una ruta alternativa para la síntesis de compuestos de fórmula general (I), los intermedios de fórmula general (3) pueden hacerse reaccionar con un reactivo adecuado R1-Z, como por ejemplo un derivado de ácido borónico en presencia de un sistema catalítico adecuado, como por ejemplo Pd(OAc)2 y P(oTol)3, o PdCl2(PPh3)2 y PPh3, y una base adecuada, como por ejemplo carbonato potásico acuoso, en un disolvente adecuado, como por ejemplo THF, DME, etanol o 1-propanol, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente el punto de ebullición del disolvente usado, para suministrar intermedios de la fórmula general (5).
Los intermedios de fórmula general (5) puede convertirse en compuestos de fórmula general (I) por reacción con compuestos de arilo adecuados R2-Y, preferiblemente bromuros de arilo, o yoduros de arilo o, por ejemplo, trifluorometilsulfonatos de arilo o nonafluorobutilsulfonatos de arilo, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo NaOtBu o carbonato de cesio, y un sistema de catalizador/ligando adecuado, tal como por ejemplo Pd2(dba)3/rac-BINAP, Pd2dba3/X-Phos, Pd2dba3/tBu-X-Phos, Pd2dba3/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, PdtBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo THF, tolueno, xileno, DME, o NMP, o mezclas de estos disolventes, a temperaturas que oscilan desde la temperatura ambiente hasta 200ºC.
También como se representa en el esquema 1, es una ruta alternativa adicional para la síntesis de compuestos de fórmula general (I): Los intermedios de fórmula general (3) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (6) mediante una reacción de acoplamiento con un reactivo R1a-Z como se describe más arriba para la síntesis del intermedio de fórmula general (5), reemplazando de ese modo dicho Y de intermedios de fórmula general (3) por dicho resto R1a.
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Los intermedios de fórmula general (6) pueden convertirse entonces en intermedios de fórmula general (7) mediante una reacción de acoplamiento con un reactivo R2-Y como se describe más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4), formando de ese modo un enlace entre NH y dicho resto R2.
Los intermedios de fórmula general (7) pueden convertirse entonces en compuestos de fórmula general (I) mediante
5 una o más transformaciones adicionales. Éstas pueden ser modificaciones tales como escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo la formación de un enlace de amida, convirtiendo de ese modo R1a en dicho resto R1.
También como se representa en el Esquema 1, es una ruta alternativa adicional para la síntesis de compuestos de
10 fórmula general (I): Los intermedios de fórmula general (3) pueden convertirse en intermedios de fórmula general (6) mediante una reacción de acoplamiento con un reactivo R1a-Z como se describe más arriba para la síntesis del intermedio de fórmula general (5), reemplazando de ese modo dicho Y de intermedios de fórmula general (3) por dicho resto R1a.
Los intermedios de fórmula general (6) pueden convertirse entonces en intermedios de fórmula general (5) mediante
15 una o más transformaciones adicionales. Éstas pueden ser modificaciones tales como escisión de grupos protectores, reducción u oxidación de grupos funcionales, halogenación, metalación, sustitución u otras reacciones conocidas por el experto en la técnica, por ejemplo la formación de un enlace de amida, convirtiendo de ese modo R1a en dicho resto R1.
Los intermedios de fórmula general (5) pueden convertirse entonces en compuestos de fórmula general (I) mediante
20 una reacción de acoplamiento con un reactivo R2-Y como se describe más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4), formando de ese modo un enlace entre NH y dicho resto R2.
Cada uno de los Esquemas 2 -3, más abajo, ilustra transformaciones específicas para la síntesis de algunos de los compuestos seleccionados de acuerdo con la fórmula general (I).
Esquema 2: Síntesis de compuestos de fórmula general (11) imagen121
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Esquema 2: Síntesis de compuestos de fórmula general (11), en la que R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba. Y es un grupo saliente, por ejemplo un halógeno.
R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8, -N(R7)R8, N(H)(R8)alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-, PG1-O-alquilo de C1-C3-, -N(PG2)R8, N(PG2)(R8)-alquilo de C1-C3-.
5 a) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen aquí para la síntesis de intermedios de fórmula general (6);
b) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen aquí para la síntesis de intermedios de fórmula general (7);
c) eliminación de un grupo protector Boc usando condiciones conocidas por el experto en la técnica (véase, por 10 ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, Wiley 1999);
d) condiciones para la formación de un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como HATU o TBTU y una base como por ejemplo carbonato potásico, bicarbonato de sodio o DIPEA en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM, NMP o sus mezclas. Opcionalmente, la eliminación de un grupo protector está incluida en la etapa d) si R9 representa PG1-O-alquilo de C1-C3-, -N(PG2)R8, o N(PG2)(R8)-alquilo
15 de C1-C3-(véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999).
Preferiblemente, en la etapa d), para la formación del enlace amídico se usa un compuesto quiral de fórmula 7a
R1b-X (7a)
en la que R1b representa imagen122
20
en la que * indica el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R9 representa un grupo seleccionado de alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-, PG1-O-alquilo de C1-C3-, -N(PG2)R8, N(PG2)(R8)-alquilo de C1-C3-; y
R6, R7 y R8 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y
25 X representa un grupo funcional adecuado (por ejemplo, un grupo –OH o –O-alquilo de C1-C6, o un átomo de halógeno), a través del cual el grupo R1b de R1b-X se puede acoplar, mediante una reacción de acoplamiento, al sustituyente –NH2 unido al grupo fenilo de R1a, proporcionando de este modo un compuesto de fórmula general (I), más arriba.
De otro modo, puede ser necesaria una etapa de separación a fin de separar el compuesto quiral deseado de 30 fórmula (I) de su antípoda respectiva.
Esquema 3: Síntesis de compuestos de fórmula general (11)
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Esquema 3: Síntesis de compuestos de fórmula general (11), en la que R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-alquilo de C1-C3-, -N(H)R8, -N(R7)R8, N(H)(R8)-alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3, PG1-O-alquilo de C1-C3-, -N(PG2)R8, N(PG2)(R8)-alquilo de C1-C3-; y
5 R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
a) Eliminación de un grupo protector Boc usando condiciones conocidas por la persona experta en la técnica (véase, por ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999);
b) condiciones para la formación de un enlace de amida, por ejemplo usando reactivos de acoplamiento como
10 por ejemplo HATU o TBTU, y una base como por ejemplo carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o DIPEA, en un disolvente inerte como por ejemplo THF, DMF, DCM, NMP o mezclas de los mismos;
c) reacción de acoplamiento usando condiciones como se describen más arriba para la síntesis de intermedios de fórmula general (4). Opcionalmente, la eliminación de un grupo protector está incluida en la etapa c) si R9 representa PG1-O-alquilo de C1-C3-, -N(PG2)R8, o N(PG2)(R8)-alquilo de C1-C3-(véase, por
15 ejemplo, T.W. Greene y P.G.M. Wuts en Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, Wiley 1999).
Preferiblemente, las etapas b) y c) se llevan a cabo con compuestos aquirales, y se realiza una separación del compuesto quiral deseado de fórmula (I) de su antípoda respectiva tras la reacción de acoplamiento según la etapa c).
Los compuestos e intermedios producidos de acuerdo con los métodos de la invención pueden requerir purificación.
20 La purificación de compuestos orgánicos es bien conocida para el experto en la técnica, y puede haber varias maneras de purificar el mismo compuesto. En algunos casos, puede que no sea necesaria la purificación. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cristalización. En algunos casos, las impurezas se pueden eliminar mediante agitación usando un disolvente adecuado. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar por cromatografía, particularmente cromatografía ultrarrápida, usando por ejemplo cartuchos de gel de sílice pre
25 empaquetados, por ejemplo de Separtis, tales como gel de sílice Isolute® Flash (cromatografía en gel de sílice) o gel de sílice Isolute® Flash NH2 (cromatografía en gel de sílice de fase amínica), junto con un sistema cromatográfico adecuado tal como un sistema Flashmaster II (Separtis) o Isolera (Biotage) y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de hexano/acetato de etilo o DCM/metanol. En algunos casos, los compuestos se pueden purificar mediante HPLC preparativa usando, por ejemplo, un autopurificador Waters equipado con un detector de conjunto
30 de diodos y/o un espectrómetro de masas con ionización por electropulverización en línea, en combinación con una columna de fase inversa pre-empaquetada adecuada y eluyentes tales como, por ejemplo, gradientes de agua y acetonitrilo que pueden contener aditivos tales como ácido trifluoroacético, ácido fórmico o amoniaco acuoso.
Se llevó a cabo UPLC-MS analítica como sigue:
Método A: Sistema: UPLC Acquity (Waters) con Detector PDA y espectrómetro de masas Waters ZQ; Columna:
35 Acquity BEH C18 1,7 m 2,1 x 50 mm; Temperatura: 60ºC; Disolvente A: agua + 0,1% de ácido fórmico; Disolvente B: acetonitrilo; Gradiente: 99% A  1% A (1,6 min)  1% A (0,4 min); Caudal: 0,8 ml/min; Volumen
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de Inyección: 1,0 l (0,1 mg-1 mg/ml de concentración de muestra); Detección: intervalo de barrido PDA 210-400 nm -Fijo y ESI (+), intervalo de barrido 170-800 m/z
Sínteisis de compuestos intermedios
Ejemplo Intermedio Int01.01
[(5-Bromopiridin-2-il)carbamotioil]carbamato de etilo imagen124
Se añadió isotiocianato de etoxicarbonilo (16,7 g) a una disolución agitada de 2-amino-5-bromopiridina (20 g) en dioxano (200 ml). La mezcla se agitó durante 2 h a r.t. Precipitó un sólido blanco. Se añadió hexano (20 ml), y el sólido blanco se recogió mediante filtración.
Rendimiento: 30,4 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,22 (t, 3H), 4,19 (q, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,57 (br. d, 1H), 11,37 -12,35 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int01.02
6-Bromo[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina imagen125
Se suspendió cloruro de hidroxilamonio (39,8 g) en metanol (200 ml), y se añadió etanol (190 ml) y base de Hünig (59 ml) a r.t. La mezcla se calentó hasta 60ºC, se añadió Int01.01 (30 g) en porciones, y la mezcla se agitó a 60ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío, y se añadió agua (150 ml). Se recogió un sólido mediante filtración, y se lavó con agua y se secó a vacío.
Rendimiento: 19,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 6,10 (s, 2H), 7,28 (dd, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,88 (dd, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int01.03.
[4-(2-Amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen126
A una disolución agitada de Int01.02 (5,82 g) en 1-propanol (400 ml) se añadió disolución 2M de carbonato de potasio (41 ml), ácido {4-[(terc-butoxicarbonil)amino]fenil}borónico (8,6 g), trifenilfosfina (150 mg) y PdCl2(PPh3)2 (1,9 g). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 h, el disolvente se eliminó a vacío, se añadió agua (150 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), se filtró a través de Celite, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con DCM para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 7,2 g. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,37 -1,55 (m, 9H), 5,99 (s, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,48 -7,55 (m, 2H), 7,55 -7,62 (m, 2H), 7,69 (dd, 1H), 8,78 (dd, 1H), 9,44 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int01.04
6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina
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20-10-2015 imagen127
A una suspensión agitada de Int01.03 (7,05 g) en DCM (210 ml) se añadió TFA (66 ml). La mezcla se agitó a r.t. durante 1 h. La mezcla se concentró a vacío. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 10, y la mezcla se extrajo tres veces con DCM y metanol (10:1). La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 4,6 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 5,26 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,64 (d, 2H), 7,29 -7,45 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,60 -8,70 (m, 1H).
Ejemplo Intermedio Int01.05
N-[4-(2-amino[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida imagen128
10
A una disolución agitada de Int01.04 (3,80 g) en DMF (350 ml) se añadió carbonato de potasio (11,6 g), el Int09.02 (5,67 g) y HATU (12,8 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. El producto bruto se
15 trituró con acetato de etilo para dar 4,07 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 3,83 (q, 1H), 5,98 (s, 2H), 7,08 -7,17 (m, 2H), 7,32 -7,44 (m, 3H), 7,60 -7,67 (m, 4H), 7,70 (dd, 1H), 8,79 (d, 1 H), 10,13 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int02.01
4-Bromo-3-metoxibenzoato de metilo imagen129
A una disolución agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (10,0 g) en DMF (50 ml) se añadió carbonato de potasio (17,9 g) y yodometano (9,2 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 10 g del compuesto del título, que se usó sin
25 purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,82 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,41 (dd, 1H), 7,47 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int02.02
Ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico imagen130
30 A una disolución agitada de 4-bromo-3-metoxibenzoato de metilo (11,2 g) en THF (130 ml), metanol (45 ml) y agua (45 ml) se añadió una disolución 1 M de hidróxido de litio en agua (140 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua, y se añadió ácido clorhídrico 1 N con
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enfriamiento en un baño de hielo hasta que se alcanzó pH 4. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar 10,1 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,87 (s, 3H), 7,42 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 13,21 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int02.03
4-bromo-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida imagen131
A una suspensión agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (2,0 g) en THF (100 ml) se añadió 2,2,2trifluoroetilamina (1,26 g), HATU (3,87 g), y DIPEA (1,7 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12
h. Se añadieron agua (350 ml) y disolución saturada de bicarbonato de sodio (350 ml). La fase orgánica se separó, y
10 la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 2,57 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,92 (s, 3H), 4,11 (qd, 2H), 7,43 (dd, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 9,19 (t, 1H).
Ejemplo Intermedio Int02.04
15 Azetidin-1-il(4-bromo-3-metoxifenil)metanona imagen132
A una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (400 mg) en DMF (4,0 ml) se añadió carbonato de potasio (720 mg), azetidina (148 mg) y TBTU (890 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua, y la mezcla
20 se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 370 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,15 -2,27 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,00 (t, 2H), 4,26 (t, 2H), 7,07 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,61 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int02.05
25 (4-Bromo-3-metoxifenil)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona imagen133
A una disolución agitada de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico (1,4 g) en DMF (15 ml) se añadió carbonato de potasio (2,51 g), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (1,01 g) y HATU (3,69 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y el disolvente se eliminó a vacío. Se añadió
30 agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío, para dar 1,25 g del compuesto del título.
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RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,90 (s, 3H), 3,99 -4,16 (m, 1H), 4,31 -4,65 (m, 3H), 5,36 (tt, 0,5H), 5,50 (tt, 0,5H), 7,14 (dd, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,66 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int02.06
4-Bromo-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida imagen134
Partiendo de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico y dimetilamina, el Int02.06 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int02.05.
Ejemplo Intermedio Int02.07
(4-Bromo-3-metoxifenil)(pirrolidin-1-il)metanona imagen135
Partiendo de ácido 4-bromo-3-metoxibenzoico y pirrolidina, el Int02.07 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int02.04.
Ejemplo Intermedio Int03.01
1-Bromo-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benceno imagen136
15
A una disolución agitada de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (4,0 g) en DMF (40 ml) se añadió metanotiolato de sodio (2,76 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y a 85ºC durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 280 mg del
20 compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,74 (dd, 1H), 6,91 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H).
1-Bromo-2-metoxi-4-(metilsulfanil)benceno imagen137
A una disolución agitada de 1-bromo-4-fluoro-2-metoxibenceno (10,0 g) en DMF (100 ml) se añadió metanotiolato de
25 sodio (4,44 g). La mezcla se agitó a 65ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió yoduro de metilo (4,55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, y se añadió más metanotiolato de sodio (4,44 g). La mezcla se agitó a 65ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta 0ºC, y se añadió yoduro de metilo (4,55 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La
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fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 6,2 g del compuesto del título como una mezcla 2:1 con el material de partida. La mezcla se usó para la etapa siguiente sin purificación.
Ejemplo Intermedio Int03.02
1-Bromo-2-metoxi-4-(metilsulfonil)benceno imagen138
A una disolución agitada de Int03.01 (265 mg) en cloroformo (10 ml) se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (mCPBA) (890 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 252 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,22 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,50 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int04.01
1-Bromo-2-etoxi-4-fluorobenceno imagen139
A una disolución agitada de 2-bromo-5-fluorofenol (5,0 g) en DMF (30 ml) se añadió carbonato de potasio (10,8 g) y yodoetano (6,12 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con una mezcla de acetato de etilo y hexano (3:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío, para dar 5,06 g del compuesto del título como un producto bruto, que se usó para la etapa siguiente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (t, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,71 (td, 1H), 7,00 (dd, 1H), 7,55 (dd, 1H).
Ejemplo Intermedio Int04.02
1-Bromo-2-etoxi-4-(metilsulfanil)benceno imagen140
A una disolución agitada de 1-bromo-2-etoxi-4-fluorobenceno (2,0 g) en DMF (20 ml) se añadió metanotiolato de sodio (1,66 g). La mezcla se agitó durante 2 h a 65ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió yoduro de etilo (1,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,65 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,24 -1,36 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 4,08 (q, 2H), 6,73 (dd, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,43 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int04.03
1-Bromo-2-etoxi-4-(metilsulfonil)benceno
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A una disolución agitada de Int04.02 (1,65 g) en cloroformo (65 ml) se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (mCPBA) (4,49 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y una disolución 0,2 M de tiosulfato de sodio, la
5 mezcla se agitó durante 30 minutos, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,35 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 (t, 3H), 3,22 (s, 3H), 4,20 (q, 2H), 7,37 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H).
10 Ejemplo Intermedio Int05.01
1-Bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno imagen142
A una disolución agitada de 2-bromo-5-fluorofenol (1,5 g) en acetonitrilo (0,5 ml) y DMF (8,5 ml) en un tubo de microondas se añadió carbonato de potasio (2,1 g) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (2,37 g). La
15 mezcla se calentó hasta 150ºC en un horno de microondas durante 30 minutos. La misma reacción se repitió en un segundo tubo de microondas. Ambas mezclas se combinaron. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo y hexano (1:1), y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 4,0 g del compuesto del título.
