UA111966C2 - Триазолопіридини - Google Patents
Триазолопіридини Download PDFInfo
- Publication number
- UA111966C2 UA111966C2 UAA201313401A UAA201313401A UA111966C2 UA 111966 C2 UA111966 C2 UA 111966C2 UA A201313401 A UAA201313401 A UA A201313401A UA A201313401 A UAA201313401 A UA A201313401A UA 111966 C2 UA111966 C2 UA 111966C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- pyridin
- alkyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 546
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 hydroxy- Chemical class 0.000 claims description 361
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 345
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 295
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 292
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 217
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 122
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 102
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 90
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 89
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 64
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 25
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 23
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 18
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 9
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 9
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 101150052159 maeA gene Proteins 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- LOBKIAQKXWHLPW-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethylbenzamide Chemical compound CC1=CC=C(C(N)=O)C(C)=C1C LOBKIAQKXWHLPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,7-dihydropurine-6-thione;hydrate Chemical compound O.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2.N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 VOXBZHOHGGBLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 1
- MMEFXWUINPSTPN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-fluoro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-7-methyl-1-[(2-methyltetrazol-5-yl)methyl]indazole Chemical compound C1=2C(C)=CC=CC=2C(C=2C(=CC=C(C=2)C(F)(F)F)F)=NN1CC=1N=NN(C)N=1 MMEFXWUINPSTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 claims 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims 1
- BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N Sagopilone Chemical compound O1C(=O)C[C@H](O)C(C)(C)C(=O)[C@H](CC=C)[C@@H](O)[C@@H](C)CCC[C@@]2(C)O[C@H]2C[C@H]1C1=CC=C(SC(C)=N2)C2=C1 BFZKMNSQCNVFGM-UCEYFQQTSA-N 0.000 claims 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 claims 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 claims 1
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 claims 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 claims 1
- HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N epothilone A Natural products O=C1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)CCC[C@H]2O[C@H]2C[C@@H](/C(=C\c2nc(C)sc2)/C)OC(=O)C[C@H](O)C1(C)C HESCAJZNRMSMJG-HGYUPSKWSA-N 0.000 claims 1
- QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N epothilone B Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 QXRSDHAAWVKZLJ-PVYNADRNSA-N 0.000 claims 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 claims 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3,5-dimethyl-n-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C=1C(C)=CC(C)=CC=1C(=O)N(C(C)C)CC1=CC=CC=C1 FVLVBVSILSHUAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007460 patupilone Drugs 0.000 claims 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims 1
- 229950008445 sagopilone Drugs 0.000 claims 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 claims 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 206
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 75
- 150000008523 triazolopyridines Chemical class 0.000 abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 273
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 203
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 202
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 190
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 173
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 111
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 111
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 106
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 105
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 105
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 98
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 84
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 77
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 74
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 63
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 62
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 55
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 44
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 43
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 43
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 42
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 35
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 32
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N methyl tert-butyl ether Substances COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 29
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 26
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 21
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 20
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 11
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 10
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 9
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 9
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KTBJPOSCZHJGRM-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KTBJPOSCZHJGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 8
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UEVXVBKBOFGKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 7
- 230000017205 mitotic cell cycle checkpoint Effects 0.000 description 7
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 7
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 7
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229940044613 1-propanol Drugs 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 6
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 description 5
- IJZYGOFBMMFIRC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxyethyl)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(CCO)=C1 IJZYGOFBMMFIRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC=C1Br MCLBVTBTDQSOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-fluorophenol Chemical compound OC1=CC(F)=CC=C1Br HUVAOAVBKOVPBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SURZCVYFPAXNGN-UHFFFAOYSA-N methyl-carbamic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(=O)NC SURZCVYFPAXNGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CN LXQMHOKEXZETKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTVKPGMTQBHSQS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br WTVKPGMTQBHSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002415 kinetochore Anatomy 0.000 description 3
- VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(O)=C1 VYOFPLOREOHCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 3
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- KXUYHKRDJBTPDF-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC(CO)=CC=C1Br KXUYHKRDJBTPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPBAUEMRAAGQAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound COC1=CC(SC)=CC=C1Br XPBAUEMRAAGQAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=CC=C1Br KGYXKRGMSUHYCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOFAIOAQLWCBAR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OCC(F)(F)F DOFAIOAQLWCBAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGRVZNLGONJWJN-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=C(C)C=CC=C1C(N)=O FGRVZNLGONJWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CS(=O)(=O)CCN AMYYUKGKCJKCBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- UABBBWVTEWIIMN-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(I)C(O)=C1 UABBBWVTEWIIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 VKPLPDIMEREJJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC(C(N)=O)=C1 WGRPQCFFBRDZFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 RMYYCPPLIIKPBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000238357 Mya Species 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031016 anaphase Effects 0.000 description 2
- 150000001543 aryl boronic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N atenolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- QZXCCPZJCKEPSA-UHFFFAOYSA-N chlorfenac Chemical compound OC(=O)CC1=C(Cl)C=CC(Cl)=C1Cl QZXCCPZJCKEPSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003674 kinase activity assay Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC)=C1 XLKDKHRGIJWOSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IMNDHOCGZLYMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 2
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N (2,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1F QDZZDVQGBKTLHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C(F)=C1 PHLZUDXEBCQHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N (3-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=CC(F)=C1 QVSVMNXRLWSNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006708 (C5-C14) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- JXTGICXCHWMCPM-UHFFFAOYSA-N (methylsulfinyl)benzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1 JXTGICXCHWMCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(OC)=C1 NIUZVSQOXJIHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYJDDFXMUGZKCB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethoxy)-4-ethylsulfanylbenzene Chemical compound CCSC1=CC=C(Br)C(OC(F)F)=C1 IYJDDFXMUGZKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXMUSAMMGLTMI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethoxy)-4-fluorobenzene Chemical compound FC(F)OC1=CC(F)=CC=C1Br BZXMUSAMMGLTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHJOHZQLPUABON-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(difluoromethoxy)-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)F)=C1 XHJOHZQLPUABON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWKPDDWQKXELH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 DDWKPDDWQKXELH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNLMHIWPPSPPIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 BNLMHIWPPSPPIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKYONRAMNWPKN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-cyclopropyloxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(OC2CC2)=C1 ADKYONRAMNWPKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQDVHQDTMHIRTO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CCOC1=CC(SC)=CC=C1Br BQDVHQDTMHIRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIIPQBVKRKWNFS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound CCOC1=CC(S(C)(=O)=O)=CC=C1Br RIIPQBVKRKWNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZALXYXWTUXLPBJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxy-4-nitrobenzene Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Br ZALXYXWTUXLPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUZAIHLOLUYRJG-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoro-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(F)=C1 SUZAIHLOLUYRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIOFHAXKFWMRLU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxy-4-methylsulfinylbenzene Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=CC=C1Br CIOFHAXKFWMRLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKARISQFDBAJEZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4,5-difluoro-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(F)=C(F)C=C1Br DKARISQFDBAJEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPCREBDBWGUJP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(chloromethyl)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC=C1Br XHPCREBDBWGUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJOCBPQBFEUNB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 BEJOCBPQBFEUNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKACTTARRNDIGL-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfanyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CSC1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 JKACTTARRNDIGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLULOZSQQAESJA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-methylsulfonyl-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 PLULOZSQQAESJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBSWGNLPTNDNIN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-methoxy-4-methylsulfanylbenzene Chemical compound COC1=CC(SC)=C(F)C=C1Br IBSWGNLPTNDNIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBMAHWXWNEJNJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-methoxy-4-methylsulfinylbenzene Chemical compound COC1=CC(S(C)=O)=C(F)C=C1Br KLBMAHWXWNEJNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHTKUHXAEQBWSO-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-fluoro-2-methoxy-4-methylsulfonylbenzene Chemical compound COC1=CC(S(C)(=O)=O)=C(F)C=C1Br GHTKUHXAEQBWSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WWJLJUAHQHXDGM-UHFFFAOYSA-N 2,5-dibromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(Br)=NC=C1Br WWJLJUAHQHXDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHVSKGCZCMFGIM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methoxyphenyl)propan-2-ol Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)O)=CC=C1Br HHVSKGCZCMFGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 MGKPFALCNDRSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVGYVDLVBGINZ-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-2-methylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNC(C)(C)CO WCVGYVDLVBGINZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 2-anilinopurin-8-one Chemical class N=1C2=NC(=O)N=C2C=NC=1NC1=CC=CC=C1 IVZSPJZYISIMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 3-boronobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 3h-imidazo[4,5-f]quinoxaline Chemical class N1=CC=NC2=C(NC=N3)C3=CC=C21 YELMWJNXDALKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXJFWBNYFTWBOR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC(F)(F)F IXJFWBNYFTWBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFAFGWXQNDYXPZ-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-chlorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C(Cl)=C1 QFAFGWXQNDYXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDWJVSOQOMYGC-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C(F)=C1 CZDWJVSOQOMYGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOXJGFTNRPKEN-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(B(O)O)=CC=C1C(O)=O ASOXJGFTNRPKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCNNWPPDDRQZJM-UHFFFAOYSA-N 4-borono-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(B(O)O)=CC=C1C(O)=O JCNNWPPDDRQZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAYAIVHNAZCJQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)(F)F)=C1 YTAYAIVHNAZCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQBKCOVJMGAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)(F)F)=C1 HTDQBKCOVJMGAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYUELAKQWFCBS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-ethoxy-n-(2-hydroxy-2-methylpropyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)NCC(C)(C)O)=CC=C1Br KCYUELAKQWFCBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATGDJNLVHPJVDZ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxy-n-(2,2,2-trifluoroethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NCC(F)(F)F)=CC=C1Br ATGDJNLVHPJVDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APCCBOUSWYTPJQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound COC1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1Br APCCBOUSWYTPJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBFZKKJFREYES-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC(C#N)=CC=C1Br TWBFZKKJFREYES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br KWVXDZLVCISXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMLUELOZWUFHGB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butyl-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(C(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1Br BMLUELOZWUFHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNHPGWZEZJFOQN-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-tert-butyl-3-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(S(=O)(=O)NC(C)(C)C)=CC=C1Br BNHPGWZEZJFOQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 4-carboxyphenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SIAVMDKGVRXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=N1 WGOLHUGPTDEKCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- DKNDOFVHOCFUHZ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(=C(C=C1CS(=O)(=O)CC2=CC(=C(C=C2)Br)F)F)Br Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CS(=O)(=O)CC2=CC(=C(C=C2)Br)F)F)Br DKNDOFVHOCFUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001669679 Eleotris Species 0.000 description 1
- 101100541238 Enterobacteria phage T4 y07C gene Proteins 0.000 description 1
- 101100541239 Enterobacteria phage T4 y07D gene Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000864780 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000651017 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein A2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000238367 Mya arenaria Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000997494 Oneirodidae Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100027773 Pulmonary surfactant-associated protein A2 Human genes 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N [Mg]CBr Chemical compound [Mg]CBr TXBIJPMTUNMCHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURVSWPZJHUBLH-UHFFFAOYSA-M [Rh+].CC([O-])=O Chemical class [Rh+].CC([O-])=O JURVSWPZJHUBLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000005042 acyloxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000036878 aneuploidy Diseases 0.000 description 1
- 231100001075 aneuploidy Toxicity 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N chloroform;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LNAMMBFJMYMQTO-FNEBRGMMSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N cumene Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1 RWGFKTVRMDUZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N cyclopentylmethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CCCC1 MSXJLEPWWWZERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanamine Chemical compound NCC1CC1 IGSKHXTUVXSOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005959 diazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- SRDSPOINRBCMRD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-amino-3-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C(OC(F)(F)F)=C1 SRDSPOINRBCMRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEVUCIPPQWFKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromo-3-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C(OC(F)(F)F)=C1 FEVUCIPPQWFKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M hydroxylammonium chloride Chemical compound [Cl-].O[NH3+] WCYJQVALWQMJGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Substances CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N isothiocyanato n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound S=C=NC(=O)ON=C=S VBUWXVKWJPKNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(OCC(F)(F)F)=C1 KIUAWNHTCCQVBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGQGWFJXDBERO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC(C(=O)OC)=CC=C1Br JLGQGWFJXDBERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUFTWCRMKYPKE-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-4-methylpyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=C(Br)C=N1 WNUFTWCRMKYPKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1.NC(=O)C1=CC=CC=N1 MVILWLLYYQVYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N pyridine;2,4,6-tris(ethenyl)-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1=CC=NC=C1.C=CB1OB(C=C)OB(C=C)O1 YLHJACXHRQQNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N quinoxalin-2-amine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=CN=C21 YOWAEZWWQFSEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M sodium;2-chloro-2,2-difluoroacetate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C(F)(F)Cl MRTAVLDNYYEJHK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000024355 spindle assembly checkpoint Effects 0.000 description 1
- 230000019130 spindle checkpoint Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N tert-butylbenzene Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YTZKOQUCBOVLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується триазолопіридинових сполук загальної формули (І):, (I)у якій R, R, R, Rі Rприймають значення, наведені в описі і у формулі винаходу, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук.
Description
Даний винахід відноситься до триазолопіридинових сполук загальної формули (І), як описано і визначено в даній заявці, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, до застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також до проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук.
ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ
Даний винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують кіназу Мр5-1 (монополярного веретена 1) (також відому як тирозинтреонінкіназу, ТТК). Мр5-1 є зег/ТНПг кіназою з подвійною специфічністю, яка відіграє ключову роль в активації мітотичної контрольної точки (також відомої як контрольна точка веретена, контрольна точка збірки веретена), таким чином забезпечуючи належну сегрегацію хромосом під час мітозу |(Абгієм А і ін., СеїЇ, 2001, 106, 83-93).
Кожна клітина, що ділиться, повинна забезпечити рівний розподіл реплікованих хромосом в дві дочірні клітини. Після вступу в мітоз, хромосоми прикріплюються на своїх кінетохорах до мікротрубочок апарата веретена. Мітотична контрольна точка є наглядовим механізмом, який залишається активним до тих пір, поки присутні неприкріплені кінетохори і попереджає входженню мітотичних клітин в анафазу і, таким чином, завершенню ділення клітин з неприкріпленими хромосомами (ЗиїКегриїк 5) ії Кор5 0, Віоспетіса еї Віорпузіса Асіа, 2008, 1786, 24-31; Мизасспіо А і Заітоп ЕО, Маї Кем Мої Сеї! Віої., 2007, 8, 379-93|. Після того як всі кінетохори приєднаються в правильній в амфітельній, тобто біполярній, формі до мітотичного веретена, вимоги контрольної точки стають виконаними, і клітина вступає в анафазу і проходить далі через мітоз. Мітотична контрольна точка складається із складної мережі ряду есенціальних білків, в тому числі членів сімейств МАЮ (білки затримки мітозу, МАЮ 1-3) ї Виб (білки брунькування, що не інгібуються бензімідазолом, Виб 1-3), рушійних білків СЕМР-Е, Мрз-1 кінази, а також інших компонентів, багато із яких надекспресуються в проліферуючих клітинах (наприклад, ракових клітинах) і тканинах (Миап В і ін., Сііпіса! Сапсег Везеагсн, 2006, 12, 405-101).
Істотна роль активності Мро-1 кінази в передачі сигналів за участю мітотичної контрольної точки була показана за допомогою 5ПРНК-сайленсингу, хімічної генетики, а також хімічних інгібіторів
Мрз5-1 кінази ЮеПита М і ін., Рбо5 ОМЕ, 2008, 3, е2415; допез МН і ін., Ситепі Віоіоду, 2005, 15,
Зо 160-65; богег КК і ін., Сигтепі Віоіоду, 2005, 15, 1070-76; 5сптіаї М і ін., ЕМВО Керогіз, 2005, 6, 866-721.
Існує достатньо доказів зв'язку пригніченого, але не повністю, функціонування мітотичної контрольної точки з анеуплоїдією і онкогенезом (УУеамег ВА і Сіемеїапа СМУ, Сапсег Кезеагсй, 2007, 67, 10103-5; Кіпд ВМУ, Віоспітіса єї Віорпувіса Асіа, 2008, 1786, 4-14). На відміну від цього, було визнано, що повне інгібування мітотичної контрольної точки приводить до критично неправильної сегрегації хромосом і індукції апоптозу в пухлинних клітинах |Корз5 5.) і ін., Маїиге
Веміем5 Сапсег, 2005, 5, 773-85; Зсптіді М і Медета ЕН, Сеї Сусіє, 2006, 5, 159-63; Зсптід М і
Вавзіапе Н, Огид евзібіїапсе Орааїез, 2007, 10, 162-81)|. Внаслідок цього, нейтралізація мітотичної контрольної точки за допомогою фармакологічного інгібування Мр5-1 кінази або інших компонентів мітотичної контрольної точки, являє собою новий підхід для лікування проліферативних порушень, в тому числі солідних пухлин, таких як карциноми і саркоми, і лейкемій і лімфолейкозів або інших порушень, пов'язаних з неконтрольованою клітинною проліферацією.
У рівні техніки були розкриті різні сполуки, які демонструють інгібуючу дію на Мрз5-1 кіназу:
УМО 2009/024824 А1 розкриває 2-анілінопурин-8-они як інгібітори Мр5-1 для лікування проліферативних порушень. УМО 2010/124826 А1 розкриває заміщені імідазохіноксалінові сполуки як інгібітори Мре-1 кінази або ТТК. УМО 2011/026579 Ат! розкриває заміщені амінохіноксаліни як інгібітори Мр5-1.
Були розкриті заміщені триазопіридинові сполуки для лікування або профілактики різних захворювань:
МО 2008/025821 А1 (Сеїїготе (ОК) Це) відноситься до похідних триазолу як інгібіторів кіназ, особливо інгібіторів ІТК або РІЗК, для лікування або профілактики імунологічних, запальних або алергічних порушень. Зазначені похідні триазолу ілюструються на прикладах, що мають в положенні 2 амідні, сечовинні, карбаматні замісники або аліфатичні амінозамісники.
УМО 2009/010530 А розкриває біциклічні гетероарильні сполуки і їх застосування як інгібіторів фосфатидилінозитол (РІ) З-кінази. Серед інших сполук також згадуються заміщені триазолопіридини.
УМО 2009/027283 А1 розкриває триазолопіридинові сполуки і їх застосування як інгібіторів
АК (регулююча апоптотичні сигнали кіназа) для лікування аутоїмунних захворювань і 60 нейродегенеративних захворювань.
УМО 2009/047514 А1 (Сапсег Кезеагсп Тесппоіоду Гітйеа) відноситься до (|1,2,4|-триазоло-
П,5-аІ-піридинових і (1,2,4|-триазоло-(|1,5-с|-піримідинових сполук, які інгібують функціонування
АХІ. рецепторної тирозинкінази, і до лікування захворювань і станів, які осопосередковуються АХ. рецепторною тирозинкіназою, і які покращуються шляхом інгібування функціонування АХІ. рецепторної тирозинкінази і т. д., включаючи проліферативні стани, такі як рак, і т. д. Зазначені сполуки ілюструються на прикладах, що мають замісник в 5-ому положенні та замісник у 2-ому положенні таких сполук.
МО 2010/092041 А1 (Ромеа Рпаппасешісаі5 ЗА) відноситься до |1,2,4|-триазоло-|1,5-а1|- піридинів, які придатні як селективні інгібітори кіназ, до способів одержання таких сполук, і способів лікування або покращення опосередкованого кіназами порушення.
Проте, існуючий рівень техніки, описаний вище, не описує триазолопіридинові сполуки загальної формули (І) даного винаходу, або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати, або солі, або суміші таких, як описано в даній заявці і визначено у формулі винаходу, і як згадано в даному тексті під "сполуками даного винаходу", або їх фармакологічну активність.
Зокрема, було несподівано виявлено, що зазначені сполуки даного винаходу ефективно інгібують Мре-1 кіназу і, внаслідок цього, можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді осопосередковуються Мр5-1 кіназою, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Зо УМО2011/063908 також відноситься до триазолопіридинових сполук як інгібіторів Мр5-1.
Ефективність інгібування Мр5-1 кінази вимірювали в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації аденозинтрифосфату (АТФ) 10 мкМ.
Клітинна концентрація АТФ у ссавців знаходиться в мілімолярному діапазоні. Тому, для можливості досягнення антипроліферативної дії в клітинному аналізі, важливо, щоб лікарська речовина також була ефективною в інгібуванні Мр5-1 кінази в аналізі кіназної активності при концентрації АТФ в мілімолярному діапазоні, наприклад, 2 мМ АТФ.
Для перорального дозування вкрай важливо, щоби лікарська речовина була гідролітично стабільною в кислому середовищі, наприклад, при рН 2, для уникнення гідролізу лікарської сполуки перед всмоктуванням.
Напівмаксимальна інгібувальна концентрація (ІСво) найбільш ефективних сполук, зазначених у УМО2011/063908, визначена в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації
АТФ 10 мкМ, була нижчою, ніж 2 нМ (ефективнішою, ніж 2 нМ).
