JP6181664B2 - 置換トリアゾロピリジン類およびttk阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
本発明はMps−1(単極紡錘体:Monopolar Spindle 1)キナーゼ(チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる)を阻害する化合物に関する。Mps−1は有糸分裂チェックポイント(紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる)の活性化に重要な役割を担う二重特異性Ser/Thrキナーゼであり、これにより有糸分裂中の適切な染色体を分離させる[Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]。各々の分割細胞は、複製された染色体の2個の娘細胞への均等な分割を確実に行わなければならない。有糸分裂を開始すると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が後期に移行し、未結合染色体が存在しながら細胞分配を完了させることを阻止する監視機構である[Suijkerbuijk SJ and Kops GJ、Biochemica et Biophysica Acta, 2008,1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]。全ての動原体が有糸分裂紡錘体と正しい二方向性、即ち二極性の様式で結合すると、このチェックポイントを満足し、細胞は後期に進み、有糸分裂が進行する。有糸分裂チェックポイントはMAD(有糸分裂停止欠陥、MAD1−3)およびBub(ベンゾイミダゾールにより阻害されない発芽、Bub1−3)ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の成分を包含する多数の主要タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖細胞(例えば、癌細胞)および組織で過剰発現されている[Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]。有糸分裂チェックポイントのシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の主な役割はshRNAサイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学的阻害剤により示されてきた[Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]。
WO2009/024824A1は、2−アニリノプリン−8−オン類を増殖性障害の処置用のMps−1阻害剤として開示している。WO2010/124826A1は、置換イミダゾキノキサリン化合物をMps−1キナーゼの阻害剤として開示している。WO2011/026579A1は、置換アミノキノキサリン類をMps−1阻害剤として開示している。
WO2008/025821A1(Cellzome (UK) Ltd)は、免疫、炎症またはアレルギー障害の処置または予防のためのキナーゼ阻害剤として、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。該トリアゾール誘導体は2位にアミド、ウレアまたは脂肪族アミン置換基を有すると例示されている。
R1はアリール基またはヘテロアリール基であり;ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、とりわけ、−N(H)C(=O)R6または−C(=O)N(H)R6で置換されていてもよく;ここで、R6は水素またはC1−C6−アルキル基を表し;C1−C6−アルキル基はハロ−、ヒドロキシル−、C1−C3−アルキル、R7O−により置換されていることもある。]
の化合物を開示している。WO2011/064328A1は下記で定義する本発明の化合物を開示していない。
R1は少なくとも1回置換されているアリール基であり;その少なくとも1個の置換基は、とりわけ、−N(H)C(=O)R6または−C(=O)N(H)R6であり得;ここで、R6はC3−C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3〜10員ヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリールまたは−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、R6は置換されていることもあり、qは0、1、2または3であり;
R2は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し;
R3およびR4は、とりわけ、水素であり得;
R5は置換または非置換C1−C6−アルキル基を表す。]
の化合物を開示している。
R1は少なくとも1回置換されているアリール基であり;少なくとも1個の置換基は、とりわけ、−N(H)C(=O)R6または−C(=O)N(H)R6であり得;ここで、R6は、とりわけ、C3−C6−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、−(CH2)q−(C3−C6−シクロアルキル)、−(CH2)q−(3〜10員ヘテロシクリル)、−(CH2)q−アリールおよび−(CH2)q−ヘテロアリールから選択される基を表し、ここで、R6は置換されていることもあり、qは0、1、2または3であり;
R2は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し;
R3およびR4は、とりわけ、水素であり得;
R5は水素である。]
の化合物を開示している。
R1は、とりわけ、少なくとも1回置換されているフェニル基を表し;少なくとも1個の置換基は、とりわけ、−N(H)C(=O)R6であり得;ここで、R6は、とりわけ、−(CH2)q−アリールであり得、ここで、R6は置換されていることもあり、qは0、1、2または3であり;
R2は置換または非置換アリール基またはヘテロアリール基を表し;
R3およびR4は、とりわけ、水素であり得;
R5は水素である]
の化合物である。
− 10μM ATPの濃度を用いるMps−1キナーゼアッセイで、1nM以下のIC50(1nMより強力)
− 2mM ATPの濃度で、10nM(10nMより強力)より低いIC50、そして、
− 後述のとおり、ラット肝ミクロソームを利用して測定して、ラットでの50%より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)
− 後述のとおり、イヌ肝ミクロソームを利用して測定して、イヌでの45%より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)および
− 後述のとおり、ヒト肝ミクロソームを利用して測定して、ヒトでの45%より高い最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)および
− 後述のとおり、HeLa細胞増殖アッセイを利用して測定して、600nMより低いIC50。
本発明は、一般式(I)
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。
本明細書に記載する用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語“ハロゲン原子”または“ハロ”はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。
から選択される基を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
からなる群から選択される基を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
H3C−S(O)2−、H2N−C(O)−、(CH3)2N−C(O)−、
から選択される、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
を表す、上記の式(I)の化合物に関する。
組合せのいくつかの例を後述する。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルコキシ−から選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルコキシ−から選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルコキシ−から選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はメチル−、ヒドロキシ−C1−C2−アルキル−、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルコキシ−から選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はメチル−、ヒドロキシ−メチル−、−NH2から選択される基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり;
R7はC1−C3−アルキル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し、
ここで、該C1−C3−アルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−N(R7)C(=O)OR8基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり;
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し;
R9はメチル−、ヒドロキシ−C1−C2−アルキル−、−NH2、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bはR7−S(=O)2基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていることもあり;
R7はC1−C3−アルキル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
R9はメチル−、ヒドロキシ−C1−C2−アルキル−、−NH2、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−から選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R7はC1−C3−アルキル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子で置換されていることもあり;
R9はメチル−、ヒドロキシ−C1−C2−アルキル−、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10は水素原子またはメチル基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
を表し;
R2は
を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表し;
R5aはメトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表し;
R5bはH3C−S(O)2−、H2N−C(O)−、(CH3)2N−C(O)−、
から選択される基を表し;
QはCHを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
R1は
を表し;
R2は
を表し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子を表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物に関する。
の中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y
(5a)
[式中、R2は上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Yは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
のアリール化合物と反応させ、こうして一般式(I)
の化合物を得る。