20 RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 4,39 (q, 2H), 6,62 -6,78 (m, 2H), 7,53 (dd, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int05.02
1-Bromo-4-(metilsulfanil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno imagen143
A una disolución agitada de Int05.01 (4,0 g) en DMF (15 ml) se añadió metanotiolato de sodio (1,0 g). La mezcla se
25 agitó durante 2 h a 60ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 3,8 g del compuesto del título bruto, que se usó para la etapa siguiente sin purificación.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 2,48 (s, 3H), 4,39 (q, 2H), 6,78 -6,88 (m, 2H), 7,46 (d, 1 H).
30 Ejemplo Intermedio Int05.03
1-Bromo-4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno
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20-10-2015 imagen144
A una disolución agitada de Int05.02 (3,8 g) en cloroformo (100 ml) se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (mCPBA) (8,48 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y una disolución 0,2 M de tiosulfato de sodio, la
5 mezcla se agitó durante 30 minutos, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con una disolución 0,2 M de tiosulfato de sodio y una disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido que se trituró con éter para dar 2,1 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 3,06 (s, 3H), 4,50 (q, 2H), 7,45 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H).
10 Ejemplo Intermedio Int06.01
4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoato de metilo imagen145
A una disolución agitada de 4-bromo-3-hidroxibenzoato de metilo (2,5 g) en acetonitrilo (0,5 ml) y DMF (10 ml) en un tubo de microondas se añadió carbonato de potasio (2,93 g) y 2,2,2-trifluorometanosulfonato de trifluoroetilo (2,79 15 g). La mezcla se calentó hasta 150ºC en un horno de microondas durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a vacío, se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La recristalización del residuo en etanol dio 1,2 g del compuesto del título. El licor madre se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice de fase amínica seguido de recristalización en metanol y agua para dar otros 0,64 g del compuesto del
20 título.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 3,93 (s, 3H), 4,47 (q, 2H), 7,56 (d, 1 H), 7,58-7,70 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int06.02
Ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico imagen146
25 A una disolución agitada de Int06.01 (1,83 g) en THF (30 ml), metanol (10 ml) y agua (10 ml) se añadió una disolución 1 M de hidróxido de litio en agua (18 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y se añadió ácido clorhídrico 2 N hasta que se alcanzó pH 4. El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua. El sólido se suspendió con tolueno y se concentró a vacío. La trituración del residuo con hexano dio 1,6 g del compuesto del título.
30 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,95 (q, 2H), 7,51 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,74 (d, 1 H), 13,29 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int06.03
4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida
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20-10-2015 imagen147
A una suspensión agitada de Int06.02 (0,50 g) en THF (20 ml) se añadió DMF (0,2 ml) y cloruro de oxalilo (0,30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se burbujeó gas amoníaco a través de la mezcla de reacción. Precipitó un sólido blanco. La mezcla se agitó durante otros 15
5 minutos. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua y con una disolución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con tolueno, y se lavó con tolueno y hexanos para dar 0,27 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 4,88 (q, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7,50 (br. s., 1H), 7,64 (d, 1H), 7,69 (d, 1H), 8,00 (br. s., 1H).
10 Ejemplo Intermedio Int06.04
[4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-fluoroazetidin-1-il)metanona imagen148
Partiendo de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina, el Int06.04 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int02.06. 15 Ejemplo Intermedio Int06.05 [4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-hidroxiazetidin-1-il)metanona imagen149
Partiendo de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico e hidrocloruro de azetidin-3-ol, el Int06.05 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int02.03. 20 Ejemplo Intermedio Int06.06 [4-Bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](pirrolidin-1-il)metanona imagen150
Partiendo de ácido 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoico y pirrolidina, el Int06.06 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int02.05.
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20-10-2015 Ejemplo Intermedio Int07.01
3-(4-Bromo-3-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-2-ona imagen151
A una disolución agitada de 4-bromo-3-metoxi-anilina (10,0 g) en acetonitrilo (176 ml) se añadió Base de Hünig (25
5 ml) y cloroformiato de 2-cloroetilo (10,6 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (250 ml), y se añadió terc-butóxido de potasio (16,2 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua y con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un compuesto que se cristalizó en
10 etanol. Rendimiento: 7,7 g del compuesto del título. El licor madre se concentró a vacío, y la cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se recristalizó en etanol para dar otros 2,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CLOROFORMO-d):  [ppm] = 4,00 -4,10 (m, 2H), 4,45 -4,55 (m, 2H), 6,66 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,63 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.010
15 [4-(2-{[2-Metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen152
A una suspensión agitada de Int01.03 (4,0 g) en tolueno (250 ml) y NMP (25 ml) se añadió Int03.02 (8,31 g), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (1,08 g), X-Phos (0,64 g) y fosfato de potasio en polvo (16,6 g). El matraz se desgasificó dos veces, y se volvió a llenar
20 con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h.
La mezcla de reacción se filtró a través de a microfiltro, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con diclorometano para dar 12,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,16 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,43 (d, 1H), 7,48 -7,59 (m, 3H), 7,63 -7,72 (m, 3H), 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,06 -9,12 (m, 1H), 9,46 (s, 1H).
25 Ejemplo Intermedio Int08.011
6-(4-Aminofenil)-N-[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil][1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-amina imagen153
A una suspensión agitada de Int08.010 (12,3 g) en diclorometano (40 ml) se añadió TFA (46 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
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durante 5 h. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla se extrajo con diclorometano y metanol (mezcla 10:1). La disolución se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con etanol para dar 9,2 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,16 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,38 -7,46 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,93 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.020
[4-(2-{[4-(Metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen154
A una suspensión agitada de Int01.03 (4,0 g) en tolueno (77 ml) y NMP (7,7 ml) se añadió Int05.03 (4,91 g), aducto
10 de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (254 mg) y X-Phos (150 mg), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió fosfato de potasio en polvo (9,13 g), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica, y el disolvente se eliminó a vacío. La
15 cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con una mezcla de hexano y diclorometano para dar 6,05 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,17 (s, 3H), 5,00 (q, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,60 -7,71 (m, 5H), 7,93 (dd, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,54 (s, 1H), 9,09 (dd, 1 H), 9,46 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int08.021
20 6-(4-Aminofenil)-N-[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-amina imagen155
A una suspensión agitada de Int08.020 (11,9 g) en diclorometano (80 ml) se añadió TFA (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h.
El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una disolución semisaturada 25 de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 9. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar 9,7 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,16 (s, 3H), 5,00 (q, 2H), 5,34 (br. s., 2H), 6,60 -6,68 (m, 2H), 7,39 -7,48 (m, 2H), 7,57 -7,66 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,89 -8,96 (m, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.030
30 {4-[2-({2-Metoxi-4-[(2,2,2-trifluoroetil)carbamoil]fenil}-amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}carbamato de tercbutilo
E12805516
20-10-2015 imagen156
A una suspensión agitada de Int01.03 (500 mg) en tolueno (10 ml) y NMP (0,5 ml) se añadió Int02.03 (576 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (64 mg), X-Phos (37 mg) y fosfato de potasio en polvo (1,14 g). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a
5 llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio el compuesto del título como un producto bruto (850 mg), que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 4,01 -4,15 (m, 2H), 7,51 -7,60 (m, 4H), 7,62 -7,71 (m, 3H), 7,90 (dd, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,35 (d, 1 H), 8,89 (t, 1 H), 9,08 (d, 1 H), 9,45 (s, 1 H).
10 Ejemplo Intermedio Int08.031
4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)benzamida imagen157
A una suspensión agitada de Int08.030 (850 mg) en diclorometano (16 ml) se añadió TFA (3,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió más TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
15 durante 5 h. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla se extrajo con diclorometano y metanol (mezcla 10:1). La disolución se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 690 mg del compuesto del título, que se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,92 (s, 3H), 3,98 -4,16 (m, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 20 7,50 -7,62 (m, 3H), 7,82 (dd, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,85 -8,96 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int08.040
(4-{2-[(4-Carbamoil-2-metoxifenil)amino][1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il}fenil)carbamato de terc-butilo imagen158
A una suspensión agitada de Int01.03 (300 mg) en tolueno (17 ml) y NMP (5,7 ml) se añadió 4-bromo-3
25 metoxibenzamida (276 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (38 mg) y X-Phos (22 mg), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió potasio fosfato de en polvo (979 mg), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica, y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica seguido de HPLC de fase inversa preparativa dio un sólido que se trituró con una mezcla de diclorometano y hexano para dar 121 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,91 (s, 3H), 7,16 (br. s., 1H), 7,48 -7,57 (m, 4H), 7,60 -7,70 (m, 3H), 7,82 (br. s., 1H), 7,90 (dd, 1H), 8,22 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 9,03 -9,13 (m, 1 H), 9,45 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int08.041
4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-benzamida imagen159
A una suspensión agitada de Int08.040 (120 mg) en diclorometano (3 ml) se añadió TFA (0,3 ml). La mezcla se agitó
10 a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 84 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,90 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 7,18 (br. s., 1H), 7,43 (d, 2H), 7,47 15 7,62 (m, 3H), 7,75 -7,89 (m, 2H), 8,19 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 8,93 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int08.050
[4-(2-{[4-Carbamoil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen160
A una suspensión agitada de Int01.03 (182 mg) en tolueno (4 ml) y NMP (3 ml) se añadió aducto de cloro(2
20 diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (23 mg), X-Phos (13 mg) y fosfato de potasio en polvo (356 mg). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo, y se añadió gota a gota Int06.03 (200 mg), disuelto en 1 ml de NMP. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica seguido de HPLC de fase inversa preparativa, dio 150 mg del compuesto del título.
25 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 4,89 (q, 2H), 7,26 (br. s., 1H), 7,54 (d, 2H), 7,59 -7,72 (m, 5H), 7,83 (br. s., 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,22 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 9,11 (s, 1 H), 9,48 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int08.051
4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzamida A una suspensión agitada de Int08.050 (130 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió TFA (0,5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más TFA (3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla se imagen161
5 extrajo con diclorometano y metanol (mezcla 10:1). La disolución se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica, y el disolvente se eliminó a vacío para dar 70 mg del compuesto del título. El producto bruto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo Intermedio Int08.060
{4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}-amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}carbamato de terc10 butilo imagen162
A una suspensión agitada de Int01.03 (6,0 g) en tolueno (350 ml) y NMP (29 ml) se añadió Int02.05 (6,91 g), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (610 mg) y X-Phos (359 mg), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se agitó
15 durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió fosfato de potasio en polvo (13,7 g), y el matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica, y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 7,9 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,90 (s, 3H), 4,04 -4,80 (m, 4H), 5,27 -5,57 (m, 1H), 7,23 (d,
20 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,59 -7,71 (m, 3H), 7,89 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,45 (s, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.061
(4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)(3-fluoroazetidin-1-il)metanona imagen163
25 A una suspensión agitada de Int08.060 (7,8 g) en diclorometano (55 ml) se añadió TFA (28 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 9. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar 5,2 g del compuesto del título. El producto bruto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,90 (s, 3H), 4,45 (br. s., 4H), 5,20 -5,58 (m, 3H), 6,63 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,52 -7,61 (m, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,86 -8,94 (m, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.070
[4-(2-{[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen164
5
A una suspensión agitada de Int01.03 (672 mg) en tolueno (13 ml) y NMP (1,3 ml) se añadió Int02.04 (670 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-isopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (85 g), X-Phos (50 mg) y fosfato de potasio en polvo (1,32 g). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica de la
10 mezcla bruta dio 600 mg del compuesto del título, que contenía una pequeña cantidad de Int08.071. El producto bruto se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Ejemplo Intermedio Int08.071
(4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)(azetidin-1-il)metanona imagen165
15 A una suspensión agitada de Int08.070 (600 mg) en diclorometano (12 ml) se añadió TFA (2,2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió una disolución saturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla se extrajo con diclorometano y metanol (mezcla 10:1). La mezcla de reacción se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con etanol para dar 475 mg del compuesto del título.
20 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 2,23 (quin, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (br. s., 2H), 4,33 (br. s., 2H), 5,30 (s, 2H), 6,62 (d, 2H), 7,18 -7,28 (m, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.080
[4-(2-{[2-Metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen166
25 A una suspensión agitada de Int01.03 (4,0 g) en tolueno (80 ml) y NMP (8 ml) se añadió Int07.01 (4,4 g), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (1,02 g), X-Phos (586 mg) y fosfato de potasio en polvo (9,13 g). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica de la mezcla bruta dio 2,0 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,46 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,04 (dd, 2H), 4,34 -4,47 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,50 -7,60 (m, 3H), 7,61 -7,70 (m, 2H), 7,80 -7,89 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,01 (dd, 1H), 9,44 (s, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int08.081
3-(4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)-1,3-oxazolidin-2-ona imagen167
10 A una suspensión agitada de Int08.080 (2,0 g) en DCM (10 ml) se añadió TFA (6,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadieron más diclorometano (10 ml) y TFA (6,3 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo. Se añadió una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta que se alcanzó pH 9. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para dar 1,44 g del compuesto del título.
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,84 (s, 3H), 3,99 -4,09 (m, 2H), 4,34 -4,46 (m, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,63 (d, 2H), 6,97 (dd, 1H), 7,34 -7,45 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,84 (d, 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.090
[4-(2-{[4-(Dimetilcarbamoil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen168
20 A una suspensión agitada de Int01.03 (500 mg) en tolueno (12 ml) y NMP (0,6 ml) se añadió Int02.06 (491 mg), aducto de cloro(2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) y metil-terc-butiléter (64 mg), X-Phos (37 mg) y fosfato de potasio en polvo (0,98 g). El matraz se desgasificó dos veces y se volvió a llenar con argón. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con éter para dar 650 mg del compuesto del título.
25 Ejemplo Intermedio Int08.091
4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N,N-dimetilbenzamida Partiendo de Int08.090, el Int08.091 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.071. imagen169 Ejemplo Intermedio Int08.100
[4-(2-{[2-Metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen170
Partiendo de Int01.03 y de Int02.07, el Int08.100 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.090. Ejemplo Intermedio Int08.101
10 (4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxifenil)(pirrolidin-1-il)metanona imagen171
Partiendo de Int08.100, el Int08.101 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.071. Ejemplo Intermedio Int08.110
15 {4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenil}carbamato de terc-butilo imagen172
Partiendo de Int01.03 y de Int06.04, el Int08.110 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.090. Ejemplo Intermedio Int08.111
[4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-fluoroazetidin-1-il)metanona imagen173
Partiendo de Int08.110, el Int08.111 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.071. Ejemplo Intermedio Int08.120
10 {4-[2-({4-[(3-Hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenil}carbamato de terc-butilo imagen174
Partiendo de Int01.03 y de Int06.05, el Int08.120 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.090.
15 Ejemplo Intermedio Int08.121 [4-{[6-(4-Aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](3-hidroxiazetidin-1-il)metanona imagen175
Partiendo de Int08.120, el Int08.121 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.071. Ejemplo Intermedio Int08.130
[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]carbamato de terc-butilo imagen176
Partiendo de Int01.03 y de Int06.06, el Int08.130 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.090.
10 Ejemplo Intermedio Int08.131 [4-{[6-(4-aminofenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil](pirrolidin-1-il)metanona imagen177
Partiendo de Int08.130, el Int08.131 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.071. 15 Ejemplo Intermedio Int08.140 2-(4-Fluorofenil)-3-hidroxipropanoato de metilo imagen178
A una disolución agitada de (4-fluorofenil)acetato de metilo (5,5 g) en DMSO (220 ml) se añadió 1,3,5-trioxano (3,24 g) y metóxido de sodio (88 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, y la
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 3,8 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,50 -3,61 (m, 4H), 3,71 -3,79 (m, 1H), 3,82 -3,90 (m, 1H), 4,98 (t, 1 H), 7,07 -7,16 (m, 2H), 7,27 -7,34 (m, 2H).
Ejemplo Intermedio Int08.141
3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)propanoato de metilo imagen179
A una disolución agitada de imidazol (2,36 g) y terc-butil(cloro)difenilsilano (4,58 g) en DMF (90 ml) se añadió una