Проте, в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ всі ці сполуки демонструють або ІСз5о вище, ніж 30 нМ (менш ефективну, ніж 30 нМ), або вони демонструють низьку гідролітичну стабільність при рН 2 з більш ніж 15 956-вим розкладанням через 24 год.
Несподівано було виявлено, що сполуки даного винаходу характеризуються -ІСво, визначеною в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 10 мкМ, нижче, ніж 2 нМ (ефективнішою, ніж 2 нМ), і -ІСво, визначеною в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ, нижче, ніж 30 нМ (ефективнішою, ніж 30 нМ), і -високою гідролітичною стабільністю, з менш ніж 10 96-вим розкладанням через 24 год. при рна.
Отже, сполуки даного винаходу мають несподівані та корисні властивості. Ці несподівані дані приводять до даного селективного винаходу. Сполуки даного винаходу цілеспрямовано вибрані із сполук загальної формули УМО2011/063908 через їх кращі інгібувальні властивості і більш високу стабільність.
СТИСЛИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Даний винахід забезпечує нові сполуки загальної формули (1):
ві д'
НО же
М їх - А д?
ТІщИ в якій:
А' означає фенільну або піридильну групу, - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-0-, -(-0)Н88, -С(-0)0-Н85, -ЖН)С(-О)Н, -жнСе(-о)МАеВ, -МАУВ, -С(-ОМ(Н)Не, -С(-О)МАеВ, Ве-5-, НО-5(-0) 2-, -М(Н)Б(-О)2Н, -55-0)2М(Н) А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩН)ІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)Н8, -М(Н)(-О)2 88;
В2 означає
Ба в тре
Ше
Бр
А групу; де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули;
ОО! означає групу, вибрану з: М, СН, С-(С1-Св-алкілу), С-(С1-Св-алкокси), С-галогену; 02 означає групу, вибрану з: М, СН, СІ;
ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, СЕРЬ; де: означає групу, вибрану з: галогену-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси- ; гідроксі-С1-Св-алкілу-, С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, Н8-(С1-
Св-алкокси)-, 88-О-, -МАА, В8-5-, НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, (Сз-Св-циклоалкіл)-(СНг)п-О-;
Аь означає групу, вибрану з: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, С:і-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу-, В8-(С1-Св-алкілу)-, В8А(СнНга СНО) СнНаег) т-, ВВ-(С1-Св-алкокси)-, ва- (снге СНО) (СнНег)р-О-, НУ-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу)-, Н8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, -0- (СНг)-С(-О)МА8А, В8-О-, -С(-0)Н8, -Ф(-0)0-н8, -0С(-0)-88, -М(Н)С(-О) 8, -жАЛФТ(-О)В88, -«ЩНІС(-О)МАВУ, «ЩАЛС(-О)МАУА, -МАУА, -МА В, -в(-ООМЩ(Н)Не, -С(-О)МА8А, ВВ-5-, НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -Щ(Н)Б(-О) НВ, -ЩАЛБ(-О)Н88, -5(-О)М(Н)НУ, -5(-0)МАУА, -«Ж(Н)Б(-О)288, -«ЩА5(-О)2Н8, -(-0)2М(Н) А, -5(-0)2М4АеВ8, -(-0(-МА8)В, -(-0)(-МА7НА8, -Мм-5(-О)(89)В8;
ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, Сі-Са4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С«-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, гідроксі-С1-С4-алкіл-, Сі-С«-алкоксі-
С:-Са4-алкіл-, галоген-Сі1-С-алкоксі-С1-Са-алкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл-, або галоген-Сз-Св-циклоалкіл-;
В? означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, Сі-С4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С«-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, гідроксі-С1-С4-алкіл-, Сі-С«-алкоксі-
С:-Са4-алкіл-, галоген-Сі1-С-алкоксі-С1-Са-алкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл-, або галоген-Сз-Св-циклоалкіл-;
ВЗ означає атом водню;
ВУ означає групу, вибрану із Сз-Св-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -(СНг)а-(3-10-членного гетероциклілу), -(СНег)а-арилу, або -(СНе)да-гетероарилу, де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-
різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкіл-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-,
С-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, Н8З-(С1-Св-алкілу)-, В8- (снНг СНО) СнНег)т-, Н8-(С1-Св-алкокси)-, 88-(СНа(СнНОН)СНег)р-О-, Н8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу)-, Н8З-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, арилу-, В8-О-, -С(-0)88, -С(-0)0-Н8, -0ОС(-0)-88, -
Мм(Н)С(-О)Н8 -Ж(АЛС(-О)Н8, -ЖЩ(Н)С(-ОМАУА -Щ(А7С(-О)МАЯАТ -МАА, -С(-О)М(Н)АВ, -
С(-О)МАеВ, пе-5-, НЗ-5(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -Щ(Н)Б(-О)88, -«ЩАОБ(-О) НУ, -(-О)М(Н)А8, -5(-О)МАеАУ, -Щ(Н)Б(-О)2Н88, -«ЩАБ(-О)2Н8, -5(-0)2М(Н)НВ, -(-0)2МАеА, -(-0Х-МАЗ)В- 5(-ОЦ-МА ВВ, -М-5(-0ОХА9А;
В" означає атом водню, С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНІА", -МА"/В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)ОВ, Сч-
Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; п, т, р. означають, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2 або 3; і д означає ціле число 0, 1, 2 або 3; або їх стереоізомери, таутомери, М-оксиди, гідрати, сольвати або солі, або суміші таких.
Триазолопіридинові сполуки загальної формули (І) ефективно інгібують Мр5-1 кіназу - навіть за високих концентрацій АТФ - і демонструють високу гідролітичну стійкість. Даний винахід відноситься до триазолопіридинових сполук загальної формули (І), як описано і визначено в даній заявці, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, до застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, а також до проміжних сполук, що придатні для одержання зазначених сполук. Кращі варіанти здійснення даного винаходу зазначаються нижче, а також в залежних пунктах формули винаходу.
Зо ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Терміни, як зазначено в даному тексті, переважно мають наступні значення:
Термін "атом галогену" або "галоген-" слід розуміти як такий, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду.
Термін "Сі-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, метильну, етильну, пропільну, бутильну, пентильну, гексильну, ізопропільну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну, ізопентильну, 2-метилбутильну, 1-метилбутильну, 1- етилпропільну, 1,2-диметилпропільну, нео-пентильну, 1,1-диметилпропільну, 4-метилпентильну,
З-метилпентильну, 2-метилпентильну, 1-метилпентильну, 2-етилбутильну, 1-етилбутильну, 3,3- диметилбутильну, 2,2-диметилбутильну, 1,1-диметилбутильну, 2,3-диметилбутильну, 1,3- диметилбутильну, або 1,2-диметилбутильну групу, або її ізомер. Зокрема, вищезазначена група містить 1, 2, З або 4 атома вуглецю ("С1-С4-алкіл"), наприклад, означає метильну, етильну, пропільну, бутильну, ізопропільну, ізобутильну, втор-бутильну, трет-бутильну групу, більш конкретно 1, 2 або З атома вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад, означає метильну, етильну, н- пропіл- або ізопропільну групу.
Термін "галоген-Сі-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну вуглеводневу групу, де термін "Сі-Св-алкіл" визначений вище, і в якій один або декілька атомів водню замінені на атом галогену, однаково або по- різному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Зокрема, зазначений атом галогену
БО являє собою Р. Зазначена галоген-С1-Св-алкільна група являє собою, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -
СНеЕ, -СЕ2СЕ», або -СНоСЕ..
Термін "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну, вуглеводневу групу формули -0-(С1-Св-алкіл), де термін "С1-Св-алкіл" визначений вище, наприклад, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, пентокси, ізопентокси, або н-гексокси групу, або її ізомер.
Термін "галоген-С1-Св-алкокси" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну Сі-Св-алкокси групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атом галогену. Зокрема, бо зазначений атом галогену означає ЕР. Зазначена галоген-Сі-Св-алкокси група являє собою,
наприклад, -ОСЕз, -«ОСНЕ», -«ОСН»Е, -ОСЕР»СЕ», або -ОСНСЕ.
Термін "Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає С1-Св- алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на Сі-Св-алюокси групу, як визначено вище, наприклад, метоксіалкільну, етоксіалкільну, пропілоксіалкільну, ізопропоксіалкільну, бутоксіалкільну, ізобутоксіалкільну, трет-бутоксіалкільну, втор-бутоксіалкільну, пентилоксіалкільну, ізопентилоксіалкільну, гексилоксіалкільну групу, або її ізомер.
Термін "галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, насичену, моновалентну Сі-Св-алкоксі-Сі--Св-алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню замінені, однаково або по-різному, на атом галогену. Зокрема, зазначений атом галогену означає Е. Зазначена галоген-С:і-Св-алкоксі-
С:і-Св-алкільна група являє собою, наприклад, -СНа.СН2ОСсСЕ:», -«СН2СНгОСНЕ», -«СНаСНгОСНеЕ, -
СН.СНгОСгСЕ:», або -СН2СНгОСНеСЕ з.
Термін "С2-Св-алкеніл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або З атома вуглецю ("С2-Сз- алкеніл"), при цьому слід розуміти, що у випадку, при якому зазначена алкенільна група містить більше ніж один подвійний зв'язок, зазначені подвійні зв'язки можуть бути ізольованими або спряженими один з одним. Зазначена алкенільна група являє собою, наприклад, вінільну, алільну, (Е)-2-метилвінільну, (7)-2-метилвінільну, гомоалільну, (Е)-бут-2-енільну, (2)-бут-2- енільну, (Е)-бут-1-енільну, (2)-бут-1-енільну, пент-4-енільну, (Е)-пент-3-енільну, (7)-пент-3- енільну, (Е)-пент-2-енільну, (2)-пент-2-енільну, (Е)-пент-1-енільну, (27)-пент-1-енільну, геко-5- енільну, (Е)-геко-4-енільну, (2)-геко-4-енільну, (Е)-гексо-3-енільну, (2)-геко-3-енільну, (Е)-геко-2- енільну, (2)-гекс-2-енільну, (Е)-гекс-1-енільну, (2)-гексо-1-енільну, ізопропенільну, 2-метилпроп-2- енільну, 1-метилпроп-2-енільну, 2-метилпроп-1-енільну, (Е)-1-метилпроп-1-енільну, (2)-1- метилпроп-1-енільну, З-метилбут-3-енільну, 2-метилбут-3-енільну, 1-метилбут-З-енільну, 3- метилбут-2-енільну, (Е)-2-метилбут-2-енільну, (2)-2-метилбут-2-енільну, (Е)-1-метилбут-2- енільну, (2)-1-метилбут-2-енільну, (Е)-3-метилбут-1-енільну, (2)-3-метилбут-1-енільну, (Е)-2- метилбут-1-енільну, (27)-2-метилбут-1-енільну, (Е)-1-метилбут-1-енільну, (27)-1-метилбут-1-
Зо енільну, 1,1-диметилпроп-2-енільну, 1-етилпроп-1-енільну, 1-пропілвінільну, 1-ізопропілвінільну, 4-метилпент-4-енільну, З-метилпент-4-енільну, 2-метилпент-4-енільну, 1-метилпент-4-енільну, 4-метилпент-3-енільну, (Е)-3-метилпент-3-енільну, (2)-3-метилпент-3-енільну, (Е)-2-метилпент-
З-енільну, (2)-2-метилпент-3-енільну, (Е)-1-метилпент-3-енільну, (2)-1-метилпент-3-енільну, (Е)- 4-метилпент-2-енільну, (2)-4-метилпент-2-енільну, (Е)-3-метилпент-2-енільну, (2)-3-метилпент- 2-енільну, (Е)-2-метилпент-2-енільну, (27)-2-метилпент-2-енільну, (Е)-1-метилпент-2-енільну, (2)- 1-метилпент-2-енільну, (Е)-4-метилпент-1-енільну, (2)-4-метилпент-1-енільну, (Е)-3-метилпент- 1-енільну, (2)-3-метилпент-1-енільну, (Е)-2-метилпент-1-енільну, (2)-2-метилпент-1-енільну, (Е)- 1-метилпент-1-енільну, (7)-1-метилпент-1-енільну, 3З-етилбут-3-енільну, 2-етилбут-3-енільну, 1- етилбут-3-енільну, (Е)-3-етилбут-2-енільну, (7)-3-етилбут-2-енільну, (Е)-2-етилбут-2-енільну, (2)- 2-етилбут-2-енільну, (Е)-1-етилбут-2-енільну, (2)-1-етилбут-2-енільну, (Е)-З-етилбут-1-енільну, (2)-3-етилбут-1-енільну, 2-етилбут-1-енільну, (Е)-1-етилбут-1-енільну, (2)-1-етилбут-1-енільну, 2- пропілпроп-2-енільну, 1-пропілпроп-2-енільну, 2-ізопропілпроп-2-енільну, 1-ізопропілпроп-2- енільну, (Е)-2-пропілпроп-1-енільну, (2)-2-пропілпроп-1-енільну, (Е)-1-пропілпроп-1-енільну, (2)- 1-пропілпроп-1-енільну, «(Е)-2-ізопропілпроп-1-енільну, (2)-2-ізопропілпроп-1-енільну, «(Е)-1- ізопропілпроп-1-енільну, (2)-1-ізопропілпроп-1-енільну, (Е)-3,3-диметилпроп-1-енільну, (2)-3,3- диметилпроп-1-енільну, 1-(1,1-диметилетил)зтенільну, бута-1,3-дієнільну, пента-1,4-дієнільну, гекса-1,5-дієнільну, або метилгексадієнільну групу. Зокрема, вищезазначена група являє собою вініл або аліл.
Термін "С2-Св-алкініл" слід розуміти як такий, що переважно означає лінійну або розгалужену, моновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька потрійних зв'язків, і містить містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або З атома вуглецю ("С2-Сз- алкініл"). Зазначена Со-Св-алкінільна група являє собою, наприклад, етинільну, проп-1-інільну, проп-2-інільну, бут-1-инільну, бут-2-инільну, бут-3З-инільну, пент-1-инільну, пент-2-инільну, пент-
З-инільну, пент-4-инільну, гексо-1-инільну, гексо-2-инільну, гексо-З-инільну, геко-4-инільну, гекс-5- инільну, 1-метилпроп-2-инільну, 2-метилбут-З-инільну, 1-метилбут-З-инільну, 1-метилбут-2- инільну, З-метилбут-1-инільну, 1-етилпроп-2-инільну, З-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-4- инільну, 1-метилпент-4-инільну, 2-метилпент-3-инільну, 1-метилпент-3-инільну, 4-метилпент-2- инільну, 1-метилпент-2-инільну, 4-метилпент-1-инільну, З-метилпент-1-инільну, 2-етилбут-3- инільну, 1-етилбут-З-инільну, 1-етилбут-2-инільну, 1-пропілпроп-2-инільну, 1-ізопропілпроп-2- 60 инільну, 2,2-диметилбут-З-инільну, 1,1-диметилбут-З-инільну, 1,1-диметилбут-2-инільну, або
З,З-диметилбут-1-инільну групу. Зокрема, зазначена алкінільна групу являє собою етиніл, проп- 1-ініл, або проп-2-ініл.
Термін "Сз-Св-циклоалкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає насичене, моновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю ("Сз-Све-циклоалкіл"). Зазначена Сз-Све-циклоалкільна група являє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил, або біциклічне вуглеводневе кільце. Зазначене циклоалкільне кільце необов'язково може містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад, може являти собою циклоалкеніл, такий як циклопропенільна, циклобутенільна, циклопентенільна або циклогексенільна група, де зв'язок між зазначеним кільцем і іншою частиною молекули може здійснюватися через будь-який атом вуглецю зазначеного кільця, будь то насичений або ненасичений атом.
Термін "гетероциклічне кільце", що використовується, наприклад, в терміні "4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членне гетероциклічне кільце" або "4-6--ленне гетероциклічне кільце" або "5-6--ленне гетероциклічне кільце", який використовується у визначенні сполук загальної формули (І), як визначено в даній заявці, слід розуміти як такий, що означає насичене або частково ненасичене, моно-, бі- або полі-циклічне кільце, що містить атом азоту, причому зазначений атом азоту є точкою приєднання зазначеного гетероциклічного кільця до іншої частини молекули. Зазначене кільце, що містить атом азоту, необов'язково додатково містить 1 або 2 груп, що містять гетероатом, які вибрані з О, С(-0), 5, 5(-0), 5(-0)2, МЕ", у якій ЕК означає Сі-
Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл-, -С(-0)-(С1-Св-алкіл)у або -С(-0)-(С1-Се-циклоалкіл). Зокрема, без обмеження перерахованим, зазначене кільце, що містить атом азоту, може являти собою 4- членне кільце, таке як, наприклад, азетидинільне кільце, або 5-членне кільце, таке як, наприклад, піролідинільне кільце, або б-ч-ленне кільце, таке як, наприклад, піперидинільне, піперазинільне, морфолінільне, або тіоморфолінільне кільце, або 7-членне кільце, таке як, наприклад, діазепанільне кільце, або 8-, 9-, або 10-членне кільце, таке як, наприклад, циклогептиламінільне, циклооктиламінільне, або циклононіламінільне кільце, відповідно; при цьому слід повторити, що будь-яке із вищезазначених кілець, що містять атом азоту, може додатково містити 1 або 2 групи, що містять гетероатом, які вибрані з О, С(-0), 5, 5(50), 5(20)»,
Зо МА", у якій К' приймає визначені вище значення. Як згадувалося вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути біциклічним, таким як, без обмеження перерахованим, 5,5- членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента|с|Іпірол-2(1Н)-ільне) кільце, або, наприклад, 5,6--ленне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-ільне кільце. Як згадувалося вище, зазначене кільце, що містить атом азоту, може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, як наприклад, без обмеження перерахованим, 2,5-дигідро-1 Н-піролільне, 4Н-|І1,3,4)гіадіазинільне, 4,5-дигідрооксазолільне або
АН-П1,4 гіазинільне кільце, або, воно може бути бензоконденсованим, таким як, наприклад, без обмеження перерахованим, дигідроізохінолінільне кільце.
Термін "3-10-членний гетероциклоалкіл" слід розуміти як такий, що переважно означає насичене або частково ненасичене, моновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, які вибрані з С(-О), 0, 5, 5(50), 5(50)2, МН, МЕ", де В" означає С.і-Св-алкіл-, Сз-Св- циклоалкіл-, -С(-0)-(С1-Св-алкілу або -С(-0)-(Сі-Се-циклоалкіл). Зокрема, зазначене кільце може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом ("3-6--ленний гетероциклоалкіл"), більш конкретно зазначене кільце може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька вищезгаданих груп, що містять гетероатом ("5-6- членний гетероциклоалкіл"). Зазначене гетероциклоалкільне кільце, наприклад, являє собою моноциклічне гетероциклоалкільне кільце, таке як оксиранільна, оксетанільна, азиридинільна, азетидинільна, тетрагідрофуранільна, піролідинільна, імідазолідинільна, піразолідинільна, піролінільна, тетрагідропіранільна, піперидинільна, морфолінільна, дитіанільна, тіоморфолінільна, піперазинільна, тритіанільна, або хінуклідинільна група. Необов'язково, зазначене гетероциклоалкільне кільце може містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад, являти собою 4Н-піранільну, 2Н-піранільну, ЗН-діазиринільну, 2,5-дигідро-1Н- піролільну, П,ЗІдіоксолільну, АН-П1,3,4А|гіадіазинільну, 2,5-дигідрофуранільну, 2,3- дигідрофуранільну, 2,5-дигідротіофенільну, 2,3-дигідротіофенільну, 4,5-дигідрооксазолільну, або 4Н-ГП1,4|гіазинільну групу, або воно може бути бензоконденсованим.
Термін "арил" слід розуміти як такий, що переважно означає моновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або бі- або трициклічне вуглеводневе кільце, що містить 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ("Св-Сі4--арильну" групу), зокрема кільце, що містить 6 60 атомів вуглецю ("Св-арильну" групу), наприклад, фенільну групу, або біфенільну групу, або кільце, що містить 9 атомів вуглецю ("Се-арильну" групу), наприклад, інданільну або інденільну групу, або кільце, що містить 10 атомів вуглецю ("С:о-арильну" групу), наприклад, тетралінільну, дигідронафтильну, або нафтильну групу, або кільце, що містить 13 атомів вуглецю ("Сіз- арильну" групу), наприклад, флуоренільну групу, або кільце, що містить 14 атомів вуглецю ("С14- арильну" групу), наприклад, антранільну групу.
