KR20140105552A

KR20140105552A - 치환된 트리아졸로피리딘 및 ttk 억제제로서의 그의 용도

Info

Publication number: KR20140105552A
Application number: KR1020147019041A
Authority: KR
Inventors: 폴커 슐츠; 더크 코세문트; 안트예 마그렛 베그너; 게르하트 지마이스터; 데틀레프 스퇴키흐트; 미카엘 브루에닝
Original assignee: 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하; 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2011-12-12
Filing date: 2012-12-10
Publication date: 2014-09-01
Also published as: UA112096C2; RU2632464C1; SG11201402820SA; CN104114552B; CR20140275A; JO3111B1; ZA201404031B; US20150210683A1; EP2791136B1; UY34515A; CA2858683A1; CY1116958T1; AP2014007731A0; PE20141597A1; MX2014007057A; IL232930A0; HRP20151103T1; PT2791136E; AP4017A; CN104114552A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 명세서 및 청구항에 주어진 바와 같다.

Description

치환된 트리아졸로피리딘 및 TTK 억제제로서의 그의 용도 {SUBSTITUTED TRIAZOLOPYRIDINES AND THEIR USE AS TTK INHIBITORS}

본 발명은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 Mps-1 (단극성 스핀들 1) 키나제 (또한 티로신 트레오닌 키나제, TTK로도 공지됨)를 억제하는 화학적 화합물에 관한 것이다. Mps-1은 유사분열 체크포인트 (또한 스핀들 체크포인트, 스핀들 어셈블리 체크포인트로도 공지됨)의 활성화에서 주요한 역할을 하고 이에 따라 유사분열 동안 적절한 염색체 분리를 보장하는 이중 특이성 Ser/Thr 키나제이다 (문헌 [Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93]). 모든 분열 세포는 복제된 염색체의 2개의 딸세포로의 동일한 분리가 보장되어야 한다. 유사분열로의 진입시에, 염색체는 그의 동원체에서 스핀들 장치의 미세소관에 부착된다. 유사분열 체크포인트는 미부착 동원체가 존재하는 한 활성이고 유사분열 세포가 후기로 진입하여 미부착 염색체가 있는 채로 세포 분열이 완료되는 것을 방지하는 감시 메카니즘이다 (문헌 [Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93]). 모든 동원체가 유사분열 방추와 정확한 정중배열 방식, 즉 양극 방식으로 부착되면, 체크포인트가 충족되고, 세포는 후기에 진입하고 유사분열이 진행된다. 유사분열 체크포인트는 MAD (유사분열 정지 결함체, MAD 1-3) 및 Bub (벤즈이미다졸에 의해 탈억제된 버딩, Bub 1-3) 패밀리의 구성원, 운동 단백질 CENP-E, Mps-1 키나제 뿐만 아니라 다른 성분을 포함하는 수많은 필수 단백질의 복합 네트워크로 구성되며, 이들 중 다수는 증식하는 세포 (예를 들어, 암 세포) 및 조직에서 과다발현된다 (문헌 [Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10]). 유사분열 체크포인트 신호전달에서 Mps-1 키나제 활성의 본질적인 역할은 Mps-1 키나제의 shRNA-침묵, 화학적 유전학 뿐만 아니라 화학적 억제제에 의해 나타났다 (문헌 [Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72]).

감소되었으나 불완전한 유사분열 체크포인트 기능이 이수성 및 종양발생과 연관된다는 충분한 증거가 있다 (문헌 [Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14]). 대조적으로, 유사분열 체크포인트의 완전한 억제는 심각한 염색체 오분리 및 종양 세포에서의 아폽토시스 유도를 유발하는 것으로 인식되어 있다 (문헌 [Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81]).

따라서, Mps-1 키나제 또는 유사분열 체크포인트의 다른 성분의 약리학적 억제를 통한 유사분열 체크포인트 폐기는 고형 종양, 예컨대 암종 및 육종, 및 백혈병 및 림프성 악성종양을 비롯한 증식성 장애 또는 탈제어된 세포 증식과 연관된 다른 장애의 치료에 대한 새로운 접근법을 제시한다.

Mps-1 키나제에 대한 억제 효과를 나타내는 다양한 화합물이 선행 기술에 개시되어 있다:

WO 2009/024824 A1은 증식 장애의 치료를 위한 Mps-1의 억제제로서의 2-아닐리노퓨린-8-온을 개시하고 있다. WO 2010/124826 A1은 Mps-1 키나제의 억제제로서의 치환된 이미다조퀴녹살린 화합물을 개시하고 있다. WO 2011/026579 A1은 Mps-1 억제제로서의 치환된 아미노퀴녹살린을 개시하고 있다.

치환된 트리아졸로피리딘 화합물이 다양한 질환의 치료 또는 예방에 대해 개시되어 있다:

WO 2008/025821 A1 (셀좀 (유케이) 리미티드(Cellzome (UK) Ltd))은 면역학적, 염증성 또는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방을 위한, 키나제 억제제, 특히 ITK 또는 PI3K의 억제제로서의 트리아졸 유도체에 관한 것이다. 상기 트리아졸 유도체는 위치 2에 아미드, 우레아 또는 지방족 아민 치환기를 보유하는 것으로서 예시되어 있다.

WO 2009/047514 A1 (캔서 리서치 테크놀로지 리미티드(Cancer Research Technology Limited))은 AXL 수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘 및 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-c]-피리미딘 화합물, 및 증식성 상태, 예컨대 암 등을 비롯한, AXL 수용체 티로신 키나제 기능 등의 억제에 의해 완화되는 AXL 수용체 티로신 키나제에 의해 매개되는 질환 및 상태의 치료에 관한 것이다. 상기 화합물은 5-위치에 치환기를 보유하고 2-위치에 치환기를 보유하는 것으로서 예시되어 있다.

WO 2009/010530 A1은 포스파티딜이노시톨 (PI) 3-키나제로서의 비시클릭 헤테로아릴 화합물 및 그의 용도를 개시하고 있다. 다른 화합물 중에서 또한 치환된 트리아졸로피리딘이 언급되어 있다.

WO 2009/027283 A1은 자가면역 질환 및 신경변성 질환의 치료를 위한 ASK (아폽토시스 신호-조절 키나제) 억제제로서의 트리아졸로피리딘 화합물 및 그의 용도를 개시하고 있다.

WO 2010/092041 A1 (포베아 파마슈티칼스 에스에이(Fovea Pharmaceuticals SA))은 선택적 키나제 억제제로서 유용한 것으로 여겨지는 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘, 이러한 화합물을 제조하는 방법 및 키나제-매개 장애를 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다. 상기 트리아졸 유도체는 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘의 6-위치에 2-클로로-5-히드록시페닐 치환기를 보유하는 것으로서 예시되어 있다.

WO 2011/064328 A1, WO 2011/063907 A1, 및 WO 2011/063908 A1 (바이엘 파마 아게(Bayer Pharma AG))은 [1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘 및 Mps-1 키나제의 억제제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.

WO 2011/064328 A1은 화학식 S2의 화합물을 개시하고 있다.

상기 식에서,

R¹은 아릴- 또는 헤테로아릴- 기이고; 여기서 아릴- 또는 헤테로아릴- 기는 특히 -N(H)C(=O)R⁶ 또는 -C(=O)N(H)R⁶으로 치환될 수 있고; 여기서 R⁶은 수소 또는 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고; C₁-C₆-알킬- 기는 할로-, 히드록실-, C₁-C₃-알킬, R₇O-로 임의로 치환된다. WO 2011/064328 A1은 하기 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물을 개시하고 있지 않다.

WO 2011/063907 A1은 화학식 S1의 화합물을 개시하고 있다.

상기 식에서,

R¹은 아릴 기이고 이는 1회 이상 치환되고; 여기서 1개 이상의 치환기는 특히 -N(H)C(=O)R⁶ 또는 -C(=O)N(H)R⁶일 수 있고; 여기서 R⁶은 C₃-C₆-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH₂)_q-(C₃-C₆-시클로알킬), -(CH₂)_q-(3- 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CH₂)_q-아릴 또는 -(CH₂)_q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R⁶은 임의로 치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R²는 치환 또는 비치환된 아릴- 또는 헤테로아릴- 기를 나타내고;

R³ 및 R⁴는 특히 수소일 수 있고;

R⁵는 치환 또는 비치환된 C₁-C₆-알킬 기를 나타낸다.

WO 2011/063908 A1은 화학식 S3의 화합물을 개시하고 있다.

상기 식에서,

R¹은 아릴 기이고 이는 1회 이상 치환되고; 여기서 1개 이상의 치환기는 특히 -N(H)C(=O)R⁶ 또는 -C(=O)N(H)R⁶일 수 있고; 여기서 R⁶은 특히 C₃-C₆-시클로알킬, 3- 내지 10-원 헤테로시클릴-, 아릴-, 헤테로아릴-, -(CH₂)_q-(C₃-C₆-시클로알킬), -(CH₂)_q-(3- 내지 10-원 헤테로시클릴), -(CH₂)_q-아릴 및 -(CH₂)_q-헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타내고, 여기서 R⁶은 임의로 치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R³ 및 R⁴는 특히 수소일 수 있고;

R⁵는 수소이다.

[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘 및 Mps-1 키나제 억제를 위한 그의 용도와 관련된 특허 출원들이 있지만, 본 특허 출원의 제출시에는 공개되지 않았다: EP 특허 출원 번호 11167872.8 및 11167139.2 뿐만 아니라 특허 출원 PCT/EP2011/059806의 대상은 화학식 S4의 화합물이다.

상기 식에서,

R¹은 특히 페닐- 기를 나타내고 이는 1회 이상 치환되고; 1개 이상의 치환기는 특히 -N(H)C(=O)R⁶일 수 있고; 여기서 R⁶는 특히 -(CH₂)_q-아릴일 수 있고, 여기서 R⁶는 임의로 치환되고, q는 0, 1, 2 또는 3이고;

R³ 및 R⁴는 특히 수소일 수 있고;

R⁵는 수소이다.

그러나, 상기 기재된 기술 현황은 본원에 기재되고 정의된 바와 같은, 및 이하에 "본 발명의 화합물"로 지칭된 바와 같은 본 발명의 화학식 I의 치환된 트리아졸로피리딘 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물, 염, 또는 이들의 혼합물, 또는 그의 약리학적 활성을 구체적으로 개시하지 않는다.

[1,2,4]-트리아졸로-[1,5-a]-피리딘과 관련된 상기 언급된 특허 출원은 주로 화합물의 반수 최대 억제 농도 (IC₅₀)에 의해 표현되는, Mps-1 키나제를 억제하는 화합물의 유효성에 초점을 맞춘다.

예를 들어, WO 2011/063908 A1에서 Mps-1 키나제의 억제에서의 유효성은 10 μM 아데노신 트리포스페이트 (ATP)의 농도를 갖는 Mps-1 키나제 검정으로 측정되었다.

포유동물에서 ATP의 세포 농도는 밀리몰 범위에 있다. 따라서 약물 물질이 세포 검정에서 항증식성 효과를 잠재적으로 달성하기 위해, 밀리몰 범위의 ATP의 농도, 예를 들어 2 mM ATP로 키나제 검정에서 Mps-1 키나제를 억제하는데 있어서 또한 유효하다는 것이 중요하다.

또한, 당업자가 알고 있는 바와 같이, 화합물의 약물유사성을 결정하는 더 많은 인자들이 있다. 전임상 개발의 목적은 인간 임상 시험 전에 예를 들어 안전성, 독성, 약동학 및 대사 파라미터를 평가하는 것이다.

화합물의 약물유사성을 평가하기 위한 하나의 중요한 요소는 대사 안정성이다. 화합물의 대사 안정성은 예를 들어 래트, 개 및/또는 인간으로부터의 간 마이크로솜의 현탁액과 함께 화합물을 인큐베이션함으로써 결정될 수 있다 (세부사항에 대해서는 실험 섹션 참조).

암의 치료를 위한 화합물의 약물유사성을 평가하기 위한 또 다른 중요한 인자는 예를 들어 HeLa 세포 증식 검정에서 결정될 수 있는 세포 증식의 억제이다 (세부사항에 대해서는 실험 섹션 참조).

놀랍게도 본 발명의 화합물은 다음을 특징으로 하는 것으로 밝혀졌다:

- 10 μM ATP의 농도로 Mps-1 키나제 검정에서 1 nM 이하의 (1 nM보다 더 강력한) IC₅₀, 및

- 2 mM ATP의 농도로 Mps-1 키나제 검정에서 10 nM 미만의 (10 nM보다 더 강력한) IC₅₀, 및

- 하기 기재된 바와 같은 래트 간 마이크로솜에 의해 결정된 50% 초과의 래트에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max), 및

- 하기 기재된 바와 같은 개 간 마이크로솜에 의해 결정된 45% 초과의 개에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max), 및

- 하기 기재된 바와 같은 인간 간 마이크로솜에 의해 결정된 45% 초과의 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max), 및

- 하기 기재된 바와 같은 HeLa 세포 증식 검정에서 600 nM 미만의 IC₅₀.

따라서, 본 발명의 화합물은 놀랍고 유리한 특성을 갖는다. 이러한 예상치 못한 발견이 본 선택 발명을 유발한다. 본 발명의 화합물은 그의 보다 우수한 특성 때문에 상기 언급된 선행 기술로부터 의도적으로 선택된다.

특히, 본 발명의 상기 화합물은 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1 키나제에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

R^5a는 C₁-C₄-알콕시-, 할로-C₁-C₄-알콕시-, C₁-C₄-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;

R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷, -N(R⁷)C(=O)OR⁸, R⁷-S(=O)₂-로부터 선택된 기를 나타내고:

R⁶은

기를 나타내고;

여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기를 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;

또는

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알킬- 또는 C₁-C₃-알콕시- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;

R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸; -N(R⁷)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 조합물, 질환의 치료 또는 예방을 위한 제약 조성물을 제조하기 위한 상기 화합물의 용도, 뿐만 아니라 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물에 관한 것이다.

본 명세서에 언급된 용어는 바람직하게는 하기 의미를 갖는다:

용어 "할로겐 원자" 또는 "할로-"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소-펜틸, 2-메틸부틸, 1-메틸부틸, 1-에틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 네오-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 2-에틸부틸, 1-에틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1,2-디메틸부틸 기, 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 기는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자 ("C₁-C₄-알킬") (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소-프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 기), 보다 특히 1, 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₁-C₃-알킬") (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필- 또는 이소-프로필 기)를 갖는다.

용어 "할로-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는, 용어 "C₁-C₆-알킬"이 상기 정의되어 있고, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알킬 기는, 예를 들어 -CF₃, -CHF₂, -CH₂F, -CF₂CF₃ 또는 -CH₂CF₃이다.

용어 "C₁-C₆-알콕시"는 바람직하게는, 화학식 -O-(C₁-C₆-알킬) (여기서, 용어 "C₁-C₆-알킬"은 상기 정의되어 있음)의 선형 또는 분지형, 포화, 1가 탄화수소 기, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시, 이소-펜톡시 또는 n-헥속시 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "할로-C₁-C₆-알콕시"는 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C₁-C₆-알콕시 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알콕시 기는, 예를 들어 -OCF₃, -OCHF₂, -OCH₂F, -OCF₂CF₃ 또는 -OCH₂CF₃이다.

용어 "C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 C₁-C₆-알콕시 기에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C₁-C₆-알콕시 기, 예를 들어 메톡시알킬, 에톡시알킬, 프로필옥시알킬, 이소-프로폭시알킬, 부톡시알킬, 이소-부톡시알킬, tert-부톡시알킬, sec-부톡시알킬, 펜틸옥시알킬, 이소-펜틸옥시알킬, 헥실옥시알킬 기 또는 그의 이성질체를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "할로-C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬"은 바람직하게는, 수소 원자 중 1개 이상이 할로겐 원자에 의해 동일하게 또는 상이하게 대체된, 상기 정의된 바와 같은 선형 또는 분지형, 포화, 1가 C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 할로겐 원자는 F이다. 상기 할로-C₁-C₆-알콕시-C₁-C₆-알킬 기는, 예를 들어 -CH₂CH₂OCF₃, -CH₂CH₂OCHF₂, -CH₂CH₂OCH₂F, -CH₂CH₂OCF₂CF₃ 또는 -CH₂CH₂OCH₂CF₃이다.

용어 "C₂-C₆-알케닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 이중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₂-C₃-알케닐")를 갖는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 상기 알케닐 기가 1개 초과의 이중 결합을 함유하는 경우에, 상기 이중 결합은 서로 단리된 형태이거나 공액되어 있을 수 있는 것으로 이해된다. 상기 알케닐 기는, 예를 들어, 비닐, 알릴, (E)-2-메틸비닐, (Z)-2-메틸비닐, 호모알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, (E)-부트-1-에닐, (Z)-부트-1-에닐, 펜트-4-에닐, (E)-펜트-3-에닐, (Z)-펜트-3-에닐, (E)-펜트-2-에닐, (Z)-펜트-2-에닐, (E)-펜트-1-에닐, (Z)-펜트-1-에닐, 헥스-5-에닐, (E)-헥스-4-에닐, (Z)-헥스-4-에닐, (E)-헥스-3-에닐, (Z)-헥스-3-에닐, (E)-헥스-2-에닐, (Z)-헥스-2-에닐, (E)-헥스-1-에닐, (Z)-헥스-1-에닐, 이소프로페닐, 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐, (E)-1-메틸프로프-1-에닐, (Z)-1-메틸프로프-1-에닐, 3-메틸부트-3-에닐, 2-메틸부트-3-에닐, 1-메틸부트-3-에닐, 3-메틸부트-2-에닐, (E)-2-메틸부트-2-에닐, (Z)-2-메틸부트-2-에닐, (E)-1-메틸부트-2-에닐, (Z)-1-메틸부트-2-에닐, (E)-3-메틸부트-1-에닐, (Z)-3-메틸부트-1-에닐, (E)-2-메틸부트-1-에닐, (Z)-2-메틸부트-1-에닐, (E)-1-메틸부트-1-에닐, (Z)-1-메틸부트-1-에닐, 1,1-디메틸프로프-2-에닐, 1-에틸프로프-1-에닐, 1-프로필비닐, 1-이소프로필비닐, 4-메틸펜트-4-에닐, 3-메틸펜트-4-에닐, 2-메틸펜트-4-에닐, 1-메틸펜트-4-에닐, 4-메틸펜트-3-에닐, (E)-3-메틸펜트-3-에닐, (Z)-3-메틸펜트-3-에닐, (E)-2-메틸펜트-3-에닐, (Z)-2-메틸펜트-3-에닐, (E)-1-메틸펜트-3-에닐, (Z)-1-메틸펜트-3-에닐, (E)-4-메틸펜트-2-에닐, (Z)-4-메틸펜트-2-에닐, (E)-3-메틸펜트-2-에닐, (Z)-3-메틸펜트-2-에닐, (E)-2-메틸펜트-2-에닐, (Z)-2-메틸펜트-2-에닐, (E)-1-메틸펜트-2-에닐, (Z)-1-메틸펜트-2-에닐, (E)-4-메틸펜트-1-에닐, (Z)-4-메틸펜트-1-에닐, (E)-3-메틸펜트-1-에닐, (Z)-3-메틸펜트-1-에닐, (E)-2-메틸펜트-1-에닐, (Z)-2-메틸펜트-1-에닐, (E)-1-메틸펜트-1-에닐, (Z)-1-메틸펜트-1-에닐, 3-에틸부트-3-에닐, 2-에틸부트-3-에닐, 1-에틸부트-3-에닐, (E)-3-에틸부트-2-에닐, (Z)-3-에틸부트-2-에닐, (E)-2-에틸부트-2-에닐, (Z)-2-에틸부트-2-에닐, (E)-1-에틸부트-2-에닐, (Z)-1-에틸부트-2-에닐, (E)-3-에틸부트-1-에닐, (Z)-3-에틸부트-1-에닐, 2-에틸부트-1-에닐, (E)-1-에틸부트-1-에닐, (Z)-1-에틸부트-1-에닐, 2-프로필프로프-2-에닐, 1-프로필프로프-2-에닐, 2-이소프로필프로프-2-에닐, 1-이소프로필프로프-2-에닐, (E)-2-프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-프로필프로프-1-에닐, (E)-1-프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-프로필프로프-1-에닐, (E)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-2-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (Z)-1-이소프로필프로프-1-에닐, (E)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, (Z)-3,3-디메틸프로프-1-에닐, 1-(1,1-디메틸에틸)에테닐, 부타-1,3-디에닐, 펜타-1,4-디에닐, 헥사-1,5-디에닐 또는 메틸헥사디에닐 기이다. 특히, 상기 기는 비닐 또는 알릴이다.