の中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y
(5a)
[式中、R2は上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Yは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。]
のアリール化合物と反応させ、こうして一般式(Ia)
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(I)
の化合物を、式(Ib)
の化合物から分離する。
の中間体化合物を、一般式(7a)
R1b−X
(7a)
[式中、R1b−Xは
を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(I)
の化合物を得る。
の中間体化合物を、一般式(7a)
R1b−X
(7a)
[式中、R1b−Xは
の化合物と反応させ、こうして一般式(I)
の化合物を得る。
の中間体化合物を、一般式(7a)
R1b−X
(7a)
[式中、R1b−Xは
を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ia)
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(I)
の化合物を、式(Ib)
の化合物から分離する。
の中間体化合物を、一般式
R1−Z
[式中、R1は上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Zはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適当な官能基を表す。]
の化合物と反応させ、こうして一般式(I)
の化合物を得る。
の中間体化合物を、一般式
R1−Z
{式中、R1は
を表し、
Zはボロン酸またはボロン酸エステルなどの適当な官能基を表す}
の化合物と反応させ、こうして一般式(Ia)
の化合物を得て、
そして、
場合により、式(I)
の化合物を、式(Ib)
の化合物から分離する。
式(Ia)
の基を含む他の化合物にも適用される。
の化合物、立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を包含する。
(a)一般式(5)
または
(b)一般式(7)
または
(c)一般式(4)
の中間体化合物の、一般式(I)の化合物を製造するための使用を包含する。
以下の表はこの章および実施例の章で使用される略語を挙げている。NMRピークの形はそれらがスペクトルに現れる場合に記述され、起こり得る高次効果は考慮されていない。
本発明の一般式(I)の化合物の合成
R1は
R1aは−NH2置換基または保護アミノ基(上に定義したPG2、例えばBoc基により保護)がパラ位に結合したフェニル基であり;
R1bは
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2、R3、R4、R5およびR6は上で一般式(I)の化合物について定義したとおりであり;
R9は上で一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、一方、R9がOH基またはNH2基を含むならば、R9は当業者に公知のとおり各保護基(ここで定義するとおりPG1またはPG2により保護)を表し(例えば実施例01.10および実施例01.11ならびに中間体Int08.143およびInt08.150参照);
Xは適当な官能基(例えば−OH基または−O−C1−C6−アルキル基またはハロゲン原子)であり、これを介してR1b−XのR1b基がR1aのフェニル基に結合した−NH2置換基へのカップリング反応を介してカップリングでき、こうして一般式(I)の化合物を得て;
Yは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような脱離基を表し;
Zは、例えばハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基のような適当な官能基であり、これを介して、R1−Z化合物のR1がカップリング反応により、化合物(4)のY担持炭素原子に結合でき、これにより該Yを該R1基に置き換える。
(4) → (I)、
(5) → (I)および
(7) → (I)、
後に必要である可能性がある。
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8、−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−、PG1−O−C1−C3−アルキル−、−N(PG2)R8、N(PG2)(R8)−C1−C3−アルキル−から成る群から選択される基を表す。
b)一般式(7)の中間体の合成についてここに記載した条件を使用するカップリング反応;
c)当業者に知られる条件を使用したBoc保護基の除去(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照);
d)例えば、例えばHATUまたはTBTUのようなカップリング剤および例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはDIPEAのような塩基を、例えばTHF、DMF、DCM、NMPまたはその混合物のような不活性溶媒中で使用する、アミノ結合の形成のための条件。所望により、R9がPG1−O−C1−C3−アルキル−、−N(PG2)R8またはN(PG2)(R8)−C1−C3−アルキル−であるならば、保護基の除去を工程d)に含む(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。
R1b−X
(7a)
〔式中、
R1bは
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−、PG1−O−C1−C3−アルキル−、−N(PG2)R8、N(PG2)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
R6、R7およびR8は上で一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、
Xは適当な官能基(例えば−OH基または−O−C1−C6−アルキル基またはハロゲン原子)であり、これを介して、R1b−XのR1b基がR1aのフェニル基に結合した−NH2置換基上にカップリング反応を介してカップリングでき、こうして、上記一般式(I)の化合物を得る。〕
キラル化合物を、アミド結合形成に使用する。
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8、−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−、PG1−O−C1−C3−アルキル−、−N(PG2)R8、N(PG2)(R8)−C1−C3−アルキル−から成る群から選択される基を表し;
R2、R3、R4、R5、R6、R7およびR8は上で一般式(I)の化合物について定義したとおりである。
b)例えば、例えばHATUまたはTBTUのようなカップリング剤および例えば炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムまたはDIPEAのような塩基を例えばTHF、DMF、DCM、NMPまたはその混合物のような不活性溶媒中で使用する、アミド結合形成のための条件;
c)一般式(4)の中間体の合成について上記した条件を使用するカップリング反応。所望により、R9がPG1−O−C1−C3−アルキル−、−N(PG2)R8またはN(PG2)(R8)−C1−C3−アルキル−であるならば、保護基の除去を工程c)に包含させる(例えば、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照)。
方法A:システム:UPLC Acquity (Waters)とPDA DetectorおよびWaters ZQマススペクトロメーター;カラム:Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm;温度:60℃;溶媒A:水+0.1%ギ酸;溶媒B:アセトニトリル;勾配:99%A→1%A(1.6分)→1%A(0.4分);流速:0.8mL/分;注入体積:1.0μl(0.1mg〜1mg/mLサンプル濃度);検出:PDA走査範囲210〜400nm − 固定およびESI(+)、走査範囲170〜800m/z
中間体実施例Int01.01
エチル[(5−ブロモピリジン−2−イル)カルバモチオイル]カルバメート
収量:30.4gの表題化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37 - 12.35 (m, 2H)
6−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
収量:19.3gの表題化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H)
tert−ブチル[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 - 1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H)
6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29 - 7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 8.60 - 8.70 (m, 1H)
N−[4−(2−アミノ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H)
4−ブロモ−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H)
アゼチジン−1−イル(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)メタノン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.15 - 2.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.61 (d, 1H)
(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 1H), 4.31 - 4.65 (m, 3H), 5.36 (tt, 0.5H), 5.50 (tt, 0.5H), 7.14 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H)
4−ブロモ−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)
1−ブロモ−2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)
1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H)
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 - 1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
1−ブロモ−2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)
1−ブロモ−4−フルオロ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 4.39 (q, 2H), 6.62 - 6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H)
1−ブロモ−4−(メチルスルファニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)
1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゼン
1H-NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H)
メチル4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンゾate
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H)