Термін "тетероарил" розуміють як такий, що переважно означає моновалентну, ароматичну, моно- або біциклічну ароматичну кільцеву систему, яка містить 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів у кільці (5-14-членна гетероарильна" група), зокрема 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і містить принаймні один гетероатом, причому, у випадку присутності декількох гетероатомів, вони можуть бути однаковими або різними, і являти собою кисень, азот або сірку, і яка може бути моноциклічною, біциклічною, або трициклічною, і крім того, в кожному випадку може бути бензоконденсованою. Зокрема, гетероарил вибирають із тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, оксадіазолілу, триазолілу, тіадіазолілу, тіа-4АН-піразолілу і т. д., ії їх бензопохідних, таких як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоіїндоліл, і т. д.; або піридилу, піридазинілу, піримідинілу, піразинілу, триазинілу, і т. д., і їх бензопохідних, таких як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, і т. д.; або азоцинілу, індолізинілу, пуринілу, і т. д., ії їх бензопохідних; або цинолінілу, фталазинілу, хіназолінілу, хіноксалінілу, нафтпіридинілу, птеридинілу, карбазолілу, акридинілу, феназинілу, фенотіазинілу, феноксазинілу, ксантенілу, або оксепінілу, і т.д. Більш конкретно, гетероарил вибирають із піридилу, бензофуранілу, бензізоксазолілу, індазолілу, хіназолінілу, тієнілу, хінолінілу, бензотієнілу, піразолілу, або фуранілу.
Термін "алкілен" розуміють як такий, що переважно означає необов'язково заміщений вуглеводневий ланцюг (або "лінкер"), що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, тобто необов'язково заміщену -СНе- ("метилен" або "одночленний лінкер" або, наприклад, -С(Ме)»-), -
Сно-СНо- ("етилен", "диметилен", або "двочленний лінкер"), -СНо-СНе-СНо- ("пропілен", "триметилен", або "тричленний лінкер"), -«СН»-СНо-СНе-СНе- (бутилен", "тетраметилен", або "«чотиричленний лінкер"), -«СН»-СНеа-СНе-СНе-СН»- ("пентилен", "пентаметилен" або "п'ятичленний лінкер"), або -СНо-СНо-СНа-СНо-СНо-СНео- ("тексилен", "гексаметилен"', або шестичленний
Зо лінкер") групу. Зокрема, зазначений алкіленовий лінкер містить 1, 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, більш конкретно 1 або 2 атома вуглецю.
Термін "С1-Св", що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначення "Сі-Св-алкілу", "Сі-Св-галогеналкілу", "Сі-Св-алкокси", або "«Сі-Св-галогеналкокси", слід розуміти як такий, що означає алкільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 1 до б, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "С1-Св" потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С1-Св, С2-
Св, Сз-Ся, С1-С2, С1-Сз, С1-С4, С1-С5, С1-Св; зокрема С1-С2, С1-Сз, С1-С4, С1-С5, С1-Св більш конкретно
С1-С4; у випадку "Сі-Св-галогеналкілу" або "С1-Св-галогеналкокси", ще більш конкретно, С1-С».
Подібним чином, в даному контексті, термін "С2-Св", що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначень "С2-Св-алкенілу" і "Со-Св-алкінілу", слід розуміти як такий, що означає алкенільну групу або алкінільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "Сг2-Св" потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С2-Св, Сз-Св, Сз-Са, С2-Сз, б2-Са, Со-Св; зокрема С2о-Сз.
Більше того, в даному контексті, термін "Сз-Св", що використовується за всім обсягом даного тексту, наприклад, в контексті визначення "Сз-Св-циклоалкілу", слід розуміти як такий, що означає циклоалкільну групу, що має кінцеве число атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Слід також розуміти, що зазначений термін "Сз-Св" потрібно інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, Сз-Св, Са-Св, Сз-Св, Сз-Са, Са-Св, С5-Ов; зокрема Сз-Св.
В даному контексті, термін "відхідна група" відноситься до атома або групи атомів, який(-а) витісняється в хімічній реакції у вигляді стабільних частинок, захоплюючи з собою зв'язуючі електрони. Переважно, відхідну групу вибирають із групи, що включає: галоген, зокрема хлор, бром або йод, метансульфонілокси, п-толуолсульфонілокси, трифторметансульфонілокси, нонафторбутансульфонілокси, (4-бром-бензол)сульфонілокси, (4-нітро-бензол)сульфонілокси, (2г-нітро-бензол)-сульфонілокси, (4-ізопропіл-бензол)сульфонілокси, (2,4,6-три-ізопропіл- бензол)-сульфонілокси, (2,4,6-триметил-бензол)сульфонілокси, (4-трет-бутил- бензол)сульфонілокси, бензолсульфонілокси, і (4-метокси-бензол)сульфонілокси.
В даному контексті, термін "один або декілька разів", наприклад, у визначенні замісників 60 сполук загальних формул даного винаходу, слід розуміти як такий, що означає "один, два, три,
чотири або п'ять разів, зокрема один, два, три або чотири рази, більш конкретно один, два або три рази, ще більш конкретно один або два рази".
У випадках, де в даному документі використовується форма множини слів сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати і т. п., маються на увазі також і одна сполука, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або подібне.
Сполуки даного винаходу можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від розташування і природи різних необхідних замісників. Асиметричні атоми вуглецю можуть бути присутніми в (К) або (5) конфігурації, що приводить до рацемічних сумішей у випадку одного асиметричного центру, і діастереоіїзомерних сумішей у випадку декількох асиметричних центрів. У певних випадках, асиметрія також може мати місце внаслідок обмеженого обертання навколо даного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, що з'єднує два заміщених ароматичних кільця зазначених сполук.
Замісники на кільці також можуть бути присутніми або в цис-, або в транс- формі.
Передбачається, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в обсяг даного винаходу.
Кращими є сполуки, які викликають більш бажану біологічну активність. Розділені, чисті або частково очищені ізомери і стереоіїзомери або рацемічні або діастереоізомерні суміші сполук даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу. Очищення і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методик, відомих в даній галузі.
Оптичні ізомери можна одержати шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоізомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних розходжень за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють із відділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), з звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраної для максимального розділення
Зо енантіомерів. Придатні хиральні ВЕРХ колонки виробляє, серед багатьох інших, що зазвичай вибирають, фірма ОіасеІ, наприклад, СПпігасе! ОО і СВігасе! 03). Також придатні методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини.
З метою розмежувати один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила
ІЮПАК, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Винахід також включає всі придатні ізотопні варіанти сполуки винаходу. Ізотопний варіант сполуки винаходу визначається як варіант, у якому принаймні один атом замінений на атом, який має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути введені в сполуку винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як 2Н (дейтерій), ЗН (тритій), 190, 140, 19М, 170, 180, 32р, 33р, 335, 545, 555, зв, 18, 36, 82Вг, 129), 124), 129) ї 191І, відповідно. Визначені ізотопні варіанти сполуки винаходу, наприклад, варіанти, в які введені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як ЗН або 770, є придатними для досліджень розподілення лікарського засобу і/або субстрату в тканині. Мічені ізотопами - тритієм і вуглецем-14, тобто, "С, сполуки, зокрема, є кращими відносно їх легкості одержання і здатності до виявлення. Більш того, заміщення ізотопами, такими як дейтерій, може давати визначені терапевтичні переваги в результаті більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшеного періоду напіввиведення іп мімо, або скорочення необхідного дозування і, відповідно, може бути кращим у деяких випадках. Ізотопні варіанти сполуки винаходу звичайно можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, за допомогою ілюстративних методів або за допомогою методик, описаних в прикладах нижче, при використанні придатних ізотопних варіантів придатних реагентів.
Даний винахід включає всі можливі стереоїзомери сполук даного винаходу у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, в будь-якому співвідношенні. Виділення одного стереоізомера, наприклад, одного енантіомера або одного діастереомера, сполуки даного винаходу може бути досягнуто будь-яким придатним методом рівня техніки, таким як, наприклад, хроматографія, особливо, хіральна хроматографія. бо Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді таутомерів. Наприклад,
будь-яка сполука даного винаходу, яка містить, наприклад, піразольний фрагмент як гетероарильну групу, може існувати у вигляді 1Н таутомера, або 2Н таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей двох таутомерів, або, наприклад, триазольний фрагмент, може існувати у вигляді 1Н таутомера, 2Н таутомера, або 4Н таутомера, або навіть суміші будь-яких кількостей зазначених 1Н, 2Н і 4Н таутомерів, а саме:
М М М
Ж "М - "МН - тм
Н
1нН-таутомер 2Н-таутомер 4Н-таутомер
Даний винахід включає всі можливі таутомери сполук даного винаходу у вигляді окремих таутомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених таутомерів, в будь-якому співвідношенні.
Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначаються тим, що принаймні один азот сполук даного винаходу окислений. Даний винахід включає всі такі можливі М-окКсиди.
Даний винахід також стосується придатних форм сполук, розкритих в даній заявці, таких як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема, фармацевтично прийнятні солі, і продукти сумісного осадження.
Сполуки даного винаходу можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, де сполуки даного винаходу містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічних граток сполук. Кількість полярних розчинників, зокрема води, може бути включена в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, гідрату, можливі гемі-, (напів-), моно-, сескві-, ди-, три-, тетра-, пента- і т. д. сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Більш того, сполуки даного винаходу можуть існувати в вільному вигляді, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвіттеріону, або можуть існувати у вигляді солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічною або неорганічною сіллю приєднання, зокрема будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, звичайно використовуваною в фармацевтичній справі.
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки даного винаходу. Наприклад, див. 5. М. Вегоде, і інш. " Рпагтасешіса! Закв," у. Рпапт. сі. 1977, 66, 1-19.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки даного винаходу, що несе атом азоту, наприклад, в ланцюгу або в кільці, який є досить основним, таку як сіль приєднання з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромистоводнева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна, або азотна кислота, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4- гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, 3- гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, З-фенілпропіонова, пікринова, півалева, 2-гідроксіетансульфонова, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара- толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавелева, малонова, янтарна, яблучна, адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, ЮО-глюконова, миндальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота.
Більш того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу, які є в достатній мірі кислими, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль з органічною основою, яку дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з М-метил- глюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6- гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис-гідрокси-метил- амінометаном, амінопропандіолом, Зомак-основою, 1-аміно-2,3,4-бутантріолом. Крім того, групи, які містять основний азот, можуть бути кватернізовані такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілесульфати,
подібні диметил, дієетил, і дибутилсульфату; і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил і фенетилбромідам, і інші.
Спеціалісти в даній галузі техніки далі визнають, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можуть бути одержані за реакцією сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого із ряду відомих способів. Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками винаходу одержують за реакцією сполук винаходу з придатною основою за допомогою множини відомих методів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук даного винаходу у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
В даному контексті, термін "здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір" слід розуміти як такий, що означає здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір сполуки даного винаходу, що містить карбоксильну або гідроксильну групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри у випадку карбоксильної групи включають, наприклад, алкілові, циклоалкілові і необов'язково заміщені фенілалкілові, зокрема, бензилові складні ефіри, Сі-Сє алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметилові, С1-
Свє алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметилові, фталідилові складні ефіри, Сз-Св циклоалкокси-карбонілоксі-Сі--Сє алкілові складні ефіри, наприклад, 1- циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3-діоксолен-2-онілметилові складні ефіри, наприклад, 5- метил-1,3-діоксолен-2-онілметилові; ії Сі-Св-алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетилові, і можуть бути утворені з залученням будь-якої карбоксильної групи у сполуках даного винаходу.
Здатні гідролізуватися іп мімо складні ефіри сполуки даного винаходу, що містить гідроксильну групу, включають неорганічні складні ефіри, такі як складні ефіри фосфорної кислоти, і (альфа|-ацилоксіалкілові ефіри і споріднені сполуки, які в результаті іп мімо гідролізу складноефірної групи розщеплюються з одержанням вихідної гідроксильної групи. Приклади
І(альфа|-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2- диметилпропіонілоксиметокси. Вибір груп, що утворюють здатний гідролізуватися іп мімо
Зо складний ефір у випадку гідрокси, включає алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри.
Крім того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш ніж одного поліморфа, в будь-якому співвідношенні.
Відповідно до першого аспекту, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (1): в3 д'
НО и к-кй в М ді д? (І) в якій:
АВ' означає фенільну або піридильну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-0-, -(-0)Н88, -С(-0)0-Н85, -ЖН)С(-О)Н, -жНС(-О)МАеВ, -МАУВУ, -С(-О)М(Н) А, -С(-О)МАеВ, Не-5-, НЯ-5(-О) 2-, -М(Н)Б(-О0)286, -5(-0)2М(Н) А ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩН)ІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)НУ, -М(Н)(-О)2 88;
В означає
Ба в тре
Ше
Бр й групу; де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули;
ОО! означає групу, вибрану з: М, СН, С-(С1-Св-алкілу), С-(С1-Св-алкокси), С-галогену; 02 означає групу, вибрану з: М, СН, СВБ;
ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, СІ;
Де: означає групу, вибрану з: галогену-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси- ; гідроксі-С1-Св-алкілу-, С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, Н8-(С1-
Св-алкокси)-, 88-О-, -МАА, В8-5-, НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, (Сз-Св-циклоалкіл)-(СНг)п-О-;
А означає групу, вибрану з: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, С:і-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу-, В8-(С1-Св-алкілу)-, В8А(СнНга СНО) СнНаег) т-, ВВ-(С1-Св-алкокси)-, ва- (снге СНО) (СнНег)р-О-, НУ-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу)-, Н8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, -0- (СНг)-С(-О)МА8А, В8-О-, -С(-0)Н8, -Ф(-0)0-н8, -0С(-0)-88, -М(Н)С(-О) 8, -ЩА7ЗОТ(-О)В88, -«ЩН)ІС(-О)МАВА, «ЩА С(-О)МАА, -МАЗА, -МА В, -Фв(-ОМ(Н)Не, -С(-О)МА8А, ВВ-5-, НЗ-5(-0)-, Н8-5(-0)2-, -Щ(Н)Б(-О) НВ, -ЩАЛБ(-О)Н88, -5(-О)М(Н)НУ, -5(-0)МАУА, -«Ж(Н)Б(-О)288, -«ЩА5(-О)2Н8, -(-0)2М(Н) В, -55-0)2МА88, -5(-0(-МАВ)В, -5(-0)(-МА7АВ, -М-5(-0(88)87;
ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, Сі-Са4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С«-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, гідроксі-С1-С4-алкіл-, Сі-С«-алкоксі-
С:-Са4-алкіл-, галоген-Сі1-С-алкоксі-С1-Са-алкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл-, або галоген-Сз-Св-циклоалкіл-;
В? означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, Сі-С4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С«-алкокси-, галоген-С1-Са-алкокси-, гідроксі-С1-С4-алкіл-, Сі-С«-алкоксі-
С:-Са4-алкіл-, галоген-Сі1-С-алкоксі-С1-Са-алкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл-, або галоген-Сз-Св-циклоалкіл-;
ВЗ означає атом водню;
Зо ВУ означає групу, вибрану із Сз-Св-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -(СНг)а-(3-10-членного гетероциклілу), -(СНег)а-арилу, або -(СНг)да-гетероарилу, де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, С:і-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу-, В8З-(С1-Св-алкілу)-, в8-(СнНг (СНО) (СН) т-, В88-(С1-Св-алкокси)-, ВЗ-(СНга(СнНОНн)(СНег)р-О-, В8-(С1-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу)-, В8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, арилу-, В88-0-, -С(-0)Н88, -С(-0)0-88, -0ОС(-0)- ве -Щ(Н)С(-О)Н8, -«ЩАЛС(-О)НВ, -жне(-о)МмАВ, -«ЩАЛС(-ОМАУА, -МАУА, -С(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МАВА, ВВ-5-, 88З-5(-0)-, е-5(-0)2-, -Н)Б(-О)Н8У8, -«Щ(А75(-О)Н88, -(-ОМ(Н) А, -(-О)МАУА, -М(Н)Б(-О)2Н88, -ЩА5(-0)288, -5(-0)2М(Н) НУ, -5(-0)2МАВ8, -(-ОХ-МА8)В- 5(-О3Х-МАА8, -М-5(-О)Х(А8)В87;
АВ" означає атом водню, Сі-Св-алкільну- або Сз-Се-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНА7, -МА"В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)О87, Сч- 5О Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; п,т, р означають, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2 або 3; і д означає ціле число 0, 1, 2 або 3.
Як визначено вище, К' означає заміщену фенільну або піридильну групу. Переважно, ЕК! означає заміщену фенільну групу.
В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-0-, -(-0)Н88, -С(-0)0-Н85, -ЖН)С(-О)Н, -жнСе(-о)МАеВ, -МАУВ, -С(-ОМ(Н)Не, -С(-О)МАеВ, Ве-5-, НО-5(-0) 2-, -М(Н)Б(-О)2Н, -55-0)2М(Н) А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Не-0-, -Щ(Н)С(-С)НВе, -«Щ(Н)С(-ОМАеВ, -Ф(-ОМ(Н) Не, -С(-О)МАВ, - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩНІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)НУ, -М(Н)Б(-О)2 88.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-О-, -Щ(Н)С(-О) Не, -жНС(-О)МАеВ, -С(-О)М(Н)Не, -С(-О)МАУВ і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
Зо В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ії - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-0-, -Щ(Н)С(-О)Не, -«Щ(Н)ІС(-О)МАеВ, -С(-ОМ(Н) Не, -С(-О)МАУВ і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ії - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: 5О галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-.
В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -М(Н)С(-О) Ре, і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, -
Мм(НС(-О)Н8, -«Ж(Н)ІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)Н8, -М(Н)З(-О)2 8.
В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де: 60 АВ' означає фенільну групу
- яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -С(-О)М(Н)АЄ, і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩНІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)НУ, -М(Н)Б(-О)2 88.
В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -М(Н)С(-0О)АЄ, і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-.
В кращому варіанті здійснення, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником -С(-О)М(Н) А, і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, в пара-положенні до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, за допомогою -ЖНІС(-О)НЄ; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩНІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)НУ, -М(Н)Б(-О)2 88.
Зо В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, в пара- положенні до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, за допомогою -СІ-ОЖ(НІЄ; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, - м(Н)СТ-О)Н8, -ЩНІС(-О)МАеА, -С(-О)М(Н)НУ, -М(Н)Б(-О)2 88.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А" означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (І), замісником, вибраним із:
Ве (С1-Св-алкокси)-, Не-0-, -0(-0)Н86, -0(-0)30-Не, -М(Н)С(-О)Не, -жНС(-О)МАеВ, -МАУВУ, -С(-О)М(Н) А, -С(-О)МАеВ, Не-5-, НЯ-5(-О) 2-, -МЖН)Б(-О)2Не, -55-0)2М(Н) А; і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А" означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (І), замісником, вибраним із:
Ве-(С1-Св-алкокси)-, Н5-0-, -Щ(Н)С(-О)Не, -«Щ(Н)ІС(-О)МАеВ, -С(-ОМ(Н) Не, -С(-О)МАУВ і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу, яка заміщена в пара- положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (І), замісником, 60 вибраним із:
-ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ії - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В означає фенільну групу, яка заміщена в пара-положенні по відношенню до місця приєднання фенільної групи до іншої частини молекули, як показано у формулі (І), замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ії - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкіл-, Сі1-Св-алкоксич-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає групу, вибрану з:
Н я М
Н ж М / (в) в)
Е
; ;
Н Н ж М ж М
Е
/ (в) (в)
СІ Е
Ф в)
Н ж М Ш ; ; М
Н в) сн,
Е СН, 7 (в) Ф (в, 7 о) ж Б / ж
М М М
Ко, Ко, Ко,
Е СІ Е
Е СН, (в) (в; (в) (7-5
М Е М М
Н Н Н
Е Е Е сна СІ в) (в) й // й //
М Е М
Н | Н !
Е Е
(в) , /
М в) о я « - я) М
Е де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ОС означає групу, вибрану з: СН, С-(С1-Св-алкілу), С-(С1-Св-алкокси), С-галогену.
Переважно, О!' означає СН.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: 02 означає групу, вибрану з: М, СН, С-ІВес; де К?: вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, С1-Св-алкілу-, С1-Св-алкокси-, -Щ(Н)ІС(-О)8, -ЩА7С(-О)8, -С(-ОМ(Н) АВ, -
С(-О)МАеА", Не-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0)(-МА НАВ.
Переважно, 02 означає СН.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, С-Аес, де 2: вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, С1-Св-алкілу-, С1-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-О)87, -ЩА7С(-О) 8, -С(-ОМ(Н) НУ, -
С(-О)МАеВ", НеЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -53-0-МА АВ.
Переважно, ОЗ означає СН або М.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ОО ї 02 означають СН, і ОЗ означає СН або М.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, Сі-С4-алкіл-, галоген-Сі-С4-алкіл-, або Сі-С.-алкокси-.
Переважно, ЕЗ означає атом водню.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В? означає атом водню, атом галогену, групу Сі-Св-алкіл-, галоген-С1-Св-алкіл- або С1-Св-
алкокси-.
Переважно, ЕК" означає атом водню.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВЗ ї Е? означають атом водню.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ДВ»г означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, гідроксі-С1-Св-алкілу-, С1-Св- алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, Н8-(С1-Св-алкокси)-, 8е-0О-, В8-5-, ІВВ- 8(-0)2-, (Сз-Све-циклоалкіл)-(СНг)п-О-.