용어 "C₂-C₆-알키닐"은 바람직하게는, 1개 이상의 삼중 결합을 함유하고, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 특히 2 또는 3개의 탄소 원자 ("C₂-C₃-알키닐")를 함유하는 선형 또는 분지형, 1가 탄화수소 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C₂-C₆-알키닐 기는, 예를 들어, 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐, 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐, 펜트-1-이닐, 펜트-2-이닐, 펜트-3-이닐, 펜트-4-이닐, 헥스-1-이닐, 헥스-2-이닐, 헥스-3-이닐, 헥스-4-이닐, 헥스-5-이닐, 1-메틸프로프-2-이닐, 2-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-3-이닐, 1-메틸부트-2-이닐, 3-메틸부트-1-이닐, 1-에틸프로프-2-이닐, 3-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-4-이닐, 1-메틸펜트-4-이닐, 2-메틸펜트-3-이닐, 1-메틸펜트-3-이닐, 4-메틸펜트-2-이닐, 1-메틸펜트-2-이닐, 4-메틸펜트-1-이닐, 3-메틸펜트-1-이닐, 2-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-3-이닐, 1-에틸부트-2-이닐, 1-프로필프로프-2-이닐, 1-이소프로필프로프-2-이닐, 2,2-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-3-이닐, 1,1-디메틸부트-2-이닐 또는 3,3-디메틸부트-1-이닐 기이다. 특히, 상기 알키닐 기는 에티닐, 프로프-1-이닐 또는 프로프-2-이닐이다.

용어 "C₃-C₆-시클로알킬"은 바람직하게는, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 C₃-C₆-시클로알킬 기는, 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 또는 비시클릭 탄화수소 고리이다. 상기 시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 임의로 함유할 수 있으며 (예를 들어 시클로알케닐, 예컨대 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 또는 시클로헥세닐 기), 여기서 분자의 나머지 부분과 상기 고리 사이의 결합이 포화 또는 불포화일 수 있는 상기 고리의 임의의 탄소 원자에 대한 것일 수 있다.

용어 "헤테로시클릭 고리"는 용어 "4-, 5 또는 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리" 또는 "4- 내지 5-원 헤테로시클릭 고리"에 사용된 바와 같은, 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 정의에 사용된 바와 같은, 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭 질소 원자-함유 고리를 의미하며, 상기 질소 원자는 상기 헤테로시클릭 고리와 분자의 나머지 부분의 부착 지점인 것으로 이해되어야 한다. 상기 질소 원자-함유 고리는 O 및 C(=O)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 임의로 추가로 함유한다. 특히, 비제한적으로, 상기 질소 원자-함유 고리는 4-원 고리, 예컨대 예를 들어, 아제티디닐 고리, 또는 5-원 고리, 예컨대 예를 들어, 피롤리디닐 고리 또는 옥사졸리디노닐 고리, 또는 6-원 고리, 예컨대 예를 들어, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리일 수 있으며; 임의의 상기 언급된 질소 원자-함유 고리는 O 및 C(=O)로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자-함유 기를 추가로 함유할 수 있는 것으로 반복된다.

상기 언급된 바와 같이, 상기 질소 원자-함유 고리는 부분 불포화일 수 있고, 즉 이는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 예컨대 비제한적으로 예를 들어 2,5-디히드로-1H-피롤릴 고리이다.

용어 "3- 내지 10-원 헤테로시클로알킬"은 바람직하게는, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9개의 탄소 원자, 및 C(=O), O, S, S(=O), S(=O)₂, NH, NR" (여기서, R"는 C₁-C₆-알킬, C₃-C₆-시클로알킬, -C(=O)-(C₁-C₆-알킬) 또는 -C(=O)-(C₁-C₆-시클로알킬)을 나타냄)로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자-함유 기를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 1가, 모노- 또는 비시클릭 탄화수소 고리를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 상기 고리는 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있고 ("3- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"), 보다 특히 상기 고리는 4 또는 5개의 탄소 원자, 및 1개 이상의 상기 언급된 헤테로원자-함유 기를 함유할 수 있다 ("5- 내지 6-원 헤테로시클로알킬"). 상기 헤테로시클로알킬 고리는, 예를 들어 모노시클릭 헤테로시클로알킬 고리, 예컨대 옥시라닐, 옥세타닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 트리티아닐 또는 키누클리디닐 기이다. 임의로, 상기 헤테로시클로알킬 고리는 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있거나 (예를 들어, 4H-피라닐, 2H-피라닐, 3H-디아지리닐, 2,5-디히드로-1H-피롤릴, [1,3]디옥솔릴, 4H-[1,3,4]티아디아지닐, 2,5-디히드로푸라닐, 2,3-디히드로푸라닐, 2,5-디히드로티오페닐, 2,3-디히드로티오페닐, 4,5-디히드로-1,3-옥사졸릴, 4,4-디메틸-4,5-디히드로-1,3-옥사졸릴 또는 4H-[1,4]티아지닐 기), 또는 이는 벤조 융합될 수 있다.

용어 "아릴"은 바람직하게는, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 1가, 방향족 또는 부분 방향족, 모노- 또는 비- 또는 트리시클릭 탄화수소 고리 ("C₆-C₁₄-아릴" 기), 특히 6개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C₆-아릴" 기), 예를 들어 페닐 기 또는 비페닐 기, 또는 9개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C₉-아릴" 기), 예를 들어 인다닐 또는 인데닐 기, 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C₁₀-아릴" 기), 예를 들어 테트랄리닐, 디히드로나프틸 또는 나프틸 기, 또는 13개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C₁₃-아릴" 기), 예를 들어 플루오레닐 기, 또는 14개의 탄소 원자를 갖는 고리 ("C₁₄-아릴" 기), 예를 들어 안트라닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자 ("5- 내지 14-원 헤테로아릴" 기), 특히 5 또는 6 또는 9 또는 10개의 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는, 예컨대 산소, 질소 또는 황인 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 1가, 방향족, 모노- 또는 비시클릭 방향족 고리계를 의미하는 것으로 이해되며, 이는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있고, 또한 각 경우에 벤조축합될 수 있다. 특히, 헤테로아릴은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아-4H-피라졸릴 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴 등; 또는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등, 및 그의 벤조 유도체, 예컨대 예를 들어 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 이소퀴놀리닐 등; 또는 아조시닐, 인돌리지닐, 퓨리닐 등, 및 그의 벤조 유도체; 또는 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프트피리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 크산테닐 또는 옥세피닐 등으로부터 선택된다. 보다 특히, 헤테로아릴은 피리딜, 벤조푸라닐, 벤즈이속사졸릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 티에닐, 퀴놀리닐, 벤조티에닐, 피라졸릴 또는 푸라닐로부터 선택된다.

용어 "알킬렌"은 바람직하게는, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 탄화수소 쇄 (또는 "테더"), 즉 임의로 치환된 -CH₂- ("메틸렌" 또는 "단일 원 테더" 또는, 예를 들어 -C(CH₃)₂-), -CH₂-CH₂- ("에틸렌", "디메틸렌" 또는 "2-원 테더", 예를 들어 -CH(CH₃)₂-C(CH₃)₂-), -CH₂-CH₂-CH₂- ("프로필렌", "트리메틸렌" 또는 "3-원 테더", 예를 들어 -CH₂-C(H)(CH₃)-CH₂-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("부틸렌", "테트라메틸렌" 또는 "4-원 테더"), -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("펜틸렌", "펜타메틸렌" 또는 "5-원 테더") 또는 -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- ("헥실렌", "헥사메틸렌" 또는 "6-원 테더") 기를 의미하는 것으로 이해된다. 특히, 상기 알킬렌 테더는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 탄소 원자, 보다 특히 1 또는 2개의 탄소 원자를 갖는다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C₁-C₆-알킬", "C₁-C₆-할로알킬", "C₁-C₆-알콕시" 또는 "C₁-C₆-할로알콕시"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C₁-C₆"은 1 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C₁-C₆"이 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C₁-C₆, C₂-C₅, C₃-C₄, C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₁-C₆; 특히 C₁-C₂, C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₅, C₁-C₆; 보다 특히 C₁-C₄; "C₁-C₆-할로알킬" 또는 "C₁-C₆-할로알콕시"의 경우에는 보다 더 특히 C₁-C₂로 해석될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.

유사하게, 본원에 사용된 바와 같이, 본 명세서 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C₂-C₆-알케닐" 및 "C₂-C₆-알키닐"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C₂-C₆"은 2 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기 또는 알키닐 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C₂-C₆"은 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C₂-C₆, C₃-C₅, C₃-C₄, C₂-C₃, C₂-C₄, C₂-C₅; 특히 C₂-C₃으로 해석될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.

추가로, 본원에 사용된 바와 같이, 본 명세서 전반에 걸쳐, 예를 들어 "C₃-C₆-시클로알킬"의 정의의 문맥에서 사용된 용어 "C₃-C₆"은 3 내지 6개의 제한된 수의 탄소 원자, 즉 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬 기를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 상기 용어 "C₃-C₆"이 그에 포함된 임의의 하위 범위, 예를 들어 C₃-C₆, C₄-C₅, C₃-C₅, C₃-C₄, C₄-C₆, C₅-C₆; 특히 C₃-C₆으로 해석될 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.

본원에 사용된 용어 "이탈기"는 화학 반응에서 안정한 종으로서 결합 전자를 갖는 채로 대체되는 원자 또는 원자단을 지칭한다. 바람직하게는, 이탈기는 할로, 특히 클로로, 브로모 또는 아이오도, 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시, 노나플루오로부탄술포닐옥시, (4-브로모-벤젠)술포닐옥시, (4-니트로-벤젠)술포닐옥시, (2-니트로-벤젠)-술포닐옥시, (4-이소프로필-벤젠)술포닐옥시, (2,4,6-트리-이소프로필-벤젠)-술포닐옥시, (2,4,6-트리메틸-벤젠)술포닐옥시, (4-tert부틸-벤젠)술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시 및 (4-메톡시-벤젠)술포닐옥시를 포함하는 군으로부터 선택된다.

본원에 사용된 용어 "PG¹"은 히드록시 기에 대한 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999]에 기재된 TMS 기 또는 TBDPS 기를 지칭한다 (TMS = 트리메틸실릴, TBDPS = tert-부틸디페닐실릴).

본원에 사용된 용어 "PG²"는 아미노 기에 대한 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999]에 기재된 Boc 기를 지칭한다 (Boc = tert-부틸옥시카르보닐).

예를 들어 본 발명의 화학식의 화합물의 치환기 정의에서, 본원에 사용된 용어 "1회 이상"은 "1, 2, 3, 4 또는 5회, 특히 1, 2, 3 또는 4회, 보다 특히 1, 2 또는 3회, 보다 더 특히 1 또는 2회"를 의미하는 것으로 이해된다.

복수형 단어 화합물들, 염들, 다형체들, 수화물들, 용매화물들 등이 본원에 사용된 경우에, 이들은 또한 단일 화합물, 염, 다형체, 이성질체, 수화물, 용매화물 등을 의미하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 화합물은 목적하는 다양한 치환기의 위치 및 특성에 따라 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 비대칭 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 배위로 존재할 수 있다. 특정 경우에, 비대칭은 또한 주어진 결합, 예를 들어 명시된 화합물의 2개의 치환된 방향족 고리와 인접하는 중심 결합에 대한 제한된 회전으로 인해 존재할 수 있다.

고리 상의 치환기는 또한 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있다. 모든 이러한 배위가 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

바람직한 화합물은 보다 바람직한 생물학적 활성을 생성하는 화합물이다. 본 발명의 화합물의 분리된, 순수한 또는 부분 정제된 이성질체 및 입체이성질체 또는 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 물질의 정제 및 분리는 당업계에 공지된 표준 기술에 의해 달성될 수 있다.

광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포르술폰산이다. 부분입체이성질체의 혼합물은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서, 광학 활성 염기 또는 산은 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다양한 공정은, 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은 디아셀(Diacel)에서 제작된 것, 예를 들어 특히 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ이며, 모두 상용적으로 선택가능하다. 유도체화를 포함하거나 포함하지 않는 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질을 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.

서로 상이한 유형의 이성질체를 제한하기 위해, 문헌 [IUPAC Rules Section E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)]을 참조한다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 적합한 동위원소 변형체를 포함한다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 1개 이상의 원자가, 원자 번호는 동일하지만 자연에서 보통 또는 주로 발견되는 원자 질량과는 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 대체된 것으로 정의된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 각각 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 ²H (중수소), ³H (삼중수소), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I 및 ¹³¹I를 포함한다. 본 발명의 화합물의 특정 동위원소 변형체, 예를 들어 하나 이상의 방사성 동위원소, 예컨대 ³H 또는 ¹⁴C가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 삼중수소 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 발생되는 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있으므로, 일부 경우에 바람직할 수 있다. 본 발명의 화합물의 동위원소 변형체는 일반적으로 당업자에게 공지되어 있는 통상의 절차에 의해, 예컨대 적합한 시약의 적절한 동위원소 변형체를 사용하여 예시적 방법 또는 하기 실시예에 기재된 제법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 단일 입체이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 입체이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다. 본 발명의 화합물의 단일 입체이성질체, 예를 들어 단일 거울상이성질체 또는 단일 부분입체이성질체의 단리는 임의의 적합한 최신 기술 방법, 예컨대 크로마토그래피, 특히 예를 들어 키랄 크로마토그래피에 의해 달성될 수 있다.

추가로, 본 발명의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴 기로서 피라졸 모이어티를 함유하는 본 발명의 임의의 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체 또는 2H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 2종의 호변이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있거나, 또는 트리아졸 모이어티를 함유하는 화합물은, 예를 들어 1H 호변이성질체, 2H 호변이성질체 또는 4H 호변이성질체, 또는 심지어 임의의 양의 상기 1H, 2H 및 4H 호변이성질체의 혼합물, 즉 다음으로서 존재할 수 있다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 호변이성질체를 단일 호변이성질체로서, 또는 임의의 비의 상기 호변이성질체의 임의의 혼합물로서 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 1개 이상의 질소가 산화된 것으로 정의된 N-옥시드로서 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 N-옥시드를 포함한다.

본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 유용한 형태, 예컨대 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물, 염, 특히 제약상 허용되는 염, 및 공-침전물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 여기서 본 발명의 화합물은, 예를 들어 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 비 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우에, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 가능하다. 본 발명은 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.

추가로, 본 발명의 화합물은 유리 형태로, 예를 들어 유리 염기로서, 또는 유리 산으로서, 또는 쯔비터이온으로서 존재할 수 있거나, 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 상기 염은 통상적으로 제약학에 사용되는 임의의 염, 유기 또는 무기 부가염, 특히 임의의 제약상 허용되는 유기 또는 무기 부가염일 수 있다.

용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비-독성의 무기 또는 유기 산 부가염을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [S. M. Berge, et al. "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19]를 참조한다.

본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 쇄 또는 고리에 질소 원자를 보유하는, 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기 산, 예컨대 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 황산, 이황산, 인산 또는 질산과의 산 부가염, 또는 유기 산, 예컨대 예를 들어 포름산, 아세트산, 아세토아세트산, 피루브산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 부티르산, 헥산산, 헵탄산, 운데칸산, 라우르산, 벤조산, 살리실산, 2-(4-히드록시벤조일)-벤조산, 캄포르산, 신남산, 시클로펜탄프로피온산, 디글루콘산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 파모산, 펙틴산, 과황산, 3-페닐프로피온산, 피크르산, 피발산, 2-히드록시에탄술포네이트, 이타콘산, 술팜산, 트리플루오로메탄술폰산, 도데실황산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 나프탈린디술폰산, 캄포르술폰산, 시트르산, 타르타르산, 스테아르산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말산, 아디프산, 알긴산, 말레산, 푸마르산, D-글루콘산, 만델산, 아스코르브산, 글루코헵탄산, 글리세로인산, 아스파르트산, 술포살리실산, 헤미황산 또는 티오시안산과의 산 부가염일 수 있다.

추가로, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 또 다른 적합한 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학상 허용되는 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 N-메틸-글루카민, 디메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 리신, 디시클로헥실아민, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올과의 염이다. 추가로, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸 및 디부틸 술페이트; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 등과 같은 작용제로 4급화될 수 있다.

당업자는 추가로, 청구된 화합물의 산 부가염이 다수의 공지된 방법들 중 임의의 것을 통해 화합물을 적절한 무기 또는 유기 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 대안적으로, 본 발명의 산성 화합물의 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 다양한 공지된 방법을 통해 본 발명의 화합물을 적절한 염기와 반응시킴으로써 제조된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 염을 단일 염으로서, 또는 임의의 비의 상기 염의 임의의 혼합물로서 포함한다.

본원에 사용된 "생체내 가수분해성 에스테르"는 카르복시 또는 히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르, 예를 들어 인간 또는 동물 신체에서 가수분해되어 모 산 또는 알콜을 생성하는 제약상 허용되는 에스테르를 의미하는 것으로 이해된다. 카르복시에 적합한 제약상 허용되는 에스테르는, 예를 들어 알킬, 시클로알킬 및 임의로 치환된 페닐알킬, 특히 벤질 에스테르, C₁-C₆ 알콕시메틸 에스테르, 예를 들어 메톡시메틸, C₁-C₆ 알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C₃-C₈ 시클로알콕시-카르보닐옥시-C₁-C₆ 알킬 에스테르, 예를 들어 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C₁-C₆-알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물의 임의의 카르복시 기에서 형성될 수 있다.

히드록시 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 생체내 가수분해성 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대 포스페이트 에스테르 및 [알파]-아실옥시알킬 에테르, 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해의 결과로 모 히드록시기를 생성하는 관련 화합물을 포함한다. [알파]-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시메톡시를 포함한다. 히드록시를 위한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 본 발명은 모든 이러한 에스테르를 포함한다.

추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태 또는 다형체를 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 하나 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.