10 disolución de Int08.140 (2,75 g), disuelto en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 5,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,90 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 3,77 (dd, 1H), 3,92 -4,00 (m, 1H), 4,02 -4,11 (m, 15 1H), 7,05 -7,16 (m, 2H), 7,24 -7,33 (m, 2H), 7,33 -7,46 (m, 6H), 7,46 -7,57 (m, 4H).
Ejemplo Intermedio Int08.142
Ácido 3-{[terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)propanoico imagen180
A una disolución agitada de Int08.141 (5,3 g) en 2-propanol (55 ml) se añadió una disolución de hidróxido de sodio
20 (0,97 g), disuelto en agua (18 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 30 minutos. La disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió disolución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 5,3 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,90 (s, 9H), 3,67 -3,76 (m, 1H), 3,77 -3,87 (m, 1H), 4,02 -4,10 (m, 1H), 25 7,05 -7,15 (m, 2H), 7,24 -7,32 (m, 2H), 7,32 -7,46 (m, 6H), 7,46 -7,59 (m, 4H), 12,64 (br. s., 1H).
Ejemplo Intermedio Int08.143
3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2
trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il)fenil]propanamida A una disolución agitada de Int08.021 (400 mg) en DMF (10 ml) se añadió carbonato de potasio (347 mg), el Int08.142 (425 mg) y HATU (478 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, la mezcla se agitó durante 15 minutos, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con imagen181
5 disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 346 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,91 (s, 9H), 3,17 (s, 3H), 3,74 (dd, 1H), 4,07 (dd, 1H), 4,21 -4,32 (m, 1H), 5,00 (q, 2H), 7,08 -7,17 (m, 2H), 7,32 -7,47 (m, 8H), 7,50 -7,56 (m, 2H), 7,58 -7,66 (m, 4H), 7,66 -7,78 (m, 5H), 7,95 (dd, 1H), 8,51 (d, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,38 (s, 1H).
10 Ejemplo Intermedio Int08.144
3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin
6-il)fenil]propanamida imagen182
Partiendo de Int08.011 y de Int08.142, el Int08.144 se preparó de manera análoga al procedimiento para la 15 preparación del Int08.143.
Ejemplo Intermedio Int08.145
3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida imagen183
Partiendo de Int08.111 y de Int08.142, el Int08.145 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.143.
Ejemplo Intermedio Int08.146
(2S)-3-{[Terc-butil(difenil)silil]oxi}-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida imagen184
Los enantiómeros de 730 mg de Int08.145 se separaron usando HPLC quiral. Columna: Chiralpak IA 5 250 x 30 mm; Caudal: 50,0 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: etanol; C: ácido fórmico; Mezcla de disolventes: A:B:C = 70:30:0,1. Tiempo de retención del compuesto del título: 20,4 -25,2 min. (Pico 2). Rendimiento: 295 mg.
10 Columna: Chiralpak IA 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: Hexano, B: Etanol; C: ácido fórmico; Mezcla de disolventes: A:B:C = 70:30:0,1. Tiempo de recorrido: 40 min. Tiempo de retención: 32,59 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: 2,1%:97,9%.
Ejemplo Intermedio Int08.150
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-{[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]amino}-215 oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen185
A una suspensión agitada de Int08.011 (200 mg) en DMF (1,6 ml) y diclorometano (3,2 ml) se añadió bicarbonato de sodio (82 mg), ácido (2R)-[(terc-butoxicarbonil)amino](4-fluorofenil)acético (166 mg) y HATU (279 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una
20 disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 300 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,36 (s, 9H), 3,16 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 5,34 (d, 1H), 7,17 (t, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 -7,55 (m, 3H), 7,58 -7,78 (m, 6H), 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 10,38 (s, 1H).
25 Ejemplo Intermedio Int08.151
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-{[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6
il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo Partiendo de Int08.021, el Int08.151 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.150. imagen186 Ejemplo Intermedio Int08.152
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-{[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen187
Partiendo de Int08.081, el Int08.152 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.150. 10 Ejemplo Intermedio Int08.153
[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}amino)-1-(4fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen188
Partiendo de Int08.061, el Int08.153 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del 15 Int08.150. Ejemplo Intermedio Int08.154
[(1R)-2-{[4-(2-{[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]amino}-1-(4fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen189
Partiendo de Int08.071, el Int08.154 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.150. Ejemplo Intermedio Int08.155
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-{[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]amino}-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen190
Partiendo de Int08.101, el Int08.155 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.150. 10 Ejemplo Intermedio Int08.156
[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenil}amino)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo imagen191
Partiendo de Int08.111, el Int08.156 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del 15 Int08.150. Ejemplo Intermedio Int08.157
[(1R)-1-(4-Fluorofenil)-2-oxo-2-{[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]amino}etil]carbamato de terc-butilo imagen192
Partiendo de Int08.131, el Int08.157 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.150. Ejemplo Intermedio Int09.01
Rac-2-(4-fluorofenil)propanoato de metilo imagen193
A una disolución agitada de diisopropilamina (13,0 g) en tetrahidrofurano (160 ml) se añadió una disolución de nbutil-litio en hexano (51,4 ml; c = 2,5 M) a -78ºC. La disolución se agitó a 0ºC durante 15 minutos. La disolución se enfrió hasta -78ºC, y se añadió una disolución de (4-fluorofenil)acetato de metilo (18,0 g), disuelto en
10 tetrahidrofurano (40 ml). La disolución se agitó a -78ºC durante 30 minutos. Se añadió yoduro de metilo (10,0 ml) a 78ºC, y la disolución se dejó calentar hasta 0ºC durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 18,9 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,34 (d, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,79 (q, 1H), 7,08 -7,15 (m, 2H), 7,25 -7,32 (m, 15 2H).
Ejemplo Intermedio Int09.02
Ácido rac-2-(4-fluorofenil)propanoico imagen194
A una disolución agitada de Int09.01 (18,9 g) en etanol (200 ml) se añadió una disolución de hidróxido de potasio (35
20 g), disuelto en agua (200 ml). La mezcla se agitó a 0ºC durante 4 h. Se añadió ácido clorhídrico (c = 4,0 M) hasta que se alcanzó pH 5, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, y el disolvente se eliminó a vacío para dar 15,64 g del producto del título. El producto bruto se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (d, 3H), 3,66 (q, 1H), 7,05 -7,15 (m, 2H), 7,24 -7,33 (m, 2H), 12,30 (s, 25 1 H).
Ejemplo Intermedio Int09.03
Ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico imagen195
A una disolución agitada de Int09.02 (23,6 g) en acetato de etilo (250 ml) a reflujo se añadió una disolución de (1S)1-feniletanamina (17,35 g) en acetato de etilo. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente durante 1 h. Se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío para dar 27,5 g de un 5 sólido. El sólido se recristalizó en 400 ml de acetato de etilo a reflujo. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío para dar 18,3 g de un sólido. El sólido se recristalizó dos veces en acetato de etilo a reflujo (350 ml; 300 ml). Se recogió un sólido blanco mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó a vacío para dar 10,51 g de un sólido. El sólido se disolvió en agua, se añadió ácido clorhídrico (c = 2,0 M) hasta que se alcanzó pH 5, y la mezcla de
10 reacción se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío para dar 5,6 g del producto del título. El producto bruto se usó sin purificación adicional.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,31 (d, 3H), 3,66 (q, 1H), 7,05 -7,16 (m, 2H), 7,24 -7,33 (m, 2H), 12,28 (br. s., 1H).
[]D20: -79,3º (en DMSO)
15 Columna: Chiralcel OJ-H 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: 2-propanol con ácido fórmico al 0,1%; Mezcla de disolventes: 80% de A + 20% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 3,41 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: 99,8%:0,2%.
Ejemplo Intermedio Int10.01
1-Bromo-2-(ciclopropiloxi)-4-fluorobenceno imagen196
20
A una disolución agitada de 2-bromo-5-fluorofenol (1,0 g) en DMF (15 ml) en un tubo de microondas se añadió carbonato de cesio (5,0 g), yoduro de potasio (130 mg) y bromociclopropano (1,82 g). La mezcla se calentó en un horno de microondas hasta 180ºC durante 1 h, hasta 200ºC durante 1 h y hasta 220ºC durante 1 h. Se añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con agua. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio,
25 se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,14 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,62 -0,88 (m, 4H), 3,90 -4,00 (m, 1H), 6,77 (td, 1 H), 7,23 (dd, 1 H), 7,48 7,63 (m, 1 H).
Ejemplo Intermedio Int10.02
30 1-Bromo-2-(ciclopropiloxi)-4-(metilsulfanil)benceno imagen197
A una disolución agitada de Int10.01 (1,4 g) en DMF (12 ml) se añadió metanotiolato de sodio (546 mg). La mezcla se durante 2 h a 90ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio),
35 y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 1,17 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,59 -0,85 (m, 4H), 2,46 (s, 3H), 3,95 (tt, 1H), 6,77 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,43 (d, 1H). Ejemplo Intermedio Int10.03
1-Bromo-2-(ciclopropiloxi)-4-(metilsulfonil)benceno imagen198
A una disolución agitada de Int10.02 (1,15 g) en cloroformo (45 ml) se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (mCPBA) (2,98 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Con enfriamiento en un baño de hielo, se
5 añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio y una disolución 0,2 M de tiosulfato de sodio, la mezcla se agitó durante 30 minutos, y la mezcla se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio 0,91 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 0,66 -0,93 (m, 4H), 3,23 (s, 3H), 4,09 (tt, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 10 7,84 (d, 1H).
Síntesis de Ejemplos
Compuestos de la presente invención
Ejemplo 01.01
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida imagen199
A una suspensión agitada de Int08.011 (6,0 g) en DMF (48 ml) y diclorometano (96 ml) se añadió bicarbonato de sodio (3,69 g), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (2,71 g) y HATU (8,36 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
20 disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice dio un sólido que se trituró con acetato de etilo para dar 7,44 g del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,40 (d, 3H), 3,16 (s, 3H), 3,84 (q, 1H), 3,96 (s, 3H), 7,09 -7,18 (m, 2H), 7,36 -7,44 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 -7,76 (m, 5H), 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,16
25 (s, 1H).
[]D20:-77,0º (en DMSO).
Columna: Chiralcel OD-RH 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: agua con 0,1% ácido fórmico, B: acetonitrilo; Mezcla de disolventes: 40% de A + 60% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 12,83 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%.
30 Racemato01.01.r imagen200
Partiendo de Int01.05 y de Int03.02, el Racemato01.01.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020. Racemato01.02.r N-[4-(2-{[2-Etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida imagen201
Partiendo de Int01.05 y de Int04.03, el Racemato01.02.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020.
Ejemplo 01.02
10 (2R)-N-[4-(2-{[2-Etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4-fluorofenil)propanamida imagen202
Los enantiómeros de 180 mg del Racemato01.02.r se separaron usando HPLC quiral. Columna: Chiralpak IA 5 250 x 30; Caudal: 20,0 ml/min.; Disolvente: A: etanol con ácido fórmico al 0,1%; Disolvente: 100% de A. Tiempo de retención del compuesto del título: 37,2 -49,1 min. (Pico 2). Rendimiento: 74 mg.
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 -1,49 (m, 6H), 3,15 (s, 3H), 3,84 (q, 1H), 4,22 (q, 2H), 7,07 -7,19 (m, 2H), 7,36 -7,44 (m, 3H), 7,50 (dd, 1H), 7,61 -7,78 (m, 5H), 7,93 (dd, 1H), 8,44 -8,54 (m, 2H), 9,10 (d, 1H), 10,19 (s, 1H).
[]D20: -72,7º (en DMSO).
Columna: Chiralpak IA 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: etanol con ácido fórmico al 0,1%;
20 Disolvente: 100% de A. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 14,3 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%. Ejemplo 01.03
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]propanamida imagen203
A una suspensión agitada de Int08.021 (5,6 g) en DMF (45 ml) y diclorometano (90 ml) se añadió bicarbonato de sodio (1,97 g), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (2,17 g) y HATU (6,69 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución
5 semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con una mezcla de acetato de etilo y ciclohexano para dar 6,60 g del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,83 (q, 1H), 5,00 (q, 2H), 7,08 -7,19 (m, 2H), 10 7,35 -7,45 (m, 2H), 7,58 -7,76 (m, 7H), 7,93 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,19 (s, 1H).
[]D20:-69,3º (en DMSO).
Columna: Chiralcel OD-RH 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: agua con ácido fórmico al 0,1%, B: acetonitrilo; Mezcla de disolventes: 40% de A + 60% de B. Tiempo de recorrido: 20 min. Tiempo de retención: 12,28 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%.
15 Racemato01.03.r
2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6
il)fenil]propanamida imagen204
Partiendo de Int01.05 y de Int05.03, el Racemato01.03.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la 20 preparación del Int08.020.
Ejemplo 01.04
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2trifluoroetil)benzamida imagen205
25 A una suspensión agitada de Int08.031 (500 mg) en DMF (4,3 ml) y diclorometano (8,6 ml) se añadió bicarbonato de sodio (184 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (203 mg) y HATU (625 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con etanol caliente para dar 300 mg del compuesto del título.
5 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 3,83 (q, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,99 -4,16 (m, 2H), 7,09 -7,18 (m, 2H), 7,36 -7,44 (m, 2H), 7,51 -7,60 (m, 2H), 7,62 -7,76 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,30 -8,40 (m, 2H), 8,90 (t, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
[]D20: -70,5º (en DMSO).
Columna: Chiralpak IA 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: etanol, B: metanol; Mezcla de disolventes:
10 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 20 min. Tiempo de retención: 6,67 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <2%:>98%.
Racemato01.04.r
4-{[6-(4-{[2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2
trifluoroetil)benzamida imagen206
Partiendo de Int01.05 y de Int02.03, el Racemato01.04.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020.
Ejemplo 01.05
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida imagen207
20
A una suspensión agitada de Int08.041 (65 mg) en DMF (0,5 ml) y diclorometano (1,0 ml) se añadió bicarbonato de sodio (44 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (32 mg) y HATU (99 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con
25 disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con diclorometano para dar 78 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,42 (d, 3H), 3,86 (q, 1H), 3,93 (s, 3H), 7,12 -7,22 (m, 3H), 7,39 -7,46 (m, 2H), 7,51 -7,59 (m, 2H), 7,63 -7,68 (m, 1H), 7,68 -7,77 (m, 4H), 7,85 (br. s., 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,33
30 (d, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,19 (s, 1H).
Columna: Chiralcel OD-RH 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: agua con ácido fórmico al 0,1%, B: acetonitrilo; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 14,34 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:> 99%.
Racemato01.05.r
35 4-{[6-(4-{[2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida Partiendo de Int01.05 y 4-bromo-3-metoxibenzamida, el Racemato01.05.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020. imagen208
Ejemplo 01.06
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo-[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2trifluoroetoxi)benzamida imagen209
A una suspensión agitada de Int08.051 (70 mg) en DMF (0,5 ml) y diclorometano (1,0 ml) se añadió bicarbonato de sodio (27 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (32 mg) y HATU (90 mg). La mezcla se agitó a temperatura
10 ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se recristalizó en acetato de etilo para dar 80 mg del compuesto del título.
15 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,40 (d, 3H), 3,84 (q, 1H), 4,88 (q, 2H), 7,09 -7,17 (m, 2H), 7,23 (br. s., 1H), 7,36 -7,44 (m, 2H), 7,59 -7,74 (m, 7H), 7,81 (br. s., 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,33 (d, 1H), 9,11 (d, 1H), 10,16 (s, 1H).
[]D20:-56,4º (en DMSO).
Columna: Chiralpak IA 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: etanol, B: metanol; Mezcla de disolventes:
20 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 20 min. Tiempo de retención: 5,98 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%.
Racemato01.06.r
4-{[6-(4-{[2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2
trifluoroetoxi)benzamida imagen210
Partiendo de Int01.05 y de Int06.03, el Racemato01.06.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020. Ejemplo 01.07
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4fluorofenil)propanamida imagen211
A una suspensión agitada de Int08.061 (1,10 g) en DMF (8,5 ml) y diclorometano (17 ml) se añadió bicarbonato de
5 sodio (427 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (470 mg) y HATU (1,45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 1,13 g del compuesto del título.
10 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,42 (d, 3H), 3,86 (q, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,98 -4,80 (m, 4H), 5,44 (m, 1H, J=57,5 Hz), 7,12 -7,20 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 7,40 -7,46 (m, 2H), 7,63 -7,76 (m, 5H), 7,93 (dd, 1H), 8,31 -8,39 (m, 2H), 9,11 (d, 1H), 10,19 (s, 1H)..
[]D20:-70,0º (en DMSO).
Columna: Chiralcel OD-RH 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: agua con ácido fórmico al 0,1%, B:
15 acetonitrilo; Mezcla de disolventes: 40% de A + 60% de B. Tiempo de recorrido: 20 min. Tiempo de retención: 13,88 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%.
Racemato01.07.r
N-{4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4
fluorofenil)propanamida imagen212
20
Partiendo de Int01.05 y de Int02.05, el Racemato01.07.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020.
Ejemplo 01.08
(2R)-N-[4-(2-{[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(425 fluorofenil)propanamida imagen213
5
10
15
20
25
30
35
A una suspensión agitada de Int08.071 (200 mg) en DMF (1,6 ml) y diclorometano (3,2 ml) se añadió bicarbonato de sodio (122 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (89 mg) y HATU (275 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica seguido de gel de sílice cromatografía dio un sólido que se trituró con éter para dar 250 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 2,22 (quin, 2H), 3,78 -3,92 (m, 4H), 4,00 (br. s., 2H), 4,32 (br. s, 2H), 7,09 -7,17 (m, 2H), 7,20 -7,26 (m, 2H), 7,36 -7,44 (m, 2H), 7,59 -7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H), 8,24 -8,36 (m, 2H), 9,08 (d, 1H), 10,18 (s, 1H).
[]D20: -63,5º (en DMSO).
Columna: Chiralcel OD-RH 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: agua con ácido fórmico al 0,1%, B: acetonitrilo; Mezcla de disolventes: 40% de A + 60% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 14,22 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <2%:>98%.
Racemato01.08.r
N-[4-(2-{[4-(Azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]-triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4fluorofenil)propanamida imagen214
Partiendo de Int01.05 y de Int02.04, el Racemato01.08.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020.
Ejemplo 01.09
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida imagen215
A una suspensión agitada de Int08.081 (100 mg) en DMF (0,8 ml) y diclorometano (1,6 ml) se añadió bicarbonato de sodio (41 mg), ácido (2R)-2-(4-fluorofenil)propanoico (44 mg) y HATU (137 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución semisaturada de bicarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol (100:1). La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con acetato de etilo para dar 85 mg del compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 3,77 -3,89 (m, 4H), 4,04 (dd, 2H), 4,36 -4,45 (m, 2H), 6,98 (dd, 1H), 7,10 -7,16 (m, 2H), 7,36 -7,43 (m, 3H), 7,54 -7,59 (m, 1H), 7,63 -7,72 (m, 4H), 7,85 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,97 -9,07 (m, 1H), 10,15 (s, 1H).