4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)安息香酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H)
4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.88 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (br. s., 1H)
[4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
[4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン
[4−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](ピロリジン−1−イル)メタノン
3−(4−ブロモ−3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
1H-NMR (300 MHz, クロロホルム-d): δ [ppm] = 4.00 - 4.10 (m, 2H), 4.45 - 4.55 (m, 2H), 6.66 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.63 (d, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.43 (d, 1H), 7.48 - 7.59 (m, 3H), 7.63 - 7.72 (m, 3H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.06 - 9.12 (m, 1H), 9.46 (s, 1H)
6−(4−アミノフェニル)−N−[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.38 - 7.46 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.93 (d, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 5.00 (q, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.60 - 7.71 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.09 (dd, 1H), 9.46 (s, 1H)
6−(4−アミノフェニル)−N−[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−アミン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 5.00 (q, 2H), 5.34 (br. s., 2H), 6.60 - 6.68 (m, 2H), 7.39 - 7.48 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 3H), 7.85 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.89 - 8.96 (m, 1H)
tert−ブチル{4−[2−({2−メトキシ−4−[(2,2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.93 (s, 3H), 4.01 - 4.15 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 4H), 7.62 - 7.71 (m, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.89 (t, 1H), 9.08 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)
4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 3.98 - 4.16 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.50 - 7.62 (m, 3H), 7.82 (dd, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.85 - 8.96 (m, 2H)
tert−ブチル(4−{2−[(4−カルバモイル−2−メトキシフェニル)アミノ][1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル}フェニル)カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.91 (s, 3H), 7.16 (br. s., 1H), 7.48 - 7.57 (m, 4H), 7.60 - 7.70 (m, 3H), 7.82 (br. s., 1H), 7.90 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.03 - 9.13 (m, 1H), 9.45 (s, 1H)
4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 7.18 (br. s., 1H), 7.43 (d, 2H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.75 - 7.89 (m, 2H), 8.19 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.93 (s, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[4−カルバモイル−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 4.89 (q, 2H), 7.26 (br. s., 1H), 7.54 (d, 2H), 7.59 - 7.72 (m, 5H), 7.83 (br. s., 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.48 (s, 1H)
4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
tert−ブチル{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ[ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.90 (s, 3H), 4.04 - 4.80 (m, 4H), 5.27 - 5.57 (m, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.59 - 7.71 (m, 3H), 7.89 (dd, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.06 (d, 1H), 9.45 (s, 1H)
(4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシフェニル)(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 4.45 (br. s., 4H), 5.20 - 5.58 (m, 3H), 6.63 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.86 - 8.94 (m, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
(4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシフェニル)(アゼチジン−1−イル)メタノン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.00 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 5.30 (s, 2H), 6.62 (d, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.90 (d, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.46 (s, 9H), 3.84 (s, 3H), 4.04 (dd, 2H), 4.34 - 4.47 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 3H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 7.80 - 7.89 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.01 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H)
3−(4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H), 3.99 - 4.09 (m, 2H), 4.34 - 4.46 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.63 (d, 2H), 6.97 (dd, 1H), 7.34 - 7.45 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.84 (d, 1H)
tert−ブチル[4−(2−{[4−(ジメチルカルバモイル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
tert−ブチル[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
(4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシフェニル)(ピロリジン−1−イル)メタノン
tert−ブチル{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}カルバメート
[4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](3−フルオロアゼチジン−1−イル)メタノン
tert−ブチル{4−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}カルバメート
[4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)メタノン
tert−ブチル[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]カルバメート
[4−{[6−(4−アミノフェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル](ピロリジン−1−イル)メタノン
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロパン酸メチル
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.50 - 3.61 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 2H)
メチル3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)プロパノエート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.57 (m, 4H)
3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 12.64 (br. s., 1H)