제1 측면에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷, -N(R⁷)C(=O)OR⁸, R⁷-S(=O)₂-로부터 선택된 기를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R¹은

로부터 선택된 기를 나타내고;

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R¹은

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R¹은

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R¹은

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 R^5a는 메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. Q는 바람직하게는 CH를 나타낸다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, 여기서 R^5a는 F₃C-CH₂-O-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. Q는 바람직하게는 CH를 나타낸다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

로부터 선택된 기를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R²는

를 나타내고,

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁵는 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁵는 수소 원자를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알콕시-, C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 C₁-C₂-알콕시-, 할로-C₁-C₂-알콕시-, C₁-C₂-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 C₁-C₃-알콕시-, 할로-C₁-C₃-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 C₁-C₂-알콕시-, 할로-C₁-C₂-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 메톡시- 또는 에톡시- 기를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 메톡시-, 에톡시-, F₃C-CH₂-O-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 메톡시-, F₃C-CH₂-O-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 메톡시-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5a는 F₃C-CH₂-O-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 R⁷-S(=O)₂-를 나타내고; 여기서 R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 R⁷-S(=O)₂- 기를 나타내고; 여기서 R⁷은 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸을 나타내고; 여기서 R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₃-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸을 나타내고; 여기서 R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₃-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직한 할로겐 원자는 F이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸을 나타내고; 여기서 R⁸은 -CH₃, -CF₃, -C₂H₅, -CH₂CF₃으로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)NR⁸R⁷을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬- 또는 할로-C₁-C₃-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)NR⁸R⁷을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬- 또는 할로-C₁-C₃-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)NR⁸R⁷을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -C(=O)NR⁸R⁷을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 플루오린 원자로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -N(R⁷)C(=O)OR⁸을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬- 또는 할로-C₁-C₃-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -N(R⁷)C(=O)OR⁸을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬- 또는 할로-C₁-C₃-알킬- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 -N(R⁷)C(=O)OR⁸을 나타내고; 여기서 R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는

H₃C-S(O)₂-, H₂N-C(O)-, (CH₃)₂N-C(O)-,

로부터 선택되고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는 H₃C-S(O)₂-를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R^5b는

를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁶은

기를 나타내고;

상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁷은 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₆-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고, 여기서 상기 C₁-C₃-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환된 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고; 여기서 R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 메틸-, HO-CH₂-, H₂N-CH₂-, -NH₂로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, R⁹는 메틸-, HO-CH₂-, -NH₂로부터 선택된 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 메틸- 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 HO-CH₂- 기를 나타내는것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R⁹는 -NH₂ 기를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 Q는 CH를 나타내는 것인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

당업자가 알고 있는 바와 같이, 화합물의 분자량은 종종 생체이용률에 영향을 주며; 예를 들어, 리핀스키(Lipinski)의 5 규칙을 참조한다 (문헌 [Lipinski, C.A.; Lombardo, F.; Dominy, B.W.; Feeney, P.J.; Adv. Drug Deliver. Rev. 1997, 23, 3]). 실험적으로 입증된 바와 같이 분자량 500에서 불량한 생체이용률을 갖는 화합물을 허용되는 값을 갖는 화합물로 분리하는 명확한 컷오프가 존재하지 않는다. 그러나, 보다 높은 생체이용률이 사실상 보다 낮은 분자량 (예를 들어 문헌 [Veber et al.,J. Med. Chem. 2002, 45, 2615-2623] 참조)과 연관되는 것으로 입증되었다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 분자량이 655 미만인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 분자량은 630 미만, 보다 바람직하게는 600 미만, 가장 바람직하게는 590 미만이다.

본 발명은 또한 상기 기재된 바람직한 실시양태의 임의의 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.

조합의 일부 예가 이하에 제공된다. 그러나, 본 발명은 이들 조합에 제한되지는 않는다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기를 나타내고,

또는

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고

R²는

를 나타내고

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R^5a는 C₁-C₂-알콕시-, 할로-C₁-C₂-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고;

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

R⁹는 메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고;

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;

또는

R⁹는 메틸-, 히드록시-메틸-, -NH₂로부터 선택된 기를 나타내고;

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷로부터 선택된 기를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₃-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;

또는

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R^5b는 -N(R⁷)C(=O)OR⁸ 기를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;

R⁹는 메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-, -NH₂, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고;

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R^5b는 R⁷-S(=O)₂- 기를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

여기서 상기 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되고;

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

를 나타내고,

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R⁶은

기를 나타내고;

R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;

R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고,

또는

R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내고;

Q는 CH 또는 N을 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

로부터 선택된 기를 나타내고;

R²는

를 나타내고,

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타내고;

R^5a는 메톡시-, 에톡시-, F₃C-CH₂-O-로부터 선택된 기를 나타내고;

R^5b는

H₃C-S(O)₂-, H₂N-C(O)-, (CH₃)₂N-C(O)-,

로부터 선택된 기를 나타내고;

Q는 CH를 나타낸다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은

로부터 선택된 기를 나타내고;

R²는

로부터 선택된 기를 나타내고;

R³은 수소 원자를 나타내고;

R⁴는 수소 원자를 나타내고;

R⁵는 수소 원자를 나타낸다.

본 발명은 상기 화학식 I의 화합물의 본 발명의 임의의 실시양태 내의 임의의 하위 조합에 관한 것으로 이해되어야 한다.

보다 더 특히, 본 발명은 하기 본 명세서의 실시예 섹션에 개시된 화학식 I의 화합물을 포괄한다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 본원의 실험 섹션에 기재된 바와 같은 단계를 포함하는 본 발명의 화합물의 제조 방법을 포함한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 중간체 화합물을

<화학식 5>

(상기 식에서, R¹, R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)

하기 화학식 5a의 아릴 화합물과 반응시켜

<화학식 5a>

(상기 식에서, R²는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)

하기 화학식 I의 화합물을 제공하는,

<화학식 I>

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5의 중간체 화합물을

<화학식 5>

(상기 식에서, R⁵, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)

하기 화학식 5a의 아릴 화합물과 반응시켜

<화학식 5a>

하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,

<화학식 Ia>

(상기 식에서, R², R⁵, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)

임의로: 하기 화학식 I의 화합물을

<화학식 I>

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같음)

하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,

<화학식 Ib>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 중간체 화합물을

<화학식 7>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R^1a는 -NH₂ 치환기가 파라 위치로 결합되어 있는 페닐 기임)

하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜

<화학식 7a>

(상기 식에서, R^1b-X는

를 나타내고,

여기서 R⁹ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 그를 통해 R^1b-X 화합물 (7a)의 R^1b가 화합물 (7)의 페닐 기 R^1a에 결합된 -NH₂ 치환기 상에, 예를 들어 아미드 커플링 반응과 같은 커플링 반응을 통해 커플링될 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어 -OH, -O-C₁-C₆-알킬 기 또는 할로겐 원자)임)

하기 화학식 I의 화합물을 제공하는,

<화학식 I>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 7>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R^1a는 -NH₂ 치환기가 파라 위치로 결합되어 있는 페닐 기를 나타냄)

하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜

<화학식 7a>

(상기 식에서, R^1b-X는

를 나타내고,

여기서 R⁹ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 그를 통해 R^1b-X 화합물 (7a)의 R^1b가 화합물 (7)의 페닐 기 R^1a에 결합된 -NH₂ 치환기 상에, 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM, NMP 또는 그의 혼합물 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 및 염기, 예컨대 예를 들어 중탄산나트륨을 사용하는 아미드 커플링 반응과 같은 커플링 반응을 통해 커플링될 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어 -OH)임)

하기 화학식 I의 화합물을 제공하는,

<화학식 I>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 7의 중간체 화합물을

<화학식 7>

하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜

<화학식 7a>

(상기 식에서, R^1b-X는

를 나타내고,

여기서 R⁹ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 그를 통해 R^1b-X 화합물 (7a)의 R^1b가 화합물 (7)의 페닐 기 R^1a에 결합된 -NH₂ 치환기 상에, 예를 들어 아미드 커플링 반응과 같은 커플링 반응을 통해 커플링될 수 있는 적합한 치환기 (예를 들어 -OH, -O-C₁-C₆-알킬 기 또는 할로겐 원자)임)

하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,

<화학식 Ia>

임의로: 하기 화학식 I의 화합물을

<화학식 I>

하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,

<화학식 Ib>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 4의 중간체 화합물을

<화학식 4>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)

하기 화학식의 화합물과 반응시켜

(상기 식에서, R¹은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Z는 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와 같은 적합한 관능기를 나타냄)

하기 화학식 I의 화합물을 제공하는,

<화학식 I>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

<화학식 4>

하기 화학식의 화합물과 반응시켜

(상기 식에서, R¹은

를 나타내고,

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,

Z는 예를 들어 보론산 또는 보론산 에스테르와 같은 적합한 관능기를 나타냄)

하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,

<화학식 Ia>

임의로: 화학식 I의 화합물을

<화학식 I>

하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,

<화학식 Ib>

상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

설명 목적을 위해:

하기 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물 및 하기 화학식 Ic의 화합물의 임의의 비의 혼합물이다.

<화학식 Ia>

<화학식 Ib>

<화학식 Ic>

통상적으로, 화학식 Ia의 화합물은 라세미 혼합물이며, 이는 이것이 동일한 양의 화학식 Ib의 화합물 및 화학식 Ic의 화합물을 함유하는 것을 의미한다. 그러나, 이것은 라세미 혼합물에 제한되어서는 안되며, 임의의 비를 가질 수 있다.

이는 하기 모이어티를 포함하는 다른 화합물에도 동일하게 적용된다:

; 여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

추가 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 제조에 유용한, 특히 본원에 기재된 방법에 유용한 중간체 화합물을 포괄한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 5의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다:

<화학식 5>

상기 식에서, R¹, R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 하기 중간체 화합물의 용도를 포괄한다:

(a) 하기 화학식 5의 중간체 화합물:

<화학식 5>

또는

(b) 하기 화학식 7의 중간체 화합물:

<화학식 7>

또는

(c) 하기 화학식 4의 중간체 화합물:

<화학식 4>

당업자가 인식하고 있는 바와 같이, 상기 기재된 방법은 예를 들어 보호기의 도입 및 보호기의 절단과 같은 추가의 단계를 포함할 수 있다. 특히, R¹ 또는 R⁹가 H₂N- 기 또는 HO- 기를 포함하는 경우에, 이들 기는 통상적으로 각각의 커플링 반응 전에, 본원에 기재된 바와 같이 적합한 보호기 PG¹ 및 PG²에 의해 보호될 것이다. 보호기는 커플링 반응 후에 제거될 것이다.

실험 섹션

하기 표는 본 단락 및 실시예 섹션에서 사용된 약어를 열거한다. NMR 피크 형태는 이들이 스펙트럼에 나타난 바와 같이 언급되며, 가능한 더 높은 차원의 효과는 고려하지 않았다.

하기 기재된 반응식 및 절차는 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 일반적인 합성 경로를 예시하는 것이며, 제한하려는 의도가 아니다. 반응식에 예시된 바와 같은 변환 순서를 다양한 방식으로 변형할 수 있음이 당업자에게 명백하다. 따라서, 반응식에 예시된 변환 순서는 제한하려는 의도가 아니다. 또한, 특히 R¹ 또는 R²의 임의의 치환기의 상호전환은 예시된 변환 전 및/또는 후에 달성될 수 있다. 이러한 변환은, 예컨대 보호기의 도입, 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응일 수 있다. 이러한 변환은 치환기의 추가의 상호전환을 가능하게 하는 관능기를 도입하는 것을 포함한다. 적절한 보호기 및 그의 도입 및 절단은 당업자에게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조). 구체적 예는 후속 단락에 기재되어 있다.

제1 반응식은 하기 개략화되어 있다:

본 발명의 화학식 I의 화합물의 합성

<반응식 1>

반응식 1에서:

R¹은

를 나타내고;

R^1a는 -NH₂ 치환기 또는 보호된 아미노 기 (상기 정의된 바와 같은 PG²에 의해, 예를 들어 Boc 기에 의해 보호됨)가 파라 위치로 결합 되어있는 페닐 기이고;

R^1b는

를 나타내고;

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분과의 부착 지점을 나타내고;

R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고;

R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, 여기서 R⁹가 OH 또는 NH₂ 모이어티를 포함하는 경우에, R⁹는 당업자에게 공지된 바와 같이 (예를 들어 실시예01.10 및 실시예01.11 뿐만 아니라 중간체 Int08.143 및 Int08.150 참조) 각각의 보호기 (본원에 정의된 바와 같은 PG¹ 또는 PG²에 의해 보호됨)를 나타내고;

X는 그를 통해 R^1b-X의 R^1b 기가 R^1a의 페닐 기에 결합된 -NH₂ 치환기 상에 커플링 반응을 통해 커플링되어 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어 -OH 또는 -O-C₁-C₆-알킬 기 또는 할로겐 원자)를 나타내고;

Y는 예컨대 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타내고;

Z는 그를 통해 R¹-Z 화합물의 R¹이 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 화합물 (4)의 Y-보유 탄소 원자 상에 커플링 반응에 의해 커플링되어 상기 Y를 상기 R¹ 모이어티로 대체할 수 있는 적합한 관능기를 나타낸다.

R¹이

인 경우에,

하기 화학식 Ib의 각각의 대장체로부터

<화학식 Ib>

하기 화학식 Ic의 목적 화합물을 분리하기 위해

<화학식 Ic>

하기 반응 단계 후에, 분리 단계가 요구될 수 있다:

(4) → (I),

(5) → (I) 및

(7) → (I).

광학 이성질체는 통상적인 공정에 따른 라세미 혼합물의 분해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용한 부분입체이성질체 염의 형성 또는 공유결합 부분입체이성질체의 형성에 의해 수득될 수 있다. 부분입체이성질체의 혼합물은 그의 물리적 및/또는 화학적 차이를 기초로 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 그의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이어서 광학 활성 이성질체는 분리된 부분입체이성질체 염으로부터 또는 공유결합 부분입체이성질체로부터 유리된다. 광학 이성질체의 분리를 위한 다른 공정은, 거울상이성질체의 분리를 최대화하도록 최적으로 선택된, 통상적인 유도체화의 존재 또는 부재 하에, 키랄 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 HPLC 칼럼)의 사용을 포함한다. 적합한 키랄 HPLC 칼럼은, 모두 통상적으로 선택가능한 많은 것들 중에도 예를 들어 키라셀(Chiracel) OD 및 키라셀 OJ가 있다. 유도체화의 존재 또는 부재 하에 효소적 분리가 또한 유용하다. 본 발명의 광학 활성 화합물은 마찬가지로 (예를 들어 문헌 [Jiang, Y; Chen, CA; Lu, K; Daniewska, I; De Leon, J; Kong, R; Forray, C; Li, B; Hegde, LG; Wolinsky, TD; Craig, DA; Wetzel, JM; Andersen, K; Marzabadi, MR : J. Med. Chem. 2007, 50, 3870])에 기재된 바와 같은 광학 활성 출발 물질 또는 키랄 보조제를 이용하는 키랄 합성에 의해 수득될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 반응식 1에 도시된 절차에 따라 합성될 수 있다.

화학식 R²-Y의 다수의 아릴 할라이드는 상업적으로 수득될 수 있다. 구조 R^1a-Z 및 R¹-Z의 시약은, 예를 들어 아릴 보론산 또는 아릴 보론산 에스테르일 수 있다. 구조 R^1a-Z 및 R¹-Z의 다수의 이러한 시약은 또한 상업적으로 입수가능하다. 구조 R^1a-Z 및 R¹-Z의 시약은 아릴 할라이드로부터 제조될 수 있다 [예를 들어, 문헌 [K.L. Billingslay, T.E. Barde, S.L Buchwald, Angew. Chem. 2007, 119, 5455 또는 T.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34] 참조].

당업자는 화학식 1의 적합한 3,4,6-치환된 5-할로-피리딘-2-일아민을 합성하기 위한 다수의 전례 방법이 있으며; 일부 3,4,6-치환된 5-할로-피리딘-2-일아민이 상업적으로 입수가능하다는 것을 인지할 것이다.

화학식 1의 적합하게 치환된 5-할로-피리딘-2-일아민 중간체는 실온 내지 용매의 비점 범위의 온도, 바람직하게는 실온에서, 적합한 옥시카르보닐이소티오시아네이트, 예컨대 예를 들어 에톡시카르보닐이소티오시아네이트와의 반응에 의해 화학식 2의 상응하는 중간체로 전환된다 [예를 들어, 문헌 [M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652] 참조].

화학식 2의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 DIPEA의 존재 하에 적합한 용매 시스템, 예컨대 예를 들어 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 승온, 예를 들어 60℃에서 적합한 시약, 예를 들어 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 화학식 3의 6-할로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 중간체로 전환될 수 있다. [예를 들어, 문헌 [M. Nettekoven, B. Puellmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643 - 1652] 참조].

화학식 3의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd₂(dba)₃/rac-BINAP, Pd₂dba₃/X-Phos, Pd₂dba3/tBu-X-Phos, Pd₂dba₃/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME 또는 NMP 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서, 적합한 아릴 화합물 R²-Y, 바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드 또는 예를 들어 아릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 아릴 노나플루오로부틸술포네이트와의 반응에 의해 화학식 4의 화합물로 전환될 수 있다. 당업자는 반응 조건, 예컨대 온도의 적절한 선택, 용매 및 촉매 시스템의 선택이 화학식 3의 중간체의 아미노 기에서의 바람직한 유도체화에 중요하다는 것을 인지할 것이다.

화학식 4의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd(OAc)₂ 및 P(oTol)₃, 또는 PdCl₂(PPh₃)₂ 및 PPh₃, 및 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 적합한 시약 R¹-Z, 예컨대 예를 들어 보론산 유도체와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 합성을 위한 대안적 경로에서, 화학식 3의 중간체는 적합한 촉매 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd(OAc)₂ 및 P(oTol)₃, 또는 PdCl₂(PPh₃)₂ 및 PPh₃, 및 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 수성 탄산칼륨의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DME, 에탄올 또는 1-프로판올 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도, 바람직하게는 사용된 용매의 비점에서 적합한 시약 R¹-Z, 예컨대 예를 들어 보론산 유도체와 반응시켜 화학식 5의 중간체를 제공할 수 있다.

화학식 5의 중간체는 적합한 염기, 예컨대 예를 들어 NaOtBu 또는 탄산세슘 또는 인산칼륨, 및 적합한 촉매/리간드 시스템, 예컨대 예를 들어 Pd₂(dba)₃/rac-BINAP, Pd₂dba₃/X-Phos, Pd₂dba₃/tBu-X-Phos, Pd₂dba₃/Brett-Phos, Pd-X-Phos-pre-cat/X-Phos, Pd-tBu-X-Phos-pre-cat/tBu-X-Phos, Pd-Brett-Phos-pre-cat/Brett-Phos의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF, 톨루엔, 크실렌, DME 또는 NMP 또는 이들 용매의 혼합물 중에서, 실온 내지 200℃ 범위의 온도에서 적합한 아릴 화합물 R²-Y, 바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 아이오다이드 또는 예를 들어 아릴 트리플루오로메틸술포네이트 또는 아릴 노나플루오로부틸술포네이트와의 반응에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

또한 반응식 1에 도시된 바와 같이, 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 추가의 대안적 경로가 존재한다: 화학식 3의 중간체는 화학식 5의 중간체의 합성을 위해 상기 기재된 바와 같은 시약 R^1a-Z와의 커플링 반응에 의해, 화학식 3의 중간체의 상기 Y를 상기 R^1a 모이어티로 대체함으로써 화학식 6의 중간체로 전환될 수 있다.