Переважно, а вибирають з: галогену-, С:і-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, (Сз-Се-циклоалкіл)-(СНг)п-О-.
Більш переважно, Кг вибирають з:
Е-, метилу-, метокси-, етокси-, н-пропокси-, ізопропокси-, циклопропіл-О-, циклопропіл-СНе-
О-, СНз-0О-СНаСН»г-О-, СНЕ»-0О-, СЕз-О-, СЕзЗСНо-О-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: дз означає групу Сі-Св-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: дз означає групу Сі-Сз-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
Дта означає групу галоген-С1-Св-алкоксич-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
Дта означає групу галоген-С1-Сз-алкоксич-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: вза означає групу (Сз-Св-циклоалкіл)-(СНг)п-О-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АРЬ означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, С1-Св- алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, ІНЗ-0О-, -С(-0)88, -С(-0)0-Н8,
Коо) -ЩН)С(-О)Н88, -ЩАЛС(-О)В8, -М(Н)Б(-О)2Ав, -МАЗА", -МАВ, -С(-ОМ(Н)НУ, -С(-О)МАВ", і-Б(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -5-0)-МА АВ.
Переважно, ЕР? вибирають з: галогену-, ціано-, -МА"В", С1-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)АВ8,-М(АС(-О) 8, -Ф(-О)М(Н)Н8, -С(-О)МАВА", НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0)(-МАУНУ, гідроксі-С1-Св-алкілу-, -
М(Н)Б(-О)2Нв.
Більш переважно, РР» вибирають з: фтор-, ціано-, метокси-, -СН»-ОН, -С(ОН)(СнНз)»2, -М(СНвз)», -С(-О)МН», -Ф(-О)М(СнНз)», -С(-О)М(Се2Нв/)»2, -СС-ОЖМ(СНз)(СеН5), -С(-О)МН(СеНв), -Ф(-О)МН(СН5), -Б(-О)МН(С(СН з)»), -Ф(-О)МН(ІСН.СНОН), -Б(-О)МН(СНеСНЕеЕ), -Ф(-ОМН(СН:СНгОСН з), -Ф-О)МН(ІСНаСНгОСНеСН»), -Бі-О)МН(С(СНзСНнеОН), - с(-О)МН(СНеС(СНз)2гОН), -С(-О)МН(СНеС ЕЕ), -5(-0)СНз, (СНз)5(-0)2-, (СеНв)5(-0)2-, -Щ(Н)С(-О)СН з, сн, ; у сн : й оси З з от саке
Н
СН. (в) сн. он Е
СН. сн, ж | ж І ра МН ра ра у х н.с СН, о й сао є) ОМ СН М сон
І З о М
СН, сн, Н сн й х І З ж о, / си Е сла дит м г о М СН. о М СН, сн Е
Н Н З от й Е й
НЕ ес пах.
Е н Нн ом он, ра ра й а дк тт й - (в) рр ХХ - (в) її сн, тен, о7 сн, (в) Н СН, о-55о ж й НМ сн. 05 -О о-8--СН» Ж ре
ІН Ні сн, нюо7оссн,. де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АРЬ означає групу, вибрану з: -в(-ОМщ(Н)ве, -С(-О)МАА, НЗ-5(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -5(-0-МА7 НАВ.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВР означає групу -С(-О)М(Н) НВ.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А означає групу -С(-О)МА8В7.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А означає групу К8З-5(-0)-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А означає групу Б8-5(-0)2-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВР означає групу -5(-0-МА НВ.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВР означає групу -С(-О)М(Н) В".
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
А означає групу К/-5(-0)»-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В5 означає групу, вибрану з:
Сз-Св-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св- циклоалкілу), -(«СНг)а-(3-10-членного гетероциклілу), -(СНг)а-арилу, або -(СНе)а-гетероарилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, С1-Св-
Зо алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-; де д означає 1 або 2.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В5 означає групу, вибрану з: -(СНег)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -«СНг)а-(3-10-членного гетероциклілу), -(СНг)а-арилу, або -(СНг)д-гетероарилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-; де д означає 0 або 1.
Сз-С6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу; гетероарильна- група переважно означає піридильну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В5 означає групу, вибрану з: -(СНг)-(Сз-Св-циклоалкілу), -«"СНг)-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, С1-Св- алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-.
Сз-С6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В5 означає групу, вибрану з: -СНе-(Сз-Св-циклоалкілу) або -СНег-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкокси-.
Сз-С6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВВ означає групу, вибрану з: -(СНг)-(Сз-Св-циклоалкілу), -«"СНг)-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-.
Сз-С6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу; арильна- група переважно означає фенільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В означає групу, вибрану з: -(СнН2)-арилу;
Ко) де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-.
Арильна- група переважно означає фенільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
Вб означає групу, вибрану з: -(Снег)-(Сз-Св-циклоалкілу); де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-.
Сз-С6-Циклоалкільна- група переважно означає циклопропільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В означає групу, вибрану з: -(СН2г)-фенілу, -«"СНг)-циклопропілу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-; де д означає 0 або 1.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає атом водню, або Сі-Св-алкіл-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ" означає атом водню, або Сз-Св-циклоалкільну- групу.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВУ означає атом водню або С.і-Св-алкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНА7, -МА"В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)О87, Сч-
Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВВ означає атом водню або Сз-Св-циклоалкільну- групу, 60 де зазначена Сз-Св-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів,
однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНА7, -МА"В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)О87, Сч-
Сз-алкіл-, В'-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВУ означає атом водню або С.і-Св-алкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Сз-алкіл-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВВ означає атом водню або Сз-Св-циклоалкільну- групу, де зазначена Сз-Св-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Сз-алкілу-, В/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
ВЗ означає атом водню або С.-Св-алкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: по означає ціле число 0, 1 або 2.
Переважно, п означають 0 або 1.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де: д означає ціле число 0, 1 або 2.
Переважно, 4 означає 1 або 2.
Більш переважно, 4 :- 1.
Слід розуміти, що даний винахід також відноситься до будь-якої комбінації кращих варіантів, описаних вище.
Деякі приклади комбінацій наведені нижче. Однак, даний винахід не обмежується такими комбінаціями.
Зо В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (1): в3 д'
НО и З - в М ді д? (І) . в якій:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве (С1-Св-алкокси)-, Не-0О-, -«Щ(Н)ІС(-С)Ве, -Щ(Н)ІС(-О)МАеВА, -С(-ОМ (Не, -С(-О)МА5ВА і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)А8, -С(-О)М(Н) 8;
В2 означає
Ба
В тре
Ше
БЬ й групу; де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули;
ДВ»г означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, гідроксі-С1-Св-алкілу-, С1-Св- алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, НЗ-(С1-Св-алкокси)-, 88-О-, ІН8-5-,
З-5(-0)2-, (Сз-Св-циклоалкіл)-(СНг)п-О-;
ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св- алкокси-, Н88-0-, -(-0)88, -С(-0)0-Н8, -жнІС(-о)н8, -«ЩА7С(-О) 88, -МАЗА, -МАА, -С(-О)М(Н) АВ, -в(-0)МА8А, НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0-МА АВ;
С" означає групу, вибрану з: СН, С-(С:1-Св-алкілу), б-(С1-Св-алкокси), С-галогену; 02 означає групу, вибрану з: М, СН, С-ІВес; де 2: вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкілу-, С1-Св-алкокси-, -(Н)С(-О)В7, -жА7ЗО(-О)В8, -С(-О)М(Н) 8, -С(-О)МА8А, НВ-5(-0)-, НЗ-5(-0) 2-, --0Х-МА7НВ;
ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, С-ІВес, де 2: вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкілу-, С1-Св-алкокси-, -(Н)С(-О)В7, -ЩАЛФТ(-О)В8, -С(-О)М(Н) АВ, -С(-О)МАеА, НЗ-5(-0)-, е-5(-0)2-, -5(-0-МАВАВ;
ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, Сі-С4-алкіл-, галоген-Сі-С4-алкіл-, або Сі-С--алкокси-;
В" означає атом водню, атом галогену, групу Сі-Св-алкіл-, галоген-С1-Св-алкіл- або С1-Св- алкокси-;
В? означає атом водню.
В5 означає групу, вибрану з:
Сз-Св-циклоалкілу-, 3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, 25. -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -(СНг)а-(3-10-ч-ленного гетероциклілу), -("СНг)а-арилу, або -(СНг)а- гетероарилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, С:і-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-,
Зо галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу-;
В" означає атом водню, С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНА7, -МА"В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)О87, Сч-
Сз-алкіл-, В'-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; п означає ціле число 0, 1 або 2; і д означає ціле число 0, 1 або 2.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
АВ' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-;
В2 означає
Ба в тре
Ше
Бо й групу; де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 0 означає СН; 02 означає СН;
ОЗ означає СН або М;
ДВ»г означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, (Сз-Све-циклоалкіл)-(СНг)п-О-
ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкокси-, -М(Н)С(-0)В88, -ЩА7С(-О) АВ, -в(-ОМщЖ(Н)ве, -С(-0О)МА8А, НЗ-5(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -5(-0-МА НАВ;
ВУ, ВУ, і Е? означають атом водню;
В означає групу, вибрану з: -(СНг)-(Сз-Св-циклоалкілу) або -(СНг)-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, С:і-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, С:-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-
Сі-Св-алкілу-;
В" означає атом водню, С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНІА", -МА"/В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)ОВ, Сч-
Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; по означає ціле число 0, 1 або 2; д означає ціле число 1 або 2.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ії - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-;
В2 означає в'ї те
Ше
Бо й групу;
Зо де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 0 означає СН; 02 означає СН;
ОЗ означає СН або М;
ДВ»г означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, (Сз-Све-циклоалкіл)-(СНг)п-О-
ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, С1-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-0)В88, -«Щ(А7С(-О) НВ, -Б(-ОМ(Н)Не, -С(/-О)МАЗА", Н8-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0)(-МА УВА;
ВЗ, Вл ї Е» означають атом водню;
В означає групу, вибрану з: -СНо-(циклопропілу) або -СНе-(фенілу); де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, галоген-С:-Св-алкокси-;
В" означає атом водню, С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один
БО або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, -МНА7, -МА"В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)О87, Сч-
Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; по означає ціле число 0 або 1; і д означає ціле число 1.
В іншому кращому варіанті, винахід відноситься до сполук формули (І), де:
В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -С(-О)М(Н) А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-;
В2 означає
Ба
Ше
БЬ й групу; де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; 0 означає СН; 02 означає СН;
ОЗ означає СН або М;
ДВла означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, (Сз-Све-циклоалкіл)-(СНг)п-О-
ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкокси-, -М(Н)С(-0)В88, -ЩА7С(-О) АВ, -в(-ОМщЖ(Н)ве, -С(-0О)МА8А, НЗ-5(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -5(-0-МА НАВ;
ВУ, В" ї Е» означають атом водню;
В означає групу, вибрану з: -СНе-(Сз-Св-циклоалкілу) або -СНег-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкокси-;
В" означає атом водню, С1-Св-алкільну- або Сз-Св-циклоалкільну- групу;
ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну- або Сз-Свє-циклоалкільну- групу, де зазначена Сі-Св-алкільна- або Сз-С6-циклоалкільна- група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ко) галогену-, гідрокси-, -МНІА", -МА"/В", -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)ОВ, Сч-
Сз-алкілу-, Н/-5(-0)2-, С1-Сз-алкокси-, галоген-С1-Сз-алкокси-; по означає ціле число 0 або 1; і д означає ціле число 1.
Слід розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої підкомбінації в рамках будь-якого варіанту здійснення даного винаходу - сполук загальної формули (І), як зазначено вище.
Однак, більш конкретно, даний винахід охоплює сполуки загальної формули (Її), які розкриваються в розділі "Приклади" даного тексту, який наведений нижче.
Відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює способи одержання сполук даного винаходу, які включають стадії, описані в експериментальній частині даної заявки.
В кращому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І) даного винаходу, у якому проміжну сполуку загальної формули (5): в3 д'
Ма ху н-Х
М ді д? (5) у якій ВЕ", ВУ, ВУ, і 2? приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище, вводять в реакцію з арилгалогенідом загальної формули (5а):
ВУ
(за) у якій Е? приймає значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище, і У означає атом галогену, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1): в3 4 в
Но и х- д? (І)
В іншому кращому варіанті, даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І), як зазначено вище, у якому проміжну сполуку загальної формули (7): ді 4
А нора к- / в: М - д'є 5 я (7. . . у якій Кг, ВЗ, НУ, ї Е» приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище, і К' означає арильну групу, до якої приєднаний замісник -МН», вводять в реакцію зі сполукою загальної формули:
В'-Х (7а) у якій КВК? означає -С(-0)Н, -С(-О)МАеВ, -5(-0)Н5, або -5(-0)2Н86, (В? ї В" приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище), і Х означає придатну функціональну групу (наприклад, -ОН, -0О-С1-Св-алкільну групу, або атом галогену), за допомогою якої БК! сполуки Б'2-Х (7а) може сполучатися, за допомогою реакції сполучення, такої як, наприклад, реакція амідного сполучення, з -МНе замісником, приєднаним до арильної групи В'2 сполуки (7), тим самим заміщаючи зазначений Х зазначеним Ве, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1): ві 4 в но и - / в: м Ул в' в? (І)
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює проміжні сполуки, які придатні для одержання сполук даного винаходу загальної формули (І), зокрема, в способі, описаному в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює: а) сполуки загальної формули (5):
ві в
Мас ХУ
Н х-х 2 -щЩ
М в' д? (5) у якій К", ВУ, НУ, ї КЕ» приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (І), як зазначено вище ; і р) сполуки загальної формули (7): в 4
А
Н Ма У х- 7 М 02 2 -
В М д'є до (7) у якій Б2, ВЗ, ВУ, і Е? приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (І), як зазначено вище, і Б'є означає арильну групу, до якої приєднаний замісник -МН».
Відповідно до ще одного аспекту, даний винахід охоплює застосування проміжної сполуки: а) загальної формули (5):
З в 4 в
Машу ху
Н м-хх 2 -щЩ
М в' в? (5) у якій К", ВЗ, ВУ, ії Е» приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (І), як зазначено вище, як визначено у формулі винаходу, або р) загальної формули (7): в 4
А
Н Ма нх х- 7 М 2 2 -
В М д'є до (7) у якій Б2, ВЗ, ВУ, і Е? приймають значення, визначені для сполуки загальної формули (І), як зазначено вище, і Б'є означає арильну групу, до якої приєднаний замісник -МНе», для одержання сполук загальної формули (1).
ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ЧАСТИНА
У наступній таблиці перераховані скорочення, які використовуються у цьому параграфі і в розділі "Приклади". Форми ЯМР піків вказані, як вони виглядають в спектрах, можливі ефекти вищого порядку не розглянуті.
Назви сполук генерували з використанням надбудови Айіопот 2000 програми ІЗІЗ/Огахм/
ІМОГ. Іптогтайоп бузхіетв Іпс. (Еібемег МОМ) або засобу ІС5 патіпд 00! 12.01 програми АСО
Іар5. У деяких випадках використовували загальноприйняті назви доступних для придбання реагентів. 2,2:-бісі(дифенілфосфіно)-1,1-бінафтил 2-(дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4'-6-три-ізопропіл-1,1-біфеніл 01111111 |дублег///////11111111111111111111111111111111111 ра 1111111 |дублетдублетів././:/ /::/:///./:КФ;8;//:/бГСССССС:/:///СС("СС 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен гексафторфосфат М-((диметиламіно)(ЗН-/1,2,3|гриазолої|4,5-БІпіридин-3- ілокси)метилен|-М-метилметанамінію гексаметилдисилазид)
ЯМР | ядерна магнітно-резонансна спектроскопія: хімічні зсуви (б) наведенів м.д. дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій (І) комплекс біс-(дибензиліденацетон)-паладій(0) комплекс трис-(дибензиліденацетон)-дипаладій(0) - хлороформ дихлорі1,1"-бісі(ідифенілфосфіно)фероценіпаладій(ІЇ) аддукт дихлор(|1,1"-бісбідифенілфосфіно)фероценіпаладій(Ії) - дихлорметан хлор|2-(дициклогексилфосфіно)-3,6-диметокси-2'-4-6'-три-ізопропіл-1,1"- рге-саї біфеніл|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(ІІ) хлор(2-ди-трет-бутилфосфіно-2",2",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- рге-саї аміноетил)феніл|паладій(і!) аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1'-біфеніл)(2-(2- саї аміноетил)феніл|паладій(І!) - метил-трет-бутиловий ефір а 11111111 фквартвет7//////////1111111111111111111111111111111111 тетрафторборат М-(1Н-бензотриазол-1-ілокси)(диметиламіно)метилені-М- метилметанамінію
Схеми і методики, описані нижче, ілюструють загальні шляхи синтезу сполук загальної формули (І) винаходу, і не призначені для обмеження. Для спеціаліста в даній галузі техніки є очевидним, що порядок перетворень, проілюстрований на схемах, може бути модифікований різними шляхами. Таким чином, порядок перетворень, проілюстрований на схемах, не призначений для обмеження. Крім того, взаємоперетворенням будь-яких замісників, КЕ, В, ВУ,
В", Ва, ВРЬ, Вб, Д" або Е8, можна виконати перед і/або після ілюстративних перетворень. Ці модифікації можуть бути такими, як введення захисних груп, відщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Такі реакції включають перетворення, які вводять функціональності, які дозволяють подальші взаємоперетворення замісників. Придатні захисні групи і методи їх введення і відщіплення добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. сгеепе і Р..М. Уушї5 в Ргоїесіїме Сгоимрз іп Огдапіс зупіпевзів, 32 видання,
Уміеу 1999). Окремі приклади описуються в наступних параграфах.
Перша реакційна схема представлена нижче:
Синтез сполук загальної формули (І) даного винаходу
Схема 1 в в? ві ни - в' -ло М М в' М - в"
М -- я ВІЙ її - на у іо) 5 М - ій М у в? в? в? (1) (2) (3)
В1а-7 2. во в в і 4
Ма и Ма ИЙ Но Ми ИЙ о, ти Я 5 в? в? (6) (5) (4) ву 2 в з м в" Ї в
Дб ноя во вк 0-5 в М в': ВАХ в? ММ ди в (та) во (7) (І) де ЕК", Ве, ВЗ, ІВ ї Е» приймають значення, визначені для сполук формули (І), як зазначено вище, У означає атом галогену, як визначено вище, і 7 означає придатну функціональну групу, за допомогою якої КЕ! сполуки К/-7 може сполучатися, шляхом реакції сполучення, з атомом вуглецю, що несе У, сполуки (4), тим самим заміщаючи зазначений У зазначеним фрагментом
АВ. Багато які з арилгалогенідів формули Б2-єЖ можуть бути придбані. Реагенти загальної структури В'а-7 і В/-7, наприклад, можуть являти собою арилборонові кислоти або складні ефіри арилборонових кислот. Багато які з таких реагентів загальних структур 8-7 і К!-7 також доступні для придбання. Реагенти загальних структур К'я-2 і К'!-7 можна одержати із арилгалогенідів (див., наприклад, К.Г. Війпдвіау, Т.Е. Вагає, 5. Виспу/аій, Апдем/. Спет. 2007, 119, 5455 або Т.сгаєпіпод, Маспгісптіеп аиз5 аег Спетіє, дап 2009, 57, 34).
В": можна перетворити на Е! в одну або декілька стадій. Типово, Б'є може бути захищеним ариламіном, особливо -арил-МН-Вос, або арил-карбоновою кислотою, (-арил-С(О)ОНІ або - арил-карбонової кислоти складним ефіром |-арил-С(0)О-алкіл)|. Наприклад, коли Б'2 означає арильну групу, до якої приєднаний замісник -МН», його можна ввести в реакцію зі сполукою загальної формули Н'-Х (7а), у якій БК? означає -С(-0)Н8, -С(-0О)МАеВ", -5(-0)НЄ, або -
З(-0)286, (89 ї К" приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І) даного винаходу, визначених в формулі винаходу), і Х означає придатну функціональну групу (наприклад, -ОН, -О-С1-Св-алкільну групу, або атом галогену), за допомогою якої К'"» сполуки
ВХ (7а) може сполучатися, за допомогою реакції сполучення, такої як реакція амідного сполучення наприклад, з -МН»е замісником, приєднаним до арильної групи К': сполуки (7), тим самим заміщаючи зазначений Х зазначеним К"2, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (І) даного винаходу.
Сполуки загальної формули (І) можна синтезувати відповідно до методик, що зображені на схемі 1.
Спеціаліст в даній галузі техніки визнає, що існує багато відомих способів синтезу придатних 3,4,6-заміщених 5-галоген-піридин-2-іламінів загальної формули (1); деякі 3,4,6-заміщені 5- галоген-піридин-2-іламіни можуть бути придбані.