[]D20:-72,1º (en DMSO).
Columna: Chiralpak IB 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: etanol, B: metanol; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 20 min. Tiempo de retención: 5,74 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: <1%:>99%.
Racemato01.09.r
2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida imagen216
Partiendo de Int01.05 y de Int07.01, el Racemato01.09.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Int08.020.
10 Racemato01.10.r
2-(4-Fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]-propanamida imagen217
A una disolución agitada de Int08.143 (340 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió una disolución de TBAF en
15 THF (0,77 ml; c = 1,0 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio 193 mg del compuesto del título.
Ejemplo 01.10
20 (-)-2-(4-Fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]-propanamida imagen218
Los enantiómeros de 176 mg del Racemato01.10.r se separaron usando HPLC quiral. Columna: Chiralpak IB 5 250 x 20mm; Caudal: 20,0 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: etanol; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. 25 Tiempo de retención del compuesto del título: 9,7 -11,1 min. (Pico 1). Rendimiento: 75 mg.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,18 (s, 3H), 3,50 -3,60 (m, 1H), 3,81 -3,90 (m, 1H), 3,98 -4,08 (m, 1H), 4,92 -5,08 (m, 3H), 7,10 -7,19 (m, 2H), 7,36 -7,45 (m, 2H), 7,59 -7,77 (m, 7H), 7,95 (dd, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,13 (d, 1H), 10,26 (s, 1H).
[]D20: -72,9º (en DMSO).
5 Columna: Chiralpak IB 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: etanol; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 6,80 min.; UV 254 nm; Relación enantiomérica: >99%:<1%. Ejemplo 01.11
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-610 il)fenil]etanamida imagen219
A una disolución agitada de Int08.150 (260 mg) en diclorometano (16 ml) se añadió TFA (0,76 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió más TFA (1 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió una disolución semisaturada de carbonato de potasio hasta que se alcanzó pH 9. La mezcla
15 se extrajo con diclorometano y metanol (mezcla 10:1). La disolución se filtró a través de una columna de gel de sílice de fase amínica. El disolvente se eliminó a vacío para dar un sólido que se recristalizó en etanol, para dar 210 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, señales detectadas):  [ppm] = 3,16 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,53 (s, 1H), 7,08 -7,19 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,45 -7,55 (m, 3H), 7,67 (d, 1 H), 7,73 (br. s, 4H), 7,93 (dd, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 9,12
20 (d, 1 H), 10,17 (br. s, 1H).
[]D20:-43,1º (en DMSO).
Ejemplo 01.12
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-Fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N,N
dimetilbenzamida imagen220
25
Partiendo de Int08.091, el Ejemplo 01.12 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.04.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,40 (d, 3H), 2,95 (s, 6H), 3,83 (q, 1H), 3,88 (s, 3H), 6,99 -7,06 (m, 2H), 7,10 -7,17 (m, 2H), 7,37 -7,43 (m, 2H), 7,59 -7,64 (m, 1H), 7,65 -7,74 (m, 4H), 7,89 (dd, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,28 (d,
30 1H), 9,03 -9,10 (m, 1H), 10,16 (s, 1H).
Ejemplo 01.13
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida imagen221
Partiendo de Int08.101, el Ejemplo 01.13 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.08.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 1,80 (br. s., 4H), 3,45 (br. s., 4H), 3,79 -3,85 (m, 1H), 3,88 (s, 5 3H), 7,08 -7,19 (m, 4H), 7,40 (dd, 2H), 7,58 -7,75 (m, 5H), 7,89 (dd, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 9,08 (s, 1 H), 10,17 (s, 1H).
[]D20:-69,3º (en DMSO).
Ejemplo 01.14
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}10 2-(4-fluorofenil)propanamida imagen222
Partiendo de Int08.111, el Ejemplo 01.14 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.04.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 3,83 (q, 1H), 3,91 -4,73 (m, 4H), 4,92 (d, 2H), 5,25 -5,58 (m, 15 1H), 7,13 (t, 2H), 7,33 -7,46 (m, 4H), 7,59 -7,76 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,32 -8,40 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,18 (s, 1H).
[]D20:-47,2º (en DMSO).
Ejemplo 01.15
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-{4-[2-({4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,520 a]piridin-6-il]fenil}propanamida imagen223
Partiendo de Int08.121, el Ejemplo 01.15 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.05.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,35 -1,43 (m, 3H), 3,70 -3,91 (m, 3H), 3,97 -4,31 (m, 2H), 4,48 (br. s., 2H), 4,91 (q, 2H), 7,07 -7,19 (m, 2H), 7,31 -7,45 (m, 4H), 7,60 -7,75 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,16 (s, 1H).
Ejemplo 01.16
(2R)-2-(4-Fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin6-il)fenil]propanamida imagen224
Partiendo de Int08.131, el Ejemplo 01.16 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.09.
10 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 1,39 (d, 3H), 1,81 (br. s., 4H), 3,44 (d, 4H), 3,83 (q, 1H), 4,89 (q, 2H), 7,07 7,19 (m, 2H), 7,23 -7,34 (m, 2H), 7,35 -7,45 (m, 2H), 7,59 -7,74 (m, 5H), 7,90 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,09 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H).
[]D20:-69,6º (en DMSO).
Racemato01.17.r
15 2-(4-Fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida imagen225
Partiendo de Int08.144, el Racemato01.17.r se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Racemato01.10.r. 20 Ejemplo 01.17
(2S)-2-(4-Fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida imagen226
Los enantiómeros de 175 mg del Racemato01.17.r se separaron usando HPLC quiral. Columna: Chiralpak IB 5 250 x 20mm; Caudal: 20,0 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: etanol; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. Tiempo de retención del compuesto del título: 15,2 -17,4 min. (Pico 1). Rendimiento: 71 mg.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,16 (s, 3H), 3,54 (dt, 1H), 3,84 (dd, 1H), 3,92 -4,09 (m, 4H), 4,96 (t, 1H), 5 7,08 -7,19 (m, 2H), 7,35 -7,45 (m, 3H), 7,51 (dd, 1H), 7,63 -7,77 (m, 5H), 7,92 (dd, 1H), 8,48 (d, 1H), 8,60 (s, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,23 (s, 1H).
[]D20: -59,6º (en DMSO).
Columna: Chiralpak IB 5 150 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: hexano, B: etanol; Mezcla de disolventes: 50% de A + 50% de B. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 10,75 min.; UV 254 nm; Relación 10 enantiomérica: 97,1%:2,9%.
Ejemplo 01.18
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-Fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}2-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropanamida imagen227
15 A una disolución agitada de Int08.146 (290 mg) en tetrahidrofurano (18 ml) a 0ºC se añadió una disolución de TBAF en THF (0,64 ml; c = 1,0 M). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio, y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con disolución saturada de cloruro de sodio, se secó (sulfato de sodio), y el disolvente se eliminó a vacío. La cromatografía en gel de sílice de fase amínica dio un sólido que se trituró con una mezcla de diclorometano y hexano, para dar 155 mg
20 del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6):  [ppm] = 3,53 (dt, 1H), 3,83 (dd, 1H), 3,93 -4,73 (m, 5H), 4,84 -5,03 (m, 3H), 5,26 5,57 (m, 1H), 7,13 (t, 2H), 7,32 -7,45 (m, 4H), 7,61 -7,76 (m, 5H), 7,92 (dd, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,33 -8,41 (m, 1 H), 9,10 (s, 1H), 10,25 (s, 1H).
[]D20: -61,7º (en DMSO).
25 Columna: Chiralpak IC 3m 100 x 4,6; Caudal: 1,00 ml/min.; Disolvente: A: etanol; Mezcla de disolventes: 100% de
A. Tiempo de recorrido: 30 min. Tiempo de retención: 2,63 min.; UV 280 nm; Relación enantiomérica: 97,3%:2,7%.
Ejemplo 01.19
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin
6-il)fenil]etanamida imagen228
Partiendo de Int08.151, el Ejemplo 01.19 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 3,17 (s, 3H), 4,54 (s, 1H), 5,00 (q, 2H), 7,10 -7,18 (m, 2H), 7,45 -7,53 (m, 2H), 7,59 -7,65 (m, 2H), 7,68 (d, 1H), 7,73 (s, 4H), 7,94 (dd, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,12 (d, 1H), 9,67 -10,60 (br. s, 1H).
[]D20:-36,3º (en DMSO).
Ejemplo 01.20
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]etanamida imagen229
Partiendo de Int08.152, el Ejemplo 01.20 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del 10 Ejemplo 01.11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 3,84 (s, 3H), 4,04 (dd, 2H), 4,33 -4,45 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,08 -7,18 (m, 2H), 7,39 (d, 1H), 7,45 -7,52 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,67 -7,77 (m, 4H), 7,86 (dd, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 9,03 (d, 1H), 10,16 (br. s., 1H).
[]D20: -42,5º (en DMSO).
15 Ejemplo 01.21
(2R)-2-Amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2
(4-fluorofenil)etanamida imagen230
Partiendo de Int08.153, el Ejemplo 01.21 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del 20 Ejemplo 01.11.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 3,90 (s, 3H), 4,03 -4,75 (m, 5H), 5,23 -5,60 (m, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,19 -7,32 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,64 (d, 1 H), 7,72 (s, 4H), 7,91 (d, 1 H), 8,25 -8,42 (m, 2H), 9,09 (s, 1 H), 9,69 -10,77 (br. s, 1 H).
[]D20:-38,2º (en DMSO).
25 Ejemplo 01.22
(2R)-2-Amino-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4
fluorofenil)etanamida Partiendo de Int08.154, el Ejemplo 01.22 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.11. imagen231
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 2,23 (quin, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,00 (br. s., 2H), 4,25 5 4,42 (m, 2H), 4,54 (s, 1 H), 7,07 -7,18 (m, 2H), 7,19 -7,28 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,90 (dd, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,19 (br. s, 1H).
[]D20: -43,8º (en DMSO).
Ejemplo 01.23
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-610 il)fenil]etanamida imagen232
Partiendo de Int08.155, el Ejemplo 01.23 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 1,80 (br. s., 4H), 3,45 (br. s., 4H), 3,88 (s, 3H), 4,53 (s, 15 1H), 7,05 -7,20 (m, 4H), 7,43 -7,55 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,90 (dd, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,29 (d, 1H), 9,09 (d, 1H), 9,65 -10,60 (br. s, 1H).
[]D20: -40,5º (en DMSO).
Ejemplo 01.24
(2R)-2-Amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin20 6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida imagen233
Partiendo de Int08.156, el Ejemplo 01.24 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del Ejemplo 01.11.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 3,95 -4,70 (m, 5H), 4,92 (q, 2H), 5,29 -5,55 (m, 1H), 7,14 (t, 2H), 7,33 -7,44 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,92 (dd, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,37 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,17 (br. s, 1H).
[]D20: -32,5º (en DMSO).
Ejemplo 01.25
(2R)-2-Amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]etanamida imagen234
Partiendo de Int08.157, el Ejemplo 01.25 se preparó de manera análoga al procedimiento para la preparación del 10 Ejemplo 01.11.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 señales detectadas):  [ppm] = 1,81 (br. s., 4H), 3,44 (d, 4H), 4,53 (s, 1H), 4,89 (q, 2H), 7,14 (t, 2H), 7,22 -7,34 (m, 2H), 7,49 (dd, 2H), 7,63 (d, 1H), 7,72 (s, 4H), 7,91 (dd, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 9,10 (s, 1H), 10,13 (br. s, 1H).
[]D20: -38,8º (en DMSO).
15 Además, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden convertir en cualquier sal como se describe aquí, mediante cualquier método que sea conocido por la persona experta en la técnica. De forma similar, cualquier sal de un compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede convertir en el compuesto libre, mediante cualquier método que sea conocido por la persona experta en la técnica.
Composiciones farmacéuticas de los compuestos de la invención
20 Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la presente invención. Estas composiciones pueden utilizarse para conseguir el efecto farmacológico deseado por administración a un paciente que lo necesite. Un paciente, para el fin de esta invención, es un mamífero, incluyendo un ser humano, que necesite tratamiento para la afección o enfermedad particular. Por lo tanto, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que están comprendidas por un vehículo farmacéuticamente
25 aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto, o una sal del mismo, de la presente invención. Un vehículo farmacéuticamente aceptable es preferiblemente un vehículo que es relativamente no tóxico e inocuo para un paciente a concentraciones consistentes con la actividad eficaz del ingrediente activo, de manera que cualquier efecto secundario atribuible al vehículo no afectará negativamente a los efectos beneficiosos del ingrediente activo. Una cantidad farmacéuticamente eficaz de compuesto es preferiblemente aquella cantidad que
30 produce un resultado o que ejerce una influencia sobre una afección particular que se está tratando. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse con vehículos farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica usando cualquier forma de dosificación unitaria eficaz convencional, incluyendo preparaciones de liberación inmediata, lenta y temporizada, por vía oral, parenteral, tópica, nasal, oftálmica, óptica, sublingual, rectal, vaginal y similar.
35 Para administración oral, los compuestos pueden formularse en preparaciones sólidas o líquidas tales como cápsulas, píldoras, comprimidos, trociscos, grageas, fundidos, polvos, disoluciones, suspensiones o emulsiones, y pueden prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Las formas de dosificación unitaria sólidas pueden ser una cápsula que puede ser del tipo normal de gelatina de carcasa dura o blanda que contiene, por ejemplo, tensioactivos, lubricantes, y cargas inertes tales como
40 lactosa, sacarosa, fosfato cálcico, y almidón de maíz.
En otra realización, los compuestos de esta invención pueden formarse en comprimidos con bases para comprimido convencionales, tales como lactosa, sacarosa y almidón de maíz, junto con aglutinantes tales como goma arábiga, almidón de maíz o gelatina, agentes disgregantes destinados a ayudar en la ruptura y disolución del comprimido después de la administración, tales como almidón de patata, ácido algínico, almidón de maíz, y goma guar, goma de 45 tragacanto, goma arábiga, lubricantes destinados a mejorar el flujo de granulación de comprimidos y evitar la adhesión del material del comprimido a las superficies de las matrices y punzones de comprimidos, por ejemplo
talco, ácido esteárico, o estearato de magnesio, de calcio o de cinc, tintes, agentes colorantes, y agentes saborizantes tales como menta piperita, aceite de gaulteria, o sabor de cereza, destinados a potenciar las cualidades estéticas de los comprimidos y hacerlos más aceptables para el paciente. Los excipientes adecuados para uso en formas de dosificación líquidas orales incluyen fosfato dicálcico y diluyentes tales como agua y alcoholes, por ejemplo etanol, alcohol bencílico, y alcoholes de polietileno, con o sin la adición de un tensioactivo, agente de suspensión o agente emulsionante farmacéuticamente aceptable. Pueden estar presentes otros diversos materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden estar revestidos con goma laca, azúcar o ambos.
Los polvos y gránulos dispersables son adecuados para la preparación de una suspensión acuosa. Proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo aquellos agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes descritos anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal tal como parafina líquida o una mezcla de aceites vegetales. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser (1) gomas de origen natural, tales como goma arábiga y goma de tragacanto, (2) fosfátidos de origen natural, tales como haba de soja y lecitina, (3) ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, (4) productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante tal como, por ejemplo, cera de abejas, parafina dura, o alcohol cetílico. Las suspensiones también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo; uno o más agentes colorantes; uno o más agentes saborizantes; y uno o más agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un emoliente, y un conservante, tal como metil y propil parabenos, y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse también por vía parenteral, es decir, por vía subcutánea, intravenosa, intraocular, intrasinovial, intramuscular, o interperitoneal, en dosificaciones inyectables del compuesto en preferiblemente un diluyente fisiológicamente aceptable con un vehículo farmacéutico que puede ser un líquido estéril o mezcla de líquidos tales como agua, disolución salina, dextrosa acuosa y disoluciones de azúcar relacionadas, un alcohol tal como etanol, isopropanol, o alcohol hexadecílico, glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicol, cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,1-dioxolano-4-metanol, éteres tales como poli(etilenglicol) 400, un aceite, un ácido graso, un éster de ácido graso o, un glicérido de ácido graso, o un glicérido de ácido graso acetilado, con o sin la adición de un tensioactivo farmacéuticamente aceptable tal como un jabón o un detergente, un agente de suspensión tal como pectina, carbómeros, meticelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o carboximetilcelulosa,
o un agente emulsionante y otros adyuvantes farmacéuticos.
Los aceites ilustrativos que pueden usarse en las formulaciones parenterales de esta invención son aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal, o sintético, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de haba de soja, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de maíz, aceite de oliva, vaselina y aceite mineral. Los ácidos grasos adecuados incluyen ácido oleico, ácido esteárico, ácido isoesteárico y ácido mirístico. Los ésteres de ácidos grasos adecuados son, por ejemplo, oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio, y trietanolamina de ácidos grasos, y los detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo haluros de dimetildialquilamonio, haluros de alquilpiridinio, y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, de arilo, y de olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, de olefinas, de éter, y de monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos, y copolímeros de poli(oxietileno-oxipropileno) u óxido de etileno u óxido de propileno; y detergentes anfóteros, por ejemplo alquil-beta-aminopropionatos, y sales de amonio cuaternario de 2alquilimidazolinas, así como mezclas.
Las composiciones parenterales de esta invención típicamente contendrán de alrededor de 0,5% a alrededor de 25% en peso del ingrediente activo en disolución. Pueden usarse también ventajosamente conservantes y tampones. A fin de minimizar o eliminar la irritación en el sitio de inyección, tales composiciones pueden contener un tensioactivo no iónico que tiene un balance hidrófilo-lipófilo (HLB) preferiblemente de alrededor de 12 a alrededor de
17. La cantidad de tensioactivo en tal formulación varía preferiblemente de alrededor de 5% a alrededor de 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tiene el HLB anterior, o puede ser una mezcla de dos o más componentes que tienen el HLB deseado.
Son ilustrativos de tensioactivos usados en las formulaciones parenterales la clase de ésteres de ácidos grasos con polietilen sorbitán, por ejemplo monooleato de sorbitán, y los aductos de peso molecular elevado de óxido de etileno con una base hidrófoba, formada por la condensación de óxido de propileno con propilenglicol.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensiones acuosas inyectables estériles. Tales suspensiones pueden formularse de acuerdo con métodos conocidos usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes que pueden ser un fosfátido de origen natural tal como lecitina, un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso, por ejemplo estearato de polioxietileno, un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol, tal como monooleato de polioxietilen sorbitol, o un producto de condensación de un óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán.
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspensión aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.
La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Los diluyentes y disolventes que pueden emplearse son, por ejemplo, agua, disolución de Ringer, disoluciones isotónicas de cloruro sódico y disoluciones isotónicas de glucosa. Además, convencionalmente se emplean como disolventes o medios de suspensión aceites fijos estériles. Para este fin, puede emplearse cualquier aceite blando, fijo, incluyendo mono-o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico.