이어서, 화학식 6의 중간체는 화학식 4의 중간체의 합성을 위해 상기 기재된 바와 같은 시약 R²-Y와의 커플링 반응에 의해, NH와 상기 R² 모이어티 사이에 결합을 형성함으로써 화학식 7의 중간체로 전환될 수 있다.

이어서, 화학식 7의 중간체는 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 이들은 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성과 같은 변형일 수 있고, 그에 의해 R^1a를 상기 R¹ 모이어티로 전환시킬 수 있다.

이어서, 화학식 6의 중간체는 하나 이상의 추가의 변환에 의해 화학식 5의 중간체로 전환될 수 있다. 이들은 보호기의 절단, 관능기의 환원 또는 산화, 할로겐화, 금속화, 치환 또는 당업자에게 공지된 다른 반응, 예를 들어 아미드 결합의 형성과 같은 변형일 수 있고, 그에 의해 R^1a를 상기 R¹ 모이어티로 전환될 수 있다.

이어서, 화학식 5의 중간체는 화학식 4의 중간체의 합성을 위해 상기 기재된 바와 같은 시약 R²-Y와의 커플링 반응에 의해, NH와 상기 R² 모이어티 사이에 결합을 형성함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.

각각의 하기 반응식 2 - 3은 화학식 I에 따른 일부 선택된 화합물의 합성을 위한 구체적 변환을 예시한다.

<반응식 2> 화학식 11의 화합물의 합성

반응식 2: 화학식 11의 화합물의 합성, 상기 식에서, R², R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. Y는 이탈기, 예를 들어 할로겐이다.

R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸, -N(R⁷)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, PG¹-O-C₁-C₃-알킬-, -N(PG²)R⁸, N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타낸다.

a) 화학식 6의 중간체의 합성을 위해 본원에 기재된 바와 같은 조건을 사용하는 커플링 반응;

b) 화학식 7의 중간체의 합성을 위해 본원에 기재된 바와 같은 조건을 사용하는 커플링 반응;

c) 당업자에게 공지된 바와 같은 조건을 사용하는 Boc-보호기의 제거 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조);

d) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM, NMP 또는 이들의 혼합물 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 DIPEA를 사용하는 아미드 결합의 형성을 위한 조건. 임의로, 보호기의 제거는, R⁹가 PG¹-O-C₁-C₃-알킬, -N(PG²)R⁸ 또는 N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-을 나타내는 경우에, 단계 d)에 포함된다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조).

바람직하게는, 단계 d)에서 하기 화학식 7a의 키랄 화합물은 아미드 결합의 형성에 사용된다:

<화학식 7a>

상기 식에서, R^1b는

를 나타내고,

여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고; R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸; -N(R⁷)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, PG¹-O-C₁-C₃-알킬-, -N(PG²)R⁸ 및 N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,

X는 그를 통해 R^1b-X의 R^1b 기가 R^1a의 페닐 기와 인접된 -NH₂ 치환기 상에 커플링 반응을 통해 커플링되어 상기 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있는 적합한 관능기 (예를 들어 OH 또는 -O-C₁-C₆-알킬 기 또는 할로겐 원자)를 나타낸다.

달리, 분리 단계는 화학식 I의 바람직한 키랄 화합물을 그의 각각의 대장체로부터 분리하기 위해 요구될 수 있다.

<반응식 3> 화학식 11의 화합물의 합성

반응식 3: 화학식 11의 화합물의 합성, 상기 식에서, R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸, -N(R⁷)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, PG¹-O-C₁-C₃-알킬-, -N(PG²)R⁸, N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고; R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ 및 R⁸은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.

a) 당업자에게 공지된 바와 같은 조건을 사용하는 Boc-보호기의 제거 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조);

b) 예를 들어 불활성 용매, 예컨대 예를 들어 THF, DMF, DCM, NMP 또는 이들의 혼합물 중에서 커플링 시약, 예컨대 예를 들어 HATU 또는 TBTU 및 염기, 예컨대 예를 들어 탄산칼륨, 중탄산나트륨 또는 DIPEA를 사용하는 아미드 결합의 형성을 위한 조건;

c) 화학식 4의 중간체의 합성을 위해 본원에 기재된 바와 같은 조건을 사용하는 커플링 반응. 임의로, 보호기의 제거는, R⁹가 PG¹-O-C₁-C₃-알킬-, -N(PG²)R⁸ 또는 N(PG²)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-을 나타내는 경우에, 단계 c)에 포함된다 (예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, Wiley 1999] 참조).

바람직하게는, 단계 b) 및 c)는 비키랄 화합물로 수행되고, 화학식 I의 바람직한 키랄 화합물의 분리는 단계 c)에 따라 커플링 반응 후에 수행된다.

본 발명의 방법에 따라 생성된 화합물 및 중간체는 정제를 필요로 할 수 있다. 유기 화합물의 정제는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 동일한 화합물을 정제하는 여러 방법이 존재할 수 있다. 일부 경우에서, 정제는 전혀 필요하지 않을 수도 있다. 일부 경우에서, 화합물은 결정화에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 적합한 용매를 사용하여 불순물을 교반해 낼 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 미리 패킹된 실리카 겔 카트리지, 예를 들어 세파르티스(Separtis)로부터의 것, 예컨대 이솔루트(Isolute)® 플래쉬 실리카 겔 (실리카 겔 크로마토그래피) 또는 이솔루트® 플래쉬 NH₂ 실리카 겔 (아미노상-실리카-겔 크로마토그래피)을, 적합한 크로마토그래피 시스템, 예컨대 플래쉬마스터(Flashmaster) II (세파르티스) 또는 이솔레라(Isolera) 시스템 (바이오타지(Biotage)) 및 용리액, 예컨대 예를 들어 헥산/에틸 아세테이트 또는 DCM/메탄올의 구배와 조합하여 사용하는 크로마토그래피, 특히 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 일부 경우에서, 화합물은, 예를 들어 다이오드 어레이 검출기 및/또는 온라인 전자분무 이온화 질량 분광측정계가 장착된 워터스(Waters) 자동정제기를 적합한 미리 패킹된 역상 칼럼 및 용리액, 예컨대 예를 들어 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 수성 암모니아와 같은 첨가제를 함유할 수 있는 물 및 아세토니트릴의 구배와 조합하여 사용하는 정제용 HPLC에 의해 정제될 수 있다.

분석용 UPLC-MS를 하기와 같이 수행하였다:

방법 A: 시스템: PDA 검출기 및 워터스 ZQ 질량 분광측정계를 갖는 UPLC 액퀴티 (워터스); 칼럼: 액퀴티 BEH C18 1.7μm 2.1x50mm; 온도: 60℃; 용매 A: 물 + 0.1% 포름산; 용매 B: 아세토니트릴; 구배: 99% A → 1% A (1.6분) → 1% A (0.4분); 유량: 0.8 mL/분; 주입 부피: 1.0 μl (0.1mg - 1mg/mL 샘플 농도); 검출: PDA 스캔 범위 210-400 nm - 고정 및 ESI (+), 스캔 범위 170-800 m/z

중간체 화합물의 합성

중간체 실시예 Int01.01

에틸 [(5-브로모피리딘-2-일)카르바모티오일]카르바메이트

에톡시카르보닐이소티오시아네이트 (16.7 g)를 디옥산 (200 mL) 중 2-아미노-5-브롬피리딘 (20 g)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체가 침전하였다. 헥산 (20 mL)을 첨가하고, 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다.

수율: 표제 화합물 30.4 g.

중간체 실시예 Int01.02

6-브로모[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

히드록실암모늄클로라이드 (39.8 g)를 메탄올 (200 mL) 및 에탄올 (190 mL) 중에 현탁시키고, 휘니그 염기 (59 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 가열하고, Int01.01 (30 g)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.

수율: 표제 화합물 19.3 g.

중간체 실시예 Int01.03.

tert-부틸 [4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

1-프로판올 (400 mL) 중 Int01.02 (5.82 g)의 교반 용액에 2M 탄산칼륨 용액 (41 mL), {4-[(tert-부톡시카르보닐) 아미노] 페닐} 보론산 (8.6 g), 트리페닐포스핀 (150 mg) 및 PdCl₂(PPh₃)₂ (1.9 g)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4시간 동안 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 물 (150 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 7.2 g.

중간체 실시예 Int01.04

6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

DCM (210 mL) 중 Int01.03 (7.05 g)의 교반 현탁액에 TFA (66 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 10이 도달할 때까지 첨가하고, 혼합물을 DCM 및 메탄올 (10:1)로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 4.6 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int01.05

N-[4-(2-아미노[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

DMF (350 mL) 중 Int01.04 (3.80 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (11.6 g), Int09.02 (5.67 g) 및 HATU (12.8 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 4.07 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int02.01

메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트

DMF (50 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (10.0 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (17.9 g) 및 아이오도메탄 (9.2 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 10 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int02.02

4-브로모-3-메톡시벤조산

THF (130 mL), 메탄올 (45 mL) 및 물 (45 mL) 중 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트 (11.2 g)의 교반 용액에 물 (140 mL) 중 수산화리튬의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 1 N 염산을 pH 4가 도달할 때까지 빙조 냉각 하에 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 10.1 g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int02.03

4-브로모-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드

THF (100 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (2.0 g)의 교반 현탁액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 (1.26 g), HATU (3,87 g), 및 DIPEA (1.7 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 물 (350 ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액 (350 ml)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.57 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int02.04

아제티딘-1-일(4-브로모-3-메톡시페닐)메타논

DMF (4.0 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (400 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (720 mg), 아제티딘 (148 mg) 및 TBTU (890 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 370 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int02.05

(4-브로모-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논

DMF (15 mL) 중 4-브로모-3-메톡시벤조산 (1.4 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.51 g), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (1.01 g) 및 HATU (3.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 1.25 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int02.06

4-브로모-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드

4-브로모-3-메톡시벤조산 및 디메틸 아민으로 출발하여, Int02.06을 Int02.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int02.07

(4-브로모-3-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메타논

4-브로모-3-메톡시벤조산 및 피롤리딘으로 출발하여, Int02.07을 Int02.04의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int03.01

1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠

DMF (40 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (4.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (2.76 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 85℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 280 mg을 수득하였다.

1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술파닐)벤젠

DMF (100 mL) 중 1-브로모-4-플루오로-2-메톡시벤젠 (10.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 추가의 소듐 메탄티올레이트 (4.44 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드 (4.55 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 출발 물질과의 2:1 혼합물 6.2 g으로서 수득하였다. 혼합물을 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int03.02

1-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)벤젠

클로로포름 (10 mL) 중 Int03.01 (265 mg)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (890 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 252 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int04.01

1-브로모-2-에톡시-4-플루오로벤젠

DMF (30 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (5.0 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (10.8 g) 및 아이오도에탄 (6.12 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 (3:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 조 생성물 5.06 g으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int04.02

1-브로모-2-에톡시-4-(메틸술파닐)벤젠

DMF (20 mL) 중 1-브로모-2-에톡시-4-플루오로벤젠 (2.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (1.66 g)를 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아이오다이드 (1.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.65 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int04.03

1-브로모-2-에톡시-4-(메틸술포닐)벤젠

클로로포름 (65 mL) 중 Int04.02 (1.65 g)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (4.49 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙조 냉각 하에, 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 티오황산나트륨의 0.2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.35 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int05.01

1-브로모-4-플루오로-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠

마이크로웨이브 튜브에 들은 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (8.5 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (1.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.1 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.37 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 제2 마이크로웨이브 튜브에서 동일한 반응을 반복하였다. 두 혼합물을 합하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 및 헥산 (1:1)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 4.0 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int05.02

1-브로모-4-(메틸술파닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠

DMF (15 mL) 중 Int05.01 (4.0 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (1.0 g)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조 표제 화합물 3.8 g을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int05.03

1-브로모-4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠

클로로포름 (100 mL) 중 Int05.02 (3.8 g)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (8.48 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 빙조 냉각 하에, 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 티오황산나트륨의 0.2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 티오황산나트륨 및 포화 염화나트륨 용액의 0.2 M 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 2.1 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int06.01

메틸 4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조에이트

마이크로웨이브 튜브에 들은 아세토니트릴 (0.5 mL) 및 DMF (10 mL) 중 메틸 4-브로모-3-히드록시벤조에이트 (2.5 g)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.93 g) 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (2.79 g)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 150℃로 30 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 1.2 g을 수득하였다. 모액을 진공 하에 농축시키고, 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 의해 정제하고 이어서 메탄올 및 물로부터 재결정화시켜 추가로 표제 화합물 0.64 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int06.02

4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산

THF (30 mL), 메탄올 (10 mL) 및 물 (10 mL) 중 Int06.01 (1.83 g)의 교반 용액에 물 (18 mL) 중 수산화리튬의 1 M 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 2 N 염산을 pH 4가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 톨루엔을 사용하여 현탁시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물 1.6 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int06.03

4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드

THF (20 mL) 중 Int06.02 (0.50 g)의 교반 현탁액에 DMF (0.2 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (0.30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 빙조 냉각 하에, 암모니아 기체를 반응 혼합물을 통해 버블링하였다. 백색 고체가 침전하였다. 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염화나트륨의 물 및 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 톨루엔으로 연화처리하고, 톨루엔 및 헥산으로 세척하여 표제 화합물 0.27 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int06.04

[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논

4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드로 출발하여, Int06.04을 Int02.06의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int06.05

[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-히드록시아제티딘-1-일)메타논

4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 및 아제티딘-3-올 히드로클로라이드로 출발하여, Int06.05을 Int02.03의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int06.06

[4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](피롤리딘-1-일)메타논

4-브로모-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 및 피롤리딘으로 출발하여, Int06.06을 Int02.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int07.01

3-(4-브로모-3-메톡시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온

아세토니트릴 (176 mL) 중 4-브로모-3-메톡시-아닐린 (10.0 g)의 교반 용액에 휘니그 염기 (25 mL) 및 2-클로로에틸 클로로포르메이트 (10.6 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (250 mL) 중에 용해시키고, 포타슘 tert-부톡시드 (16.2 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 혼합물을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 화합물을 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 결정화하였다. 수율: 표제 화합물 7.7 g. 모액을 진공 하에 농축시키고, 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 추가로 표제 화합물 2.3 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.010

tert-부틸[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (250 mL) 및 NMP (25 mL) 중 Int01.03 (4.0 g)의 교반 현탁액에 Int03.02 (8.31 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (1.08 g), X-Phos (0.64 g) 및 분말 인산칼륨 (16.6 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 미세필터를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 12.3 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.011

6-(4-아미노페닐)-N-[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디클로로메탄 (40 mL) 중 Int08.010 (12.3 g)의 교반 현탁액에 TFA (46 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA를 첨가 (1 mL)하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 9.2 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.020

tert-부틸[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (77 mL) 및 NMP (7.7 mL) 중 Int01.03 (4.0 g)의 교반 현탁액에 Int05.03 (4.91 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (254 mg) 및 X-Phos (150 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (9.13 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 헥산 및 디클로로메탄의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 6.05 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.021

6-(4-아미노페닐)-N-[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민

디클로로메탄 (80 mL) 중 Int08.020 (11.9 g)의 교반 현탁액에 TFA (40 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다.

용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 9.7 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.030

tert-부틸{4-[2-({2-메톡시-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)카르바모일]페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트

톨루엔 (10 mL) 및 NMP (0.5 mL) 중 Int01.03 (500 mg)의 교반 현탁액에 Int02.03 (576 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (64 mg), X-Phos (37 mg) 및 분말 인산칼륨 (1.14 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물을 조 생성물 (850 mg)로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int08.031

4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드

디클로로메탄 (16 mL) 중 Int08.030 (850 mg)의 교반 현탁액에 TFA (3.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA를 첨가 (1 mL)하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 용액을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 690 mg을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int08.040

tert-부틸(4-{2-[(4-카르바모일-2-메톡시페닐)아미노][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일}페닐)카르바메이트

톨루엔 (17 mL) 및 NMP (5.7 mL) 중 Int01.03 (300 mg)의 교반 현탁액에 4-브로모-3-메톡시벤즈아미드 (276 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (38 mg) 및 X-Phos (22 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (979 mg)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 121 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.041

4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드

디클로로메탄 (3 mL) 중 Int08.040 (120 mg)의 교반 현탁액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 84 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.050

tert-부틸[4-(2-{[4-카르바모일-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (4 mL) 및 NMP (3 mL) 중 Int01.03 (182 mg)의 교반 현탁액에 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (23 mg), X-Phos (13 mg) 및 분말 인산칼륨 (356 mg)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 가열하고, 1 mL NMP 중에 용해된 Int06.03 (200 mg)을 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다.

아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 정제용 역상 HPLC 하여 표제 화합물 150 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.051

4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드

디클로로메탄 (10 mL) 중 Int08.050 (130 mg)의 교반 현탁액에 TFA (0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA를 첨가 (3 mL)하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 용액을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물 70 mg을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int08.060

tert-부틸{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트

톨루엔 (350 mL) 및 NMP (29 mL) 중 Int01.03 (6.0 g)의 교반 현탁액에 Int02.05 (6.91 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (610 mg) 및 X-Phos (359 mg)를 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하였다. 분말 인산칼륨 (13.7 g)을 첨가하고, 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 7.9 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.061

(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논

디클로로메탄 (55 mL) 중 Int08.060 (7.8 g)의 교반 현탁액에 TFA (28 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중 용해된 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 5.2 g을 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int08.070

tert-부틸[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (13 mL) 및 NMP (1.3 mL) 중 Int01.03 (672 mg)의 교반 현탁액에 Int02.04 (670 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리-이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (85 g), X-Phos (50 mg) 및 분말 인산칼륨 (1.32 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 600 mg을 수득하였고, 소량의 Int08.071을 함유하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int08.071

(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)(아제티딘-1-일)메타논

디클로로메탄 (12 mL) 중 Int08.070 (600 mg)의 교반 현탁액에 TFA (2.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 반응 혼합물을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 475 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.080

tert-부틸 [4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (80 mL) 및 NMP (8 mL) 중 Int01.03 (4.0 g)의 교반 현탁액에 Int07.01 (4.4 g), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (1.02 g), X-Phos (586 mg) 및 분말 인산칼륨 (9.13 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 조 혼합물을 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 2.0 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.081

3-(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)-1,3-옥사졸리딘-2-온

DCM (10 mL) 중 Int08.080 (2.0 g)의 교반 현탁액에 TFA (6.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 디클로로메탄 (10 mL) 및 TFA (6.3 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 1.44 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.090

tert-부틸[4-(2-{[4-(디메틸카르바모일)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

톨루엔 (12 mL) 및 NMP (0.6 mL) 중 Int01.03 (500 mg)의 교반 현탁액에 Int02.06 (491 mg), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐] 팔라듐(II) 메틸-tert-부틸에테르 부가물 (64 mg), X-Phos (37 mg) 및 분말 인산칼륨 (0.98 g)을 첨가하였다. 플라스크를 2회 탈기하고 아르곤으로 재충전하였다. 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 650 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.091

4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드

Int08.090으로 출발하여, Int08.091을 Int08.071의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.100

tert-부틸[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

Int01.03 및 Int02.07로 출발하여, Int08.100을 Int08.090의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.101

(4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시페닐)(피롤리딘-1-일)메타논

Int08.100으로 출발하여, Int08.101을 Int08.071의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.110

tert-부틸 {4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트

Int01.03 및 Int06.04로 출발하여, Int08.110을 Int08.090의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.111

[4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-플루오로아제티딘-1-일)메타논

Int08.110으로 출발하여, Int08.111을 Int08.071의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.120

tert-부틸{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}카르바메이트

Int01.03 및 Int06.05로 출발하여, Int08.120을 Int08.090의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.121

[4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](3-히드록시아제티딘-1-일)메타논

Int08.120으로 출발하여, Int08.121을 Int08.071의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.130

tert-부틸[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]카르바메이트

Int01.03 및 Int06.06으로 출발하여, Int08.130을 Int08.090의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.131

[4-{[6-(4-아미노페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐](피롤리딘-1-일)메타논

Int08.130으로 출발하여, Int08.131을 Int08.071의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.140

메틸 2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로파노에이트

DMSO (220 mL) 중 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 (5.5 g)의 교반 용액에 1,3,5-트리옥산 (3.24 g) 및 소듐 메톡시드 (88 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.8 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.141

메틸 3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트

DMF (90 mL) 중 이미다졸 (2.36 g) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란 (4.58 g)의 교반 용액에 DMF (20 mL) 중에 용해시킨 Int08.140의 용액 (2.75 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.3 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.142

3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)프로판산

2-프로판올 (55 mL) 중 Int08.141 (5.3 g)의 교반 용액에 물 (18 mL) 중에 용해시킨 수산화나트륨의 용액 (0.97 g)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 30 분 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 5.3 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.143

3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

DMF (10 mL) 중 Int08.021 (400 mg)의 교반 용액에 탄산칼륨 (347 mg), Int08.142 (425 mg) 및 HATU (478 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 346 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.144

3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int08.011 및 Int08.142로 출발하여, Int08.144을 Int08.143의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.145

3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int08.111 및 Int08.142로 출발하여, Int08.145를 Int08.143의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.146

(2S)-3-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int08.145 730 mg의 거울상이성질체를 키랄 HPLC를 통해 분리하였다.

칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30 mm; 유량: 50.0 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; C: 포름산; 용매 혼합물: A : B : C = 70 : 30 : 0.1. 표제 화합물의 체류 시간: 20.4 - 25.2 분 (피크 2). 수율: 295 mg.

칼럼: 키랄팩 IA 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; C: 포름산; 용매 혼합물: A : B : C = 70 : 30 : 0.1. 실행 시간: 40 분. 체류 시간: 32.59 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: 2.1% : 97.9%.

중간체 실시예 Int08.150

tert-부틸[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸]카르바메이트

DMF (1.6 mL) 및 디클로로메탄 (3.2 mL) 중 Int08.011 (200 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (82 mg), (2R)-[(tert-부톡시카르보닐)아미노](4-플루오로페닐)아세트산 (166 mg) 및 HATU (279 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

중간체 실시예 Int08.151

tert-부틸[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.021로 출발하여, Int08.151을 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.152

tert-부틸[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.081로 출발하여, Int08.152를 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.153

tert-부틸[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.061로 출발하여, Int08.153을 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.154

tert-부틸[(1R)-2-{[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.071로 출발하여, Int08.154를 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.155

tert-부틸[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-{[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.101로 출발하여, Int08.155를 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.156

tert-부틸[(1R)-2-({4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]카르바메이트

Int08.111로 출발하여, Int08.156을 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int08.157

tert-부틸[(1R)-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2-{[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]아미노}에틸]카르바메이트

Int08.131로 출발하여, Int08.157을 Int08.150의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

중간체 실시예 Int09.01

Rac-메틸 2-(4-플루오로페닐)프로파노에이트

테트라히드로푸란 (160 mL) 중 디이소프로필아민 (13.0 g)의 교반 용액에 헥산 (51.4 mL; c= 2.5 M) 중 n-부틸리튬의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 테트라히드로푸란 (40 mL) 중에 용해된 메틸 (4-플루오로페닐)아세테이트 (18.0 g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (10.0 mL)를 -78℃에서 첨가하고, 용액을 0℃로 1시간 동안 가온하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 18.9 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int09.02

Rac-2-(4-플루오로페닐)프로판산

에탄올 (200 mL) 중 Int09.01 (18.9 g)의 교반 용액에 물 (200 mL) 중에 용해시킨 수산화칼륨 (35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 염산 (c=4.0 M)을 pH 5가 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 15.64 g을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

중간체 실시예 Int09.03

(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산

환류하는 에틸 아세테이트 (250mL) 중 Int09.02 (23.6 g)의 교반 용액에 에틸 아세테이트 중 (1S)-1-페닐에탄아민 (17.35 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1시간 내에 냉각되도록 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 27.5 g을 수득하였다. 고체를 400 mL 환류하는 에틸 아세테이트로부터 재결정화하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 18.3 g을 수득하였다. 고체를 환류하는 에틸 아세테이트 (350 mL; 300 mL)로 2회 재결정화하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 고체 10.51 g을 수득하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, 염산 (c=2.0 M)을 pH 5가 도달할 때까지 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 생성물 5.6 g을 수득하였다. 조 생성물을 추가로 정제 없이 사용하였다.

[α]_D ²⁰: -79.3° (DMSO 중)

칼럼: 키랄셀 OJ-H 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 2-프로판올 + 0.1% 포름산; 용매 혼합물: 80% A + 20% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 3.41 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: 99.8% : 0.2%.

중간체 실시예 Int10.01

1-브로모-2-(시클로프로필옥시)-4-플루오로벤젠

마이크로웨이브 튜브에 들은 DMF (15 mL) 중 2-브로모-5-플루오로페놀 (1.0 g)의 교반 용액에 탄산세슘 (5.0 g), 아이오딘화칼륨 (130 mg) 및 브로모시클로프로판 (1.82 g)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 180℃로 1시간, 200℃로 1시간 및 220℃로 1시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.14 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int10.02

1-브로모-2-(시클로프로필옥시)-4-(메틸술파닐)벤젠

DMF (12 mL) 중 Int10.01 (1.4 g)의 교반 용액에 소듐 메탄티올레이트 (546 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에 두었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.17 g을 수득하였다.

중간체 실시예 Int10.03

1-브로모-2-(시클로프로필옥시)-4-(메틸술포닐)벤젠

클로로포름 (45 mL) 중 Int10.02 (1.15 g)의 교반 용액에 3-클로로벤젠카르보퍼옥시산 (mCPBA) (2.98 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙조 냉각 하에, 중탄산나트륨의 반포화 용액 및 티오황산나트륨의 0.2 M 용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 0.91 g을 수득하였다.

실시예의 합성

본 발명의 화합물

실시예01.01

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

DMF (48 mL) 및 디클로로메탄 (96 mL) 중 Int08.011 (6.0 g)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (3.69 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.71 g) 및 HATU (8.36 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 7.44 g을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -77.0° (DMSO 중).

칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 12.83 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 1% : > 99%.

라세미체01.01.r

Int01.05 및 Int03.02로 출발하여, 라세미체01.01.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

라세미체01.02.r

N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int01.05 및 Int04.03으로 출발하여, 라세미체01.02.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.02

(2R)-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

라세미체01.02.r 180 mg의 거울상이성질체를 키랄 HPLC를 통해 분리하였다. 칼럼: 키랄팩 IA 5μ 250x30; 유량: 20.0 mL/분; 용매: A: 에탄올 + 0.1% 포름산; 용매: 100% A. 표제 화합물의 체류 시간: 37.2 - 49.1 분 (피크 2). 수율: 74 mg.

[α]_D ²⁰: -72.7° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IA 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 에탄올 + 0.1% 포름산; 용매: 100% A. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 14.3 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 1% : > 99%.

실시예01.03

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

DMF (45 mL) 및 디클로로메탄 (90 mL) 중 Int08.021 (5.6 g)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (1.97 g), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (2.17 g) 및 HATU (6.69 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트 및 시클로헥산의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 6.60 g을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -69.3° (DMSO 중).

칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 20 분. 체류 시간: 12.28 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 1% : > 99%.

라세미체01.03.r

2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int01.05 및 Int05.03으로 출발하여, 라세미체01.03.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.04

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드

DMF (4.3 mL) 및 디클로로메탄 (8.6 mL) 중 Int08.031 (500 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (184 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (203 mg) 및 HATU (625 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 따뜻한 에탄올로 연화처리하여 표제 화합물 300 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -70.5° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IA 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 에탄올, B: 메탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 20 분. 체류 시간: 6.67 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 2% : > 98%.

라세미체01.04.r

4-{[6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드

Int01.05 및 Int02.03으로 출발하여, 라세미체01.04.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.05

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드

DMF (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 Int08.041 (65 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (44 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (32 mg) 및 HATU (99 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 표제 화합물 78 mg을 수득하였다.

칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 14.34 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: <1% : > 99%.

라세미체01.05.r

4-{[6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드

Int01.05 및 4-브로모-3-메톡시벤즈아미드로 출발하여, 라세미체01.05.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.06

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드

DMF (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.0 mL) 중 Int08.051 (70 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (27 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (32 mg) 및 HATU (90 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물 80 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -56.4° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IA 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 에탄올, B: 메탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 20 분. 체류 시간: 5.98 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 1% : > 99%.

라세미체01.06.r

4-{[6-(4-{[2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드

Int01.05 및 Int06.03으로 출발하여, 라세미체01.06.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.07

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

DMF (8.5 mL) 및 디클로로메탄 (17 mL) 중 Int08.061 (1.10 g)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (427 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (470 mg) 및 HATU (1.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 1.13 g을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -70.0° (DMSO 중).

칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 20 분. 체류 시간: 13.88 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: <1% : > 99%.

라세미체01.07.r

N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int01.05 및 Int02.05로 출발하여, 라세미체01.07.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.08

(2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

DMF (1.6 mL) 및 디클로로메탄 (3.2 mL) 중 Int08.071 (200 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (122 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (89 mg) 및 HATU (275 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피에 이어서 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 250 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -63.5° (DMSO 중).

칼럼: 키랄셀 OD-RH 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 물 + 0.1% 포름산, B: 아세토니트릴; 용매 혼합물: 40% A + 60% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 14.22 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: <2% : > 98%.

라세미체01.08.r

N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int01.05 및 Int02.04로 출발하여, 라세미체01.08.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.09

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

DMF (0.8 mL) 및 디클로로메탄 (1.6 mL) 중 Int08.081 (100 mg)의 교반 현탁액에 중탄산나트륨 (41 mg), (2R)-2-(4-플루오로페닐)프로판산 (44 mg) 및 HATU (137 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 반포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 (100:1)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물 85 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -72.1° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IB 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 에탄올, B: 메탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 20 분. 체류 시간: 5.74 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: < 1% : > 99%.

라세미체01.09.r

2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int01.05 및 Int07.01로 출발하여, 라세미체01.09.r을 Int08.020의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

라세미체01.10.r

2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 Int08.143 (340 mg)의 교반 용액에 THF (0.77 mL; c=1.0 M) 중 TBAF의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 193 mg을 수득하였다.

실시예01.10

(-)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

라세미체01.10.r 176 mg의 거울상이성질체를 키랄 HPLC를 통해 분리하였다. 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x20mm; 유량: 20.0 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 표제 화합물의 체류 시간: 9.7 - 11.1 분 (피크 1). 수율: 75 mg.

[α]_D ²⁰: -72.9° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IB 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 6.80 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: > 99% : < 1%.

실시예01.11

(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드

디클로로메탄 (16 mL) 중 Int08.150 (260 mg)의 교반 용액에 TFA (0.76 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 TFA를 첨가 (1 mL)하고, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨의 반포화 용액을 pH 9가 도달할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 및 메탄올 (10:1 혼합물)로 추출하였다. 용액을 아미노상-실리카-겔 칼럼을 통해 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 210 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -43.1° (DMSO 중).

실시예01.12

4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드

Int08.091로 출발하여, 실시예01.12을 실시예01.04의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.13

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int08.101로 출발하여, 실시예01.13을 실시예01.08의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -69.3° (DMSO 중).

실시예01.14

(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드

Int08.111로 출발하여, 실시예01.14을 실시예01.04의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -47.2° (DMSO 중).

실시예01.15

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}프로판아미드

Int08.121로 출발하여, 실시예01.15을 실시예01.05의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.16

(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int08.131로 출발하여, 실시예01.16을 실시예01.09의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -69.6° (DMSO 중).

라세미체01.17.r

2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

Int08.144로 출발하여, 라세미체01.17.r을 라세미체01.10.r의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

실시예01.17

(2S)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드

라세미체01.17.r 175 mg의 거울상이성질체를 키랄 HPLC를 통해 분리하였다. 칼럼: 키랄팩 IB 5μ 250x20mm; 유량: 20.0 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 표제 화합물의 체류 시간: 15.2 - 17.4 분 (피크 1). 수율: 71 mg.

[α]_D ²⁰: -59.6° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IB 5μ 150x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 헥산, B: 에탄올; 용매 혼합물: 50% A + 50% B. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 10.75 분; UV 254 nm; 거울상이성질체 비율: 97.1% : 2.9%.

실시예01.18

(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로판아미드

0℃에서 테트라히드로푸란 (18 mL) 중 Int08.146 (290 mg)의 교반 용액에 THF (0.64 mL; c=1.0 M) 중 TBAF의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 염화암모늄의 포화 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 아미노상-실리카-겔 크로마토그래피하여 고체를 수득하였으며, 이를 디클로로메탄 및 헥산의 혼합물로 연화처리하여 표제 화합물 155 mg을 수득하였다.

[α]_D ²⁰: -61.7° (DMSO 중).

칼럼: 키랄팩 IC 3μm 100x4.6; 유량: 1.00 mL/분; 용매: A: 에탄올; 용매 혼합물: 100% A. 실행 시간: 30 분. 체류 시간: 2.63 분; UV 280 nm; 거울상이성질체 비율: 97.3% : 2.7%.

실시예01.19

(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드

Int08.151로 출발하여, 실시예01.19을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -36.3° (DMSO 중).

실시예01.20

(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드

Int08.152로 출발하여, 실시예01.20을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -42.5° (DMSO 중).

실시예01.21

(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드

Int08.153으로 출발하여, 실시예01.21을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -38.2° (DMSO 중).

실시예01.22

(2R)-2-아미노-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드

Int08.154로 출발하여, 실시예01.22을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -43.8° (DMSO 중).

실시예01.23

(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드

Int08.155로 출발하여, 실시예01.23을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -40.5° (DMSO 중).

실시예01.24

(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드

Int08.156으로 출발하여, 실시예01.24을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -32.5° (DMSO 중).

실시예01.25

(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드

Int08.157로 출발하여, 실시예01.25을 실시예01.11의 제조에 대한 절차와 유사하게 제조하였다.

[α]_D ²⁰: -38.8° (DMSO 중).

추가로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 본원에 기재된 바와 같은 임의의 염으로 전환될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 임의의 염은 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 유리 화합물로 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제약 조성물

본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 조성물은 그를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 목적하는 약리 효과를 달성하는데 이용될 수 있다. 본 발명의 목적인 환자는 특정한 상태 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 인간을 비롯한 포유동물이다. 따라서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체 및 제약 유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 염으로 구성된 제약 조성물을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 담체로 인한 어떠한 부작용도 활성 성분의 유익한 효과를 해치지 않도록 활성 성분의 유효 활성과 일치하는 농도에서 환자에게 비교적 비-독성이고 무해한 담체이다. 화합물의 제약 유효량은 바람직하게는 치료할 특정한 상태에 대해 결과를 제공하거나 영향을 미치는 양이다. 본 발명의 화합물은 즉시 방출, 느린 방출 및 지연 방출 제제를 비롯한 임의의 통상적인 유효 투여량 단위 형태를 이용하여 당업계에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 함께, 경구로, 비경구로, 국소적으로, 비강으로, 안과적으로, 눈으로, 설하로, 직장으로, 질 등으로 투여될 수 있다.

경구 투여의 경우에, 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 환제, 정제, 트로키, 로젠지, 용융물, 분말, 용액, 현탁액 또는 에멀젼으로 제제화될 수 있고, 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 고체 단위 투여 형태는, 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 인산칼슘 및 옥수수 전분을 함유하는 보통의 경질- 또는 연질-외피 젤라틴 유형일 수 있는 캡슐일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 결합제, 예컨대 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 파괴 및 용해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산, 옥수수 전분 및 구아 검, 트라가칸트 검, 아카시아, 정제 과립화의 흐름을 개선시키고 정제 다이 및 펀치의 표면에 정제 물질의 부착을 막도록 의도된 윤활제, 예를 들어 활석, 스테아르산, 또는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 정제의 미적 품질을 향상시키고, 환자에게 보다 수용가능하게 하도록 의도된 염료, 착색제 및 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리 향미제와 조합된 통상적인 정제 베이스, 예컨대 락토스, 수크로스 및 옥수수 전분을 사용하여 정제화될 수 있다. 경구용 액체 투여 형태로 사용하기에 적합한 부형제는 제약상 허용되는 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제가 첨가되거나 첨가되지 않은 인산이칼슘 및 희석제, 예컨대 물 및 알콜, 예를 들어 에탄올, 벤질 알콜 및 폴리에틸렌 알콜을 포함한다. 다양한 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 투여량 단위의 물리적 형태를 변형시킬 수 있다. 예를 들어 정제, 환제 또는 캡슐은 쉘락, 당, 또는 둘 다로 코팅될 수 있다.

분산성 분말 및 과립은 수성 현탁액의 제조에 적합하다. 이들은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 상기 기재된 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 액상 파라핀 또는 식물성 오일의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 (1) 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, (2) 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 및 레시틴, (3) 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, (4) 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액상 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예컨대 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다.

시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 및 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필 파라벤, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 멸균 액체 또는 액체의 혼합물, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 당 용액, 알콜, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알콜, 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 케탈, 예컨대 2,2-디메틸-1,1-디옥솔란-4-메탄올, 에테르, 예컨대 폴리(에틸렌 글리콜) 400, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 지방산 글리세리드 또는 아세틸화 지방산 글리세리드일 수 있는 제약 담체와 함께 바람직하게는 생리학상 허용되는 희석제 중 본 화합물의 주사가능한 투여량으로, 제약상 허용되는 계면활성제, 예컨대, 비누 또는 세제, 현탁화제, 예컨대 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 또는 카르복시메틸셀룰로스, 또는 유화제 및 다른 제약 아주반트를 첨가하거나 첨가하지 않고 비경구로, 즉 피하로, 정맥내로, 안내로, 활액막내로, 근육내로 또는 복강내로 투여될 수 있다.

본 발명의 비경구 제제에 사용될 수 있는 오일의 예는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 목화씨 오일, 옥수수 오일, 올리브 오일, 페트롤라툼 및 미네랄 오일이다. 적합한 지방산은 올레산, 스테아르산, 이소스테아르산 및 미리스트산을 포함한다. 적합한 지방산 에스테르는, 예를 들어 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트이다. 적합한 비누는 지방산 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적합한 세제는 양이온성 세제, 예를 들어 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르 및 모노글리세리드 술페이트, 및 술포숙시네이트; 비-이온성 세제, 예를 들어 지방 아민 옥시드, 지방산 알칸올아미드, 및 폴리(옥시에틸렌-옥시프로필렌) 또는 에틸렌 옥시드 또는 프로필렌 옥시드 공중합체; 및 양쪽성 세제, 예를 들어 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 뿐만 아니라 혼합물을 포함한다.