3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.91 (s, 9H), 3.17 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H), 4.07 (dd, 1H), 4.21 - 4.32 (m, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.32 - 7.47 (m, 8H), 7.50 - 7.56 (m, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 4H), 7.66 - 7.78 (m, 5H), 7.95 (dd, 1H), 8.51 (d, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.38 (s, 1H)
3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
(2S)−3−{[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ}−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
カラム:Chiralpak IA 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:ヘキサン、B:エタノール;C:ギ酸;溶媒混合物:A:B:C=70:30:0.1。ラン時間:40分。保持時間:32.59分;UV 254nm;エナンチオマー比:2.1%:97.9%。
tert−ブチル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−{[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル]カルバメート
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 5.34 (d, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 7.58 - 7.78 (m, 6H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.38 (s, 1H)
tert−ブチル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−{[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−{[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−2−({4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−2−{[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−{[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−2−({4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソエチル]カルバメート
tert−ブチル[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−2−{[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]アミノ}エチル]カルバメート
Rac−メチル2−(4−フルオロフェニル)プロパノエート
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.34 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H)
Rac−2−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.30 (s, 1H)
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパン酸
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.28 (br. s., 1H)
[α]D 20: - 79.3° (DMSO中)
カラム:Chiralcel OJ-H 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:ヘキサン、B:0.1%ギ酸含有2−プロパノール;溶媒混合物:80%A+20%B。ラン時間:30分。保持時間:3.41分;UV 254nm;エナンチオマー比:99.8%:0.2%。
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−フルオロベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.62 - 0.88 (m, 4H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 1H)
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルファニル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.59 - 0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)
1−ブロモ−2−(シクロプロピルオキシ)−4−(メチルスルホニル)ベンゼン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.66 - 0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)
本発明の化合物
実施例01.01
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 3.96 (s, 3H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)
[α]D 20: - 77.0° (DMSO中)
カラム:Chiralcel OD-RH 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有水、B:アセトニトリル;溶媒混合物:40%A+60%B。ラン時間:30分。保持時間:12.83分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
(2R)−N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 1.49 (m, 6H), 3.15 (s, 3H), 3.84 (q, 1H), 4.22 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.61 - 7.78 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.44 - 8.54 (m, 2H), 9.10 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
[α]D 20: - 72.7° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IA 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有エタノール;溶媒:100%A。ラン時間:30分。保持時間:14.3分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.58 - 7.76 (m, 7H), 7.93 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
[α]D 20: - 69.3° (DMSO中)
カラム:Chiralcel OD-RH 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有水、B:アセトニトリル;溶媒混合物:40%A+60%B。ラン時間:20分。保持時間:12.28分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 2H), 7.09 - 7.18 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.62 - 7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.30 - 8.40 (m, 2H), 8.90 (t, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]D 20: - 70.5° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IA 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:エタノール、B:メタノール;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:20分。保持時間:6.67分;UV 254nm;エナンチオマー比:<2%:>98%。
4−{[6−(4−{[2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H), 3.86 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.12 - 7.22 (m, 3H), 7.39 - 7.46 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.63 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 4H), 7.85 (br. s., 1H), 7.92 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.19 (s, 1H)
カラム:Chiralcel OD-RH 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有水、B:アセトニトリル;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:30分。保持時間:14.34分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
4−{[6−(4−{[2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 3.84 (q, 1H), 4.88 (q, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.23 (br. s., 1H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.59 - 7.74 (m, 7H), 7.81 (br. s., 1H), 7.91 (dd, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)
[α]D 20: - 56.4° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IA 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:エタノール、B:メタノール;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:20分。保持時間:5.98分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
4−{[6−(4−{[2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド
(2R)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (d, 3H), 3.86 (q, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.98 - 4.80 (m, 4H), 5.44 (m, 1H, J = 57.5 Hz), 7.12 - 7.20 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.40 - 7.46 (m, 2H), 7.63 - 7.76 (m, 5H), 7.93 (dd, 1H), 8.31 - 8.39 (m, 2H), 9.11 (d, 1H), 10.19 (s, 1H).