Una composición de la invención puede administrarse también en forma de supositorios para administración rectal del fármaco. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a las temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son, por ejemplo, manteca de cacao y polietilenglicol.
Otra formulación empleada en los métodos de la presente invención emplea dispositivos de suministro transdérmico (“parches”). Tales parches transdérmicos pueden usarse para proporcionar la infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y uso de parches transdérmicos para el suministro de agentes farmacéuticos son bien conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, la patente US nº 5.023.252, expedida el 11 de junio de 1991, incorporada aquí como referencia). Tales parches pueden construirse para el suministro continuo, pulsátil, o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
Las formulaciones de liberación controlada para administración parenteral incluyen formulaciones liposómicas, de microesferas poliméricas y de gel polimérico, que se conocen en la técnica.
Puede ser deseable o necesario introducir la composición farmacéutica al paciente mediante un dispositivo de suministro mecánico. La construcción y uso de dispositivos de suministro mecánicos para el suministro de agentes farmacéuticos se conocen bien en la técnica. Las técnicas directas, por ejemplo, para administrar un fármaco directamente al cerebro implican normalmente la colocación de un catéter de suministro de fármaco en el sistema ventricular del paciente para evitar la barrera hemato-encefálica. Uno de estos sistemas de suministro implantables, usado para el transporte de agentes a regiones anatómicas específicas del cuerpo, se describe en la patente de US nº 5.011.472, expedida el 30 de abril de 1991.
Las composiciones de la invención pueden contener también otros ingredientes convencionales farmacéuticamente aceptables formadores de composiciones, denominados generalmente vehículos o diluyentes, según sea necesario
o se desee. Pueden utilizarse procedimientos convencionales para preparar tales composiciones en formas de dosificación apropiadas. Tales ingredientes y procedimientos incluyen aquellos descritos en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia: Powell, M.F. et al., “Compendium of Excipients for Parenteral Formulations” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311; Strickley, R.G “Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; y Nema, S. et al., “Excipients and Their Use in Injectable Products” PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171.
Los ingredientes farmacéuticos usados habitualmente que pueden usarse como apropiados para formular la composición para su vía de administración pretendida incluyen:
agentes acidificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido clorhídrico, ácido nítrico);
agentes alcalinizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a disolución de amoníaco, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, trolamina);
adsorbentes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a celulosa en polvo y carbón activado);
propelentes en aerosol (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de carbono, CCl2F2, F2ClC-CClF2 y CClF3);
agentes de desplazamiento del aire (los ejemplos incluyen pero no se limitan a nitrógeno y argón);
conservantes antifúngicos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido benzoico, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno, propilparabeno, benzoato de sodio);
conservantes antimicrobianos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridinio, clorobutanol, fenol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico y timerosal);
antioxidantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito sódico);
materiales aglutinantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a polímeros de bloques, caucho natural y sintético, poliacrilatos, poliuretanos, siliconas, polisiloxanos, y copolímeros de estireno-butadieno);
agentes tamponantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a metafosfato de potasio, fosfato de dipotasio, acetato de sodio, citrato de sodio anhidro y citrato de sodio dihidratado);
agentes portadores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a jarabe de goma arábiga, jarabe aromático, elixir aromático, jarabe de cereza, jarabe de cacao, jarabe de naranja, jarabe, aceite de maíz, aceite mineral, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, inyección bacteriostática de cloruro sódico y agua bacteriostática para inyección);
agentes quelantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a edetato disódico y ácido edético);
colorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a Rojo FD&C nº 3, Rojo FD&C nº 20, Amarillo FD&C nº 6, Azul FD&C nº 2, Verde D&C nº 5, Naranja D&C nº 5, Rojo D&C nº 8, caramelo y rojo de óxido férrico);
agentes aclaradores (los ejemplos incluyen pero no se limitan a bentonita);
agentes emulsionantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, cetomacrogol, alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lecitina, monooleato de sorbitán, monoestearato de polioxietileno 50);
agentes encapsulantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a gelatina y acetato-ftalato de celulosa);
saborizantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de anís, aceite de canela, cacao, mentol, aceite de naranja, aceite de menta piperita, y vainilla);
humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glicerol, propilenglicol, y sorbitol);
agentes levigantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite mineral y glicerina);
aceites (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aceite de maní, aceite mineral, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y aceite vegetal);
bases para ungüentos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a lanolina, ungüento hidrófilo, ungüento polietilenglicólico, vaselina, vaselina hidrófila, ungüento blanco, ungüento amarillo, y ungüento de agua de rosas);
potenciadores de la penetración (suministro transdérmico) (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, alcoholes mono-o polivalentes, alcoholes grasos saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados, ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, aceites esenciales, derivados fosfatidílicos, cefalina, terpenos, amidas, éteres, cetonas y ureas);
plastificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ftalato de dietilo y glicerol);
disolventes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a etanol, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, glicerol, isopropanol, aceite mineral, ácido oleico, aceite de cacahuete, agua pura, agua para inyección, agua estéril para inyección, y agua estéril para irrigación);
agentes que dan rigidez (los ejemplos incluyen pero no se limitan a alcohol cetílico, cera de ésteres cetílicos, cera microcristalina, parafina, alcohol estearílico, cera blanca y cera amarilla);
bases para supositorios (los ejemplos incluyen pero no se limitan a manteca de cacao y polietilenglicoles (mezclas));
tensioactivos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cloruro de benzalconio, nonoxinol 10, oxtoxinol 9, polisorbato 80, laurilsulfato de sodio, y monopalmitato de sorbitán);
agentes de suspensión (los ejemplos incluyen pero no se limitan a agar, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, caolín, metilcelulosa, tragacanto y Veegum);
agentes edulcorantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a aspartamo, dextrosa, glicerol, manitol, propilenglicol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa);
antiadherentes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de magnesio y talco);
aglutinantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a goma arábiga, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, azúcar compresible, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, y almidón pregelatinizado);
diluyentes para comprimidos y cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico, caolín, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, carbonato de sodio, fosfato de sodio, sorbitol y almidón);
agentes de revestimiento para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a glucosa líquida, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y goma laca);
excipientes para la compresión directa de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a fosfato cálcico dibásico);
disgregantes de comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa microcristalina, poliacrilina potásica, polivinilpirrolidona reticulada, alginato sódico, glicolato de almidón sódico, y almidón);
deslizantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a sílice coloidal, almidón de maíz, y talco);
lubricantes para comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, y estearato de cinc);
opacificantes de comprimidos/cápsulas (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dióxido de titanio);
agentes para dar brillo a los comprimidos (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de carnauba y cera blanca);
agentes espesantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a cera de abejas, alcohol cetílico, y parafina);
agentes tonificantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a dextrosa y cloruro de sodio);
agentes que aumentan la viscosidad (los ejemplos incluyen pero no se limitan a ácido algínico, bentonita, carbómeros, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, alginato de sodio y goma de tragacanto); y
agentes humectantes (los ejemplos incluyen pero no se limitan a heptadecaetilenoxicetanol, lecitinas, monooleato de sorbitol, monooleato de polioxietilensorbitol, y estearato de polioxietileno).
Las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden ilustrar según lo siguiente:
Disolución IV estéril: Una disolución de 5 mg/ml del compuesto deseado de esta invención se puede obtener usando agua inyectable estéril, y el pH se ajusta si es necesario. La disolución se diluye para administración a 12 mg/ml con dextrosa estéril al 5%, y se administra como una infusión IV durante alrededor de 60 minutos.
Polvo liofilizado para administración IV: Una preparación estéril se puede preparar con (i) 100-1000 mg del compuesto deseado de esta invención como un polvo liofilizado, (ii) 32-327 mg/ml de citrato de sodio, y (iii) 3003000 mg de dextrano 40. La formulación se reconstituye con disolución salina o dextrosa estéril inyectable al 5% hasta una concentración de 10 a 20 mg/ml, que se diluye posteriormente con disolución salina o dextrosa al 5% hasta 0,2-0,4 mg/ml, y se administra como bolo IV o mediante infusión IV durante 15-60 minutos.
Suspensión intramuscular: Se puede preparar la siguiente disolución o suspensión para inyección intramuscular: 50 mg/ml del compuesto deseado, insoluble en agua, de esta invención
5 mg/ml de carboximetilcelulosa sódica
4 mg/mL TWEEN 80
9 mg/ml de cloruro de sodio
9 mg/ml de alcohol bencílico
Cápsulas de corteza dura: Un gran número de cápsulas unitarias se prepara llenando cápsulas de galantina duras de dos piezas estándar, cada una con 100 mg de ingrediente activo en polvo, 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa y 6 mg de estearato de magnesio.
Cápsulas de gelatina blandas: Se prepara una mezcla de ingrediente activo en un aceite digestible, tal como aceite de haba de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, y se inyecta por medio de una bomba de desplazamiento positivo en gelatina fundida para formar cápsulas de gelatina blandas que contienen 100 mg de ingrediente activo. Las cápsulas se lavan y se secan. El ingrediente activo se puede disolver en una mezcla de polietilenglicol, glicerina y sorbitol, para preparar una mezcla medicinal miscible con el agua.
Comprimidos: Un gran número de comprimidos se prepara mediante procedimientos convencionales de manera que la unidad de dosificación sea 100 mg de ingrediente activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón, y 98,8 mg de lactosa. Para incrementar la palatabilidad, mejorar la elegancia y estabilidad, o retrasar la absorción, se pueden aplicar revestimientos acuosos y no acuosos apropiados.
Comprimidos/Cápsulas de liberación inmediata: Estos son formas sólidas de dosificación oral obtenidas mediante procedimientos convencionales y nuevos. Estas unidades se toman oralmente sin agua para disolución y suministro inmediatos de la medicación. El ingrediente activo se mezcla en un líquido que contiene ingrediente tal como azúcar, gelatina, pectina y edulcorantes. Estos líquidos se solidifican en comprimidos o comprimidos oblongos sólidos mediante técnicas de liofilización y de extracción en estado sólido. Los compuestos farmacéuticos se pueden comprimir con azúcares y polímeros viscoelásticos y termoplásticos o con componentes efervescentes para producir matrices porosas destinadas a la liberación inmediata, sin la necesidad de agua.
Terapias de combinación
Los compuestos de esta invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico o en combinación con uno o más agentes farmacéuticos distintos, cuando la combinación no provoca efectos adversos inaceptables. La presente invención se refiere también a tales combinaciones. Por ejemplo, los compuestos de esta invención pueden combinarse con anti-hiper-proliferativos u otros agentes de indicación conocidos, y similares, así como con mezclas y combinaciones de los mismos. Otros agentes de indicación incluyen, pero no se limitan a, agentes antiangiogénicos, inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes de ADN, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, inhibidores enzimáticos, inhibidores de toposisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, o anti-hormonas.
Los agentes farmacéuticos adicionales preferidos son: 131I-chTNT, abarelix, abiraterona, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, aminoglutetimida, amrubicina, amsacrina, anastrozol, arglabina, trióxido de arsénico, asparaginasa, azacitidina, basiliximab, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), belotecán, bendamustina, bevacizumab, bexaroteno, bicalutamida, bisantreno, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfán, cabazitaxel, folinato cálcico, levofolinato cálcico, capecitabina, carboplatino, carmofur, carmustina, catumaxomab, celecoxib, celmoleucina, cetuximab, clorambucilo, clormadinona, clormetina, cisplatino, cladribina, ácido clodrónico, clofarabina, crisantaspasa, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, darbepoetina alfa, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, degarelix, denileucin diftitox, denosumab, deslorelina, cloruro de dibrospidio, docetaxel, doxifluridina, doxorrubicina, doxorrubicina + estrona, eculizumab, edrecolomab, acetato de eliptinio, eltrombopag, endostatina, enocitabina, epirrubicina, epitiostanol, epoetina alfa, epoetina beta, eptaplatino, eribulina, erlotinib, estradiol, estramustina, etopósido, everolimus, exemestano, fadrozol, filgrastim, fludarabina, fluorouracilo, flutamida, formestano, fotemustina, fulvestrant, nitrato de galio, ganirelix, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab, glutoxim, goserelina, dihidrocloruro de histamina, histrelina, hidroxicarbamida, semillas de I-125, ácido ibandrónico, ibritumomab tiuxetano, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, imiquimod, improsulfán, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, ipilimumab, irinotecán, ixabepilona, lanreotida, lapatinib, lenalidomida, lenograstim, lentinano, letrozol, leuprorelina, levamisol, lisurida, lobaplatino, lomustina, lonidamina, masoprocol, medroxiprogesterona, megestrol, melfalán, mepitiostano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, aminolevulinato de metilo, metiltestosterona, mifamurtida, miltefosina, miriplatino, mitobronitol, mitoguazona, mitolactol, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nedaplatino, nelarabina, nilotinib, nilutamida, nimotuzumab, nimustina, nitracrina, ofatumumab, omeprazol, oprelvekina, oxaliplatino, terapia génica p53, paclitaxel, palifermina, semillas de paladio-103, ácido pamidrónico, panitumumab, pazopanib, pegaspargasa, PEG-epoetina beta (metoxi PEG-epoetina beta), pegfilgrastim, peginterferón alfa-2b, pemetrexed, pentazocina, pentostatina, peplomicina, perfosfamida, picibanilo, pirarrubicina, plerixafor, plicamicina, poliglusam, fosfato de poliestradiol, polisacárido-K, porfimer sodio, pralatrexato, prednimustina, procarbazina, quinagolida, raloxifeno, raltitrexed, ranimustina, razoxano, regorafenib, ácido risedrónico, rituximab, romidepsina, romiplostim, sargramostim, sipuleucel-T, sizofirán, sobuzoxano, sodio glicididazol, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, talaporfina, tamibaroteno, tamoxifeno, tasonermina, teceleucina, tegafur, tegafur + gimeracilo + oteracilo, temoporfina, temozolomida, temsirolimus, tenipósido, testosterona, tetrofosmina, talidomida, tiotepa, timalfasina, tioguanina, tocilizumab, topotecán, toremifeno, tositumomab, trabectedina, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, triptorrelina, trofosfamida, triptófano, ubenimex, valrubicina, vandetanib, vapreotida, vemurafenib, vinblastina, vincristina, vindesina, vinflunina, vinorrelbina, vorinostat, vorozol, microesferas de vidrio de itrio-90, zinostatina, zinostatina estimalámero, ácido zoledrónico, zorrubicina.
Los agentes anti-hiperproliferativos opcionales que pueden añadirse a la composición incluyen, pero no se limitan a, los compuestos enumerados en los regímenes de fármacos quimioterapéuticos para el cáncer en la 11ª Edición delÍndice Merck, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como asparaginasa, bleomicina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, colaspasa, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina (adriamicina), epirrubicina, etopósido, 5-fluorouracilo, hexametilmelamina, hidroxiurea, ifosfamida, irinotecán, leucovorina, lomustina, mecloretamina, 6-mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina C, mitoxantrona, prednisolona, prednisona, procarbazina, raloxifeno, estreptozocina, tamoxifeno, tioguanina, topotecán, vinblastina, vincristina y vindesina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, aunque sin limitarse a, aquellos compuestos cuyo uso está admitido en el tratamiento de enfermedades neoplásicas en Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics (Novena Edición), editor Molinoff et al., publicado por McGraw-Hill, páginas 1225-1287, (1996), que se incorpora aquí como referencia, tales como aminoglutetimida, L-asparaginasa, azatioprina, 5-azacitidina, cladribina, busulfán, dietilestilbestrol, 2’,2’difluorodesoxicitidina, docetaxel, eritrohidroxinonil adenina, etinil estradiol, 5-fluorodesoxiuridina, monofosfato de 5fluorodesoxiuridina, fosfato de fludarabina, fluoximasterona, flutamida, caproato de hidroxiprogesterona, idarrubicina, interferón, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melfalán, mitotano, paclitaxel, pentostatina, Nfosfonoacetil-L-aspartato (PALA), plicamicina, semustina, tenipósido, propionato de testosterona, tiotepa, trimetilmelamina, uridina, y vinorrelbina.
Otros agentes anti-hiperproliferativos adecuados para uso con la composición de la invención incluyen, pero no se limitan a, otros agentes anti-cancerosos tales como epotilona y sus derivados, irinotecán, raloxifeno y topotecán.
Los compuestos de la invención pueden administrarse también en combinación con proteínas terapéuticas. Tales proteínas terapéuticas adecuadas para el tratamiento del cáncer u otros trastornos angiogénicos y para uso con las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, anticuerpos monoclonales supraagonistas de interferón (por ejemplo, interferón .alfa., .beta., o .gamma.), Tuebingen, vacuna proteica TRP-1, Colostrinina, anticuerpo anti-FAP, YH-16, gemtuzumab, infliximab, cetuximab, trastuzumab, denileucina diftitox, rituximab, timosina alfa 1, bevacizumab, mecasermina, rinfabato de mecasermina, oprelvekina, natalizumab, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, inmunotoxina específica para ErbB2, SGN-35, MT-103, rinfabato, AS-1402, B43-genisteína, radioinmunoterapias basadas en L-19, AC-9301, vacuna NY-ESO-1, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, aviscumina, MDX-1307, vacuna Her-2, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, Endostatina, volociximab, PRO-1762, lexatumumab, SGN-40, pertuzumab, EMD-273063, proteína de fusión L19-IL-2, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, tigapotida, CAT-3888, labetuzumab, lintuzumab unido a radioisótopo emisor de partículas alfa, EM-1421, vacuna HiperAguda, tucotuzumab celmoleucina, galiximab, HPV-16-E7, Javelina -cáncer de próstata, Javelina -melanoma, vacuna NY-ESO-1, vacuna EGF, CYT-004-MelQbG10, péptido WT1, oregovomab, ofatumumab, zalutumumab, cintredekin besudotox, WX-G250, Albuferón, aflibercept, denosumab, vacuna, CTP-37, efungumab, o 131l-chTNT-1/B. Los anticuerpos monoclonales útiles como la proteína terapéutica incluyen, pero no se limitan a, muromonab-CD3, abciximab, edrecolomab, daclizumab, gentuzumab, alemtuzumab, ibritumomab, cetuximab, bevicizumab, efalizumab, adalimumab, omalizumab, muromomab-CD3, rituximab, daclizumab, trastuzumab, palivizumab, basiliximab, e infliximab.
Generalmente, el uso de agentes citotóxicos y/o citostáticos en combinación con un compuesto o composición de la presente invención servirá para:

(1): producir una mejor eficacia en la reducción del crecimiento de un tumor, o incluso eliminar el tumor, en comparación con la administración de cualquier agente solo,

(2): proporcionar la administración de menores cantidades de los agentes quimioterapéuticos administrados,

(3): proporcionar un tratamiento quimioterapéutico que es bien tolerado en el paciente con menores complicaciones farmacológicas nocivas que las observadas con quimioterapias con un solo agente y otras terapias combinadas determinadas,

(4): proporcionar un tratamiento para un espectro más amplio de diferentes tipos de cáncer en mamíferos, especialmente seres humanos,

(5): proporcionar una mayor tasa de respuesta entre pacientes tratados,

(6): proporcionar un tiempo de supervivencia más prolongado entre los pacientes tratados, en comparación con los tratamientos quimioterapéuticos estándar,

(7): proporcionar un tiempo más largo para la progresión tumoral, y/o

(8): producir resultados de eficacia y tolerabilidad al menos tan buenos como los de los agentes usados solos, en comparación con casos conocidos en los que otras combinaciones de agentes contra el cáncer producen efectos antagónicos.

Métodos para sensibilizar células a la radiación
En una realización distinta de la presente invención, un compuesto de la presente invención se puede usar para sensibilizar una célula a la radiación. Esto es, el tratamiento de una célula con un compuesto de la presente invención antes del tratamiento con radiación de la célula hace a la célula más susceptible al daño de ADN y a la muerte celular que si la célula estuviese en ausencia de cualquier tratamiento con un compuesto de la invención. En un aspecto, la célula se trata con al menos un compuesto de la invención.
De este modo, la presente invención también proporciona un método para matar una célula, en el que se administra a una célula uno o más compuestos de la invención en combinación con terapia de radiación convencional.
La presente invención también proporciona un método para hacer a una célula más susceptible a la muerte celular, en el que la célula es tratada con uno o más compuestos de la invención antes del tratamiento de la célula para provocar o inducir la muerte celular. En un aspecto, después de que la célula se trata con uno o más compuestos de la invención, la célula se trata con al menos un compuesto, o al menos un método, o una combinación de los mismos, a fin de provocar daño del ADN con el fin de inhibir la función de la célula normal, o matar la célula.
En una realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un agente que daña el ADN. Esto es, después de tratar una célula con uno o más compuestos de la invención para sensibilizar la célula a la muerte celular, la célula se trata con al menos un agente que daña el ADN, para matar la célula. Los agentes que dañan el ADN, útiles en la presente invención, incluyen, pero no se limitan a, agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, cisplatino), radiación ionizante (rayos X, radiación ultravioleta), agentes carcinogénicos, y agentes mutagénicos.
En otra realización, una célula es exterminada tratando la célula con al menos un método para provocar o inducir daño del ADN. Tales métodos incluyen, pero no se limitan a, la activación de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando se activa la ruta, la inhibición de una ruta de señalización celular que da como resultado el daño del ADN cuando la ruta es inhibida, y la inducción de un cambio bioquímico en una célula, en el que el cambio da como resultado daño del ADN. A título de ejemplo no limitante, se puede inhibir una ruta de reparación del ADN en una célula, evitando de ese modo la reparación del daño del ADN y dando como resultado una acumulación anormal de daño del ADN en una célula.
En un aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula antes de la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula concomitantemente con la radiación u otra inducción de daño del ADN en la célula. En todavía otro aspecto de la invención, un compuesto de la invención se administra a una célula inmediatamente después de que ha comenzado la radiación u otra inducción de daño del ADN.
En otro aspecto, la célula está in vitro. En otra realización, la célula está in vivo.
Como se ha mencionado más arriba, se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente Mps-1, y por lo tanto pueden usarse para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas,
o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mama y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto, la presente invención cubre un compuesto de fórmula general (I), o un estereisómero, un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, como se describe y define aquí, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, como se ha mencionado más arriba.
Por lo tanto, otro aspecto particular de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula general (I), descrito más arriba, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
Las enfermedades mencionadas en los dos párrafos precedentes son enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, o enfermedades que van acompañadas de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, tales como, por ejemplo, tumores hematológicos, tumores sólidos, y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel, y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
El término “inapropiado” dentro del contexto de la presente invención, en particular en el contexto de “respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas”, como se usa aquí, debe entenderse que significa preferiblemente una respuesta que es menor o mayor que la normal, y que está asociada con, es responsable de, o da como resultado la patología de dichas enfermedades. Preferiblemente, el uso es en el tratamiento o profilaxis de enfermedades, en el que las enfermedades son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos.
Método para tratar trastornos hiper-proliferativos
La presente invención se refiere a un método para usar los compuestos de la presente invención y sus composiciones para tratar trastornos hiperproliferativos en mamíferos. Los compuestos se pueden utilizar para inhibir, bloquear, reducir, disminuir, etc., la proliferación celular y/o la división celular, y/o producir apoptosis. Este método comprende administrar a un mamífero que lo necesite, incluyendo un ser humano, una cantidad de un compuesto de esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, isómero, polimorfo, metabolito, hidrato, solvato o éster del mismo, etc., que es eficaz para tratar el trastorno. Los trastornos hiperproliferativos incluyen pero no se limitan a, por ejemplo, psoriasis, queloides, y otras hiperplasias que afectan a la piel, hiperplasia de próstata benigna (BPH), tumores sólidos, tales como cánceres de la mama, del aparato respiratorio, del cerebro, de los órganos reproductivos, del tubo digestivo, del aparato urinario, del ojo, del hígado, de la piel, de cabeza y cuello, de la glándula tiroides, de la glándula paratiroides, y sus metástasis distantes. Esos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas, y leucemias.
Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero no se limitan a, carcinoma canalicular invasivo, carcinoma lobulillar invasivo, carcinoma canalicular in situ, y carcinoma lobulillar in situ.
Los ejemplos de cánceres del aparato respiratorio incluyen, pero no se limitan a, carcinoma pulmonar microcítico y macrocítico, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar.
Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero no se limitan a, glioma del tronco encefálico e hipoftálmico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal.
Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero no se limitan a, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero no se limitan a, cáncer endometrial, de cuello uterino, ovárico, vaginal, y vulvar, así como sarcoma del útero.
Los tumores del tubo digestivo incluyen, pero no se limitan a, cánceres anal, de colon, colorrectal, esofágico, de la vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado, y de las glándulas salivares.
Los tumores del aparato urinario incluyen, pero no se limitan a, cánceres de vejiga, de pene, de riñón, de pelvis renal, de uréter, uretral y renal papilar humano.
Los cánceres oculares incluyen, pero no se limitan a, melanoma y retinoblastoma intraocular.
Los ejemplos de cánceres hepáticos incluyen, pero no se limitan a, carcinoma hepatocelular (carcinomas de hepatocitos con o sin variante fibrolaminar), colangiocarcinoma (carcinoma de vías biliares intrahepáticas), y colangiocarcinoma hepatocelular mixto.
Los cánceres de piel incluyen, pero no se limitan a, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel, y cáncer de piel no melanómico.
Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero no se limitan a, cáncer laríngeo, hipofaríngeo, nasofaríngeo, orofaríngeo, cáncer de labios y de la cavidad oral, y célula escamosa. Los linfomas incluyen, pero no se limitan a, linfoma relacionado con SIDA, linfoma no de Hodgkin, linfoma de linfocitos T cutáneo, linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, y linfoma del sistema nervioso central.
Los sarcomas incluyen, pero no se limitan a, sarcoma del tejido blando, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma, y rabdomiosarcoma.
Las leucemias incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielogenosa crónica, y leucemia de célula pilosa.
Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar administrando composiciones farmacéuticas de la presente invención.
El término “tratar” o “tratamiento”, como se señala a lo largo de este documento, se usa de forma convencional, por ejemplo el manejo y cuidado de un sujeto con el fin de combatir, aliviar, reducir, mitigar, mejorar el estado de, etc., de una enfermedad o trastorno, tal como un carcinoma.
Métodos para tratar trastornos mediados por cinasas
La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de trastornos asociados con actividad de cinasa extracelular mitogénica aberrante, incluyendo, pero sin limitarse a, apoplejía, insuficiencia cardíaca, hepatomegalia, cardiomegalia, diabetes, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, síntomas de rechazos de xenoinjertos, choque séptico o asma.
Se pueden usar cantidades eficaces de los compuestos de la presente invención para tratar tales trastornos, incluyendo aquellas enfermedades (por ejemplo, cáncer) mencionadas en la sección de Antecedentes anterior. No obstante, tales cánceres y otras enfermedades se pueden tratar con compuestos de la presente invención, independientemente del mecanismo de acción y/o la relación entre la cinasa y el trastorno.
La frase “actividad de cinasa aberrante” o “actividad de tirosina cinasa aberrante” incluye cualquier expresión o actividad anormal del gen que codifica la cinasa, o del polipéptido que codifica. Los ejemplos de tal actividad aberrante incluyen, pero no se limitan a, la sobreexpresión del gen o polipéptido; la amplificación génica; mutaciones que producen actividad de cinasa constitutivamente activa o hiperactiva; mutaciones, supresiones, sustituciones, adiciones génicas, etc.
La presente invención también proporciona métodos para inhibir una actividad de cinasa, especialmente de cinasa extracelular mitogénica, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención, incluyendo sales, polimorfos, metabolitos, hidratos, solvatos, profármacos (por ejemplo, ésteres) del mismo, y sus formas diastereoisómeras. La actividad de cinasa se puede inhibir en células (por ejemplo, in vitro), o en las células de un sujeto mamífero, especialmente un paciente humano que necesite tratamiento.
Métodos para tratar trastornos angiogénicos
La presente invención también proporciona métodos para tratar trastornos y enfermedades asociados con angiogénesis excesiva y/o anormal.
La expresión inapropiada y ectópica de angiogénesis puede ser perjudicial para un organismo. Un número de patologías está asociado con el crecimiento de vasos sanguíneos extraños. Estas incluyen, por ejemplo, retinopatía diabética, oclusión isquémica de la vena retiniana, y retinopatía de la premadurez [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638], degeneración macular relacionada con la edad [AMD; véase, Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855], glaucoma neovascular, psoriasis, fibroplasias retrolenticulares, angiofibroma, inflamación, artritis reumatoide (RA), restenosis, restenosis en endoprótesis, restenosis de injerto vascular, etc. Además, el incremento del suministro sanguíneo asociado con tejido canceroso y neoplásico alienta el crecimiento, conduciendo a un agrandamiento rápido del tumor y a metástasis. Además, el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos en un tumor proporciona una ruta de escape para células renegadas, favoreciendo la metástasis y la diseminación consiguiente del cáncer. De este modo, los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para tratar y/o prevenir cualquiera de los trastornos angiogénicos mencionados anteriormente, por ejemplo inhibiendo y/o reduciendo la formación de vasos sanguíneos; inhibiendo, bloqueando, reduciendo, disminuyendo, etc., la proliferación de células endoteliales u otros tipos implicados en angiogénesis, así como provocando la muerte celular o apoptosis de tales tipos celulares.
Dosis y administración
Basándose en técnicas estándar de laboratorio conocidas para evaluar compuestos útiles para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos y trastornos angiogénicos, mediante pruebas estándar de toxicidad y mediante ensayos farmacológicos estándar para la determinación de tratamiento de las afecciones identificadas anteriormente en mamíferos, y mediante comparación de estos resultados con los resultados de medicamentos conocidos que se usan para tratar estas afecciones, se puede determinar fácilmente la dosis eficaz de los compuestos de esta invención para el tratamiento de cada indicación deseada. La cantidad del ingrediente activo a administrar en el tratamiento de una de estas afecciones puede variar ampliamente según consideraciones tales como el compuesto particular y la unidad de dosificación empleada, el modo de administración, el período de tratamiento, la edad y sexo del paciente tratado, y la naturaleza y grado de la afección tratada.
La cantidad total del ingrediente activo a administrar oscilará generalmente desde alrededor de 0,001 mg/kg hasta alrededor de 200 mg/kg de peso corporal por día, y preferiblemente desde alrededor de 0,01 mg/kg hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal por día. Los calendarios de dosificación clínicamente útiles oscilarán desde una a tres veces una dosis diaria hasta una dosificación de una vez cada cuatro semanas. Además, “los descansos farmacéuticos”, en los que no se dosifica al paciente con un fármaco durante un cierto período de tiempo, pueden ser beneficiosos para el balance global entre el efecto farmacológico y la tolerabilidad. Una dosis unitaria puede contener de alrededor de 0,5 mg a alrededor de 1500 mg de ingrediente activo, y se puede administrar una o más veces por día, o menos de una vez al día. La dosis diaria promedio para la administración por inyección, incluyendo inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y uso de técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg, administrada entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente aquella requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diaria promedio será preferiblemente de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal total.
Por supuesto, el régimen de dosificación inicial y de continuación específico para cada paciente variará según la naturaleza y gravedad de la afección según se determina por el médico, la actividad del compuesto específico empleado, la edad y estado general del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del fármaco, las combinaciones farmacéuticas, y similares. El modo deseado de tratamiento y el número de dosis de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster o composición del mismo, se pueden averiguar por las personas expertas en la técnica usando ensayos de tratamiento convencionales.
Preferiblemente, las enfermedades de dicho método son tumores hematológicos, tumor sólido y/o sus metástasis.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en particular en terapia y prevención, es decir, profilaxis, del crecimiento del tumor y metástasis, especialmente en tumores sólidos de todas las indicaciones y fases, con o sin pre-tratamiento del crecimiento del tumor.
Los métodos de ensayo para una propiedad farmacológica o farmacéutica particular son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Los experimentos de ensayo ejemplares descritos aquí sirven para ilustrar la presente invención, y la invención no está limitada a los ejemplos dados.
Ensayo biológico: ensayo de proliferación
Las células tumorales cultivadas (MCF7, células de carcinoma mamario humanas dependientes de hormonas, ATCC HTB22; NCl-H460, células de carcinoma de pulmón macrocítico humanas, ATCC HTB-177; DU 145, células de carcinoma de próstata humanas independientes de hormonas, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, células de carcinoma de cuello uterino humanas, EPO-GmbH, Berlín; HeLa-MaTu-ADR, células de carcinoma de cuello uterino humanas multirresistentes, EPO-GmbH, Berlín; células de tumor de cuello uterino humanas HeLa, ATCC CCL-2; células de melanoma de ratón B16F10, ATCC CRL-6475) se colocaron en placas a una densidad de 5000 células/pocillo (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000 células/pocillo (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa), o 1000 células/pocillo (B16F10) en una placa de multititulación de 96 pocillos en 200 l de su medio de crecimiento respectivo suplementado con 10% de suero fetal de ternera. Después de 24 horas, las células de una placa (placa del punto cero) se tiñeron con violeta de cristal (véase más adelante), mientras que el medio de las otras placas se reemplazó por medio de cultivo reciente (200 l), al que se añadieron las sustancias de ensayo en diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,01-30 M; la concentración final del dimetilsulfóxido disolvente fue 0,5%). Las células se incubaron durante 4 días en presencia de sustancias de ensayo. La proliferación celular se determinó tiñendo las células con violeta de cristal: las células se fijaron añadiendo 20 l/punto de medida de una disolución de aldehído glutárico al 11% durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de tres ciclos de lavado de las células fijas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. Las células se tiñeron añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de violeta de cristal al 0,1% (pH 3,0). Después de tres ciclos de lavado de las células teñidas con agua, las placas se secaron a temperatura ambiente. El tinte se disolvió añadiendo 100 l/punto de medida de una disolución de ácido acético al 10%. La extinción se determinó por fotometría a una longitud de onda de 595 nm. El cambio en el número de células, en porcentaje, se calculó normalizando los valores medidos a los valores de extinción de la placa en el punto cero (= 0%) y la extinción de las células no tratadas (0 m) (= 100%). Los valores de IC50 se determinaron por medio de un ajuste de 4 parámetros usando el software propio de la empresa.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por una IC50 determinada en un ensayo de proliferación de células HeLa-MaTu-ADR (como se describe anteriormente) que es menor que 10 M. La IC50 de compuestos preferidos es incluso menor que 2,0 M. La IC50 de compuestos más preferidos es incluso menor que 500 nM. La IC50 de compuestos incluso más preferidos es incluso menor que 250 nM. La IC50 de compuestos más preferidos es incluso menor que 200 nM.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por los siguientes valores de IC50, determinados en un ensayo de proliferación de células HeLa (como se describe anteriormente):