본 발명의 비경구 조성물은 전형적으로 용액 중에 약 0.5 중량% 내지 약 25 중량%의 활성 성분을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제가 또한 유리하게 사용될 수 있다. 주사 부위에서의 자극을 최소화 또는 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 바람직하게는 약 12 내지 약 17의 친수-친지성 평형 (HLB)을 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제 중 계면활성제의 양은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수 있거나, 또는 목적하는 HLB를 갖는 2종 이상의 성분의 혼합물일 수 있다.

비경구 제제에 사용되는 계면활성제의 예는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 부류, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트 및 에틸렌 옥시드와 소수성 염기의 고분자량 부가물, 프로필렌 옥시드와 프로필렌 글리콜의 축합에 의해 형성된 것이다.

제약 조성물은 멸균 주사가능한 수성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 방법에 따라 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 사용하여 제제화될 수 있으며; 상기 분산제 또는 습윤제는 자연 발생 포스파티드, 예컨대 레시틴, 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카-에틸렌옥시세탄올, 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.

멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 희석제 및 용매는, 예를 들어 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 및 등장성 글루코스 용액이다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 완하성 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장 내에서 용융되어 약물을 방출할 적합한 비-자극성 부형제와 약물을 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.

본 발명의 방법에 사용되는 또 다른 제제는 경피 전달 장치 ("패치")를 이용한다. 이러한 경피 패치를 사용하여 제어된 양의 본 발명의 화합물을 연속 또는 불연속 주입을 제공할 수 있다. 제약 제제 전달을 위한 경피용 패치의 제작 및 사용은 당업계에 주지되어 있다 (예컨대, 1991년 6월 11일에 허여된 미국 특허 번호 5,023,252 (이는 본원에서 참고로 포함된다)). 이러한 패치는 연속형, 펄스형으로 구성될 수 있거나, 또는 제약 작용제의 요구되는 전달에 따라 구성될 수 있다.

비경구 투여를 위한 제어 방출 제제는 당업계에 공지된 리포솜, 중합체 마이크로구체 및 중합체 겔 제제를 포함한다.

기계적 전달 장치를 통해 제약 조성물을 환자에게 도입하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다. 제약 작용제를 전달하기 위한 기계적 전달 장치의 구성 및 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 약물을 뇌에 직접 투여하기 위한 직접 기술은 통상적으로 약물 전달 카테터를 환자의 심실 시스템에 배치하여 혈액-뇌 장벽을 우회하는 것을 포함한다. 해부상 특정의 신체 부위로 작용제를 수송하는 데 사용되는 상기와 같은 삽입형 전달 시스템은 1991년 4월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,011,472에 기술되어 있다.

본 발명의 조성물은 또한, 필요하거나 원하는 경우에 일반적으로 담체 또는 희석제로 지칭되는 다른 통상의 제약상 허용되는 배합 성분을 함유할 수 있다. 적절한 투여 형태의 이러한 조성물을 제조하기 위한 통상적인 절차를 이용할 수 있다. 이러한 성분 및 절차는 하기 참고문헌 (이들 각각은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 것을 포함한다: 문헌 [Powell, M.F. et al., "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311　; Strickley, R.G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349　; 및 Nema, S. et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51(4), 166-171].

조성물을 그의 의도된 투여 경로를 위해 제제화하는데 적절하게 사용될 수 있는 통상적으로 사용되는 제약 성분은 다음을 포함한다:

산성화제 (예는 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산, 질산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

알칼리화제 (예는 암모니아 용액, 탄산암모늄, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

흡착제 (예는 분말화 셀룰로스 및 활성탄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

에어로졸 추진제 (예는 이산화탄소, CCl₂F₂, F₂ClC-CClF₂ 및 CClF₃을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

공기 대체제 (예는 질소 및 아르곤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

항진균 보존제 (예는 벤조산, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

항미생물 보존제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알콜, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로부탄올, 페놀, 페닐에틸 알콜, 질산페닐수은 및 티메로살을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

항산화제 (예는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 포름알데히드 술폭실산나트륨, 메타중아황산나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

결합 물질 (예는 블록 중합체, 천연 및 합성 고무, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리실록산 및 스티렌-부타디엔 공중합체를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

완충제 (예는 메타인산칼륨, 인산이칼륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨 무수물 및 시트르산나트륨 2수화물을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

운반제 (예는 아카시아 시럽, 방향족 시럽, 방향족 엘릭시르, 체리 시럽, 코코아 시럽, 오렌지 시럽, 시럽, 옥수수 오일, 미네랄 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 정박테리아 염화나트륨 주사액 및 정박테리아 주사용수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

킬레이트화제 (예는 에데트산이나트륨 및 에데트산을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

착색제 (예는 FD&C 레드 3호, FD&C 레드 20호, FD&C 옐로우 6호, FD&C 블루 2호, D&C 그린 5호, D&C 오렌지 5호, D&C 레드 8호, 카라멜 및 산화제2철 레드를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정화제 (예는 벤토나이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

유화제 (예는 아카시아, 세토마크로골, 세틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 50 모노스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

캡슐화제 (예는 젤라틴 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

향미제 (예는 아니스 오일, 시나몬 오일, 코코아, 멘톨, 오렌지 오일, 페퍼민트 오일 및 바닐린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

보습제 (예는 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 소르비톨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

연화제 (예는 미네랄 오일 및 글리세린을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

오일 (예는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 올리브 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일 및 식물성 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

연고 베이스 (예는 라놀린, 친수성 연고, 폴리에틸렌 글리콜 연고, 페트롤라툼, 친수성 페트롤라툼, 백색 연고, 황색 연고 및 장미수 연고를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

침투 증진제 (경피 전달) (예는 모노히드록시 또는 폴리히드록시 알콜, 1가 또는 다가 알콜, 포화 또는 불포화 지방 알콜, 포화 또는 불포화 지방 에스테르, 포화 또는 불포화 디카르복실산, 에센셜 오일, 포스파티딜 유도체, 세팔린, 테르펜, 아미드, 에테르, 케톤 및 우레아를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

가소제 (예는 디에틸 프탈레이트 및 글리세롤을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

용매 (예는 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 미네랄 오일, 올레산, 땅콩 오일, 정제수, 주사용수, 멸균 주사용수 및 관류용 멸균수를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

강화제 (예는 세틸 알콜, 세틸 에스테르 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀, 스테아릴 알콜, 백색 왁스 및 황색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

좌제 베이스 (예는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜 (혼합물)을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

계면활성제 (예는 벤즈알코늄 클로라이드, 노녹시놀 10, 옥스톡시놀 9, 폴리소르베이트 80, 소듐 라우릴 술페이트 및 소르비탄 모노-팔미테이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

현탁화제 (예는 한천, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카올린, 메틸셀룰로스, 트라가칸트 및 비검을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

감미제 (예는 아스파르탐, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 프로필렌 글리콜, 사카린 소듐, 소르비톨 및 수크로스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 접착방지제 (예는 스테아르산마그네슘 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 결합제 (예는 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 압축성 당, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액체 글루코스, 메틸셀룰로스, 비-가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 예비젤라틴화 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 및 캡슐 희석제 (예는 이염기성 인산칼슘, 카올린, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말화 셀룰로스, 침전된 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 코팅제 (예는 액체 글루코스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 쉘락을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 직접 압축 부형제 (예는 이염기성 인산칼슘을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 붕해제 (예는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴라크릴린 칼륨, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨, 소듐 전분 글리콜레이트 및 전분을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 활택제 (예는 콜로이드성 실리카, 옥수수 전분 및 활석을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 윤활제 (예는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 미네랄 오일, 스테아르산 및 스테아르산아연을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제/캡슐 불투명화제 (예는 이산화티타늄을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

정제 연마제 (예는 카르누바 왁스 및 백색 왁스를 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

증점제 (예는 밀랍, 세틸 알콜 및 파라핀을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

등장화제 (예는 덱스트로스 및 염화나트륨을 포함하나, 이에 제한되지는 않음);

점도 증가제 (예를 들어, 알긴산, 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알긴산나트륨 및 트라가칸트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음); 및

습윤제 (예는 헵타데카에틸렌 옥시세탄올, 레시틴, 소르비톨 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트 및 폴리옥시에틸렌 스테아레이트를 포함하나, 이에 제한되지는 않음).

본 발명에 따른 제약 조성물은 하기와 같이 설명될 수 있다:

멸균 IV 용액: 본 발명의 원하는 화합물의 5 mg/mL 용액을 멸균한 주사가능 물을 사용하여 제조할 수 있으며, 필요할 경우 pH를 조정하였다. 용액을 투여를 위해 멸균 5% 덱스트로스를 사용하여 1 - 2 mg/mL로 희석하고, 약 60 분에 걸쳐 IV 주입으로 투여하였다.

IV 투여용 동결건조된 분제: (i) 동결건조된 분제로서 본 발명의 원하는 화합물 100 - 1000 mg, (ii) 32 - 327 mg/mL 시트르산나트륨, 및 (iii) 300 - 3000 mg 덱스트란 40을 이용하여 멸균 제제를 제조할 수 있다. 제제를 멸균 주사가능한 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 10 내지 20 mg/mL의 농도로 재구성하고, 이를 추가로 염수 또는 덱스트로스 5%를 사용하여 0.2 - 0.4 mg/mL로 희석하고, 15 - 60분에 걸쳐 IV 볼루스 또는 IV 주입으로 투여하였다.

근육내 현탁액: 하기 용액 또는 현탁액을 근육내 주사를 위해 제조할 수 있다:

본 발명의 목적 수불용성 화합물 50 mg/mL

소듐 카르복시메틸셀룰로스 5 mg/mL

트윈 80(TWEEN 80) 4 mg/mL

염화나트륨 9 mg/mL

벤질 알콜 9 mg/mL

경질 쉘 캡슐: 표준의 2조각의 경질 젤라틴 캡슐 각각을 분말형 활성 성분 100 mg, 락토스 150 mg, 셀룰로스 50 mg 및 스테아르산마그네슘 6 mg으로 충전시킴으로써 다수의 단위 캡슐을 제조하였다.

연질 젤라틴 캡슐: 소화가능한 오일, 예컨대 대두유, 면실유 또는 올리브유 중 활성 성분의 혼합물을 제조하고, 정변위 펌프에 의해 용융 젤라틴 내로 주입하여 활성 성분 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성하였다. 캡슐을 세척하고 건조시켰다. 활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린 및 소르비톨의 혼합물 중에 용해시켜 수혼화성 의약 혼합물을 제조할 수 있다.

정제: 투여량 단위가 활성 성분 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.2 mg, 스테아르산마그네슘 5 mg, 미세결정질 셀룰로스 275 mg, 전분 11 mg 및 락토스 98.8 mg이 되도록 통상적인 절차에 의해 다수의 정제를 제조하였다. 적절한 수성 및 비-수성 코팅을 적용하여 기호성을 증가시키거나, 우아함 및 안정성을 개선시키거나, 또는 흡수를 지연시킬 수 있다.

즉시 방출형 정제/캡슐제: 이는 종래 및 신규 공정에 의해 제조된 고체 경구 투여 형태이다. 이들 단위는 의약의 즉각적인 용해 및 전달을 위해서 물 없이 경구로 섭취된다. 활성 성분을 당, 젤라틴, 펙틴 및 감미제와 같은 성분을 함유하는 액체 중에서 혼합하였다. 이러한 액체를 동결 건조 및 고체 상태 추출 기술에 의해 고체 정제 또는 캐플릿으로 고형화시켰다. 약물 화합물은 점탄성 및 열탄성 당 및 중합체 또는 발포성 성분과 함께 압축되어 물을 필요로 하지 않는 즉시 방출을 위해 의도된 다공성 매트릭스를 생성할 수 있다.

조합 요법

본 발명의 화합물은 제약 작용제 단독으로, 또는 조합이 허용되지 않는 역효과를 유발하지 않는 경우에 하나 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 이러한 조합에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 공지된 항과다증식제 또는 다른 적응증 작용제 등, 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 조합될 수 있다. 다른 적응증 작용제는 항혈관신생제, 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, DNA-삽입 항생제, 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소 억제제, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제 또는 항호르몬을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

바람직한 추가의 제약 작용제는 다음과 같다: 131I-chTNT, 아바렐릭스, 아비라테론, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 암루비신, 암사크린, 아나스트로졸, 아르글라빈, 삼산화비소, 아스파라기나제, 아자시티딘, 바실릭시맙, BAY 80-6946, BAY 1000394, BAY 86-9766 (RDEA 119), 벨로테칸, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 비산트렌, 블레오마이신, 보르테조밉, 부세렐린, 부술판, 카바지탁셀, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르모푸르, 카르무스틴, 카투막소맙, 셀레콕시브, 셀모류킨, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르마디논, 클로르메틴, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드론산, 클로파라빈, 크리산타스파제, 시클로포스파미드, 시프로테론, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다르베포에틴 알파, 다사티닙, 다우노루비신, 데시타빈, 데가렐릭스, 데니류킨 디프티톡스, 데노수맙, 데슬로렐린, 디브로스피듐 클로라이드, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 독소루비신 + 에스트론, 에쿨리주맙, 에드레콜로맙, 엘립티늄 아세테이트, 엘트롬보파그, 엔도스타틴, 에노시타빈, 에피루비신, 에피티오스타놀, 에포에틴 알파, 에포에틴 베타, 엡타플라틴, 에리불린, 에를로티닙, 에스트라디올, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 파드로졸, 필그라스팀, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루타미드, 포르메스탄, 포테무스틴, 풀베스트란트, 갈륨 니트레이트, 가니렐릭스, 게피티닙, 겜시타빈, 겜투주맙, 글루톡심, 고세렐린, 히스타민 디히드로클로라이드, 히스트렐린, 히드록시카르바미드, I-125 시드, 이반드론산, 이브리투모맙 티욱세탄, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미퀴모드, 임프로술판, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 이필리무맙, 이리노테칸, 익사베필론, 란레오티드, 라파티닙, 레날리도미드, 레노그라스팀, 렌티난, 레트로졸, 류프로렐린, 레바미솔, 리수리드, 로바플라틴, 로무스틴, 로니다민, 마소프로콜, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤, 멜팔란, 메피티오스탄, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메틸 아미노레불리네이트, 메틸테스토스테론, 미파무르티드, 밀테포신, 미리플라틴, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토락톨, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 네다플라틴, 넬라라빈, 닐로티닙, 닐루타미드, 니모투주맙, 니무스틴, 니트라크린, 오파투무맙, 오메프라졸, 오프렐베킨, 옥살리플라틴, p53 유전자 요법, 파클리탁셀, 팔리페르민, 팔라듐-103 시드, 파미드론산, 파니투무맙, 파조파닙, 페가스파르가제, PEG-에포에틴 베타 (메톡시 PEG-에포에틴 베타), 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, 페메트렉세드, 펜타조신, 펜토스타틴, 페플로마이신, 퍼포스파미드, 피시바닐, 피라루비신, 플레릭사포르, 플리카마이신, 폴리글루삼, 폴리에스트라디올 포스페이트, 폴리사카라이드-K, 포르피머 소듐, 프랄라트렉세이트, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 퀴나골라이드, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 라족산, 레고라페닙, 리세드론산, 리툭시맙, 로미뎁신, 로미프롤스팀, 사르그라모스팀, 시푸류셀-T, 시조피란, 소부족산, 소듐 글리시디다졸, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탈라포르핀, 타미바로텐, 타목시펜, 타소네르민, 테세류킨, 테가푸르, 테가푸르 + 기메라실 + 오테라실, 테모포르핀, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테스토스테론, 테트로포스민, 탈리도미드, 티오테파, 티말파신, 티오구아닌, 토실리주맙, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라벡테딘, 트라스투주맙, 트레오술판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트립토렐린, 트로포스파미드, 트립토판, 우베니멕스, 발루비신, 반데타닙, 바프레오티드, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 빈플루닌, 비노렐빈, 보리노스타트, 보로졸, 이트륨-90 유리 마이크로구체, 지노스타틴, 지노스타틴 스티말라머, 졸레드론산, 조루비신.

조성물에 첨가될 수 있는 임의적인 항과다증식제는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [11^th Edition of the Merck Index, (1996)]의 암 화학요법 약물 요법에 열거된 화합물, 예컨대 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로레타민, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과증식제는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), editor Molinoff et al., publ. by McGraw-Hill, pages 1225-1287, (1996)]에서 신생물 질환의 치료에 사용되는 것으로 공지된 화합물, 예컨대 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐 아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스트론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트 (PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 조성물과 함께 사용하기에 적합한 다른 항과다증식제는 다른 항암제, 예컨대 에포틸론 및 그의 유도체, 이리노테칸, 랄록시펜 및 토포테칸을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 화합물은 또한 단백질 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 암 또는 다른 혈관신생 장애의 치료에 적합하고 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 이러한 단백질 치료제는 인터페론 (예를 들어, 인터페론 알파, 베타, 또는 감마) 과효능작용 모노클로날 항체, 투빈겐, TRP-1 단백질 백신, 콜로스트리닌, 항-FAP 항체, YH-16, 겜투주맙, 인플릭시맙, 세툭시맙, 트라스투주맙, 데니류킨 디프티톡스, 리툭시맙, 티모신 알파 1, 베바시주맙, 메카세르민, 메카세르민 린파베이트, 오프렐베킨, 나탈리주맙, rhMBL, MFE-CP1 + ZD-2767-P, ABT-828, ErbB2-특이적 면역독소, SGN-35, MT-103, 린파베이트, AS-1402, B43-제니스테인, L-19 기반 방사면역 치료제, AC-9301, NY-ESO-1 백신, IMC-1C11, CT-322, rhCC10, r(m)CRP, MORAb-009, 아비스쿠민, MDX-1307, Her-2 백신, APC-8024, NGR-hTNF, rhH1.3, IGN-311, 엔도스타틴, 볼로식시맙, PRO-1762, 렉사투무맙, SGN-40, 페르투주맙, EMD-273063, L19-IL-2 융합 단백질, PRX-321, CNTO-328, MDX-214, 티카포티드, CAT-3888, 라베투주맙, 알파-입자-발광 방사성동위원소-결합 린투주맙, EM-1421, 초급성 백신, 투코투주맙 셀모류킨, 갈릭시맙, HPV-16-E7, 자벨린(Javelin) - 전립선암, 자벨린 - 흑색종, NY-ESO-1 백신, EGF 백신, CYT-004-MelQbG10, WT1 펩티드, 오레고보맙, 오파투무맙, 잘루투무맙, 신트레데킨 베수도톡스, WX-G250, 알부페론, 아플리베르셉트, 데노수맙, 백신, CTP-37, 에펀구맙 또는 131I-chTNT-1/B를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 치료제로서 유용한 모노클로날 항체는 무로모납-CD3, 압식시맙, 에드레콜로맙, 다클리주맙, 겐투주맙, 알렘투주맙, 이브리투모맙, 세툭시맙, 베비시주맙, 에팔리주맙, 아달리무맙, 오말리주맙, 무로모맙-CD3, 리툭시맙, 다클리주맙, 트라스투주맙, 팔리비주맙, 바실릭시맙 및 인플릭시맙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

일반적으로, 세포독성제 및/또는 세포증식억제제를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 조합하여 사용하는 경우에:

(1) 어느 한 제제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 종양의 성장을 늦추거나 종양을 제거하는데 있어서 우수한 효능을 제공하고,

(2) 투여된 화학요법제보다 더 작은 양의 투여를 제공하고,

(3) 단일 제제 화학요법 및 특정한 다른 조합 요법에 의해 관찰되는 것보다 감소한 유해한 약리학적 합병증을 갖는, 환자에서 우수한 내약성을 보이는 화학요법 치료를 제공하고,

(4) 포유동물, 특히 인간에서 보다 광범위한 스펙트럼의 다양한 암 유형의 치료를 제공하고,

(5) 치료 환자들에게 보다 높은 반응률을 제공하고,

(6) 표준 화학요법 치료과 비교하여 치료 환자들에게 보다 연장된 생존 기간을 제공하고,

(7) 보다 긴 종양 진행 시간이 제공되고/되거나,

(8) 다른 항암제 조합물이 길항작용 효과를 나타내는 공지된 경우와 비교하여, 적어도 단독으로 사용된 제제만큼 우수한 효능 및 내약성 결과를 제공할 것이다.