[α]D 20: - 70.0° (DMSO中)
カラム:Chiralcel OD-RH 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有水、B:アセトニトリル;溶媒混合物:40%A+60%B。ラン時間:20分。保持時間:13.88分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
(2R)−N−[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 2.22 (quin, 2H), 3.78 - 3.92 (m, 4H), 4.00 (br. s., 2H), 4.32 (br. s, 2H), 7.09 - 7.17 (m, 2H), 7.20 - 7.26 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.59 - 7.75 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.24 - 8.36 (m, 2H), 9.08 (d, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]D 20: - 63.5° (DMSO中)
カラム:Chiralcel OD-RH 150×4.6;流速:1.00mL/分;溶媒:A:0.1%ギ酸含有水、B:アセトニトリル;溶媒混合物:40%A+60%B。ラン時間:30分。保持時間:14.22分;UV 254nm;エナンチオマー比:<2%:>98%。
N−[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.77 - 3.89 (m, 4H), 4.04 (dd, 2H), 4.36 - 4.45 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 7.10 - 7.16 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 3H), 7.54 - 7.59 (m, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 4H), 7.85 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.97 - 9.07 (m, 1H), 10.15 (s, 1H)
[α]D 20: - 72.1° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IB 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:エタノール、B:メタノール;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:20分。保持時間:5.74分;UV 254nm;エナンチオマー比:<1%:>99%。
2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.18 (s, 3H), 3.50 - 3.60 (m, 1H), 3.81 - 3.90 (m, 1H), 3.98 - 4.08 (m, 1H), 4.92 - 5.08 (m, 3H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.36 - 7.45 (m, 2H), 7.59 - 7.77 (m, 7H), 7.95 (dd, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 9.13 (d, 1H), 10.26 (s, 1H)
[α]D 20: - 72.9° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IB 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:ヘキサン、B:エタノール;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:30分。保持時間:6.80分;UV 254nm;エナンチオマー比:>99%:<1%。
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, 検出シグナル): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 3H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (br. s, 4H), 7.93 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 10.17 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 43.1° (DMSO中)
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 (d, 3H), 2.95 (s, 6H), 3.83 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 6.99 - 7.06 (m, 2H), 7.10 - 7.17 (m, 2H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.59 - 7.64 (m, 1H), 7.65 - 7.74 (m, 4H), 7.89 (dd, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.03 - 9.10 (m, 1H), 10.16 (s, 1H)
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 1.80 (br. s., 4H), 3.45 (br. s., 4H), 3.79 - 3.85 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 7.08 - 7.19 (m, 4H), 7.40 (dd, 2H), 7.58 - 7.75 (m, 5H), 7.89 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 9.08 (s, 1H), 10.17 (s, 1H)
[α]D 20: - 69.3° (DMSO中)
(2R)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 3.91 - 4.73 (m, 4H), 4.92 (d, 2H), 5.25 - 5.58 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 4H), 7.59 - 7.76 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 - 8.40 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]D 20: - 47.2° (DMSO中)
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−{4−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.35 - 1.43 (m, 3H), 3.70 - 3.91 (m, 3H), 3.97 - 4.31 (m, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.91 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.31 - 7.45 (m, 4H), 7.60 - 7.75 (m, 5H), 7.91 (dd, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.16 (s, 1H)
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (d, 3H), 1.81 (br. s., 4H), 3.44 (d, 4H), 3.83 (q, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.07 - 7.19 (m, 2H), 7.23 - 7.34 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 2H), 7.59 - 7.74 (m, 5H), 7.90 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 10.18 (s, 1H)
[α]D 20: - 69.6° (DMSO中)
2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.16 (s, 3H), 3.54 (dt, 1H), 3.84 (dd, 1H), 3.92 - 4.09 (m, 4H), 4.96 (t, 1H), 7.08 - 7.19 (m, 2H), 7.35 - 7.45 (m, 3H), 7.51 (dd, 1H), 7.63 - 7.77 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.10 (d, 1H), 10.23 (s, 1H)
[α]D 20: - 59.6° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IB 5μ 150×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:ヘキサン、B:エタノール;溶媒混合物:50%A+50%B。ラン時間:30分。保持時間:10.75分;UV 254nm;エナンチオマー比:97.1%:2.9%。
(2S)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロパンアミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.53 (dt, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.93 - 4.73 (m, 5H), 4.84 - 5.03 (m, 3H), 5.26 - 5.57 (m, 1H), 7.13 (t, 2H), 7.32 - 7.45 (m, 4H), 7.61 - 7.76 (m, 5H), 7.92 (dd, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.33 - 8.41 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)
[α]D 20: - 61.7° (DMSO中)
カラム:Chiralpak IC 3μm 100×4.6;流速:1,00mL/分;溶媒:A:エタノール;溶媒混合物:100%A。ラン時間:30分。保持時間:2.63分;UV 280nm;エナンチオマー比:97.3%:2.7%。