Відповідним чином заміщену 5-галоген-піридин-2-іламінну проміжну сполуку загальної формули (1) перетворюють на відповідну проміжну сполуку загальної формули (2) за реакцією з придатним оксикарбонілізотіоціанатом, таким як, наприклад, етоксикарбонілізотіоціанат, при температурі в межах від кімнатної температури до температури кипіння розчинника, переважно при кімнатній температурі |(див., наприклад, М. МецеКомеп, В. РоПтапп, 5. ЗсПтій, Зупіпевів 2003, 1643 - 16521.
Проміжні сполуки загальної формули (2) можна перетворити на б-галоген-/1,2,АЗгри- азоло|1,5-а|Іпіридин-2-іламінні проміжні сполуки загальної формули (3) за реакцією з придатним реагентом, наприклад, гідрохлоридом гідроксиламіну, за присутності придатної основи, такої як, наприклад, ОСІРЕА в придатній системі розчинників, таких як, наприклад, метанол, етанол, 1- пропанол, 2-пропанол або суміші таких розчинників при підвищених температурах, наприклад, 60"С. |див., наприклад, М. Мецекомеп, В. РаПптапп, 5. Зсптін, зупіпевіз 2003, 1643 - 16521.
Проміжні сполуки загальної формули (3) можуть вступати в реакцію з придатними арилгалогенідами, переважно арилбромідами, за присутності придатної основи, такої як, наприклад, МасбіВи або карбонат цезію, і придатної каталітичної/лігандної системи, такої як, наприклад, Раг(аба)з/рац-ВІМАР, в придатному розчиннику, такому як ТГФ, толуол, ОМЕ, або
ММР, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200"С, з одержанням сполуки загальної формули (4). Спеціаліст в даній галузі техніки визнає, що придатний вибір реакційних умов, таких як температура, вибір розчинника і каталітичної системи має вирішальне значення для відповідної дериватизації за аміногрупою проміжних сполук загальної формули (3). Проміжні сполуки загальної формули (4) можна перетворити на сполуки загальної формули (І) за реакцією з придатним реагентом, подібним, наприклад, похідній боронової кислоти, за присутності придатної каталітичної системи, подібної, наприклад,
РаЯ(ОАсС)» і Р(оТої)з, або Расіх(РРН:з)» і РР», і придатної основи, подібної, наприклад водному карбонату калію, в придатному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ, ОМЕ, етанолу або 1- пропанолу, або сумішам таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200"С, переважно, при температурі кипіння використовуваного розчинника.
В альтернативному шляху синтезу сполук загальної формули (І), проміжні сполуки загальної формули (3) можуть вступати в реакцію з придатним реагентом, подібним, наприклад, производній боронової кислоти, за присутності придатної каталітичної системи, подібної, наприклад, РЯ(ОАс)» і Р(оТої)з, або Расіх(РРН:з)» і РР», і придатної основи, подібної , наприклад, водному карбонату калію, в придатному розчиннику, подібному, наприклад ТГФ, ОМЕ, етанолу або 1-пропанолу, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 200"С, переважно, при температурі кипіння використовуваного розчинника, з одержанням проміжних сполук загальної формули (5).
Проміжні сполуки загальної формули (5) можна перетворити на сполуки загальної формули (ЇЇ за реакцією з придатними арилгалогенідами формули (5а), як визначено в даній заявці, переважно арилбромідами, або арилтрифторметилсульфонатами або арилнонафторбутилсульфонатами, наприклад, необов'язково за присутності придатної основи, 60 такої як, наприклад, МасбїіВи або карбонат цезію, і придатної каталітичної/лігандної системи,
такої як, наприклад, Разхава)з/рац-ВІМАР, в придатному розчиннику, такому як, наприклад, ТГФ, толуол, ОМЕ, або ММР, або суміші таких розчинників, при температурі в межах від кімнатної температури до 20076.
Також, як показано на схемі 1, існує додатковий, альтернативний шлях синтезу сполук загальної формули (І): Проміжні сполуки загальної формули (3) можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (б) шляхом реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжної сполуки загальної формули (5), тим самим заміщаючи зазначений У зазначеним фрагментом Ва,
Проміжні сполуки загальної формули (б) потім можна перетворити на проміжні сполуки загальної формули (7) шляхом реакції сполучення, як описано вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4).
Проміжні сполуки загальної формули (7) потім можна перетворити на сполуки загальної формули (І) за допомогою одного або декількох подальших перетворень. Це можуть бути модифікації, такі як відщеплення захисних груп, відновлення або окислення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки, наприклад, утворення амідного зв'язку, утворення сечовини, або утворення сульфонаміду.
Кожна із схем 2 - 7, наведених нижче, ілюструє конкретні перетворення для синтезу деяких вибраних сполук відповідно до загальної формули (1).
Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11) віз в Ві А до вх в ди 5 0)-000-- В у -- - - ї о н д- а) Н нн Ж Б) нин 5 АХ : 5 і 5 ото Ап оо
В в А- й А- (3) (8) А (9 ві в" ду ді в" ду
Ме Й м-к Й
В-Бї-- А . н "МН, 077 А Ф е "МН нм М нм М с) | в? 4) | во об де 2 2 в (10) й (11)
Схема 2: Синтез сполук загальної формули (11), де В, ВУЗ, ВУ, І і КУ приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. У означає галоген, як визначено у визначеннях. КУ означає галоген, гідрокси або С.1-Св-алкіл. а) Реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (5); Б) реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4); с) видалення Вос-захисної групи з використанням умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М. сзгеепе і Р.с.М. Уушї5 в Ргоїесіїме сгоиреь іп Огдапіс БЗупіпезі5, 37 видання, УМіеу 1999); 4) умови для утворення амідного зв'язку, наприклад, з використанням реагентів сполучення, подібних НАТИ або ТВТ/И, і основи, подібної карбонату калію або ОІРЕА, в інертному розчиннику, подібному ТГФ, ДМФА, ДХМ або ММР.
Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12) ді в" ду ві в" ду кВ-о, У кщ-о. нм ? нм" м в а) | Воно в 2 2 о п
А (10) А аг)
Схема 3: Синтез сполук загальної формули (12), де В, ВЗ, В", В» і 25 приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. КУ означає галоген, гідрокси або Сі-Св-алкіл. а) Умови для утворення сульфонаміду, наприклад, з використанням сульфонілхлориду і основи, подібної ОІРЕА, в інертному розчиннику, подібному, наприклад,
ТГФ, ДМФА, ДХМ або ММР, при температурі в межах від кімнатної температури до 707с.
Схема 4: Синтез сполук загальної формули (13) ві в" ду ді в" ду м-Ак й Мей
Ам МН, 0777 Же М МН
НМ" М НМ" М А В?
Во а) | ДУ об в" в В' (10) (13)
Схема 4: Синтез сполук загальної формули (13), де ВБ2, ВУ, В", В», НЄ ї КЕ" приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. КУ означає галоген, гідрокси або Сі-Св-алкіл. а) Умови для утворення сечовини, наприклад, з використанням ізоціанату в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або ММР, при температурі в межах від кімнатної температури до 70"С. Альтернативно, можна використовувати двостадійну методику, яка включає реакцію 4-нітрофенілхлороформіату в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ або ДХМ, і основи, подібної піридину, при температурі в межах від 0"С до кімнатної температури, з наступною реакцією з аміном в інертному розчиннику, подібному ТГФ або ДХМ, при температурі в межах від 0"С до 40"с.
Схема 5: Синтез сполук загальної формули (15) ві в" д' ві в" ду ві д' ду мя / с ло М / ---жкю мя / нею" Ще ним дж нин" ТИ дне о а) | - ої--В в) Нео в в? 2 2 (10) В (14) й (15)
Схема 5: Синтез сполук загальної формули (15), де К-, ВАЗ, В", ії КЕ» приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. КУ означає галоген, гідрокси або С:і-Св-алкіл. ЕК означає відхідну групу, наприклад, галоген. КНеї означає 3-10-членний гетероцикліл, як визначено вище. а) Умови для утворення амідного зв'язку, наприклад, з використанням реагентів сполучення, подібних, наприклад, НАТО або ТВТИ, і основи, подібної, наприклад, карбонату калію або ОІРЕА, в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ,
ДМФА, ДХМ або ММР. Альтернативно, хлорангідрид кислоти і основу, подібну, наприклад, піридину, можна використовувати в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ або ДХМ.
Б) Реакція з гетероциклічним аміном, подібним, наприклад, піперидину, в полярному розчиннику, подібному, наприклад, ДМФА або ММР, з використанням основи, подібної, наприклад, карбонату калію, і необов'язково з використанням каталітичної кількості йодиду калію.
Схема 6: Синтез сполук загальної формули (11) ву В в ву А в
М о М МН нем Ж а) нд в !
ВУоо7о в (8) й (16)
З 4
М н - - 2--хфж Км / ек на / МН нюек в А. 2 в) б в) і5 об де с) |. В В в (17) (11)
Схема 6: Синтез сполук загальної формули (11), де НК, ВУЗ, Ви, І: і КУ приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. КУ означає галоген, гідрокси
Зо або С1-Св-алкіл. а) Видалення Вос-захисної групи з використанням умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.МУ. (згеепе і Р..М. УуУші5 в Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс
Зупіпезіз, 36 видання, УМіеу 1999); Б) Умови для утворення амідного зв'язку, наприклад, з використанням реагентів сполучення, подібних наприклад НАТО або ТВТИ, їі основи, подібної, наприклад, карбонату калію або ОІРЕА, в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ,
ДМФА, ДХМ або ММР; с) Реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4).
Схема 7: Синтез сполук загальної формули (22) ві в" ві в" ду
Ж Й 0 -- ко, нем м а) Ньм м 5 он в' В (3) (18)
З 4 Зх ві в' ду вх А в" -----» 23-06 -- ко
Ам нм" см . р) НМ М в о. апкіп с) вд? о. датпіл
В в в (19) (20) ві в" ду ві в" ду --- ко, Т-0- ко, а) | М в? он е) | й в дв? в? в? (21) (22)
Схема 7: Синтез сполук загальної формули (21), де ВБ-2, ВУ, В", В», НЄ ї КЕ" приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І), як зазначено вище. КУ означає галоген, гідрокси або С.і-Св-алкіл. КЖаліл означає Сі-Св-алкіл. а) Реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (5); Б) утворення складного ефіру з використанням умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.М/. сгеепе і Р.с.М. Умуцї5 в Ргоїесіїме сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів, 32 видання, Уміеу 1999), наприклад, з використанням тіонілхлориду в придатному спирті, при температурі в межах від кімнатної температури до 100"С; с) реакція сполучення з використанням умов, описаних вище для синтезу проміжних сполук загальної формули (4); 4) гідроліз складного ефіру з використанням умов, відомих спеціалісту в даній галузі техніки (див., наприклад, Т.МУ. сгеепе і
Р.О.М. МуУші5 в Ргоїесіїме Сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевті5, 397 видання, УМієу 1999), наприклад, гідроксиду натрію в суміші ТГФ, метанолу і води при к. т.; е) умови для утворення амідного зв'язку, наприклад, використання реагентів сполучення, подібних наприклад НАТИ або ТВТИШ і основи, подібної, наприклад, карбонату калію або ОІРЕА, в інертному розчиннику, подібному, наприклад, ТГФ, ДМФА, ДХМ або ММР.
Сполуки і проміжні сполуки, одержані відповідно до способів винаходу, можуть вимагати очищення. Очищення органічних сполук добре відоме спеціалісту в даній галузі техніки і може існувати декілька шляхів очищення однієї і тієї ж сполуки. У деяких випадках, очищення може бути непотрібним. У деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою кристалізації. У деяких випадках, домішки можна видалити з використанням придатного розчинника. У деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою хроматографії, зокрема флеш-хроматографії, з використанням, наприклад, попередньо укомплектованих картриджів з силікагелем, наприклад,
Зо від б5ерагіі5, таким як силікагель ІзоЇїшщефФ РіІа5п (хроматографія на силікагелі) або силікагель
ІвоЇїшщефФ Ріабєп МН2 (хроматографія на силікагелі с амінофазою) в комбінації з придатною хроматографічною системою, такою як система РіІазПптавхіег ІІ (Зерапів) або система Ізоїега (Віоїаде), і елюентами, такими як, наприклад, градієнти гексан/оетилацетат або ДХМ/метанол. У деяких випадках, сполуки можна очищати за допомогою препаративної ВЕРХ з використанням, наприклад, автоочисного обладнання УмМмаїег5 з детектором на діодній матриці і/або мас-
Зо спектрометром з онлайн іонізацією електророзпиленням в комбінації з придатною попередньо укомплектованою колонкою з оберненою фазою і елюентами, такими як, наприклад, градієнти води і ацетонітрилу, який може містити добавки, такі як трифтороцтова кислота, мурашина кислота або водний аміак.
Аналітичну НЕРХ-МС здійснювали наступним чином:
Метод А: Система: НЕРХ Асдийу (ММаїег5) з РОА детектором і Умаїег 720 мабс- спектрометром; Колонка: Асдийу ВЕН С18 1.7 мкм 2,1х50 мм; Температура: 60"С; Розчинник А: вода я 0,1 95 мурашина кислота; Розчинник В: ацетонітрил; Градієнт: 99 95 А - 1 95 А (1,6 хв.) - 1 965 А (0,4 хв.); Потік: 0,8 мл/хв.; Інжектований об'єм: 1,0 мкл (концентрація зразка 0,1мг-І1мг/мл);
Детектування: РОА, діапазон сканування 210-400 нм - фіксований і Е5І (х), діапазон сканування 170-800 т/х.
Назви сполук генерували з використанням АСО/Мате Ваїсі мег. 12.00 або АСО/Мате Ваїсп мег. 12.01. Назви сполук в табличному форматі генерували з використанням АСО/Мате Ваїсп мег. 12.00.
Синтез проміжних сполук
Приклад проміжної сполуки ІпИ.1 етил (5-бромпіридин-2-іл)/укарбамотіоїлікарбамат
Нас ло М М до (в) 5 Ма ві
Етоксикарбонілізотіоціанат (16,7 г) додавали до перемішуваного розчину 2-аміно-5- бромпіридину (20 г) в діоксані (200 мл). Суміш перемішували впродовж 2 год. при к. т.
Осаджувалася біла тверда речовина. Додавали гексан (20 мл) і білу тверду речовину збирали шляхом фільтрування.
Вихід: 30,4 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО-ав): б (м.д Де 1,22 (Її, ЗН), 4,19 (д, 2Н), 8,08 (аа, 1Н), 8,49 (а, 1Н), 8,57 (бг. а, 1Н), 11,37 - 12,35 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ.2 б-бром(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-амін
Мати Ж
НАМ я,
Хлорид гідроксиламонію (39,8 г) суспендували в метанолі (200 мл) і етанолі (190 мл) і при к.
Зо т. додавали основу Х'юніга (59 мл). Суміш нагрівали до 60"С, порціями додавали Іпи.1 (30 г), і суміш перемішували при 60"С впродовж 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі і додавали воду (150 мл). Тверду речовину збирали шляхом фільтрування і промивали водою і сушили у вакуумі.
Вихід: 19,3 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): б (м.д.е 6,10 (5, 2Н), 7.28 (ай, 1Н), 7,51 (ад, 1н), 8,88 (ай, 1Нн).
Приклад проміжної сполуки Іпі2.1 4-(2-аміно-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл)-М-циклопропіл-бензамід - (в) 5-4
Ж -ї нм М
До перемішуваного розчину 426 мг (2 ммоль) Іпі1.2 в ТГФ (30 мл) додавали 615 мг (З ммоль, 1,5 екв.) (4-К(циклопропіламіно)карбоніл|феніл|-боронової кислоти, 163 мг (0.2 ммоль, 0,1 екв.)
Ра(аррі)СіІ» і б мл розчину карбонату калію (1М у воді, З екв.) при к.т. в мікрохвильовому реакторі. Розчин нагрівали при 150 "С впродовж 120 хв. при мікрохвильовому опроміненні.
Після охолодження, розчин фільтрували і очищали за допомогою препаративної ВЕРХ з оберненою фазою з одержанням 49.9 мг (8.5 95) зазначеної в заголовку сполуки.
НЕРХ-МС: год.у. - 0.69 хв.; т/2 (Еб-») 294.3 МН"); необхідна М - 293.3.
Приклад проміжної сполуки Іпі3.1 трет-бутил (4-(2-аміно/1,2,АЗгриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)уфеніл|карбамат т Ф ї
Ме н си р ді 2 Кт не сн,
До перемішуваного розчину Іпії.2 (5,82 г) в 1-пропанолі (400 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (41 мл), (14-Ктрет-бутоксикарбоніл)аміноїренілуборонову кислоту (8,6 г), трифенілфосфін (150 мг) ї РасіІХ(РРНз)» (1,9 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 4 год., розчинник видаляли у вакуумі, додавали воду (150 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (500 мл). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), фільтрували через целіт і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розтирали з ДХМ з одержанням зазначеної в заголовку сполуки в вигляді білої твердої речовини. Вихід: 7,2 г. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.дДе 1,37 - 1,55 (т, 9Н), 5,99 (5, 2Н), 7,36 (ай, 1Нн), 7,48 - 7,55 (т, 2Н), 7,55 - 7,62 (т, 2Н), 7,69 (аа, 1Н), 8,78 (аа, 1Н), 9,44 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі3.2 6-(4-амінофеніл)/1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-амін
М па
До перемішуваної суспензії Іпї3.1 (7,05 г) в ДХМ (210 мл) додавали ТФО (66 мл). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Суміш концентрували у вакуумі. До досягнення значення рН 10 додавали насичений розчин карбонату калію, і суміш три рази екстрагували за допомогою
ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 4.6 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.е 5,26 (5, 2Н), 5,95 (5, 2Н), 6,64 (й, 2Н), 7,29 - 7,45 (т,
ЗН), 7,64 (аа, 1Н), 8,60 - 8,70 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі3.3
М-(4-(2-аміно|1,2,4|триазоло|1,5-а|Іпіридин-6-ілуфеніл|-2-фенілацетамід т Ф ї
Ме
Що да нм М (в)
До перемішуваної суспензії ІпіЗ3.2 (1,09 г) в ДМФА (45 мл) додавали карбонат калію (3,3 г), фенілоцтову кислоту (791 мг) і ТВТи (3,1 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 24 год.
Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 870 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.|- 3,67 (5, 2Н), 6,04 (5, 2Н), 7,22 - 7,28 (т, 1Н), 7,30 - 7,37 (т, 4Н), 7,40 (ад, 1Н), 7,63 - 7,72 (т, 4Н), 7,74 (ад, 1Н), 8,84 (ад, 1Н), 10,91 (5, 1Н).
Зо Приклад проміжної сполуки ІпіЗ.4
ІМ-(4-(2-аміно|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід т Н мг м М
А Сі хі па нем М (в)
Е
До перемішуваного розчину ІпіЗ3.2 (8,80 г) в ТГФ (475 мл) додавали основу Х'юніга (7,4 мл), (4-фторфеніл)оцтову кислоту (6,62 г), і НАТИи (16,3 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Додавали воду, і суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали метанолом і діетиловим ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 10.6 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО- ав): б (м.д.|- 3,63 (5, 2Н), 6,01 (в, 2Н), 7,03 - 7,19 (т, 2Н), 7,27 - 7,41 (т, ЗН), 7,58 - 7,79 (т, 5Н), 8,80 (ай, 1Н), 10,26 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі3.5
М-(4-(2-аміно|1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-ілуфеніл|-2-циклопропілацетамід 7 Ф ї
Міша
М
До перемішуваного розчину Іпі3.2 (3,0 г) в ТГФ (95 мл) додавали основу Х'юніга (2,75 мл),
циклопропілоцтову кислоту (1,65 г) і НАТИ (6,1 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год.
Додавали воду, і суміш перемішували при к.т. впродовж 20 хвилин. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і метанолом, і сушили у вакуумі з одержанням 3.08 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 0,12 - 0,21 (т, 2Н), 0,39 - 0,50 (т, 2Н), 0,93 - 1,15 (т, 1Н), 2,19 (а, 2Н), 6,00 (ру. 5, 2Н), 7,37 (а, 1Н), 7,56 - 7,78 (т, 5Н), 8,80 (й, 1Н), 9,88 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпіЗ.б
М-(4-(2-аміно|1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уфеніл|-2-(2,4-дифторфеніл)ацетамід
ДЖ і нем М (в)
Е
До перемішуваного розчину ІпіЗ.2 (1.50 г) в ДМФА (135 мл) додавали карбонат калію (4.6 г), (24-дифторфеніл)оцтову кислоту (2,29 г), і НАТО (5,06 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год. Додавали воду, і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали метанолом і діетиловим ефіром і сушили у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою з наступною препаративною ВЕРХ з оберненою фазою давала 692 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 3.71 (5, 2Н), 6,00 (в, 2Н), 7,03 (19, 1Н), 7,19 (ід, 1Н), 7,31 -7,50 (т, 2Н), 7,57 - 7,77 (т, 5Н), 8,81 (а, 1Н), 10,29 (5, 1Н).