방사선에 대한 세포의 감수성화 방법

본 발명의 별개의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 세포를 방사선에 대해 감수성화시키는데 사용될 수 있다. 즉, 세포의 방사선 처리 전 본 발명의 화합물로의 세포의 처리는, 세포가 본 발명의 화합물로의 어떠한 처리도 없는 경우보다 세포를 DNA 손상 및 세포 사멸에 대해 더 민감해지도록 한다. 한 측면에서, 세포는 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리된다.

따라서, 본 발명은 또한 세포에 종래 방사선 요법과 조합하여 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여하는, 세포를 사멸시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 세포 사멸을 유발하거나 유도하기 위한 세포의 처리 전에 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리하여 세포 사멸에 대해 보다 더 민감해지도록 하는 방법을 제공한다. 한 측면에서, 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리한 후에, 세포는 정상 세포의 기능을 억제하거나 세포를 사멸시키는 목적을 위한 DNA 손상을 유발하기 위해, 하나 이상의 화합물 또는 하나 이상의 방법 또는 이들의 조합으로 처리된다.

한 실시양태에서, 하나 이상의 DNA 손상 작용제로 세포를 처리함으로써 세포가 사멸된다. 즉, 세포를 본 발명의 하나 이상의 화합물로 처리하여 세포를 세포 사멸에 대해 감수성화시킨 후, 세포를 하나 이상의 DNA 손상 작용제로 처리하여 세포를 사멸시킨다. 본 발명에 유용한 DNA 손상 작용제는 화학요법제 (예를 들어, 시스플라티눔), 이온화 방사선 (X선, 자외 방사선), 발암원 및 돌연변이원을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 실시양태에서, 세포는 DNA 손상을 유발하거나 유도하는 하나 이상의 방법으로 세포를 처리함으로써 사멸된다. 이러한 방법은 세포 신호전달 경로가 활성화될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 활성화, 세포 신호전달 경로가 억제될 때 DNA 손상을 일으키는 세포 신호전달 경로의 억제, 및 세포에서의 생화학적 변화가 DNA 손상을 일으키는 세포에서의 생화학적 변화의 유도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 세포에서의 DNA 복구 경로가 억제될 수 있으며, 그에 의해 DNA 손상의 복구가 저해되고 세포에서의 DNA 손상의 비정상적 축적이 일어난다.

본 발명의 한 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도 전에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도와 동시에 세포에 투여된다. 본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 세포에서 방사선 또는 DNA 손상의 다른 유도가 시작된 직후에 세포에 투여된다.

또 다른 측면에서, 세포는 시험관내에 있다. 또 다른 실시양태에서, 세포는 생체내에 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 Mps-1을 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다는 것을 발견하였다.

따라서, 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 상기 언급된 바와 같이 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재되고 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물을 포괄한다.

따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도이다.

따라서 본 발명의 또 다른 특정한 측면은 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도이다.

상기 두 단락에서 언급된 질환은 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 또는 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응을 동반하는 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응, 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 예컨대 예를 들어, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이이다.

본 발명의 문맥 내에서, 특히 "부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응"의 문맥에서 본원에 사용된 용어 "부적절한"은 바람직하게는, 정상보다 낮거나 높고, 상기 질환의 병리상태와 연관되거나, 그의 원인이 되거나, 그를 유발하는 반응을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.

바람직하게는, 용도는, 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이인 질환의 치료 또는 예방에서의 용도이다.

과다증식성 장애의 치료 방법

본 발명은 본 발명의 화합물 및 그의 조성물을 사용하여 포유동물의 과다증식성 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 세포 증식 및/또는 세포 분열의 억제, 차단, 축소, 감소 등 및/또는 아폽토시스의 유발을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 사람을 비롯한 치료를 요하는 포유동물에게 장애의 치료에 유효한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 이성질체, 다형태, 대사물, 수화물, 용매화물 또는 에스테르 등의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 과다증식성 장애는, 예를 들어 건선, 켈로이드, 및 피부에 영향을 미치는 다른 증식증, 양성 전립선 비대증 (BPH), 고형 종양, 예컨대 유방, 기도, 뇌, 생식 기관, 소화관, 요로, 눈, 간, 피부, 두경부, 갑상선, 부갑상선의 암 및 그의 원격 전이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 장애는 또한 림프종, 육종 및 백혈병을 포함한다.

유방암의 예는 침습성 관 암종, 침습성 소엽성 암종, 관상피내 암종 및 상피내 소엽성 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

기도암의 예는 소세포 및 비소세포 폐 암종, 뿐만 아니라 기관지 선종 및 흉막폐 모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

뇌암의 예는 뇌간 및 시상하부 신경교종, 소뇌 및 대뇌 성상세포종, 수모세포종, 상의세포종, 뿐만 아니라 신경외배엽 및 송과체 종양을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

남성 생식 기관의 종양은 전립선암 및 고환암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 여성 생식 기관의 종양은 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암 및 외음부암, 뿐만 아니라 자궁의 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

소화관의 종양은 항문, 결장, 결장직장, 식도, 담낭, 위, 췌장, 직장, 소장 및 타액선 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

요로의 종양은 방광암, 음경암, 신장암, 신우암, 요관암, 요도암 및 인간 유두상 신암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

안암은 안내 흑색종 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

간암의 예는 간세포성 암종 (섬유층판성 변이체를 갖거나 갖지 않는 간 세포 암종), 담관암종 (간내 담관 암종) 및 혼합 간세포 담관암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

피부암은 편평 세포 암종, 카포시 육종, 악성 흑색종, 메르켈 세포 피부암 및 비-흑색종 피부 암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

두경부암은 후두암, 하인두암, 비인두암, 구인두암, 구순 및 구강암, 및 편평세포암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 림프종은 AIDS-관련 림프종, 비-호지킨 림프종, 피부 T-세포 림프종, 버킷 림프종, 호지킨병 및 중추 신경계의 림프종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

육종은 연부 조직 육종, 골육종, 악성 섬유성 조직구종, 림프육종 및 횡문근육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

백혈병은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 모발상 세포 백혈병을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

이들 장애는 인간에서 잘 특성화되어 있을 뿐만 아니라, 다른 포유동물에서도 유사한 병인을 가지고 존재하며, 본 발명의 제약 조성물을 투여함으로써 치료될 수 있다.

본 문헌 전반에 걸쳐 언급된 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 통상적으로, 예를 들어 질환 또는 장애, 예컨대 암종의 상태를 방지, 완화, 감소, 경감 또는 개선시키는 등의 목적을 위한 대상체의 관리 또는 치유로 사용된다.

키나제 장애의 치료 방법

본 발명은 또한, 졸중, 심부전, 간비대, 심장비대, 당뇨병, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 이종 이식 거부의 증상, 패혈성 쇼크 또는 천식을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이상 미토겐 세포외 키나제 활성과 연관된 장애의 치료를 위한 방법을 제공한다.

본 발명의 화합물의 유효량은 상기 배경기술 섹션에 언급된 질환 (예를 들어, 암)을 비롯한 상기 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 암 및 다른 질환은 작용 메카니즘 및/또는 키나제와 장애 사이의 관련성에 관계 없이 본 발명의 화합물로 치료될 수 있다.

어구 "이상 키나제 활성" 또는 "이상 티로신 키나제 활성"은 키나제를 코딩하는 유전자 또는 이것이 코딩하는 폴리펩티드의 임의의 비정상적 발현 또는 활성을 포함한다. 이러한 이상 활성의 예로는, 유전자 또는 폴리펩티드의 과발현; 유전자 증폭; 구조적-활성 또는 과활성 키나제 활성을 일으키는 돌연변이; 유전자 돌연변이, 결실, 치환, 부가 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물 (그의 염, 다형체, 대사물, 수화물, 용매화물, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 및 그의 부분입체이성질체 형태 포함)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 키나제 활성, 특히 미토겐 세포외 키나제의 활성의 억제 방법을 제공한다. 키나제 활성은 세포에서 (예를 들어, 시험관내에서), 또는 치료가 필요한 포유동물 대상체, 특히 인간 환자의 세포에서 억제될 수 있다.

혈관신생 장애의 치료 방법

본 발명은 또한 과도한 및/또는 비정상적 혈관신생과 연관된 장애 및 질환의 치료 방법을 제공한다.

혈관신생의 부적절하고 이소성인 발현은 유기체에 유해할 수 있다. 다수의 병리학적 상태는 관련없는 혈관 성장과 연관된다. 이들은 예를 들어 당뇨병성 망막병증, 허혈성 망막-정맥 폐쇄 및 미숙아 망막병증 (문헌 [Aiello et al. New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480　; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638]), 연령-관련 황반 변성 (AMD; 문헌 [Lopez et al. Invest. Opththalmol. Vis. Sci. 1996, 37, 855] 참조), 신생혈관 녹내장, 건선, 수정체후 섬유증식증, 혈관섬유종, 염증, 류마티스관절염 (RA), 재협착, 스텐트내 재협착, 혈관 이식편 재협착 등을 포함한다. 또한, 암성 및 신생물성 조직과 연관된 증가된 혈액 공급이 성장을 촉진하여 급속한 종양 확장 및 전이를 유발한다. 또한, 종양 내 새로운 혈관 및 림프관의 성장은 변질 세포에 대한 탈출 경로를 제공하여 암의 전이를 촉진하고, 결과적으로 암을 확산시킨다. 따라서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 혈관 형성의 억제 및/또는 감소; 내피 세포 증식 또는 혈관신생과 관련된 다른 유형들의 억제, 차단, 축소, 감소 등, 뿐만 아니라 이러한 세포 유형의 세포 사멸 또는 아폽토시스의 유발에 의해 상기 언급된 혈관신생 장애 중 임의의 것을 치료 및/또는 예방하는데 사용될 수 있다.

용량 및 투여

과다증식성 장애 및 혈관신생 장애의 치료에 유용한 화합물을 평가하는 것으로 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 포유동물에서 상기 확인된 상태의 치료 결정에 대한 표준 독성 시험 및 표준 약리학적 검정에 의해, 및 이들 결과와 이러한 상태를 치료하는데 사용되는 공지된 의약의 결과와의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료를 위한 본 발명의 화합물의 유효 투여량을 용이하게 결정할 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여될 활성 성분의 양은 사용된 특정한 화합물 및 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료할 환자의 연령 및 성별, 및 치료할 상태의 특성 및 정도와 같은 고려 사항에 따라 광범위하게 달라질 수 있다.

투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 1일에 체중 kg당 약 0.001 mg 내지 약 200 mg, 바람직하게는 1일에 체중 kg당 약 0.01 mg 내지 약 20 mg일 것이다. 임상적으로 유용한 투여 계획은 1일 1 내지 3회 투여에서 4주마다 1회 투여까지의 범위일 것이다. 또한, 환자에게 약물을 특정 기간 동안 투약하지 않는 "휴약기"는 약리학적 효과 및 내약성 사이의 전체 균형에 유익할 수 있다. 단위 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 1500 mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 1일 1회 이상 또는 1일 1회 미만 투여될 수 있다. 정맥내, 근육내, 피하 및 비경구 주사를 비롯한 주사, 및 주입 기술 이용에 의한 투여에 대한 평균 1일 투여량은 바람직하게는 총 체중 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 직장 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 질 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 kg당 0.01 내지 200 mg일 것이다. 평균 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 1일 1회 내지 4회 투여되는 0.1 내지 200 mg일 것이다. 경피 농도는 바람직하게는 체중 kg당 0.01 내지 200 mg의 1일 용량을 유지하는데 요구되는 농도일 것이다. 평균 1일 흡입 투여 요법은 바람직하게는 총 체중 kg당 0.01 내지 100 mg일 것이다.

물론 각 환자에 대한 구체적인 초기 및 계속 투여 요법은 담당 진단자에 의해 결정된 바와 같은 상태의 특성 및 중증도, 사용된 구체적인 화합물의 활성, 환자의 연령 및 일반적인 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 통상적인 치료 시험을 이용하여 당업자에 의해 확인될 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법의 질환은 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이이다.

본 발명의 화합물은 특히, 종양 성장 및 전이, 특히 모든 적응증 및 병기의 고형 종양에서의 종양 성장 및 전이의 요법 및 방지, 즉 예방에서 종양 성장의 선행 치료와 함께 또는 사전 치료 없이 사용될 수 있다.

특정한 약리학적 또는 제약적 특성을 시험하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다.

본원에 기재된 실험을 시험하는 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이며, 본 발명은 주어진 실시예로 제한되지는 않는다.

생물학적 검정: 증식 검정

배양된 종양 세포 (MCF7, 호르몬 의존성 인간 유방 암종 세포, ATCC HTB22; NCI-H460, 인간 비소세포 폐 암종 세포, ATCC HTB-177; DU 145, 호르몬-비의존성 인간 전립선 암종 세포, ATCC HTB-81; HeLa-MaTu, 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하(EPO-GmbH, 베를린); HeLa-MaTu-ADR, 다중약물-내성 인간 자궁경부 암종 세포, EPO-게엠베하 (베를린); HeLa 인간 자궁경부 종양 세포, ATCC CCL-2; B16F10 마우스 흑색종 세포, ATCC CRL-6475)를 10% 소 태아 혈청 보충된 그의 각각의 성장 배지 200 μl 중 96-웰 멀티타이터 플레이트에 5000개 세포/웰 (MCF7, DU145, HeLa-MaTu-ADR), 3000개 세포/웰 (NCI-H460, HeLa-MaTu, HeLa) 또는 1000개 세포/웰 (B16F10)의 밀도로 플레이팅하였다. 24시간 후, 하나의 플레이트 (영점 플레이트)의 세포를 크리스탈 바이올렛으로 염색하였으며 (하기 참조), 다른 플레이트의 배지를 시험 물질이 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.01-30 μM의 범위; 용매 디메틸 술폭시드의 최종 농도는 0.5%였음)로 첨가되어 있는 새로운 배양 배지 (200 μl)로 교체하였다. 세포를 시험 물질의 존재 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 세포 증식은 크리스탈 바이올렛으로 세포를 염색함으로써 측정되었고: 20 μl/측정점의 11% 글루타르산 알데히드 용액을 실온에서 15분 동안 첨가함으로써 세포를 고정시켰다. 고정된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 0.1% 크리스탈 바이올렛 용액 (pH 3.0)을 첨가함으로써 세포를 염색하였다. 염색된 세포를 물로 3회 세척한 후, 플레이트를 실온에서 건조시켰다. 100 μl/측정점의 10% 아세트산 용액을 첨가함으로써 염료를 용해시켰다. 595 nm 파장에서 광도측정법에 의해 흡광도를 측정하였다. 영점 플레이트의 흡광도 값 (=0%) 및 비처리 (0 μm) 세포의 흡광도 (=100%)에 대한 측정 값의 표준화에 의해 백분율의 세포 수의 변화를 계산하였다. 회사 자체 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏에 의해 IC₅₀ 값을 결정하였다.

본 발명의 화합물은 10 μM 미만인 HeLa-MaTu-ADR 세포 증식 검정 (상기 기재됨)에서 결정된 IC₅₀을 특징으로 한다. 바람직한 화합물의 IC₅₀은 2.0 μM 미만이다. 보다 바람직한 화합물의 IC₅₀은 500 nM 미만이다. 보다 더 바람직한 화합물의 IC₅₀은 250 nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물의 IC₅₀은 200 nM 미만이다.

본 발명의 화합물은 하기 IC₅₀ 값을 특징으로 하고, HeLa 세포 증식 검정 (상기 기재됨)에서 결정된다.

Mps-1 키나제 검정

인간 키나제 Mps-1은 비오티닐화 기질 펩티드를 인산화한다. 인산화 생성물의 검출은 공여자로서의 유로퓸(Europium)-표지된 항-포스포-세린/트레오닌 항체로부터 수용자로서의 가교 알로피코시아닌 (SA-XLent)으로 표지된 스트렙타비딘으로의 시간-분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)에 의해 달성되었다. 화합물을 그의 키나제 활성 억제에 대해 시험하였다.

N-말단 GST-태그부착된 인간 전장 재조합 Mps-1 키나제 (인비트로젠(Invitrogen, 독일 카를스루에)로부터 구입, 카탈로그 번호 PV4071)를 사용하였다. 키나제 반응을 위한 기질로서 아미노산 서열 PWDPDDADITEILG의 비오티닐화 펩티드 (아미드 형태의 C-말단, 바이오신탄 게엠베하(Biosynthan GmbH, 베를린)로부터 구입)를 사용하였다.

검정을 위해 DMSO 중 시험 화합물의 100배 농축 용액 50 nl를 흑색 저부피 384웰 마이크로타이터 플레이트 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-One, 독일 프리켄하우젠))에 피펫팅하고, 검정 완충제 [0.1 mM 소듐-오르토-바나데이트, 10 mM MgCl₂, 2 mM DTT, 25 mM Hepes pH 7.7, 0.05% BSA, 0.001% 플루로닉(Pluronic) F-127] 중 Mps-1의 용액 2 μl를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 22℃에서 인큐베이션하여 키나제 반응의 시작 전에 시험 화합물이 Mps-1에 미리 결합하도록 하였다. 이어서, 검정 완충제 중 16.7 아데노신-트리-포스페이트 (ATP, 16.7 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 10 μM임) 및 펩티드 기질 (1.67 μM => 5 μl의 검정 부피 중 최종 농도는 1 μM임)의 용액 3 μl를 첨가하여 키나제 반응을 시작하고, 생성된 혼합물을 22℃에서 60분의 반응 시간 동안 인큐베이션하였다. 검정에서 Mps-1의 농도를 효소 로트의 활성에 따라 조정하고, 선형 범위의 검정에 적절하게 선택하였고, 전형적인 효소 농도는 약 1 nM (5 μl의 검정 부피 중 최종 농도)의 범위였다. 반응을 HTRF 검출 시약의 용액 (100 mM Hepes pH 7.4, 0.1% BSA, 40 mM EDTA, 140 nM 스트렙타비딘-XLent [# 61GSTXLB, 시스 바이오인터내셔널사(Cis Biointernational, 프랑스 마쿨)], 1.5 nM 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체 [#AD0180, 퍼킨엘머 LAS(PerkinElmer LAS, 독일 로드고-위게스하임)] 3 μl를 첨가하여 정지시켰다.