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 3.17 (s, 3H), 4.54 (s, 1H), 5.00 (q, 2H), 7.10 - 7.18 (m, 2H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 7.59 - 7.65 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.73 (s, 4H), 7.94 (dd, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.12 (d, 1H), 9.67 - 10.60 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 36.3° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 3.84 (s, 3H), 4.04 (dd, 2H), 4.33 - 4.45 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.08 - 7.18 (m, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.45 - 7.52 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.67 - 7.77 (m, 4H), 7.86 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.16 (br. s., 1H)
[α]D 20: - 42.5° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)エタナミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 4.03 - 4.75 (m, 5H), 5.23 - 5.60 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.19 - 7.32 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.91 (d, 1H), 8.25 - 8.42 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), 9.69 - 10.77 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 38.2° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−N−[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)エタナミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 2.23 (quin, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.00 (br. s., 2H), 4.25 - 4.42 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 7.07 - 7.18 (m, 2H), 7.19 - 7.28 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.08 (d, 1H), 10.19 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 43.8° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 1.80 (br. s., 4H), 3.45 (br. s., 4H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (s, 1H), 7.05 - 7.20 (m, 4H), 7.43 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.90 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 9.65 - 10.60 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 40.5° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)エタナミド
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 3.95 - 4.70 (m, 5H), 4.92 (q, 2H), 5.29 - 5.55 (m, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.33 - 7.44 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.92 (dd, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.17 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 32.5° (DMSO中)
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 検出シグナル): δ [ppm] = 1.81 (br. s., 4H), 3.44 (d, 4H), 4.53 (s, 1H), 4.89 (q, 2H), 7.14 (t, 2H), 7.22 - 7.34 (m, 2H), 7.49 (dd, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.91 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.13 (br. s, 1H)
[α]D 20: - 38.8° (DMSO中)
本発明はまた1種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を使用して、それを必要とする患者に投与することにより、所望の薬理学的効果を達成できる。本発明の目的で、患者は特定の状態または疾患の処置を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。それ故に、本発明は薬学的に許容される担体および薬学的に有効量の本発明の化合物またはその塩から成る医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、例えばは活性成分の有効活性と調和する濃度で患者に対し相対的に非毒性であり、かつ無害であり、故に担体に起因する何らかの副作用が活性成分の有益な効果を損なわない、担体である。薬学的に有効量の化合物は、例えばは処置する特定の状態に対して結果を生じるまたは影響を与える量である。本発明の化合物は当分野で周知の薬学的に許容される担体と、即時放出、遅延放出および持続放出製剤を含むあらゆる有効な慣用の投与単位形態を使用して、経口的に、非経腸的に、局所的に、経鼻的に、眼に、耳に、舌下に、直腸に、膣になどに投与できる。
酸性化剤(例は酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含むがこれらに限定されない);
滅菌IV溶液:所望の本発明の化合物の5mg/mL溶液を、滅菌、注射用水を使用して製造でき、pHを必要であるならば調節する。溶液を、滅菌5%デキストロースで投与用に1〜2mg/mLに希釈し、IV輸液として約60分間かけて投与する。
50mg/mLの所望の、水不溶性の本発明の化合物
5mg/mLナトリウムカルボキシメチルセルロース
4mg/mLTWEEN 80
9mg/mL塩化ナトリウム
9mg/mLベンジルアルコール
本発明の化合物を唯一の薬剤としてまたは組み合わせが許容されない有害作用を起こさないならば1種以上の他の薬剤と組み合わせて投与できる。本発明はまたこのような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物を知られた抗過増殖剤または他の適応剤(indication agents)など、ならびにそれらの混合物および組み合わせと組み合わせて投与できる。他の適応剤は抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的反応修飾物質または抗ホルモン類を含むがこれらに限定されない。
(1)いずれかの薬剤単独での投与と比較して、腫瘍の増殖抑制について良好な効果を生じるか、または腫瘍を消失させる、
(2)投与する化学療法剤の少ない量の投与を可能にする、
(3)単独薬剤での化学療法およびある種の他の組み合わせ治療で観察されるよりも少ない薬理学的複合有害作用により患者が良好な耐容性を示す化学療法処置を提供する、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて広いスペクトルの種々の癌のタイプの処置を提供する、
(5)処置患者の中で高い応答率を実現する、
(6)標準化学療法処置と比較して、処置患者の長い生存期間を可能にする、
(7)腫瘍進行までの期間を延長するおよび/または
(8)他の癌処置剤の組み合わせが拮抗作用を生じることが知られている例と比較して、これらの薬剤を単独で使用したときと少なくとも同程度良好な効果および耐容性結果を生じる。
本発明の異なる態様において、本発明の化合物は放射線に対して細胞を感作するために使用し得る。すなわち、細胞の放射線処置前に本発明の化合物で細胞を処置することにより、細胞が本発明の化合物での処置を何ら行わなかった細胞よりもDNA損傷および細胞死に感受性となる。一つの面において、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処置する。
本発明は哺乳動物過増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は細胞増殖および/または細胞分裂の阻止、遮断、減少、低下などにおよび/またはアポトーシスを生じるのに使用できる。この方法はヒトを含む処置を必要とする哺乳動物に、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝物、水和物、溶媒和物またはエステルなどを障害の処置に有効である量で投与することを含む。過増殖性障害は、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠位転移を含むがこれらに限定されない。これらの障害はまたリンパ腫、肉腫および白血病を含む。
本発明はまた卒中、心不全、肝腫大、心肥大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植拒絶反応の症状、敗血症性ショックまたは喘息を含むがこれらに限定されない異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性と関連する障害の処置方法にも関する。
本発明はまた過剰なおよび/または異常な血管形成と関連する障害および疾患の処置方法も提供する
過増殖性障害および血管新生障害の処置に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によりおよび哺乳動物における上記状態の処置の決定のための標準的薬理学的アッセイによりおよびこれらの結果とこれらの状態に使用される基地医薬の結果の比較により、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症の処置のために容易に決定できる。これらの状態の一つの処置に投与すべき活性成分の量は用いる特定の化合物および投与単位、投与方法、処置期間、処置する患者の年齢および性別および処置する状態の性質および程度のような考察に従い、広範囲に変わり得る。