Виходячи з ІпіЗ3.2, проміжні сполуки ІпіЗ3.7 і Іпї3.8 одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Приклад проміжної сполуки ІпіЗ. 7.
М-(4-(2-аміно|1,2,4|триазоло|1,5-а|Іпіридин-6-ілуфеніл|-2-(4-фтор-3-метилфеніл)ацетамід о-ч- Н
М- у М
А. ;Й нем М (6)
СН,
Е
Приклад проміжної сполуки ІпіЗ3.8.
М-(4-(2-аміно|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)уфеніл|-2-(4-хлорфеніл)ацетамід т Н
М-х // М
КА
НМ М (в)
СІ
Приклад проміжної сполуки Іпі4.1 3-(2-аміно/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)бензойна кислота 6) он
М'яе /
А нм М
До перемішуваного розчину Іпії.2 (7,0 г) в 1-пропанолі (480 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (48 мл), З-карбоксифеніл-боронову кислоту (10,7 г), трифенілфосфін (177 міг) і
Расіг(РРз)» (2,26 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 15 год. Додавали воду (1000 мл) і суміш промивали етилацетатом (1000 мл). До досягнення значення рН 5 до водної фази додавали 4 н. розчин соляної кислоти. Осаджену білу тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і етанолом і сушили у вакуумі. Вихід: 7,3 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Д- 6.11 (Ббг. 5., 2Н), 7,45 (а, 1Н), 7,56 - 7,68 (т, 1Н), 7,79 (ад, 1Н), 7,90 - 8,04 (т, 2Н), 8,21 (5, 1Н), 8,88 - 9,07 (т, 1Н), 13,13 (бБг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпіб5.1 4-(2-аміно|/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)бензойна кислота щ-- (в)
М он ме
До перемішуваного розчину Іпії.2 (10,0 г) в 1-пропанолі (470 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (70 мл), 4-карбоксифенілборонову кислоту (10,3 г), трифенілфосфін (1,23 г) і
Расіг(РРз)» (3,30 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Додавали воду (1,0 л) і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 400 мл). До досягнення значення рН 5 до водної фази додавали 1 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і етанолом і сушили у вакуумі з одержанням 9.55 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.е 6,12 (бг. 5., 2Н), 7,42 (й, 1Нн), 7,76 - 7,87 (т, ЗН), 7,98 (а, 2Н), 8,98 (а, 1Н), 12,99 (рі. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.2 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-фторбензил)бензамід 5-0
Міла Й
Е
Суспензію Іпі5.1 (1,0 г) в ДМСО (20 мл) ії ДМФА (20 мл) перемішували при 50"С впродовж 2 год. При 50"С до перемішуваної суспензії додавали карбонат калію (2,72 г), 1-(4- фторфеніл)метанамін (0,66 г) ії ТВТО (1,77 г). Суміш перемішували при 50"С впродовж 1 год.
Додавали воду (600 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 20 хвилин.
Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і етанолом і гексаном і сушили у вакуумі з одержанням 1.29 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 4.44 (й, 2Н), 6.08 (5, 2Н), 7.08 - 7.16 (т, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.41 (да, тн), 7.78 - 7.86 (т, ЗН), 7.97 (ад, 2Н), 8.91 - 8.99 (т, 1Н), 9.16 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.3 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-бензилбензамід
Зо -5--о
Ме Й пра йо
До перемішуваного розчину Іпі5.1 (4.0 г) в 1-пропанолі (280 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (28 мл), (4-(бензилкарбамоїл)/феніл|боронову кислоту (6.2 г), трифенілфосфін (0.25 г) ії РасСІХ(РРЗз)2 (0.66 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Суміш концентрували у вакуумі, додавали воду (100 мл) і етилацетат (100 мл), ії суміш перемішували при к. т. впродовж 15 хвилин. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і етанолом і сушили у вакуумі з одержанням 6.09 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 4.47 (а, 2Н), 6.08 (5, 2Н), 7.16 - 7.25 (т, 1Н), 7.26 - 7.33 (т, 4Н), 7.41 (ад, 1Н), 7.75 - 8.02 (т, 5Н), 8.97 (ад, 1Н), 9.10 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.4 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(циклопропілметил)бензамід
2 (8)
Мм--
Ж ОО нем М у
До перемішуваної суспензії Іпт5.1 (3.0 г) в ТГФ (80 мл) додавали основу Х'юніга (2.42 мл), 1- циклопропілметанамін (1.03 г) і ТВТО (4.55 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 72 год.
Додавали воду, і суміш перемішували при к. т. впродовж 20 хвилин. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і метанолом, і сушили у вакуумі з одержанням 1.45 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): б (м.д.Де 0.14 - 0.26 (т, 2Н), 0.32 - 0.47 (т, 2Н), 0.91 - 1.10 (т, 1Н), 3.13 (ї, 2Н), 6.02 - 6.13 (т, 2Н), 7.41 (а, 1), 7.76 - 7.85 (т, ЗН), 7.67 - 7.99 (т, 2Н), 8.59 (ї, 1Н), 8.96 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.5 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(циклопентилметил)бензамід 5-4
М рф, ; нем М
До перемішуваної суспензії Іпі5.1 (5.0 г) в ДМФА (100 мл) додавали карбонат калію (13.6 г), гідрохлорид 1-циклопентилметанаміну (5.4 г) і НАТИ (12.7 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Суміш концентрували у вакуумі. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (10:11). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала тверду речовину, яку перекристалізовували із етилацетату. Вихід: 3.9 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.дДе 1.22 (да, 2Н), 1.36 - 1.74 (т, 6Н), 2.03 - 2.21 (т, 1Н), 3.17 (І, 2Н), 6.08 (5, 2Н), 7.41 (а, 1), 7.71 - 7.96 (т, 5Н), 8.51 (ї, 1Н), 8.96 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.6 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(2,4-дифторбензил)бензамід - (6) дО,
Й
Виходячи з Іпі5.1 ї 2,4-дифторбензиламіну, приклад проміжної сполуки Іпі5.б6 одержували аналогічно до методики одержання прикладу проміжної сполуки Іпі5.5. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м. д.| - 4.50 (а, 13Н), 6.12 (5, 2Н), 7.07 (Ід, 1Н), 7.19 - 7.28 (т, 1Н), 7.39 - 7.47 (т, 2Н), 7.82 - 7.90 (т, ЗН), 7.99 (а, 2Н), 9.01 (а, 1), 911 (1).
Зо Приклад проміжної сполуки Іпі5. 7 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(3,4-дифторбензил)бензамід - (в) уч У !
НМ М
Е
Е
Виходячи з Іпі5.1 ї 3,4-дифторбензиламіну, приклад проміжної сполуки Іпі5.7 одержували аналогічно до методики одержання прикладу проміжної сполуки Іпі5.5. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 4.48 (а, 2Н), 6.08 - 6.14 (т, 2Н), 7.18 (дасд, 1Н), 7.34 - 7.48 (т, ЗН), 7.81 - 7.92 (т, ЗН), 7.99 (а, 2Н), 9.01 (0, 1Н), 9.16 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі5.8 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(3-фторбензил)бензамід
5-5
Мах
ДЖ :
НМ М
Е
Виходячи з Іпі5.1ї і З-фторбензиламіну, приклад проміжної сполуки Іпі5.8 одержували аналогічно до методики одержання прикладу проміжної сполуки Іпі5.5. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.| - 4.51 (а, 6Н), 6.12 (5, 2Н), 7.07 (І, 1Н), 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.33 - 7.42 (т, 1Н), 7.45 (0, 1Н), 7.81 - 7.92 (т, ЗН), 8.03 (а, 2Н), 9.01 (5, 1Н), 9.29 (І, 1Н).
Виходячи з Іпі5.1 проміжні сполуки Іпі5.9 ї Іпї5.10 одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Приклад проміжної сполуки Іпіб5.9. 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-хлорбензил)бензамід - (в) --Ох
Хо : с Н нм М 9 щ
Приклад проміжної сполуки Іпіб5.10. 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-метилбензил)бензамід -- (в) --О
Же :
АНА Н ном М 9 сн.
Приклад проміжної сполуки Іпіб.1 4-(2-аміно!1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-фторбензойна кислота
Е
5-5
До / он нм М
До перемішуваного розчину Іпії1.2 (4.45 г) в 1-пропанолі (150 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (31 мл), 4-карбокси-3-фторфенілборонову кислоту (3.92 г), трифенілфосфін (0.55 г) ії РасСІХ(РРЗз)»2 (1.50 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Додавали воду (800 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 500 мл). До досягнення значення рН З до водної фази додавали 1 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою, етанолом і ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 3.10 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|- 6.13 (5, 2Н), 7.41 (й, 1Н), 7.59 - 7.96 (т, АН), 9.06 (в, 1Н), 13.24 (ру. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпіб.2 4-(2-аміно(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-фтор-М-(4-фторбензил)бензамід
Зо
Зб
Е
5-5
Ме рф ї
НМ М
Е
До перемішуваної суспензії Іпіб.1 (1.6 г) в ДМФА (60 мл) додавали молекулярні сита (4А) і суміш перемішували впродовж 1.5 год. До перемішуваної суміші додавали карбонат калію (4.1 г), 1-(4-фторфеніл)метанамін (1.14 г) і НАТО (3.35 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрування. Суміш концентрували у вакуумі.
Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином бікарбонату натрію, сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Розтирання залишку з гарячим етанолом давало 0.55 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 4.43 (0, 2Н), 6.11 (5, 2Н), 7.10 - 7.18 (т, 2Н), 7.32 - 7.38 (т, 2Н), 7.41 (ад, 1Н), 7.64 - 7.78 (т, ЗН), 7.83 (а9, 1Н), 8.84 - 8.91 (т, 1Н), 9.03 (9, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі7.1 4-(2-аміно|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-метилбензойна кислота
СН. 5-х
М Й
М он по
До перемішуваного розчину Іпії.2 (1.45 г) в 1-пропанолі (65 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (10 мл), 4-карбокси-3-метилфенілборонову кислоту (1.22 г), трифенілфосфін (0.17 г) ї РасСІХ(РРз)»2 (0.35 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Додавали воду (200 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). До досягнення значення рН 5 до водної фази додавали 1 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою, етанолом і ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 0.8 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Де 2.57 (5, ЗН), 6.37 (Бг. 5., 2Н), 7.52 (й, 1Н), 7.65 (да, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.89 (а, 1Н), 7.95 (аа, 1Н), 9.06 (а, 1Н), 12.87 (бБг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі7.2 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-фторбензил)-2-метилбензамід сн, 5-5
Ме рф, ! нм М
Е
До перемішуваної суспензії Іпі7.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) додавали карбонат калію (1.1 г), 1--4-фторфеніл)метанамін (0.31 г) ії НАТИ (1.21 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 60
Зо год. Додавали насичений розчин бікарбонату натрію, суміш перемішували при к.т. впродовж 20 хвилин, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Розтирання залишку з гарячим етанолом давало 0.58 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.е 2.37 (5, ЗН), 4.39 (й, 2Н), 6.05 (5, 2Н), 7.14 (І, 2Н), 7.28 - 7.46 (т, 4Н), 7.50 - 7.66 (т, 2Н), 7.76 (а, 1Н), 8.74 - 8.99 (т, 2Н).
Виходячи з Іпі7.1 проміжну сполуку Іпі7.3 одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Приклад проміжної сполуки Іпі7.3. 4-(2-аміно|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(2,4-дифторбензил)-2-метилбензамід
СНУ
7 Ф (в)
Мм-
А. М / М Е
АНА Н ном М іо.
Е
Приклад проміжної сполуки Іпі8.1 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-хлорбензойна кислота (9) 5-х р: / он нм М
До перемішуваного розчину Іпії.2 (2.0 г) в 1-пропанолі (100 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (15 мл), 4-карбокси-3-хлорфенілборонову кислоту (1.92 г), трифенілфосфін (0.25 г) ії РасСІХ(РРЗз)2 (0.66 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Додавали воду (200 мл) і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). До досягнення значення рН 5 до водної фази додавали 1 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою, етанолом і ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 1.6 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 6.13 (бг. 5., 2Н), 7.41 (а, 1Н), 7.73 - 7.88 (т, ЗН), 7.92 (а, 1Н), 9.04 (а, 1Н), 13.37 (Бг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі8.2 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-хлор-М-(4-фторбензил)бензамід (9) 5-
М ли рф ї
Е
До перемішуваної суспензії Іпі8.1 (0.425 г) в ДМФА (12 мл) додавали карбонат калію (1.1 г), 1--4-фторфеніл)метанамін (0.38 г) ії НАТИ (1.40 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 24 год. Додавали додатковий 1-(4-фторфеніл)метанамін (95 мг) і НАТО (280 г), і суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрування.
Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, суміш перемішували при к.т. впродовж 20 хвилин, і суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (10:1). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Розтирання залишку з гарячим етанолом давало 0.38 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д Де 4.42 (й, 2Н), 6.10 (Бг. 5, 2Н), 7.09 - 7.20 (т, 2Н), 7.33 - 7.43 (т, ЗН), 7.50 (а, 1Н), 7.77 (да, 2Н), 7.89 (а, 1Н), 8.94 - 9.06 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі9.1
Зо 4-(2-аміно|1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2-метоксибензойна кислота щ-- (в) де, нм М (в) 7 не
До перемішуваного розчину Іпії.2 (0.52 г) в 1-пропанолі (24 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (3.6 мл), 4-карбокси-3-метоксифенілборонову кислоту (0.48 г), трифенілфосфін (63 мг) і РасіІХ(РРИз)2 (170 мг). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год.
Додавали воду (200 мл), і суміш екстрагували етилацетатом (2 х 100 мл). До досягнення значення рН 4 до водної фази додавали 2 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою, етанолом і ефіром, і сушили у вакуумі з одержанням 466 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-аб6, детектовані сигнали): б |м.д.|- 3.98 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 6.08 (в, 2Н), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.29 - 7.47 (т, 5Н), 7.75 - 7.88 (т, 2Н), 8.72 (ї, 1Н), 9.03 (да, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі9.2 4-(2-аміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-фторбензил)-2-метоксибензамід щ-- (в)
М
Д су У З нм М (в) 7 не
Е
До перемішуваної суспензії Іпі9.1 (0.30 г) в ДМФА (8.5 мл) додавали карбонат калію (0.73 г), 1--4-фторфеніл)метанамін (0.20 г) ії НАТИ (0.80 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Тверді речовини видаляли шляхом фільтрування. Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали дихлорметан і метанол (10:11) і напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш перемішували при к. т. впродовж 20 хвилин. Суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (10:11). Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Розтирання залишку з гарячим етанолом давало 0.36 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|е 3.98 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 6.08 (5, 2Н), 7.07 - 7.18 (т, 15.2Н), 7.29 - 7.47 (т, 5Н), 7.75 - 7.88 (т, 2Н), 8.72 (І, 1Н), 9.03 (аа, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 0.1 метил 4-бром-3-метоксибензоат
Вг
Що ! я ОН» 6) 6)
До перемішуваного розчину метил 4-бром-З-гідроксибензоату (10.0 г) в ДМФА (50 мл) додавали карбонат калію (17.9 г) і йодметан (9.2 мг). Суміш перемішували при к. т. впродовж 2 год. Додавали етилацетат і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 10 г зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.Д- 3.82 (5, ЗН), 3.87 (5, ЗН), 7.41 (ай, 1Н), 7.47 (й, 1Н), 7.67 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи10.2 4-бром-3-метоксибензойна кислота
Вг рок ; не 6) он
Зо До перемішуваного розчину метил 4-бром-З-метоксибензоату (11.2 г) в ТГФ (130 мл), метанолі (45 мл) і воді (45 мл) додавали 1М розчин гідроксиду літію у воді (140 мл). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали воду і до досягнення значення рН 4 додавали 1 н. соляну кислоту при охолодженні на льодяній бані.
Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою і сушили у вакуумі з одержанням 10.1 г зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 3.87 (5, ЗН), 7.42 (ай, 1Н), 7.50 (4, 1Нн), 7.68 (й, 1), 13.21 (рг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи0.3 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-метоксибензамід
Вг род і не о ай
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (1.65 г) в ДХМ (50 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (0.98 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (40 мл). Додавали основу Х'юніга (3.7 мл) і 2-аміноетанол (0.65 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали суміш етилацетату і метанолу (100:1), і реакційну суміш промивали напівнасиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.87 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМ-а): б |м.д.Де 2.75 (бг. 5., 1Н), 3.56 - 3.67 (т, 2Н), 3.75 - 3.89 (т, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 6.74 (ру. 5., 1Н), 7.12 (ад, 1Н), 7.40 (0, 1Н), 7.55 (9, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 0.4 4-бром-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-З3-метоксибензамід
Вг й-О не сн. о он
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (1.5 г) в ДХМ (30 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (1.05 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (40 мл). Додавали 1-аміно-2- метилпропан-2-ол (1.7 г), і суміш перемішували впродовж З год. при к.т. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 1.45 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0ОМГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|- 1.06 (5, 6Н), 3.17 - 3.24 (т, 2Н), 3.88 (в, ЗН), 4.52 (в, 1Н), 7.36 (аа, 1), 7.50 (й, 1), 7.63 (9, 1Н), 8.34 (І, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/10.5 4-бром-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-метоксибензамід
Вг йо не нс сн, о он
До перемішуваного розчину 4-бром-3-метоксибензойної кислоти (1.7 г) в ДХМ (22 мл) і
ДМФА (1.0 мл) при 0"С додавали оксалілхлорид (1.19 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж
Зо 0.5 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в ДХМ (30 мл) і додавали 2-аміно-2- метилпропан-і-ол (1.93 г) Суміш перемішували при кт. впродовж З год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 1.90 г зазначеної в
З5 заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |м.д.|е 1.27 (5, 6Н), 3.48 (й, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 4.85 (ї, 1Н), 7.30 (ад, 1), 7.40 (а, 1Н), 7.57 - 7.62 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки пи 0.6 4-бром-М-(2-етоксіетил)-3-метоксибензамід
Вг
Що і о Ми и
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (1.55 г) в ДХМ (40 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (0.92 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (40 мл). Додавали основу Х'юніга (3.4 мл) і 2-етоксіетанамін (0.89 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Перекристалізація залишку із діізопропілового ефіру і циклогексану давала 1.8 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а): 5 |м.д.Те 1.22 (ї, ЗН), 3.54 (д, 2Н), 3.58 - 3.68 (т, 4Н), 3.95 (5, ЗН), 6.53 (Біг. 5., 1Н), 7.12 (ад, 1Н), 7.43 (а, 1), 7.58 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 0.7 4-бром-3-метокси-М-метил-М-(2-(метиламіно)етил|бензамід
Вг ро) не ; я о а сн, сн,
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (2.0 г) в ДХМ (150 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (1.4 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (40 мл). Цю суміш при 0"С повільно додавали до розчину М,М'-диметилетан-1,2-діаміну (2.24 г) в ДХМ (40 мл), і суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Додавали 4 н. водну соляну кислоту (100 мл), і суміш промивали за допомогою ДХМ. До досягнення значення рН 8 до водної фази додавали водний розчин гідроксиду натрію, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.25 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав): 6 Ім.д.е 2.28 (бг. 5., ЗН), 2.69 (Бг. 5., 2Н), 2.96 (5, ЗН), 3.05 (бБг. 5., 1Н), 3.39 (ре. 5., 2Н), 3.90 (в, ЗН), 6.91 (аа, 1), 7.12 (а, 1Н), 7.61 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи0.8
М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-бром-3-метокси-М-метилбензамід
Вг що? ї- а сн, (в)
До перемішуваного розчину Іпі10.7 (720 мг) в ДХМ (15 мл) додавали піридин (580 мкл) і
Зо ацетилхлорид (340 мкл). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.94 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав, 80"С, вибрані сигнали): б (м.д.- 3.90 (5, ЗН), 6.87 (да, 1Н), 7.07 (Бг. 5., 1Н), 7.62 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи0.9 трет-бутил 12-К4-бром-3-метоксибензоїл)(метил)аміно|етилуметилкарбамат
Вг йо не сн, у г би жом сна (в) сн,
До перемішуваного розчину Іпі10.7 (890 мг) в ДХМ (35 мл) додавали основу Х'юніга (1.5 мл) і ди-трет-бутил дикарбонат (775 мг). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.0 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-ав, 807): 6 |м.д.Де 1.37 (5, 9Н), 2.70 (рг. 5., ЗН), 2.95 (5, ЗН), 3.35 (бі. 5., 2Н), 3.48 (ру. 5., 2Н), 3.88 (5, ЗН), 6.85 (ай, 1Н), 7.02 (в, 1Н), 7.59 (й, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 0.10 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг що? її З
За сн,
До перемішуваного розчину 1-бром-4-фтор-2-метоксибензолу (4.0 г) в ДМФА (40 мл) додавали метантіолят натрію (2.76 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хвилин і при 85"С впродовж 2 год. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 280 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 2.46 (5, ЗН), 3.82 (5, ЗН), 6.74 (аа, 1н), 6.91 (а, 1), 7.44 (а, 1н). 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг що? її З
З сн,
До перемішуваного розчину 1-бром-4-фтор-2-метоксибензолу (10.0 г) в ДМФА (100 мл) додавали метантіолят натрію (4.44 г). Суміш перемішували при 65"С впродовж 2 год. Суміш охолоджували до 0"С і додавали метилиодид (4.55 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год., і додавали додатковий метантіолят натрію (4.44 г). Суміш перемішували при 6570 впродовж 1 год. Суміш охолоджували до 0"С і додавали метилиодид (4.55 мл). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 6.2 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді 2:1 суміші з вихідною речовиною. Суміш використовували на наступній стадії
Ко) без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки пи 0.11 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфоніл)бензол
Вг щої" С ) ото сн,
До перемішуваного розчину /піт10.10 (265 мг) в хлороформі (10 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ПСРВА) (890 мг). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували за допомогою
ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 252 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0ОМГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.Де 3.22 (5, ЗН), 3.93 (5, ЗН), 7.39 (да, 1Н), 7.50 (а, 1Н), 7.84 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки Іпі/10.12 4-бром-3-метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід
Вг ре); не с
Е
Е
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-метоксибензойної кислоти (2.0 г) в ТГФ (100 мл) додавали 2,2,2-трифторетиламін (1.26 г), НАТИ (3,87 г), і СОІЕА (1.7 мл). Суміш перемішували при к. т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 2.57 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 3.92 (5, ЗН), 4.11 (да, 2Н), 7.43 (аа, 1), 7.56 (а, 1Н), 7.712(а,1Нн), 9.19 (, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі10.13 4-бром-3-метокси-М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензамід
Вг ре) не с оо
М о М тн,
До перемішуваної суспензії 4-бром-3З-метоксибензойної кислоти (1.0 г) в ТГФ (50 мл) додавали гідрохлорид 2-(метилсульфоніл)етанаміну (1.09 г), НАТИ (1.97 г), ії ОІЕА (0.89 мл).