생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 인큐베이션하여, 인산화된 펩티드가 항-포스포(Ser/Thr)-유로퓸-항체에 결합하도록 하였다. 후속적으로 유로퓸-표지된 항-포스포(Ser/Thr) 항체로부터 스트렙타비딘-XLent로의 공명 에너지 전달을 측정하여, 인산화 기질의 양을 평가하였다. 따라서, 350nm에서의 여기 후 620nm 및 665nm에서의 형광 방출을 뷰룩스(Viewlux) TR-FRET 판독기 (퍼킨엘머 LAS, 독일 로트가우-위게스하임)에서 측정하였다. "블랭크-교정 정규화 비" (뷰룩스 특이적 판독, 665 nm 및 622 nm에서의 방출의 종래 비와 유사하며, 여기서 블랭크 및 Eu-공여자 크로스토크는 비를 계산하기 전에 665 nm 신호로부터 차감함)를 인산화 기질의 양에 대한 척도로서 취하였다. 데이터를 표준화하였다 (억제제 없는 효소 반응 = 0% 억제, 효소만 결여된 기타 모든 검정 성분 = 100% 억제). 시험 화합물을 20 μM 내지 1 nM 범위 내의 10개의 상이한 농도에서 (20 μM, 6.7 μM, 2.2 μM, 0.74 μM, 0.25 μM, 82 nM, 27 nM, 9.2 nM, 3.1 nM 및 1 nM, 연속 희석물은 검정 전에 100배로 농축시킨 원액의 수준에서 연속적인 1:3 희석에 의해 제조함) 동일한 마이크로타이터 플레이트 상에서 각 농도에 대해서 중복으로 시험하였으며, IC₅₀ 값을 내부 소프트웨어를 이용하여 4 파라미터 핏에 의해 계산하였다.

본 발명의 화합물은 하기 IC₅₀ 값을 특징으로 하고, Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된다

스핀들 어셈블리 체크포인트 검정

스핀들 어셈블리 체크포인트는 유사분열 동안 염색체의 적절한 분리를 보장한다. 유사분열로의 진입 시에, 염색체는 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 동반하는 축합을 시작한다. 세린 10 상의 히스톤 H3의 탈인산화는 후기에 시작하고 이른 말기에 종결된다. 따라서, 세린 10 상의 히스톤 H3의 인산화를 유사분열에서 세포의 마커로서 이용할 수 있다. 노코다졸은 미세소관 불안정화 물질이다. 따라서, 노코다졸은 미세소관 역학을 방해하고 스핀들 어셈블리 체크포인트를 이동시킨다. 세포는 유사분열 중 G2/M 전이에서 정지하고, 세린 10 상에 인산화 히스톤 H3을 나타낸다. Mps-1 억제제에 의한 스핀들 어셈블리 체크포인트의 억제는 노코다졸의 존재 하에 유사분열 차단을 무효화하여, 세포가 이르게 유사분열을 완료하도록 한다. 이러한 변경을 세린 10 상에 인산화 히스톤 H3을 갖는 세포의 감소에 의해 검출하였다. 이러한 감소는 유사분열 파괴를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 측정하는 마커로서 사용되었다.

인간 자궁경부 종양 세포주 HeLa (ATCC CCL-2)의 배양된 세포를 1% (v/v) 글루타민, 1% (v/v) 페니실린, 1% (v/v) 스트렙토마이신 및 10% (v/v) 소 태아 혈청으로 보충된 둘베코(Dulbeco) 배지 (페놀 레드 무함유, 피루브산나트륨 무함유, 1000 mg/ml 글루코스 함유, 피리독신 함유) 20 μl 중 384-웰 마이크로타이터 플레이트에 2500개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하였다. 밤새 37℃에서 인큐베이션한 후, 10 μl/웰 노코다졸을 0.1 μg/ml의 최종 농도로 세포에 첨가하였다. 24시간 인큐베이션 후, 세포는 세포 주기 진행의 G2/M 단계에서 정지하였다. 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해된 시험 화합물을 다양한 농도 (0 μM, 뿐만 아니라 0.005 μM - 10 μM의 범위; 용매 DMSO의 최종 농도는 0.5% (v/v)임)로 첨가하였다. 세포를 시험 화합물의 존재 하에 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후에, 세포를 포스페이트 완충 염수 (PBS) 중 4% (v/v) 파라포름알데히드에서 4℃에서 밤새 고정시키고, 이어서 PBS 중 0.1% (v/v) 트리톤 X(Triton X)™ 100 중에서 실온에서 20분 동안 침투시키고, PBS 중 0.5% (v/v) 소 혈청 알부민 (BSA) 중에서 실온에서 15분 동안 차단시켰다. PBS로 세척한 후, 20 μl/웰 항체 용액 (항-포스포-히스톤 H3 클론 3H10, FITC; 업스테이트(Upstate), 카탈로그 번호 16-222; 1:200 희석)을 세포에 첨가하였으며, 이를 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이후에, 세포를 PBS로 세척하고, 20 μl/웰 훽스트(HOECHST) 33342 염료 용액 (5 μg/ml)을 세포에 첨가하고, 세포를 암실에서 12분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 이어서 PBS로 덮고, 분석시까지 4℃에서 보관하였다. 이미지를 퍼킨 엘머 오페라(OPERA)™ 하이-컨텐트(High-Content) 분석 판독기로 수득하였다. 이미지를 세포 주기 애플리케이션 모듈을 이용하는 몰레큘라 디바이시스(Molecular devices)로부터의 이미지 분석 소프트웨어 메타엑스프레스(MetaXpress)™로 분석하였다. 본 검정에서 세린 10 상의 표지 훽스트 33342 및 인산화 히스톤 H3 모두를 측정하였다. 훽스트 33342가 DNA를 표지하였으며, 이를 이용하여 세포 수를 계수하였다. 세린 10 상의 인산화 히스톤 H3의 염색으로 유사분열 세포의 수를 측정하였다. Mps-1의 억제는 노코다졸의 존재 하에 부적절한 유사분열 진행을 나타내는 유사분열 세포의 수를 감소시켰다. 미처리 검정 데이터를 4 파라미터 로지스틱 회귀 분석에 의해 추가로 분석하여 각각의 시험된 화합물에 대한 IC₅₀ 값을 결정하였다.

다른 Mps 키나제에 대한 검정을 적절한 시약을 사용하여 유사하게 수행할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

따라서 본 발명의 화합물은 하나 이상의 Mps-1 키나제를 효과적으로 억제하고, 따라서 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존 질환, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 다른 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기 종양, 피부 종양 및 육종, 및/또는 그의 전이의 치료 또는 예방에 적합하다.

시험관내 대사 안정성의 결정

(간 생체내 혈액 클리어런스(CL) 및 최대 경구 생체이용률 (F_max)의 계산 포함)

시험 화합물의 시험관내 대사 안정성은 100 mM 포스페이트 완충액중의 간 마이크로솜의 현탁액, pH7.4 (NaH₂POx H₂O + Na₂HPO₄ x 2H₂O)을 사용하여 0.5 mg/mL의 단백질 농도로 37℃에서 1 μM에서 이들을 인큐베이션하여 측정하였다. 반응은 포스페이트 완충액, pH 7.4 중의 1.2 mg NADP, 3 IU 글루코스-6-포스페이트 데히드로게나제, 14.6 mg 글루코스-6-포스페이트 및 4.9 mg MgCl₂를 포함하는 보조인자 믹스를 첨가하여 활성화시켰다. 인큐베이션 중의 유기 용매는 <0.2% 디메틸술폭시드(DMSO) 및 <1% 메탄올로 한정하였다. 인큐베이션 동안, 마이크로솜 현탁액을 연속적으로 진탕시키고, 분취액을 2, 8, 16, 30, 45 및 60분에 취하고, 여기에 등부피의 저온 메탄올을 즉시 첨가하였다. 샘플을 -20℃에서 밤새 냉동시킨 후, 15분 동안 3000 rpm에서 원심분리하고, 상청액을 LCMS/MS 검출과 함께 애질런트(Agilent) 1200 HPLC-시스템을 사용하여 분석하였다.

농도-시간 플롯으로부터 시험 화합물의 반감기를 측정하였다. 상기 반감기로부터 고유 클리어런스를 계산하였다. 추가적인 파라미터와 함께 간 혈류, 간 비중량 및 마이크로솜 단백질 함량, 간 생체내 혈액 클리어런스 (CL) 및 최대 경구 생체이용률 (F_max)을 상이한 종에 대하여 계산하였다. 하기 파라미터 값을 사용하였다: 간 혈류 - 1.3 L/h/kg (인간), 2.1 L/h/kg (개), 4.2 L/h/kg (래트); 간 비중량 - 21 g/kg (인간), 39 g/kg (개), 32 g/kg (래트); 마이크로솜 단백질 함량 - 40 mg/g.

기재된 분석으로 단지 미세소체의 상-I 대사, 예를 들어 전형적으로 시토크롬 P450 효소 및 플라빈 모노-옥시게나제(FMO)에 의한 산화환원성 반응 및 에스테라제 (에스테르 및 아미드)에 의한 가수분해 반응을 반영한다.

본 발명의 화합물은 하기 표에 제시된 래트, 개 및 인간 (상기 기재된 바와 같이 간 마이크로솜에 의해 결정됨)에서 최대 경구 생체이용률 (F_max)의 값을 특징으로 한다:

놀랍게도 본 발명의 화합물이 기술 현황의 화합물에 비해 우월한 특성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

본 발명의 화합물은 하기 속성을 특징으로 한다:

- 10 μM ATP 농도로 Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC₅₀은 1 nM 이하이다.

- 2 mM ATP 농도로 Mps-1 키나제 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC₅₀은 10 nM 미만이다. 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 5 nM 미만이다. 보다 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 3 nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 2 nM 미만이다.

- 래트에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max) (상기 기재된 바와 같이 래트 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 50% 초과이다. 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 70% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 80% 초과이다.

- 개에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max) (상기 기재된 바와 같이 개 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 45% 초과이다. 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 52% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 70% 초과이다.

- 인간에서의 최대 경구 생체이용률 (F_max) (상기 기재된 바와 같이 인간 간 마이크로솜에 의해 결정됨)은 45% 초과이다. 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 60% 초과이다. 보다 바람직한 화합물의 F_max는 심지어 85% 초과이다.

- HeLa 세포 증식 검정 (상기 기재된 바와 같음)에서 결정된 IC₅₀은 600 nM 미만이다. 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 400 nM 미만이다. 보다 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 200 nM 미만이다. 가장 바람직한 화합물의 IC₅₀은 심지어 100 nM 미만이다.

하기 표는 선행 기술로부터의 화합물 뿐만 아니라 구조적으로 본 발명의 화합물과 유사하지만 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I에 속하지 않는 화합물과의 비교에 의해 본 발명의 화합물의 우월성을 증명한다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
<화학식 I>

상기 식에서,
R¹은
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R²는
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
R³은 수소 원자를 나타내고;
R⁴는 수소 원자를 나타내고;
R⁵는 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;
R^5a는 C₁-C₄-알콕시-, 할로-C₁-C₄-알콕시-, C₁-C₄-알킬로부터 선택된 기를 나타내고;
R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷, -N(R⁷)C(=O)OR⁸, R⁷-S(=O)₂-로부터 선택된 기를 나타내고;
R⁶은
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고;
여기서 상기 기는 할로겐 원자 또는 메틸- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R⁷은 C₁-C₃-알킬- 또는 시클로프로필- 기를 나타내고;
R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₆-알킬- 또는 C₃-C₆-시클로알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자, C₁-C₃-알킬-, 할로-C₁-C₃-알킬- 또는 C₁-C₃-알콕시- 기로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환되고;
R⁹는 C₁-C₃-알킬-, 히드록시-C₁-C₃-알킬-, -N(H)R⁸; -N(R⁷)R⁸, N(H)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-, N(R⁷)(R⁸)-C₁-C₃-알킬-로부터 선택된 기를 나타내고;
Q는 CH 또는 N을 나타낸다.
제1항에 있어서,
R⁵는 수소 원자를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
Q는 CH를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5a는 C₁-C₂-알콕시-, 할로-C₁-C₂-알콕시-로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁶은
기를 나타내고;
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹는 메틸-, 히드록시-C₁-C₂-알킬-, -NH₂, -N(R¹⁰)R¹⁰, -C₁-C₂-알킬-N(R¹⁰)R¹⁰으로부터 선택된 기를 나타내고;
R¹⁰은 수소 원자 또는 메틸- 기를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R⁹는 메틸-, 히드록시-메틸-, -NH₂로부터 선택된 기를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5b는 -C(=O)N(H)R⁸, -C(=O)NR⁸R⁷로부터 선택된 기를 나타내고;
R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;
R⁸은 수소 원자 또는 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내고;
여기서 상기 C₁-C₃-알킬- 기는 할로겐 원자로 1회 이상 임의로 치환되거나;
또는
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 이는 할로겐 원자로 1회 이상 동일하거나 상이하게 임의로 치환된 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5b는 -N(R⁷)C(=O)OR⁸ 기를 나타내고;
R⁷ 및 R⁸은 이들이 부착되어 있는 분자 단편과 함께 4- 내지 6-원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R^5b는 R⁷-S(=O)₂- 기를 나타내고;
R⁷은 C₁-C₃-알킬- 기를 나타내는 것인
화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항에 있어서,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-N-[4-(2-{[2-에톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤즈아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시벤즈아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드,
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(-)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
4-{[6-(4-{[(2R)-2-(4-플루오로페닐)프로파노일]아미노}페닐)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]아미노}-3-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2R)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-{4-[2-({4-[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}프로판아미드,
(2R)-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2S)-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(메틸술포닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]프로판아미드,
(2S)-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)-3-히드록시프로판아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(메틸술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-메톡시페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일카르보닐)-2-메톡시페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드,
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[2-메톡시-4-(피롤리딘-1-일카르보닐)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드,
(2R)-2-아미노-N-{4-[2-({4-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카르보닐]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐}아미노)[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일]페닐}-2-(4-플루오로페닐)에탄아미드, 및
(2R)-2-아미노-2-(4-플루오로페닐)-N-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일카르보닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]아미노}[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐]에탄아미드
로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 또는 이들의 혼합물.
하기 화학식 5의 중간체 화합물을
<화학식 5>

(상기 식에서, R¹, R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
하기 화학식 5a의 화합물과 반응시켜
<화학식 5a>

(상기 식에서, R²는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 이탈기를 나타냄)
화학식 I의 화합물을 제공하는,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 5의 중간체 화합물을
<화학식 5>

(상기 식에서, R⁵, R⁶ 및 R⁹는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
하기 화학식 5a의 아릴 화합물과 반응시켜
<화학식 5a>

(상기 식에서, R²는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 예를 들어 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시 또는 노나플루오로부틸술포닐옥시 기와 같은 이탈기를 나타냄)
하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,
<화학식 Ia>

(상기 식에서, R², R⁵, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
임의로: 하기 화학식 I의 화합물을
<화학식 I>

(상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,
<화학식 Ib>

(상기 식에서, R², R⁵, R⁶ 및 R⁹는 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 7의 중간체 화합물을
<화학식 7>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R^1a는 -NH₂ 치환기가 파라 위치로 결합되어 있는 페닐 기를 나타냄)
하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜
<화학식 7a>

(상기 식에서, R⁹ 및 R⁶은 상기 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, X는 그를 통해 R^1b-X 화합물 (7a)의 R^1b가 화합물 (7)의 페닐 기 R^1a에 결합된 -NH₂ 치환기 상에 커플링 반응을 통해 커플링될 수 있는 적합한 관능기임)
화학식 I의 화합물을 제공하는,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 7의 중간체 화합물을
<화학식 7>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R^1a는 -NH₂ 치환기가 파라 위치로 결합되어 있는 페닐 기를 나타냄)
하기 화학식 7a의 화합물과 반응시켜
<화학식 7a>

(상기 식에서, R⁹ 및 R⁶은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, X는 그를 통해 화합물 (7a)의 -C(O)C(H)R⁶R⁹ 기가 화합물 (7)의 페닐 기 R^1a에 결합된 -NH₂ 치환기 상에 커플링 반응을 통해 커플링될 수 있는 적합한 관능기임)
하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,
<화학식 Ia>

임의로: 하기 화학식 I의 화합물을
<화학식 I>

하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,
<화학식 Ib>

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 4의 중간체 화합물을
<화학식 4>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기를 나타냄)
하기 화학식의 화합물과 반응시켜

(상기 식에서, R¹은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Z는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타냄)
화학식 I의 화합물을 제공하는,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
하기 화학식 4의 중간체 화합물을
<화학식 4>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고, Y는 이탈기를 나타냄)
하기 화학식의 화합물과 반응시켜

(상기 식에서, R¹은
를 나타내고,
여기서 *는 상기 기와 분자의 나머지 부분의 부착 지점을 나타내고, R⁶ 및 R⁹는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고,
Z는 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타냄)
하기 화학식 Ia의 화합물을 제공하고,
<화학식 Ia>

임의로: 하기 화학식 I의 화합물을
<화학식 I>

하기 화학식 Ib의 화합물로부터 분리하는,
<화학식 Ib>

제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물 및 제약상 허용되는 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물; 및
- 탁산, 예컨대 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 탁솔; 에포틸론, 예컨대 익사베필론, 파투필론 또는 사고필론; 미톡산트론; 프레디니솔론; 덱사메타손; 에스트라무스틴; 빈블라스틴; 빈크리스틴; 독소루비신; 아드리아마이신; 이다루비신; 다우노루비신; 블레오마이신; 에토포시드; 시클로포스파미드; 이포스파미드; 프로카르바진; 멜팔란; 5-플루오로우라실; 카페시타빈; 플루다라빈; 시타라빈; 아라-C; 2-클로로-2'-데옥시아데노신; 티오구아닌; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 시프로테론 아세테이트 또는 비칼루타미드; 보르테조밉; 백금 유도체, 예컨대 시스플라틴 또는 카르보플라틴; 클로람부실; 메토트렉세이트; 및 리툭시맙으로부터 선택된 하나 이상의 작용제
를 포함하는 제약 조합물.
질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
질환의 예방 또는 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, N-옥시드, 수화물, 용매화물 또는 염, 특히 그의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 혼합물의 용도.
제18항, 제21항 및 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환이 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환, 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응이 Mps-1에 의해 매개되는 질환, 보다 특히 탈제어된 세포 성장, 증식 및/또는 생존, 부적절한 세포성 면역 반응 또는 부적절한 세포성 염증 반응의 질환이 혈액 종양, 고형 종양 및/또는 그의 전이, 예를 들어 백혈병 및 골수이형성 증후군, 악성 림프종, 뇌 종양 및 뇌 전이를 비롯한 두경부 종양, 비소세포 및 소세포 폐 종양을 비롯한 흉부의 종양, 위장 종양, 내분비 종양, 유방 및 기타 부인과 종양, 신장, 방광 및 전립선 종양을 비롯한 비뇨기과 종양, 피부 종양, 및 육종, 및/또는 그의 전이인 질환인 용도.
(a) 하기 화학식 5의 화합물, 또는
<화학식 5>

(상기 식에서, R¹, R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
(b) 하기 화학식 7의 화합물, 또는
<화학식 7>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R^1a는 -NH₂ 치환기가 파라 위치로 결합되어 있는 페닐 기임)
(c) 하기 화학식 4의 화합물
<화학식 4>

(상기 식에서, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Y는 이탈기를 나타냄)
의 용도.