ここに記載する試験実験例は本発明を説明するために提供し、本発明は示す実施例により限定されない。
培養腫瘍細胞(MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177;DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81;HeLa-MaTu、ヒト子宮頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin;HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頚部癌細胞、EPO-GmbH, Berlin;HeLaヒト子宮頚部腫瘍細胞、ATCC CCL-2;B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475)を、5000細胞/ウェル(MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR)、3000細胞/ウェル(NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa)または1000細胞/ウェル(B16F10)の密度で、96ウェルマルチタイタープレートに、200μLの10%ウシ胎児血清添加各増殖培地中で平板培養した。24時間後、1プレートの細胞(0点プレート)をクリスタル・バイオレット(下記参照)で染色し、他方、他のプレートの培地を新鮮培養培地(200μL)に置き換えて、そこに種々の濃度(0μM、ならびに0.01〜30μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5%であった)で試験化合物を添加した。細胞を4日間、試験物質存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタル・バイオレットで染色することにより決定した。細胞を測定点あたり20μLの11%グルタルアルデヒド溶液を添加することにより、15分間、室温で固定した。固定細胞の水での3回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、測定点あたり100μLの0.1%クリスタル・バイオレット溶液(pH3.0)を添加することにより染色した。染色細胞の水での3回洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。色素を測定点あたり100μLの10%酢酸溶液の添加により溶解させた。吸光度を595nmの波長で測光法により決定した。細胞数の変化(%)を、測定値を0点プレートの吸光度(=0%)および未処置(0μm)細胞(=100%)の吸光度値に対して標準化することにより、計算した。IC50値を、自社製ソフトウエアを使用する4パラメータフィットの手段により決定した。
ヒトキナーゼMps−1はビオチニル化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出を、ドナーとしてのユーロピウム標識抗ホスホ−セリン/スレオニン抗体からアクセプターとしての架橋アロフィコシアニンで標識したストレプトアビジン(SA−XLent)への時間分解蛍光共鳴エネルギー移動(TR−FRET)により達成する。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それ故に、350nmで励起後の620nmおよび665nmの蛍光放出をViewlux TR-FRETリーダー(PerkinElmer LAS, Rodgau-Juegesheim, Germany)で測定した。“ブランク補正標準化比”(Viewlux特異的読み出しであり、ブランクおよびEu−ドナークロストークが比率計算前に665nmシグナルから減算されている、665nmおよび622nmの放出の伝統的比に類似)を、リン酸化基質の量の指標として取った。データを標準化した(阻害剤なしの酵素反応=0%阻害、酵素以外の他の全てのアッセイ要素=100%阻害)。試験化合物を同じマイクロタイタープレートで、20μM〜1nMの範囲の10種の濃度(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、連続1:3希釈により100倍濃縮原液のレベルでアッセイ前に連続希釈により調製)で、各濃度について2回測定し、IC50値を、自社製ソフトウエアを使用する4パラメータフィットの手段により決定した。
紡錘体形成チェックポイントは有糸分裂中の染色体の適切な分離を確実にする。有糸分裂に入ると、染色体はセリン10上のヒストンH3のリン酸化が附随する縮合を始める。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化が分裂後期および分裂終期初期の終わりに始まる。従って、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用できる。ノコダゾールは微小管脱安定化物質である。故に、ノコダゾールは微小管動態を妨害し、紡錘体形成チェックポイントを移動させる。細胞は有糸分裂のG2/M移行時に停止し、セリン10上のヒストンH3リン酸化を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイント阻害はノコダゾール存在下の有糸分裂遮断を無効にし、細胞は早まって有糸分裂を完了させる。この変化を、セリン10上のヒストンH3がリン酸化された細胞の減少により検出する。この減少を本発明の化合物が有糸分裂成功(breakthrough)を誘発する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
(インビボ肝臓血液クリアランス(CL)および最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)の計算を含む)
試験化合物のインビトロでの代謝安定性を、これらの1μMを、100mMリン酸緩衝液、pH7.4(NaH2PO4×H2O+Na2HPO4×2H2O)中、タンパク質濃度0.5mg/mLの肝ミクロソーム懸濁液と、37℃でインキュベートすることにより測定した。リン酸緩衝液、pH7.4中1.2mg NADP、3IU グルコース−6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、14.6mg グルコース−6−ホスフェートおよび4.9mg MgCl2を含む補因子混合物の添加により反応を活性化させた。インキュベーション中の有機溶媒の限度を<0.2%ジメチルスルホキシド(DMSO)および<1%メタノールとした。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁液を連続的に振盪させ、一定量を2分、8分、16分、30分、45分および60分に採り、そこに等体積の冷メタノールを即座に添加した。サンプルを−20℃で一夜凍結させ、続いて15分、3000rpmで遠心分離し、上清をAgilent 1200 HPLC系でLCMS/MS検出を用いて分析した。
・ 10μM ATP濃度を用いてMps−1キナーゼアッセイで決定したIC50(上記のとおり)が1nM以下である。
・ 2mM ATP濃度を用いてMps−1キナーゼアッセイで決定したIC50(上記のとおり)が10nM未満である。好ましい化合物のIC50は5nMより低くさえある。より好ましい化合物のIC50は3nMより低くさえある。最も好ましい化合物のIC50は2nMより低くさえある。
・ ラットにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)(上記のとおりラット肝ミクロソームにより決定)が50%より高い。好ましい化合物のFmaxは70%より高くさえある。より好ましい化合物のFmaxは80%より高くさえある。
・ イヌにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)(上記のとおりイヌ肝ミクロソームにより決定)は45%より高い。好ましい化合物のFmaxは52%より高くさえある。より好ましい化合物のFmaxは70%より高くさえある。
・ ヒトにおける最大経口バイオアベイラビリティ(Fmax)(上記のとおりヒト肝ミクロソームにより決定)は45%より高い。好ましい化合物のFmaxは60%より高くさえある。より好ましい化合物のFmaxは85%より高くさえある。
・ HeLa細胞増殖アッセイにおいて決定したIC50(上記のとおり)は600nM未満である。好ましい化合物のIC50は400nM未満でさえある。より好ましい化合物のIC50は200nM未満でさえある。最も好ましい化合物のIC50は100nM未満でさえある。
Claims (26)
- 一般式(I)
R1は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R2は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
R3は水素原子を表し;
R4は水素原子を表し;
R5は水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し;
R5aはC1−C4−アルコキシ−、ハロ−C1−C4−アルコキシ−、C1−C4−アルキルから選択される基を表し;
R5bは−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7、−N(R7)C(=O)OR8、R7−S(=O)2−から選択される基を表し;
R6は
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示し;
該基は同一または異なる1個以上のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく;
R7はC1−C3−アルキル基またはシクロプロピル基を表し;
R8は水素原子またはC1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基を表し、
ここで、該C1−C6−アルキル基またはC3−C6−シクロアルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8はそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子、C1−C3−アルキル基、ハロ−C1−C3−アルキル基またはC1−C3−アルコキシ基で置換されていることもあり;
R9はC1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、−N(H)R8;−N(R7)R8、N(H)(R8)−C1−C3−アルキル−、N(R7)(R8)−C1−C3−アルキル−から選択される基を表し;
QはCHまたはNを表す。]
の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R5が水素原子を表す;
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - QがCHを表す;
請求項1または2に記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R5aがC1−C2−アルコキシ−、ハロ−C1−C2−アルコキシ−から選択される基を表す;
請求項1〜3のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R6が
ここで、*は該基の分子の残りの部分との結合点を示す;
請求項1〜4のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R9がメチル−、ヒドロキシ−C1−C2−アルキル−、−NH2、−N(R10)R10、−C1−C2−アルキル−N(R10)R10から選択される基を表し;