Ejemplo número: Inhibición de proliferación celular, estirpe celular: HeLa IC50

01.01: < 400 nM

01.02: < 600 nM

01.03: < 200 nM

01.04: < 400 nM

01.05: < 100 nM

01.06: < 100 nM

01.07: < 100 nM

01.08: < 100 nM

01.09: < 400 nM

01.10: < 200 nM

01.11: < 600 nM

01.12: < 200 nM

01.13: < 400 nM

01.14: < 100 nM

01.15: < 100 nM

01.16: < 100 nM

01.17: < 600 nM

01.18: < 100 nM

01.19: < 200 nM

01.20: < 200 nM

01.21: < 200 nM

01.22: < 200 nM

01.23: < 400 nM

01.24: < 100 nM

01.25: < 200 nM

Ensayo de Mps-1 cinasa
10 La Mps-1 cinasa humana fosforila un sustrato peptídico biotinilado. La detección del producto fosforilado se consigue por transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET) de anticuerpo antifosfo-serina/treonina marcado con europio, como donante, a estreptavidina marcada con aloficocianina reticulada (SA-XLent), como aceptor. Los compuestos se ensayan para determinar su inhibición de la actividad de cinasa.
Se usó Mps-1 cinasa recombinante de longitud completa humana etiquetada N-terminalmente con GST (adquirida en Invitrogen, Karslruhe, Alemania, nº de cat. PV4071). Como sustrato para la reacción de cinasa, se usó un péptido biotinilado de la secuencia de aminoácidos PWDPDDADITEILG (término C en forma de amida, adquirido en Biosynthan GmbH, Berlín).
5 Para el ensayo, se pipetearon 50 nl de una disolución concentrada 100 veces del compuesto de ensayo en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pocillos negra de pequeño volumen (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Alemania), se añadieron 2 l de una disolución de Mps-1 en tampón de ensayo [orto-vanadato sódico 0,1 mM, MgCl2 10 mM, DTT 2 mM, Hepes 25 mM, pH 7,7, BSA al 0,05%, Pluronic F-127 al 0,001%], y la mezcla se incubó durante 15 min a 22ºC para permitir la pre-unión de los compuestos de ensayo a Mps-1 antes del comienzo de la reacción de
10 cinasa. Después, la reacción de cinasa se inició mediante la adición de 3 l de una disolución de trifosfato de adenosina 16,7 (ATP, 16,7 M => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 l es 10 M) y sustrato peptídico (1,67 M => la conc. final en el volumen de ensayo de 5 l es 1 M) en tampón de ensayo, y la mezcla resultante se incubó durante un tiempo de reacción de 60 min. a 22ºC. La concentración de Mps-1 en el ensayo se ajustó a la actividad del lote enzimático y se eligió apropiadamente para que el ensayo estuviera en el intervalo lineal, las
15 concentraciones de enzima típicas estaban en el intervalo de alrededor de 1 nM (conc. final en el volumen de ensayo de 5 l). La reacción se detuvo mediante la adición de 3 l de una disolución de reactivos de detección de HTRF (Hepes 100 mM, pH 7,4, BSA al 0,1%, EDTA 40 mM, 140 nM de Streptavidin-XLent [# 61GSTXLB, Fa. Cis Biointernational, Marcoule, Francia], anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr)-Europio 1,5 nM [#AD0180, PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania].
20 La mezcla resultante se incubó 1 h a 22ºC para permitir la unión del péptido fosforilado al anticuerpo antifosfo(Ser/Thr)-Europio. Subsiguientemente, la cantidad de sustrato fosforilado se evaluó midiendo la transferencia de energía de resonancia desde el anticuerpo anti-fosfo(Ser/Thr) marcado con Europio al Streptavidin-XLent. Por lo tanto, las emisiones de fluorescencia a 620 nm y 665 nm después de la excitación a 350 nm se midieron en un lector de TR-FRET Viewlux (PerkinElmer LAS, Rodgau-Jügesheim, Alemania). La “relación normalizada corregida al
25 blanco” (una lectura específica de Viewlux, similar a la relación tradicional de la emisiones a 665 nm y a 622 nm, en la que el blanco y la interferencia donante de Eu se restan de la señal de 665 nm antes de calcular la relación) se tomó como la medida para la cantidad de sustrato fosforilado. Los datos se normalizaron (reacción enzimática sin inhibidor = 0% de inhibición, todos los demás componentes del ensayo pero no la enzima = 100% de inhibición). Los compuestos de ensayo se ensayaron en la misma placa de microtitulación a 10 concentraciones diferentes en el
30 intervalo de 20 M a 1 nM (20 M, 6,7 M, 2,2 M, 0,74 M, 0,25 M, 82 nM, 27 nM, 9,2 nM, 3,1 nM y 1 nM, dilución en serie preparada antes del ensayo al nivel de disoluciones madre conc. 100 veces mediante diluciones en serie 1:3) en valores por duplicado para cada concentración, y los valores de IC50 se calcularon mediante un ajuste de 4 parámetros usando un software propio.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por los siguientes valores de IC50, determinados en 35 ensayos de Mps-1 cinasa (como se describe anteriormente):

Ejemplo número: Inhibición de Mps-1, IC50 en M (Ensayo con 10 M de ATP) Inhibición de Mps-1, IC50 en M (Ensayo con 2 mM de ATP)

01.01: < 1 nM 1,9 nM

01.02: < 1 nM < 1 nM

01.03: < 1 nM < 1 nM

01.04: < 1 nM 2,0 nM

01.05: < 1 nM 1,2 nM

01.06: < 1 nM 1,5 nM

01.07: < 1 nM < 1 nM

01.08: < 1 nM < 1 nM

01.09: < 1 nM 1,0 nM

01.10: < 1 nM 1,1 nM

01.11: < 1 nM 9,0 nM

01.12: < 1 nM < 1 nM

01.13: < 1 nM < 1 nM

01.14: < 1 nM < 1 nM

01.15: < 1 nM < 1 nM

01.16: < 1 nM 1,3 nM

01.17: < 1 nM 4,8 nM

01.18: < 1 nM < 1 nM

01.19: < 1 nM < 1 nM

01.20: < 1 nM 1,5 nM

01.21: < 1 nM < 1 nM

01.22: < 1 nM < 1 nM

01.23: < 1 nM < 1 nM

01.24: < 1 nM < 1 nM

01.25: < 1 nM < 1 nM

Ensayo del punto de control del ensamblaje del huso
El punto de control del ensamblaje del huso asegura la segregación apropiada de cromosomas durante la mitosis. Tras entrar en mitosis, los cromosomas empiezan a condensarse, lo que va acompañado de la fosforilación de la 5 histona H3 en la serina 10. La desfosforilación de la histona H3 en la serina 10 comienza en la anafase y termina en la telofase temprana. Por consiguiente, la fosforilación de la histona H3 en la serina 10 puede utilizarse como un marcador de células en mitosis. El nocodazol es una sustancia desestabilizadora de los microtúbulos. De este modo, el nocodazol interfiere con la dinámica de los microtúbulos y moviliza el punto de control del ensamblaje del huso. Las células se detienen en mitosis en la transición G2/M y presentan una histona H3 fosforilada en la serina 10. Una
10 inhibición del punto de control del ensamblaje del huso por inhibidores de Mps-1 anula el bloqueo mitótico en presencia de nocodazol, y las células completan la mitosis prematuramente. Esta alteración es detectada por la disminución de células con fosforilación de histona H3 en la serina 10. Este descenso se usa como un marcador para determinar la capacidad de los compuestos de la presente invención para inducir una interferencia mitótica.
Las células cultivadas de la estirpe celular de tumor de cuello uterino humana HeLa (ATCC CCL-2) se sembraron en
15 placas a una densidad de 2500 células/pocillo en una placa de microtitulación de 384 pocillos en 20 l de medio de Dulbeco (sin rojo de fenol, sin piruvato sódico, con 1000 mg/ml de glucosa, con piridoxina) suplementado con glutamina al 1% (v/v), penicilina al 1% (v/v), estreptomicina al 1% (v/v) y suero fetal de ternera al 10% (v/v). Después de la incubación durante toda la noche a 37ºC, se añadieron a las células 10 l/pocillo de nocodazol a una concentración final de 0,1 g/ml. Después de 24 h de incubación, las células se detuvieron en la fase G2/M de la
20 progresión del ciclo celular. Los compuestos de ensayo solubilizados en dimetilsulfóxido (DMSO) se añadieron a diversas concentraciones (0 M, así como en el intervalo de 0,005 M -10 M; la concentración final del DMSO disolvente fue 0,5% (v/v)). Las células se incubaron durante 4 h a 37ºC en presencia de los compuestos de ensayo. Posteriormente, las células se fijaron en paraformaldehído al 4% (v/v) en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) a 4ºC durante toda la noche, después se permeabilizaron en Triton X 100 al 0,1% (v/v) en PBS a
25 temperatura ambiente durante 20 min y se bloquearon en seroalbúmina bovina (BSA) al 0,5% (v/v) en PBS a temperatura ambiente durante 15 min. Después de lavar con PBS, se añadieron a las células 20 l/pocillo de disolución de anticuerpo (anti-fosfo-histona H3 clon 3H10, FITC; Upstate, nº de cat. 16-222; dilución 1:200), que se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente. Después, las células se lavaron con PBS y se añadieron 20 l/pocillo de disolución del tinte HOECHST 33342 (5 g/ml) a las células, y las células se incubaron 12 min a temperatura
30 ambiente en la oscuridad. Las células se lavaron dos veces con PBS y después se cubrieron con PBS y se almacenaron a 4ºC hasta el análisis. Las imágenes se adquirieron con un lector de Análisis de Alto Contenido de Perkin Elmer OPERA. Las imágenes se analizaron con un software de análisis de imágenes MetaXpress de Molecular Devices utilizando el módulo de aplicación Cell Cycle. En este ensayo se midieron ambos marcadores HOECHST 33342 e Histona H3 fosforilada en la serina 10. HOECHST 33342 marca el ADN y se usa para contar el
35 número de células. La tinción de la Histona H3 fosforilada en la serina 10 determina el número de células mitóticas. La inhibición de Mps-1 disminuye el número de células mitóticas en presencia de nocodazol, indicando una progresión mitótica inapropiada. Los datos de ensayo en bruto se analizaron adicionalmente por análisis de regresión logística de cuatro parámetros para determinar el valor de IC50 para cada compuesto ensayado.
Resultará evidente para los expertos en la técnica que pueden realizarse ensayos para otras Mps cinasas de una manera análoga usando los reactivos apropiados.
De este modo, los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente una o más Mps-1 cinasas, y por lo tanto son adecuados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia 5 celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias inapropiadas, particularmente en las que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, las respuestas celulares inmunes inapropiadas, o las respuestas celulares inflamatorias inapropiadas están mediadas por Mps-1, más particularmente en las que las enfermedades de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuestas celulares inmunes inapropiadas, o respuestas celulares inflamatorias
10 inapropiadas son tumores hematológicos, tumores sólidos y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielodisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
15 Determinación de la estabilidad metabólica in vitro
(incluyendo el cálculo del aclaramiento (CL) sanguíneo hepático in vivo y de la biodisponibilidad oral máxima (Fmax))
La estabilidad metabólica de los compuestos de ensayo in vitro se determinó incubándolos a 1 M con una suspensión de microsomas hepáticos en 100 mM de tampón de fosfato, pH 7,4 (NaH2PO4 x H2O + Na2HPO4 x 2H2O) a una concentración proteica de 0,5 mg/ml y a 37ºC. La reacción se activó añadiendo una mezcla de 20 cofactores que contiene 1,2 mg de NADP, 3 UI de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 14,6 mg de glucosa-6-fosfato y 4,9 mg de MgCl2 en tampón de fosfato, pH 7,4. El disolvente orgánico en las incubaciones se limitó a <0,2% de dimetilsulfóxido (DMSO) y <1% de metanol. Durante la incubación, las suspensiones microsómicas se agitaron continuamente y se tomaron alícuotas a 2, 8, 16, 30, 45 y 60 min., a las que se añadieron inmediatamente volúmenes iguales de metanol frío. Las muestras se congelaron a -20ºC toda la noche, se centrifugaron
25 subsiguientemente durante 15 minutos a 3000 rpm, y el sobrenadante se analizó con un sistema de HPLC Agilent 1200 con detección de LCMS/MS.
La semivida de un compuesto de ensayo se determinó a partir de la gráfica de concentración frente al tiempo. Para la semivida, se calcularon los aclaramientos intrínsecos. Junto con los parámetros adicionales flujo sanguíneo hepático, peso específico del hígado y contenido de proteína microsómica, se calculó el aclaramiento sanguíneo
30 hepático in vivo (CL) y la biodisponibilidad oral máxima (Fmax) para las diferentes especies. Se usaron los siguientes valores de parámetros: flujo sanguíneo hepático – 1,3 l/h/kg (ser humano), 2,1 l/h/kg (perro), 4,2 l/h/kg (rata); peso específico del hígado – 21 g/kg (ser humano), 39 g/kg (perro), 32 g/kg (rata); contenido de proteína microsómica -40 mg/g.
Con el ensayo descrito, solamente se refleja el metabolismo de fase I de los microsomas, por ejemplo típicamente
35 reacciones oxidorreductoras mediante enzimas de citocromo P450 y flavina monooxigenasas (FMO) y reacciones hidrolíticas mediante esterasas (ésteres y amidas).
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por los valores de biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en rata, perro y seres humanos (determinados por medio de microsomas hepáticos como se describe anteriormente) mostrados en la tabla a continuación:

Ejemplo número: Microsomas hepáticos de rata; Fmax [%] Microsomas hepáticos humanos; Fmax [%] Microsomas hepáticos de perro; Fmax [%]

01.01: 92 92 64

01.02: 86 68 73

01.03: 93 > 95 55

01.04: 87 > 95 94

01.05: > 95 > 95 89

01.06: 94 > 95 81

01.07: 83 > 95 86

01.08: 74 62 75

01.09: 58 49 48

Ejemplo número: Microsomas hepáticos rata; Fmax [%] de Microsomas hepáticos humanos; Fmax [%] Microsomas hepáticos perro; Fmax [%] de

01.10: > 95 > 95 > 95

01.11: 92 76 75

Sorprendentemente, se encontró que los compuestos de la presente invención muestran propiedades superiores con respecto a los compuestos del estado de la técnica.
Los compuestos de la presente invención se caracterizan por los siguientes atributos:
5 -La IC50 determinada en un ensayo de Mps-1 cinasa con una concentración de 10 M de ATP (como se describe anteriormente) es menor o igual a 1 nM.
-La IC50 determinada en un ensayo de Mps-1 cinasa con una concentración de 2 mM de ATP (como se describe anteriormente) es menor que 10 nM. La IC50 de compuestos preferidos es incluso menor que 5 nM. La IC50 de compuestos más preferidos es incluso menor que 3 nM. La IC50 de compuestos muy preferidos es
10 incluso menor que 2 nM.
-La biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en rata (determinada por medio de microsomas hepáticos de rata como se describe anteriormente) es mayor que 50%. La Fmax de compuestos preferidos es incluso mayor que 70%. La Fmax de compuestos más preferidos es incluso mayor que 80%.
-La biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en perro (determinada por medio de microsomas hepáticos de rata 15 como se describe anteriormente) es mayor que 45%. La Fmax de compuestos preferidos es incluso mayor que 52%. La Fmax de compuestos más preferidos es incluso mayor que 70%.
-La biodisponibilidad oral máxima (Fmax) en ser humano (determinada por medio de microsomas hepáticos de rata como se describe anteriormente) es mayor que 45%. La Fmax de compuestos preferidos es incluso mayor que 60%. La Fmax de compuestos más preferidos es incluso mayor que 85%.
20 -La IC50 determinada en un ensayo de proliferación de células HeLa (como se describe anteriormente) es menor que 600 nM. La IC50 de compuestos preferidos es incluso menor que 400 nM. La IC50 de compuestos más preferidos es incluso menor que 200 nM. La IC50 de compuestos muy preferidos es incluso menor que 100 nM.
La siguiente tabla demuestra la superioridad de los compuestos de la presente invención mediante la comparación
25 con compuestos de la técnica anterior así como también con compuestos que son estructuralmente similares a compuestos de la presente invención pero que no caen bajo la fórmula (I) como se define aquí.

Fórmula: Especificación del ejemplo Microsomas hepáticos de rata; Fmax [%] Microsomas hepáticos de perro; Fmax [%]

ejemplo comparativo: 15

ejemplo comparativo divulgado en el documento WO 2011/063908 A1: 40

ejemplo comparativo descrito en el documento WO2011/063908 A1: 40

ejemplo comparativo descrito en el documento WO2011/063908 A1: 19

ejemplo comparativo: 27

ejemplo comparativo: 26

ejemplo comparativo contenido en el documento PCT/EP2011/059 806: 48

ejemplo comparativo: 12

ejemplo comparativo: 40

ejemplo comparativo contenido en la solicitud de patente EP nº 11167139.2: 17

ejemplo comparativo contenido en la solicitud de patente EP nº 11167872.8: 10

ejemplo comparativo contenido en la solicitud de patente EP nº 11167872.8: 25

Ejemplo de invención 01.01: 92 64

Ejemplo de invención 01.03: 93 55

Ejemplo de invención 01.09: 58 48

Ejemplo de invención 01.07: 83 86

Ejemplo de invención 01.04: 87 94

Estructura: Especificación del ejemplo Inhibición de Mps-1, IC50 (Ensayo con 10 M de ATP) Inhibición de la proliferación celular, estirpe celular: HeLa; IC50

ejemplo comparativo: 1500 nM

ejemplo comparativo: 11 nM 1400 nM

ejemplo comparativo descrito en el documento WO 2011/063908 A1: 13 nM

ejemplo comparativo: 15 nM

Ejemplo de invención 01.01: < 1 nM < 400 nM

Ejemplo de invención 01.03: < 1 nM < 200 nM

Ejemplo de invención 01.09: < 1 nM < 400 nM

Ejemplo de invención 01.07: < 1 nM < 100 nM

Ejemplo de invención 01.04: < 1 nM < 400 nM

Documento de la técnica anterior: Ejemplo nº Inhibición de Mps-1, IC50 (Ensayo con 10 M de ATP) Inhibición de la proliferación celular, estirpe celular: HeLa; IC50

WO 2011/064328 A1: 11.001 20 nM

WO 2011/064328 A1: 11.002 21 nM

WO 2011/064328 A1: 11.005 27 nM

WO 2011/064328 A1: 11.006 28 nM

WO 2011/064328 A1: 11.007 66 nM

WO 2011/064328 A1: 11.018 58 nM

WO 2011/064328 A1: 11.028 1100 nM

WO 2011/064328 A1: 11.029 630 nM

WO 2011/064328 A1: 11.030 16 nM

WO 2011/064328 A1: 11.031 18 nM

WO 2011/064328 A1: 11.032 20 nM

WO 2011/064328 A1: 11.033 23 nM

WO 2011/064328 A1: 11.037 1100 nM

WO 2011/064328 A1: 11.042 53 nM

WO 2011/064328 A1: 11.043 60 nM

WO 2011/064328 A1: 11.076 730 nM

WO 2011/064328 A1: 11.077 16 nM

WO 2011/064328 A1: 11.078 23 nM

WO 2011/064328 A1: 11.079 24 nM

WO 2011/064328 A1: 11.080 25 nM

WO 2011/064328 A1: 11.081 28 nM

WO 2011/064328 A1: 11.083 32 nM

WO 2011/064328 A1: 11.084 40 nM

WO 2011/064328 A1: 11.085 1800 nM

WO 2011/064328 A1: 11.086 2200 nM

WO 2011/064328 A1: 11.087 870 nM

WO 2011/064328 A1: 11.088 15 nM

WO 2011/064328 A1: 11.089 25 nM

WO 2011/064328 A1: 11.091 1300 nM

WO 2011/064328 A1: 11.092 820 nM

WO 2011/064328 A1: 11.093 2400 nM

WO 2011/064328 A1: 11.094 1400 nM

WO 2011/064328 A1: 11.095 2000 nM

WO 2011/064328 A1: 11.096 1900 nM

Documento de la técnica anterior: Ejemplo nº Inhibición de la proliferación celular, estirpe celular: HeLa; IC50 Microsomas hepáticos de rata; Fmax [%]

WO 2011/063908 A1: 3.3 1500 nM

WO 2011/063908 A1: 3.4 1300 nM

WO 2011/063908 A1: 3.5 27

WO 2011/063908 A1: 3.6 40

WO 2011/063908 A1: 3.9 21

WO 2011/063908 A1: 3.10 930 nM

WO 2011/063908 A1: 3.11 25

WO 2011/063908 A1: 4.1 40

WO 2011/063908 A1: 7.1 29

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I):

imagen1

en la que: R1 representa

imagen2

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; R2 representa

imagen3

10 en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

R3 representa un átomo de hidrógeno;

R4 representa un átomo de hidrógeno;

R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-;

R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C4-, halo-alcoxi de C1-C4-, alquilo de C1-C4; 15 R5b representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8 -C(=O)NR8R7, -N(R7)C(=O)OR8, R7-S(=O)2-;

R6 representa un grupo

imagen4

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula; en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente,

20 con un átomo de halógeno o un grupo metilo-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-o ciclopropilo-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-, en el qe dicho grupo

alquilo de C1-C6-o cicloalquilo de C3-C6-está opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; 25 o

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3-, halo-alquilo de C1-C3-o alcoxi de C1-C3-;

R9 representa un grupo seleccionado de: alquilo de C1-C3-, hidroxi-C1-C3-alquilo, -N(H)R8; -N(R7)R8, N(H)(R8)5 alquilo de C1-C3-, N(R7)(R8)-alquilo de C1-C3-;

y

Q representa CH o N;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que: 10 R5 representa un átomo de hidrógeno;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que: Q representa CH;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.

15 4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que: R5a representa un grupo seleccionado de: alcoxi de C1-C2-, halo-alcoxi de C1-C2-;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que: R6 representa un grupo

imagen5

20 en el que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que: R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-alquilo de C1-C2-, -NH2, -N(R10)R10, -alquilo de C1-C2

25 N(R10)R10; R10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo-;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R9 representa un grupo seleccionado de: metilo-, hidroxi-metilo-, -NH2; 30 o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que: R5b representa un grupo seleccionado de: -C(=O)N(H)R8 -C(=O)NR8R7; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-; R8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-C3-; en el que dicho grupo alquilo de C1-C3-está

35 opcionalmente sustituido, una o más veces, con un átomo de halógeno; o

R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, el cual está opcionalmente sustituido, una o más veces, de la misma manera o diferentemente, con un átomo de halógeno;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: R5b representa un grupo -N(R7)C(=O)OR8; R7 y R8 junto con el fragmento molecular al que están unidos representan un anillo heterocíclico de 4 a 6

miembros;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que: R5b representa un grupo R7-S(=O)2-; R7 representa un grupo alquilo de C1-C3-;

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, o una mezcla de los mismos.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, el cual se selecciona del grupo que consiste en:

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida, (2R)-N-[4-(2-{[2-etoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4

fluorofenil)propanamida,

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N-(2,2,2

trifluoroetil)benzamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il]amino}-3-metoxibenzamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]-piridin-2-il]amino}-3-(2,2,2

trifluoroetoxi)benzamida,

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}-2-(4fluorofenil)propanamida, (2R)-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4

fluorofenil)propanamida,

(2R)-2-(4-fluorofeni)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]-amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida, (-)-2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-tri-fluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5

a]piridin-6-il)fenil]propanamida,

(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)-fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]etanamida, 4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-fluorofenil)propanoil]amino}fenil)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-2-il]amino}-3-metoxi-N,N

dimetilbenzamida,

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida, (2R)-N-{4-[2-([4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6

il]fenil}-2-(4-fluorofenil)propanamida,

(2R)-2-(4-fluorofenil)-N-{4-[2-({4-[(3-hidroxiazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}propanamida, (2R)-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5

a]piridin-6-il)fenil]propanamida, (2S)-2-(4-fluorofenil)-3-hidroxi-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(metilsulfonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]propanamida,

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il]fenil}-2-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropanamida,

5 (2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(metilsulfonil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]etanamida,

(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-il)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il)fenil]etanamida,

(2R)-2-amino-N-{4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-metoxifenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il]fenil}10 2-(4-fluorofenil)etanamida,

(2R)-2-amino-N-[4-(2-{[4-(azetidin-1-ilcarbonil)-2-metoxifenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]-2-(4fluorofenil)etanamida,

(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[2-metoxi-4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6il)fenil]etanamida,

15 (2R)-2-amino-N-[4-[2-({4-[(3-fluoroazetidin-1-il)carbonil]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil}amino)[1,2,4]triazolo[1,5a]piridin-6-il]fenil}-2-(4-fluorofenil)etanamida, y

(2R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)-N-[4-(2-{[4-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-2-(2,2,2trifluoroetoxi)fenil]amino}[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)fenil]etanamida,

o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal de los mismos, o una mezcla de los mismos.

20 12. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5):

imagen6

en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,

25 con un compuesto de fórmula general (5a):

R2-Y (5a) en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, e Y representa un grupo saliente,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (I).

30 13. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (5):

imagen7

en la que R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, con un compuesto arílico de fórmula general (5a):

R2-Y (5a)

en la que R2 es como se define para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, e Y representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi o nonafluorobutilsulfoniloxi por ejemplo,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia)

imagen8

en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba; y opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

imagen9

10 en la que R1, R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

imagen10

en la que R2, R5, R6, y R9 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba.
14. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, 15 método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (7):

imagen11

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y R1a es un grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para,

con un compuesto de fórmula general (7a): en la que R9 y R6 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y X es un grupo funcional adecuado, a través del cual el R1b del compuesto R1b-X (7a) se puede acoplar, vía una reacción de acoplamiento, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7), proporcionando así un compuesto de fórmula general (I).

imagen12
15. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (7):

imagen13

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I), más arriba, y R1a es un 10 grupo fenilo al que está unido un sustituyente -NH2 en la posición para,

con un compuesto de fórmula general (7a):

imagen14

en la que R9 y R6 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y X es un grupo funcional adecuado, a través del cual el grupo -C(O)C(H)R6R9 del compuesto (7a) se puede acoplar, vía una reacción de 15 acoplamiento, al sustituyente -NH2 unido al grupo fenilo R1a del compuesto (7), proporcionando así un compuesto de fórmula general (I):

imagen15

y opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

imagen16

se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

imagen17
16. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (4):

imagen18

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula general:

10 R1-Z en la que R1 es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y Z representa un ácido borónico o un éster borónico,

proporcionando así un compuesto de fórmula general (I).
17. Un método para preparar un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 11, método en el cual se deja reaccionar un compuesto intermedio de fórmula general (4):

imagen19

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente,

con un compuesto de fórmula general:

R1-Z

en la que R1 representa

imagen20

en la que * representa el punto de unión de dicho grupo con el resto de la molécula, R6 y R9 son como se definen en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y Z representa un ácido borónico o un éster borónico;

proporcionando así un compuesto de fórmula general (Ia):

imagen21

y opcionalmente: en el que un compuesto de fórmula (I):

imagen22

se separa de un compuesto de fórmula (Ib):

imagen23
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un

solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los 15 mismos, para uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.
19. Un compuesto para uso según la reivindicación 18, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta inflamatoria celular inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta inflamatoria celular 20 inapropiada, está mediada por Mps-1, más particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta inflamatoria celular inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores

25 gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales, de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

5 21. Una combinación farmacéutica que comprende:

-uno o más compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla de los mismos;

y

10 -uno o más agentes seleccionados de: un taxano, tal como Docetaxel, Paclitaxel, o Taxol; una epotilona, tal como Ixabepilona, Patupilona, o Sagopilona; Mitoxantrona; Predinisolona; Dexametasona; Estramustina; Vinblastina; Vincristina; Doxorrubicina; Adriamicina; Idarrubicina; Daunorubicina; Bleomicina; Etopósido; Ciclofosfamida; Ifosfamida; Procarbazina; Melfalán; 5-Fluorouracilo; Capecitabina; Fludarabina; Citarabina; Ara-C; 2-Cloro-2’-desoxiadenosina; Tioguanina; un anti-andrógeno, tal como Flutamida, acetato de Ciproterona, o

15 Bicalutamida; Bortezomib; un derivado de platino, tal como Cisplatino, o Carboplatino; Clorambucilo; Metotrexato; y Rituximab.
22. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o un tautómero, un N-óxido, un hidrato, un solvato, o una sal del mismo, particularmente una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una mezcla del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad.

20 23. Uso según la reivindicación 22, en el que dicha enfermedad es una enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, una respuesta celular inmune inapropiada, o una respuesta celular inflamatoria inapropiada, particularmente en la que el crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada, está mediada por Mps-1, más particularmente en la que la enfermedad de crecimiento, proliferación y/o supervivencia celulares

25 descontrolados, respuesta celular inmune inapropiada, o respuesta celular inflamatoria inapropiada es un tumor hematológico, un tumor sólido y/o metástasis de los mismos, por ejemplo leucemias y síndrome mielidisplásico, linfomas malignos, tumores de cabeza y cuello, incluyendo tumores del cerebro y metástasis del cerebro, tumores del tórax, incluyendo tumores de pulmón macrocíticos y microcíticos, tumores gastrointestinales, tumores endocrinos, tumores de mamarios y otros tumores ginecológicos, tumores urológicos, incluyendo tumores renales,

30 de vejiga y de próstata, tumores de la piel y sarcomas, y/o metástasis de los mismos.
24. Uso de

(a) un compuesto de fórmula general (5):

imagen24

en la que R1, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,

o

(b) un compuesto de fórmula general (7)

imagen25

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y R1a es un grupo fenilo al que un sustituyente -NH2 está unido en posición para,

o

(c) un compuesto de fórmula general (4)

imagen26

en la que R2, R3, R4, y R5 son como se definen para los compuestos de fórmula general (I) en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, e Y representa un grupo saliente,

para la preparación de un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.