Суміш перемішували при к. т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 809 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав): б |м.д.) - 3.04 (5, ЗН), 3.38 (І, 2Н), 3.63 - 3.72 (т, 2Н), 3.90 (в,
ЗН), 7.36 (ад, 1Н), 7.51 (а, 1Н), 7.69 (й, 1Н), 8.84 (, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.1 метил 4-бром-3-етоксибензоат
Вг
На, о я ОН» 6) 6)
До перемішуваного розчину метил 4-бром-З-гідроксибензоату (6.4 г) в ДМФА (35 мл)
Зо додавали карбонат калію (11.5 г) і йодетан (6.48 мг). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат, і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Розтирання залишку з гарячим етанолом давало 5.7 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО- ав): 6 Ім.д.Де 1.34 (ї, ЗН), 3.82 (5, ЗН), 4.14 (д, 2Н), 7.42 (да, 1н), 7.48 (а, 1), 7.70 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.2 4-бром-3-етоксибензойна кислота
Вг ще 6) он
До перемішуваного розчину метил 4-бром-3З-етоксибензоату (17.3 г) в ТГФ (180 мл), метанолі (60 мл) і воді (60 мл) додавали 1М розчин гідроксиду літію у воді (200 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Додавали воду і до досягнення значення рН 4 додавали 1 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою. Тверду речовину розчиняли в ДХМ і метанолі (10:1). Розчин промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Розтирання залишку з ефіром давало 15.4 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д Де 1.34 (ї, ЗН), 4.13 (д, 2Н), 7.40 (аа, 1Н), 7.48 (й, 1Н), 7.67 (9, 1Н), 13.17 (Бг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.3 4-бром-М-трет-бутил-3-етоксибензамід
Вг ще сн, ра (в) М сн.
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (2.5 г) в ДХМ (25 мл) додавали ДМФА (0.8 мл) і оксалілхлорид (1.42 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (50 мл). Додавали основу Х'юніга (5.3 мл) і 2-метилпропан-2-амін (1.13 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали суміш ДХМ і метанолу (1001), і реакційну суміш промивали напівнасиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Перекристалізація залишку із іззопропанолу давала 2.4 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМЧ-а): 5 |м.д.Те 1.38 - 1.54 (т, 12Н), 4.15 (д, 2Н), 5.94 (брг. 5., 1Н), 7.01 (да, 1), 7.37 (а, 1Н), 7.52 (9, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.4 4-бром-3-етоксі-М-етилбензамід 101,3
Вг ще (в) Мен,
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (3.0 г) в ДХМ (35 мл) додавали ДМФА (0.1 мл) і оксалілхлорид (2.0 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (30 мл). Додавали етанамін (1.6 г), і
Зо суміш перемішували при к.т. впродовж З год. Додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 2.7 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 1.08 (Її, ЗН), 1.34 (Її, ЗН), 3.17 - 3.29 (т, 2Н), 4.13 (д, 2Н), 7.32 (аа, 1), 7.45 (ад, 1Н), 7.62 (9, 1Н), 8.51 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.5 4-бром-3-етокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід
Вг ще о ай
До перемішуваної суспензії 4-бром-3-етоксибензойної кислоти (1.65 г) в ДХМ (50 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (1.45 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (50 мл). Додавали основу Х'юніга (3.5 мл) і 2-аміноетанол (0.62 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.3 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСоО- ав): 6 |м.д.|е 1.34 (Її, ЗН), 3.20 - 3.33 (т, 2Н), 3.40 - 3.53 (т, 2Н), 4.13 (а, 2Н), 4.71 (ї, 1), 7.33 (ад, 1Н), 7.48 (а, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 8.50 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 1.6 4-бром-3-етокси-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід
Вг
НС ло сн, о рен он
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (1.8 г) в ДХМ (25 мл) додавали ДМФА (0.1 мл) і оксалілхлорид (1.19 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (25 мл). Додавали 1-аміно-2- метилпропан-2-ол (1.93 г), і суміш перемішували при к. т. впродовж З год. Додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.8 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 1.06 (5, 6Н), 1.34 (І, ЗН), 3.21 (й, 2Н), 4.14 (д, 2Н), 4.51 (5, 1Н), 7.35 (аа, 1), 7.48 (0, 1Н), 7.62 (9, 1Н), 8.32 (І, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.7 4-бром-3-етокси-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бензамід
Вг
НС лиО нс, ЮЄНз 2 оон в) М н
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (1.7 г) в ДХМ (50 мл) додавали ДМФА (0.5 мл) і оксалілхлорид (1.50 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (50 мл). Додавали основу Х'юніга (3.6 мл) ї 2-аміно-2-метилпропан-1-ол (0.98 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат і метанол (100:1), і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.66 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.Де 1.27 (5, 6Н), 1.34 (ї, ЗН), 3.44 - 3.51 (т, 2Н), 4.13 (9,
Зо 2Н), 4.84 (1, 1Н), 7.29 (да, 1Н), 7.39 (а, 1Н), 7.57 (ре. в, 1Н), 7.59 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 1.8 4-бром-3-етокси-М,М-діетилбензамід
Вг о (в) м" сн, в
До перемішуваного розчину 4-бром-3З-етоксибензойна кислота(1.0 г) в ТГФ (50 мл) додавали основу Х'юніга (0.82 мл), діетиламін (0.50 мл) ії НАТИи (1.83 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Додавали суміш етилацетату і гексану (3:1), і реакційну суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 850 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ХЛОРОФОРМ-а): 5 Ім.д.|- 0.98 - 1.34 (т, 6Н), 1.47 (ї, ЗН), 3.10 - 3.67 (т,
АН), 4.11 (д, 2Н), 6.80 (ас, 1), 6.89 (а, 1Н), 7.54 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 1.9 4-бром-3-етоксі-М-етил-М-(2-метоксіетил)бензамід
Вг ще (в) С од сн.
До перемішуваного розчину 4-бром-3З-етоксибензойної кислоти (0.83 г) в ТГФ (25 мл) додавали основу Х'юніга (0.68 мл), 2-етоксі-М-етилетанамін (0.50 мл) ії НАТИ (1.51 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 870 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Де- 0.90 - 1.15 (т, ЗН), 1.31 (1, ЗН), 3.09 - 3.59 (т, 9Н), 4.09 (а, 2Н), 6.80 (а, 1Н), 7.02 (Бг. а, 1Н), 7.57 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.10 4-бром-3-етокси-М-(2-гідроксіетил)-М-метилбензамід
Вг ще т
Сну Он
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (1.5 г) в ДХМ (45 мл) додавали ДМФА (0.1 мл) і оксалілхлорид (1.01 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год.
Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (25 мл). Додавали 2- (метиламіно)етанол (1.38 г), і суміш перемішували при кт. впродовж 2 год. Додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з наступною хроматографією на силікагелі з амінофазою давала 1.3 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.д.|е 1.32 (ї, ЗН), 2.82 - 2.98 (т, ЗН), 3.15 - 3.63 (т, 4Н), 4.02 - 4.14 (т, 2Н), 4.71 - 4.84 (т, 1Н), 6.85 (ад, 1Н), 6.98 - 7.13 (т, 1Н), 7.51 - 7.63 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.11 4-бром-М-(2-Чтрет-бутил(диметил)силілі|оксі)етил)-3-етокси-М-метилбензамід
Вг ще бе св о.
Зі сн, нс сн,
До перемішуваного розчину Іпі10.10 (1.3 г) в ТГФ (15 мл) додавали основу Х'юніга (0.88 мл),
Зо імідазол (30 мг) і трет-бутил(іхлор)удиметилсилан (0.78 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 16 год. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.45 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.Де -0.13 - 0.11 (т, 6Н), 0.81 (а, 9Н), 1.31 (1, ЗН), 2.92 (бБг. 5.,
ЗН), 3.29 - 3.82 (т, АН), 4.08 (ад, 2Н), 6.75 - 6.90 (т, 1Н), 7.00 (а, 1Н), 7.48 - 7.66 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.12 4-бром-3-етокси-М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензамід
Вг
НС ло
КЯ о М тн,
До перемішуваної суспензії 4-бром-З-етоксибензойної кислоти (1.1 г) в ТГФ (53 мл) додавали гідрохлорид 2-(метилсульфоніл)етанаміну (1.13 г), НАТИ (2.05 г), ії ОІЕА (0.92 мл).
Суміш перемішували при к.т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 808 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.| - 1.38 (І, ЗН), 3.03 (5, ЗН), 3.38 (І, 2Н), 3.61 - 3.71 (т, 2Н), 4.16 (д, 2Н), 7.35 (ад, 1), 7.49 (а, 1Н), 7.69 (9, 1Н), 8.82 (, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 1.13 1-бром-2-етокси-4-фторбензол
Вг
НЬСу ло, -
Е
До перемішуваного розчину 2-бром-5-фторфенолу (5.0 г) в ДМФА (30 мл) додавали карбонат калію (10.8 г) і йодетан (6.12 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год.
Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали воду, і суміш екстрагували сумішшю етилацетату і гексану (3:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі, з одержанням 5.06 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.- 1.31 (1, ЗН), 4.08 (д, 2Н), 6.71 (Мю, 1), 7.00 (аа, тн), 7.55 (да, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.14 1-бром-2-етокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг то 5 сн,
До перемішуваного розчину 1-бром-2-етокси-4-фторбензолу (2.0 г) в ДМФА (20 мл) додавали метантіолят натрію (1.66 г). Суміш перемішували впродовж 2 год. при 65"С. Суміш охолоджували до к.т. і додавали етилйодид (1.3 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.65 г зазначеної в заголовку сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.дДе 1.24 - 1.36 (т, ЗН), 2.45 (5, ЗН), 4.08 (д, 2Н), 6.73 (да, 1Н), 6.89 (а, 1Н), 7.43 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.15 1-бром-2-етокси-4-(метилсульфоніл)бензол
Вг ета
Ош-о5-о вв,
До перемішуваного розчину Іпії11.14 (1.65 г) в хлороформі (65 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ІПСРВА) (4.49 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. При охолодженні на льодяній бані додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і 0.2М розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.35 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГуц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 1.35 (ї, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 4.20 (ад, 2Н), 7.37 (да, 1Н), 7.48 (а, 1Н), 7.84 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 1.16 1-бром-2-етоксі-4--етилсульфаніл)бензол
Вг то 5 ли Сн»
До перемішуваного розчину 1-бром-4-фтор-2-етоксибензолу (2.0 г) в ДМФА (19 мл) додавали етантіолят натрію (1.66 г). Суміш перемішували при 65"С впродовж 2 год. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 2.02 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): 6 (м.д.|е 1.20 (ї, ЗН), 1.30 (ї, ЗН), 2.96 (д, 2Н), 4.08 (д, 2Н), 6.77 (ад, 1Н), 6.92 (й, 1Н), 7.44 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 1.17 1-бром-2-етоксі-4--етилсульфоніл)бензол
Вг та м шт в) СН,
До перемішуваного розчину Іпії1.16 (2.0 г) в хлороформі (75 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ТСРВА) (5.15 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. При охолодженні на льодяній бані додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і 0.2М розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.71 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.|е 1.07 (ї, ЗН), 1.35 (Її, ЗН), 3.31 (4, 2Н), 4.20 (д, 2Н), 7.33 (ад, 1), 7.41 (а, 1Н), 7.85 (й, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи2.1 метил 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензоат
Е Вг
Е о я СН» 6) 6)
До перемішуваного розчину метил 4-бром-3-гідроксибензоату (2.5 г) в ацетонітрилі (0.5 мл) і
Зо ДМФА (10 мл) в пробірці для мікрохвильової печі додавали карбонат калію (2.93 г) і 2,2,2- трифторетил трифторметансульфонат (2.79 г). Суміш нагрівали до 150"7С в мікрохвильовій печі впродовж 30 хвилин. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Перекристалізація залишку з етанолу давала 1.2 г зазначеної в заголовку сполуки. Маточний розчин концентрували у вакуумі і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою з наступною перекристалізацією із метанолу і води з одержанням додаткових 0.64 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГц, ХЛОРОФОРМ-О): 5 Ім. де 3.93 (5, ЗН), 4.47 (д, 2Н), 7.56 (й, 1Н), 7.58 - 7.70 (т, 2Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/12.2 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойна кислота
Е Е Вг
Ше 6) он
До перемішуваного розчину Іп!12.1 (1.83 г) в ТГФ (30 мл), метанолі (10 мл) і воді (10 мл) додавали 1М розчин гідроксиду літію у воді (18 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Додавали воду і до досягнення значення рН 4 додавали 2 н. соляну кислоту. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування, промивали водою. Тверду речовину суспендували з толуолом і концентрували у вакуумі. Розтирання залишку з гексаном давало 1.6 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.І- 4.95 (д, 2Н), 7.51 (ад, 1Н), 7.65 (а, 1), 7.74 (а, тн), 13.29 (рг. 5., 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи12.3 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід еЕ Вг
Е
Ше о а
До перемішуваної суспензії Іпі12.2 (1.53 г) в ДХМ (35 мл) додавали ДМФА (0.4 мл) і оксалілхлорид (0.97 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ТГФ (25 мл). Додавали основу Х'юніга (2.7 мл) і 2-аміноетанол (0.47 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду амонію. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.50 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСоО- ав): 6 |м.д.|е 3.24 - 3.35 (т, 2Н), 3.42 - 3.52 (т, 2Н), 4.73 (ї, 1Н), 4.89 (а, 2Н), 7.44 (аа, 1нН), 7.62 (а, 1Н), 7.70 (0, 1н), 8.50, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ2.4 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід
Е Вг
Е
Ше
Е
Е
До перемішуваної суспензії 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти (2.0 г) в ТГФ (100 мл) додавали 2,2,2-трифторетиламін (0.99 г), НАТИ (3.05 г), ії ОІЕА (1.03 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Зо Хроматографія на силікагелі давала 2.42 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ім.д.| - 4.13 (да, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.52 (да, 1Н), 7.69 (а, 1Нн), 7.19 (а, 1н), 9.17 (, 1).
Приклад проміжної сполуки Іп/12.5 4-бром-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
Е Вг
Е лю но сн,
М. оон (в) М нН
До перемішуваної суспензії 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти (1.8 г) в ТГФ (70 мл) додавали 1-аміно-2-метилпропан-2-ол (0.85 г), НАТИ (2.75 г), і ОІЕА (1.23 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.97 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 1.31 (5, 6Н), 3.52 (й, 2Н), 4.88 (ї, 1Н), 4.94 (д, 2Н), 7.43 (аа, 1), 7.57 (9, 1Н), 7.61 (5, 1Н), 7.70 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/12.6 4-бром-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
Е Вг
Е о он не сн,
До перемішуваної суспензії 4-бром-3-(2,2,2-трифторетокси)бензойної кислоти (1.8 г) в ТГФ (70 мл) додавали 2-аміно-2-метилпропан-1-ол (0.85 г), НАТИ (2.75 г), і ОІЕА (1.23 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 12 год. Додавали воду (350 мл) і насичений розчин бікарбонату натрію (350 мл). Органічну фазу відокремлювали, і водну фазу екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 2.2 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д | - 1.10 (5, 6Н), 3.26 (й, 2Н), 4.56 (5, 1Н), 4.95 (д, 2Н), 7.49 (ад, 1Н), 7.67 (0, 1), 7.73 (0, 1Н), 8.36 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ2.7 1-бром-4-фтор-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е Вг
Е а
Й
До перемішуваного розчину 2-бром-5-фторфенолу (1.5 г) в ацетонітрилі (0.5 мл) і ДМФА (8.5 мл) в пробірці для мікрохвильової печі додавали карбонат калію (2.1 г) і 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (2.37 г). Суміш нагрівали до 150"С в мікрохвильовій печі впродовж 30 хвилин. У другій пробірці для мікрохвильової печі цю ж реакцію повторювали. Обидві суміші поєднували. Розчинник видаляли у вакуумі, додавали етилацетат і гексан (1:1), ії суміш промивали водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 4.0 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ХЛОРОФОРМ-9): 5 |м.д.|е 4.39 (д, 2Н), 6.62 - 6.78 (т, 2Н), 7.53 (аа, 1Н).
Зо Приклад проміжної сполуки Іп/12.8 1-бром-4-(метилсульфаніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол
Е Вг
Е бі »
Зх сн,
До перемішуваного розчину Іпі12.7 (4.0 г) в ДМФА (15 мл) додавали метантіолят натрію (1.0 г). Суміш перемішували впродовж 2 год. при 60 "С. Суміш охолоджували до к.т. Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 3.8 г зазначеної в заголовку сирої сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. "Н-ЯМР (З0ОМГц, ХЛОРОФОРМ-О): 5 |м.д.|- 2.48 (5, ЗН), 4.39 (д, 2Н), 6.78 - 6.88 (т, 2Н), 7.46 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки ІпП12.9 1-бром-4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)бензол 5О0
Е Е Вг пає
Оп 55-О сн,
До перемішуваного розчину Іпії2.8 (3.8 г) в хлороформі (100 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ТСРВА) (8.48 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. При охолодженні на льодяній бані додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і 0.2М розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали 0.2М розчином тіосульфату натрію і насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала тверду речовину, яку розтирали з ефіром з одержанням 2.1 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): 5 |м.д.|- 3.06 (5, ЗН), 4.50 (д, 2Н), 7.45 (й, 1Н), 7.52 (аа, 1Н), 7.81 (а, тн).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 3.1
М-трет-бутил-3-гідрокси-4-йодбензамід йо сн бн о митсн
З-Гідрокси-4-йодбензойну кислоту (ММО2006/18325) (3.00 г) розчиняли в ТГФ (50 мл) і додавали трет-бутиламін (997 мг), М-етил-діїзопропіламін (1.76 г), і НАТО (5.18 г). Суміш перемішували впродовж ночі при к. т. Потім її розбавляли етилацетатом (400 мл) і промивали насич. водним розчином бікарбонату натрію, розчином хлориду амонію, буферним розчином (рН 2), і розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали.
Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: циклогексан / етилацетат, градієнт від 4:1 до 1:1) з одержанням 2.5 г (вихід 60 95, чистота 88 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.|е 1.35 (5, 9Н), 7.00 (аа, 1Н), 7.24 (а, 1Н), 7.68 - 7.72 (т, 2Н), 10.49 (ре. 5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 3.2
М-трет-бутил-4-йод-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід в.
Ше сн о ек
Н
М-трет-бутил-3-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі!13.1) (1.20 г) розчиняли в ДМФА (7.8 мл) і ацетонітрилі (0.3 мл), і додавали карбонат калію (1.04 г) і 2,2,2-трифторетил
Зо трифторметансульфонат (916 мг). Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 1.43 г (93 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді білих кристалів. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 1.38 (5, 9Н), 4.91 (д, 2Н), 7.28 (да, 1н), 7.45 (а, тн), 7.18 (ру. в, 1Н), 7.67 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпи4.1
М-етил-3-гідрокси-4-йодбензамід
НО, о о Мотен,
З-Гідрокси-4-йодбензойну кислоту (ММО2006/18325) (3.00 г) розчиняли в ТГФ (50 мл) і додавали етиламін (2М розчин в ТГФ, 6.8 мл), М-етил-дізопропіламін (1.76 г), і НАТИи (5.18 г).