R10が水素原子またはメチル基を表す;
請求項1〜5のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R9がメチル−、ヒドロキシ−メチル−、−NH2から選択される基を表す;
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R5bが−C(=O)N(H)R8、−C(=O)NR8R7から選択される基を表し;
R7がC1−C3−アルキル基を表し;
R8が水素原子またはC1−C3−アルキル基を表し;
ここで、該C1−C3−アルキル基は1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく;
または
R7およびR8がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表し、これは同一または異なる1個以上のハロゲン原子で置換されていることもある;
請求項1〜7のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R5bが−N(R7)C(=O)OR8基を表し;
R7およびR8がそれらが結合している分子フラグメントと一体となって4〜6員ヘテロ環式環を表す;
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - R5bがR7−S(=O)2基を表し;
R7がC1−C3−アルキル基を表す;
請求項1〜6のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - 次のものからなる群から選択される化合物:
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)−N−[4−(2−{[2−エトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシベンズアミド、
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ベンズアミド、
(2R)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(2R)−N−[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド、
4−{[6−(4−{[(2R)−2−(4−フルオロフェニル)プロパノイル]アミノ}フェニル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル]アミノ}−3−メトキシ−N,N−ジメチルベンズアミド、
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(2R)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)プロパンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−{4−[2−({4−[(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}プロパンアミド、
(2R)−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシ−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]プロパンアミド、
(2S)−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロパンアミド、
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(メチルスルホニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド、
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド、
(2R)−2−アミノ−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−メトキシフェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)エタナミド、
(2R)−2−アミノ−N−[4−(2−{[4−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−2−メトキシフェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]−2−(4−フルオロフェニル)エタナミド、
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[2−メトキシ−4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド、
(2R)−2−アミノ−N−{4−[2−({4−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)カルボニル]−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル}アミノ)[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル]フェニル}−2−(4−フルオロフェニル)エタナミドおよび
(2R)−2−アミノ−2−(4−フルオロフェニル)−N−[4−(2−{[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェニル]アミノ}[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル)フェニル]エタナミド、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、
一般式(5)
の中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y
(5a)
[式中、R2は請求項1〜7のいずれかにおいて一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Yは脱離基を表す。]
の化合物と反応させ、一般式(I)の化合物を得る、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(5)
の中間体化合物を、一般式(5a):
R2−Y
(5a)
[式中、R2は請求項1〜7のいずれかにおいて一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Yは脱離基を表す。]
のアリール化合物を反応させ、一般式(Ia)
の化合物を得て、そして
場合により、式(I)
の化合物を式(Ib)
の化合物から分離する、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(7)
の中間体化合物を、一般式(7a)
R1b−X
(7a)
(ここで、R1b−Xは
を表す)
の化合物と反応させ、一般式(I)の化合物を得る、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(7)
の中間体化合物を、一般式(7a)
の化合物と反応させ、一般式(Ia)
場合により、式(I)
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(4)
の中間体化合物を、一般式:
R1−Z
[式中、R1は請求項1〜7のいずれかに定義したとおりであり、Zはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
の化合物と反応させ、一般式(I)の化合物を得る、方法。 - 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造方法であって、一般式(4)
の中間体化合物を、一般式:
R1−Z
[式中、R1は
R6およびR9は請求項1〜7のいずれかに定義したとおりであり、
Zはボロン酸またはボロン酸エステルを表す。]
の化合物と反応させ、一般式(Ia)
場合により、式(I)
- 疾患の処置または予防に使用するための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- − 1種以上の請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物;および
− タキサン類;エポチロン類;ミトキサントロン;プレドニゾロン;デキサメサゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イホスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara−C;2−クロロ−2’−デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン類;ボルテゾミブ;白金誘導体;クロラムブシル;メトトレキサート;およびリツキシマブから選択される1種以上の薬剤
を含む、医薬組み合わせ剤。 - 前記タキサン類がドセタキセル、パクリタキセル、またはタキソールであり;前記エポチロン類がイクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロンであり;前記抗アンドロゲン類がフルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミドであり;前記白金誘導体がシスプラチンまたはカルボプラチンである、請求項20に記載の医薬組み合わせ剤。
- 疾患の予防用医薬または処置用医薬の製造のための、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の使用。
- 該疾患が制御されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Mps−1により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
- 制御されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Mps−1により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される疾患の予防または処置のための、請求項19に記載の医薬組成物。
- 該疾患が制御されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞免疫応答または不適切な細胞炎症性応答に関し、Mps−1により仲介される疾患、血液腫瘍、固形腫瘍、および前記腫瘍の転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頚部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部腫瘍、消化器腫瘍、内分泌腫瘍、乳房腫瘍および婦人科腫瘍、腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに前記腫瘍および肉腫の転移からなる群から選択される、請求項22に記載の使用。
- 請求項1〜11のいずれかに記載の化合物の製造のための、
(a)一般式(5)
の化合物、または
(b)一般式(7)
の化合物、または
(c)一般式(4)
の化合物の使用。
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