Суміш перемішували впродовж ночі при к.т. Потім її розбавляли етилацетатом (200 мл) і промивали 72 насич. водним розчином хлориду амонію, насич. водним розчином бікарбонату натрію, і розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали.
Залишок розтирали з ДХМ, і осад збирали за допомогою фільтрування з відсмоктуванням з одержанням 1.67 г (вихід 49 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.е 1.10 (1, ЗН), 3.20 - 3.28 (т, 2Н), 7.04 (да, 1н), 7.32 (а, 1Н), 7.74 (д, 1Н), 8.42 (І, 1Н), 10.52 (ріг. 5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/14.2
М-етил-4-йод-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід в. то о7тм7 тен,
Н
М-етил-3-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі14.1) (1.00 г) розчиняли в ДМФА (7.1 мл) і ацетонітрилі (0.29 мл), і додавали карбонат калію (950 мг) і 2,2,2-трифторетил трифторметансульфонат (837 мг). Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 1.25 г (98 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де- 1.13 (Її, ЗН), 3.25 - 3.33 (т, 2Н), 4.89 (ад, 2Н), 7.30 (аа, 1Н), 7.51 (а, 1), 7.91 (а, 1Н), 8.51 (1, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 5.1
М,М-діетил-З-гідрокси-4-йодбензамід
І йо о7"м'тон, сн,
З-Гідрокси-4-йодбензойну кислоту (ММО2006/18325) (10.0 г) розчиняли в суміші ДХМ (75 мл) і
ДМФА (50 мл) і охолоджували до 0 "С. Додавали оксалілхлорид (7.21 г), і суміш перемішували
Зо впродовж 10 хв. Потім додавали діетиламін (6.93 г), і суміш нагрівали до к.т. і перемішували впродовж 1.5 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водним буферним розчином (рн 2), насич. розчином бікарбонату натрію, і розчином солі, потім сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Зазначену в заголовку сполуку (8.40 г, 66 95) одержували у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Д- 1.07 (Бг. 5, 6Н), 3.16 (бБг. 5, 2Н), 3.39 (Бг. 5, 2Н), 6.55 (ад, 1Н), 6.80 (а, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 10.56 (Бг. 5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 5.2
М,М-діетил-4-йод-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід в. о обтм'тесн, сн,
М,М-Діетил-3З-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі15.1) (1.00 г) розчиняли в ДМФА (6.5 мл) і ацетонітрилі (0.26 МЛ), і додавали карбонат калію (866 мг) і 002,22- трифторетилтрифторметансульфонат (764 мг). Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 1.25 г (99 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 0.99 - 1.18 (т, 6Н), 3.11 - 3.22 (т, 2Н), 3.36 - 3.47 (т, 2Н), 4.89 (д, 2Н), 6.79 (аа, 1Н), 7.11 (а, 1Н), 7.86 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 5.3
М,М-діетил-4-йод-З-пропоксибензамід
І ніс о. о ом" тен,
М сн,
М,М-Діетил-3З-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі15.1) (630 мг) розчиняли в ДМФА (4.2 мл) і ацетонітрилі (0.17 мл), і додавали карбонат калію (546 мг) і 1-йодпропан (352 мг). Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 670 мг (94 9о) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.д.Де 1.00 - 1.18 (т, 6Н), 1.03 (ї, ЗН), 1.69 - 1.80 (т, 2Н), 3.10 - 3.25 (т, 2Н), 3.35 - 3.47 (т, 2Н), 4.02 (ї, 2Н), 6.69 (ад, 1Н), 6.90 (а, 1Н), 7.60 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/и5.4
З-(циклопропілметокси)-М,М-діетил-4-йодбензамід
І о о7"м"тсн, сн,
М,М-Діетил-3З-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі15.1) (618 мг) розчиняли в ДМФА (2.7 мл) їі ацетонітрилі (0.1 мл), і додавали карбонат калію (535 мг) і 1-«(бромметил)циклопропан (275 г).
Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш
Зо розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 498 мг (63 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 0.34 - 0.40 (т, 2Н), 0.54 - 0.60 (т, 2Н), 0.99 - 1.08 (т,
ЗН), 1.09 - 1.16 (т, ЗН), 1.17 - 1.28 (т, 1Н), 3.09 - 3.23 (т, 2Н), 3.35 - 3.45 (т, 2Н), 3.94 (й, 2Н), 6.68 (аа, 1), 6.89 (й, 1Н), 7.60 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 5.5
М,М-діетил-4-йод-3-ізопропоксибензамід лий
СН» о77м'тесн,
М сн,
М,М-Діетил-3З-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі15.1) (400 мг) розчиняли в ДМФА (2.7 мл) і ацетонітрилі (0.10 мл), і додавали карбонат калію (346 мг) і 2-йодпропан (224 мг). Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 425 мг (92 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.- 1.00 - 1.18 (т, 6Н), 1.29 (й, 6Н), 3.11 - 3.25 (т, 2Н), 3.34 - 3.47 (т, 2Н), 4.72 (5рі, 1Н), 6.67 (да, 1Н), 6.94 (й, 1Н), 7.80 (9, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі15.6
М,М-діетил-4-йод-3-(2-метоксіетокси)бензамід о7"м"тен,
М сн,
М,М-Діетил-3-гідрокси-4-йодбензамід (Іпі15.1) (423 мг) розчиняли в ДМФА (2.8 мл) і ацетонітрилі (0.11 мл), і додавали карбонат калію (266 мг) і 1-бром-2-метоксіетан (193 мг).
Суміш нагрівали впродовж 30 хв. в мікрохвильовій печі до 150 "С. Після цього додавали додатковий 1-бром-2-метоксіетан (193 мг), і суміш нагрівали впродовж додаткових 30 хв. Потім реакційну суміш розбавляли водою і три рази екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари три рази промивали водним розчином хлориду амонію, потім насич. водним розчином бікарбонату натрію і розчином солі. Суміш сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали з одержанням 470 мг (94 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді масла. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.Д- 0.98 - 1.19 (т, 6Н), 3.10 - 3.24 (т, 2Н), 3.35 (в, ЗН), 3.36 - 3.47 (т, 2Н), 3.68 - 3.71 (т, 2Н), 4.17 - 4.20 (т, 2Н), 6.70 (да, 1Н), 6.94 (а, 1), 7.81 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/16.1 трет-бутил /12-К4-Ї6-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,А)гриазолої|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксибензоїл)(метил)аміно|етиліметилкарбамат т Н
ЖИ У нм М о -О не
Е сн, у т щи тик, сн, (в) сн,
Виходячи Кк проміжної сполуки Іпї3.4 і трет-бутил 12-К4-бром-3- метоксибензоїл)(метил)аміно|етил)іметилкарбамату (Іп!10.9), приклад проміжної сполуки Іп/ 6.1 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 11.2. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.|е 1.34 - 1.43 (т, 9Н), 2.71 (рг. 5., ЗН), 3.00 (в, ЗН), 3.34 - 3.43 (т, 2Н), 3.54 (Її, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.93 (в, ЗН), 6.97 - 7.04 (т, 2Н), 7.09 - 7.16 (т, 2Н), 7.38 (ай, 2Н), 7.62 (да, 1Н), 7.71 (в, 4Н), 7.86 - 7.95 (т, 2Н), 8.30 (а, 1Н), 9.00 (а, 1Н), 10.03 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп!/16.2 трет-бутил 12-Ц4-К(6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іллуаміно|-3-метоксибензоїлУметил)аміно|етиліметилкарбамат
Ме рф, ! йо не
Е сн, ки жав ша сн, (в) сн.
Виходячи з проміжної сполуки /Іпі5.2 і трет-бутил 32-(4-бром-3-метоксибензоїл)- (метил)аміно|етилуметилкарбамату (Іпі10.93, приклад проміжної сполуки Іпі16.2 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 2.5. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 1.32 - 1.43 (т, 9Н), 2.72 (Брг. 5., ЗН), 3.00 (в, ЗН), 3.34 - 3.42 (т, 2Н), 3.54 (Ї, 2Н), 3.94 (в, ЗН), 4.50 (а, 2Н), 6.97 - 7.05 (т, 2Н), 7.08 - 7.16 (т, 2Н), 7.35 - 7.43 (т, 2Н), 7.66 (ад, 1Н), 7.85 - 7.92 (т, 2Н), 7.94 - 8.04 (т, 4Н), 8.30 (0, 1Н), 8.87 (1, 1Н), 9.15 (а, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/16.3
М-(циклопропілметил)-4-2-(2-етокси-4-нітрофеніл)аміної|(/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6- іл)бензамід 5-
Ме рф ї
НМ М у та чу (в) (в)
До перемішуваної суспензії Іпі5.4 (103 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.3 мл) в герметичній посудині додавали 1-бром-2-етокси-4-нітробензол (124 МГ), аддукт хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(І!) - метил-трет-бутиловий ефір (28 мг), Х-Ріпоз (16 мг), і трет-бутилат натрію (161 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (100:1).
Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 150 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 0.11 - 0.28 (т, 2Н), 0.33 - 0.47 (т, 2Н), 0.93 - 1.10 (т, 1Н), 1.44 (ї, ЗН), 3.14 (ї, 2Н), 4.25 (д, 2Н), 7.74 (ад, 2Н), 7.85 - 8.00 (т, 5Н), 8.05 (ай, 1Н), 8.50 (а, 1Н), 8.63 (І, 1Н), 8.94 (5, 1Н), 9.29 (5, 1Н).
Приклад проміжної сполуки пи 6.4 4-(2-К4-аміно-2-етоксифеніл)аміної(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М- (циклопропілметил)бензамід - (в) 5 рф !
НМ М у
НО и О, -
МН,
Зо До перемішуваного розчину Іпі1б.3 (210 мг) в етанолі (100 мл) ії ДХМ (60 мл) додавали нікель Ренея (3.0 мг) і суміш перемішували в атмосфері водню при к.т. впродовж 20 год.
Каталізатор видаляли шляхом фільтрування і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 31 мг зазначеної в заголовку сполуки.
М: 442,52; МС (ЕІ) знайдено: |(М--11 443.
Приклад проміжної сполуки ІпИ 7.1 1-Бром-2-(дифторметокси)-4-фторбензол
Вг й
Е
Е
До перемішуваного розчину 2-бром-5-фторфенолу (21.0 г) в ДМФА (600 мл) додавали карбонат цезію (107.5 г), хлордифторацетат натрію (52.3 г) і воду (29.4 мл). Суміш перемішували при 100 "С впродовж 2 год. Суміш фільтрували і одержуваний розчин екстрагували пентаном (4 х 400 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 7.14 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту. Хроматографія на силікагелі давала 3.2 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 7.10 - 7.16 (т, 1Н), 7.34 (ї, 1Н), 7.33 - 7.36 (т, 1Н), 7.19 (аа, тн).
Приклад проміжної сполуки пи 7.2 1-бром-2-(дифторметокси)-4-«(метилсульфаніл)бензол
Вг й
Е
З сн,
До перемішуваного розчину Іпі!7.1 (1.0 г) в ДМФА (9.5 мл) додавали метантіолят натрію (460 мг). Суміш перемішували впродовж 1 год. при 60 "С. Суміш охолоджували до к.т., додавали воду (150 мл), і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 850 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/! 7.3 1-бром-2-(дифторметокси)-4-(метилсульфоніл)бензол
Вг й
Е ото сн,
До перемішуваного розчину Іпі17.2 (812 мг) в ДХМ (10 мл) при 0 "С додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ТСРВА) (2.23 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ (20 мл), двічі промивали водним розчином сульфіту натрію (10 95), ії розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 633 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 3.29 (5, ЗН), 7.46 (ї, 1Н), 7.74 (ад, 1нН), 7.81 (а, 1Н), 8.06 (а, 1Н).
Коо)
Приклад проміжної сполуки ІпИ 7.4 1-бром-2-(дифторметоксі)-4-(етилсульфаніл)бензол
Вг з
Е
З ли ОН
До перемішуваного розчину Іпі17.1 (500 мг) в ДМФА (4.75 мл) додавали етантіолят натрію (276 мг). Суміш перемішували впродовж 1 год. при 60 "С. Суміш охолоджували до к. т., додавали воду (150 мл) і суміш двічі екстрагували етилацетатом. Органічний шар промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 302 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки ІпИ 7.5
1-бром-2-(дифторметоксі)-4--етилсульфоніл)бензол
Вг й
Е
Ошщощ-що шо
До перемішуваного розчину Іпі17.4 (285 мг) в ДХМ (2.8 мл) при 0 "С додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ПСРВА) (625 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. Потім реакційну суміш розбавляли за допомогою ДХМ (20 мл), двічі промивали водним розчином сульфіту натрію (10 95), і розчином бікарбонату натрію. Органічний шар сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 275 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.|- 1.12 (І, ЗН), 3.38 (ад, 2Н), 7.26 - 7.66 (т, 1Н), 7.69 (аа, 1Н), 7.75 (а, 1Н), 8.07 (й, 1Н).
Приклад проміжної сполуки ІпИ 8.1 1-бром-2-(циклопропілокси)-4-фторбензол
Вг
Е
До перемішуваного розчину 2-бром-5-фторфенолу (1.0 г) в ДМФА (15 мл) в пробірці для мікрохвильової печі додавали карбонат цезію (5.0 г), йодид калію (130 мг) і бромциклопропан (1.82 г). Суміш нагрівали в мікрохвильовій печі до 1807 С впродовж 1 год., до 200" С впродовж 1 год. і до 2207 С впродовж 1 год. Додавали етилацетат, і суміш промивали водою. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), ії розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.14 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 0.62 - 0.88 (т, 4Н), 3.90 - 4.00 (т, 1Н), 6.77 (9, 1Н), 7.23 (аа, 1Н), 7.48 - 7.63 (т, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іп/18.2 1-бром-2-(циклопропілокси)-4-(метилсульфаніл)бензол
Вг
З сн,
До перемішуваного розчину Іпі18.1 (1.4 г) в ДМФА (12 мл) додавали метантіолят натрію (546 мг). Суміш нагрівали впродовж 2 год. при 90 "С. Суміш охолоджували до к.т., додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.17 г зазначеної в заголовку сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (З0ОМГц, ДМСО- ав): б (м.д.- 0.59 - 0.85 (т, 4Н), 2.46 (в, ЗН), 3.95 (НН, 1Н), 6.77 (да, 1Н), 7.18 (а, 1Нн), 7.43 (0, 1Н).
Приклад проміжної сполуки Іпі18.3 1-бром-2-(циклопропілокси)-4--(метилсульфоніл)бензол
Вг ото сн,
До перемішуваного розчину Іпії18.2 (1.15 г) в хлороформі (45 мл) додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ТСРВА) (2.98 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. При охолодженні на льодяній бані додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і 0.2М розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили
(сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 0.91 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 0.66 - 0.93 (т, 4Н), 3.23 (5, ЗН), 4.09 (й, 1Н), 7.43 (аа, 1Н), 7.77 (а, 1Нн), 7.84 (а, 1Н).
Виходячи з Іпі10.2 наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
Іпї10.14 Ве 4-бром-М-етил-З-метокси-М- о метилбензамід "- не (в Ус, сн,
Іп10.15 Вг 4-бром-М-(2-фторетил)-3- о метоксибензамід - нас
Е
Ге! ша
Іп10.16 Ве 4-бром-3-метокси-М-(2- о метоксіетил)бензамід - не млн ох ом сн,
Іп10.17 Вг 4-бром-М-(З-фторпропіл)-3- о метоксибензамід - не о ма,
Іп10.18 Вг 4-бром-М-(2,2-дифторетил)-3- о | метоксибензамід '«- не
Е
(в) тр
Н
Е
Іпі10.19 Вг 4-бром-М-(2-(диметиламіно)етил|-3- о метоксибензамід - нас ї:
М о ша сн,
Іпі10.20 Вг 4-бром-М-(2-(диметиламіно)етил|-3- о метокси-М-метилбензамід не ї:
М о а сн, сн.
Іпі10.21 Вг 4-бром-3-метокси-М-метил-М-(2,2,2- о трифторетил)бензамід нет
Е о жтжк
Е
СНУ є
Приклад проміжної сполуки пи 0.22.01 1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол
Ве в) не
Е сн, 5 До перемішуваного розчину метантіоляту натрію (0.47 г) в ДМФА (15 мл) при 0 "С додавали 1-бром-4,5-дифтор-2-метоксибензол (1.5 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год.
Додавали воду, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.46 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.22.02 1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфоніл)бензол
Ве (в) не
Е о-й-о
Сн.
До перемішуваного розчину Іпі10.22.01 (485 мг) в хлороформі (10 мл) при 0 "С додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (ІПСРВА) (1.30 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Суміш охолоджували до 0 "С і додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин при к.т., і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 311 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпі10.23 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфініл)бензол
Ве в) не її А 5 07 сн,
До перемішуваного розчину Іпі10.10 (4.30 г) в ДХМ (150 мл) при 0 "С додавали 3-
хлорбензолкарбопероксову кислоту (пСРВА) (4.13 г; чистота: 77 95 мабс./мас.). Суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 2.43 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки пи 0.24 1-бром-5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфініл)бензол
Вг в) не
Е
5 07 сен,
До перемішуваного розчину Іпі10.22.01 (1.45 г) в хлороформі (60 мл) при 0 "С додавали 3- хлорбензолкарбопероксову кислоту (пСРВА) (1.29 г; чистота: 77 905 мас./мас.). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Суміш охолоджували до 0 "С і додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію і розчин тіосульфату натрію, суміш перемішували впродовж 30 хвилин при к.т., і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 950 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпи0.25.01
М-К4-бром-3-метоксифеніл)(метил)оксидо-ле-сульфанілідені-2,2,2-трифторацетамід
Ве (в) ще о-в-сн,
ІІ ве
Е ев
До перемішуваного розчину Іпі10.23 (1.6 г) в ДХМ (80 мл) додавали 2,2,2-трифторацетамід (1.60 г), йодид магнію (1.14 г) і діацетокси(феніл)-АЗ-йодан (3.41 г), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т. Додавали димер ацетату родію(і!) (142 мг), ії суміш перемішували при к. т. впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через целіт і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.97 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.25.02 1-бром-2-метокси-4-(5-метилсульфонімідоїл)бензол
Ве (в) не її З
Оо-в-сН,
МН
Зо До перемішуваного розчину Іпі!10.25.01 (1.95 г) в метанолі (50 мл) додавали карбонат калію (1.50 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 30 хвилин. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 1.36 г зазначеної в заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.25.03 трет-бутил ((4-бром-3-метоксифеніл)(метил)оксидо-Аб-сульфаніліденікарбамат бо
Вг ,;0 ще о-твсн»
М (в) сн,
Ле (в; сн,
До перемішуваної суспензії Іпі10.25.02 (850 мг) в ТГФ (25 мл) при 0 "С додавали гідрид натрію (60 95 мас./мас. в маслі; 193 мг), і суміш перемішували при 0 "С впродовж 30 хвилин.
Додавали ди-трет-бутил дикарбонат (1.40 г), і суміш перемішували при к.т. впродовж 16 годин.
Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом.
Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 890 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпі10.25.04 трет-бутил І(4-Ц6-(4-((4-фторфеніл)ацетиліІаміно)феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксифеніл) (метил)оксидо-Аб-сульфаніліденІікарбамат тр Н
М / М
А ;М
НМ М ів) й рол - не і ор
М (в) сн, й в (в; сн.
До перемішуваної суспензії Іпї3.4 (350 мг) в толуолі (10 мл) ії ММР (5 мл) додавали
Іп10.25.03 (529 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1'-біфеніл)|(2- (2-аміноетил)феніл|паладій(ІЇ) - метил-трет-бутиловий ефір (80 мг) і Х-Рпо5 (47 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (1.03 г), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через колонку з силікагелем з амінофазою, і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з етанолом з одержанням 438 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.25.05 трет-бутил К4-К(6-4-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-2- іллуаміно|-3-метоксифенілуУметил)оксидо-Аб-сульфаніліден|ікарбамат -- (в)
М- / р с х/ !
Нм М ;0. - не
І оте»
М (в) сн, з тк Й (в; сн.
До перемішуваної суспензії Іпї5.2 (100 мг) в толуолі (З мл) і ММР (1.5 мл) додавали
Іп10.25.03 (151 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1'-біфенілу(2- (2-аміноетил)феніл|паладій(ІЇ) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг) і Х-Рпо5 (13 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (293 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Реакційну суміш фільтрували через колонку з силікагелем з амінофазою, і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з етанолом з одержанням 153 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп!10.26 4-бром-М-трет-бутил-3-метоксибензолсульфонамід
Вг (в) о--о
Ше сн сну
До перемішуваного розчину 4-бром-3-метоксибензолсульфонілхлориду (350 мг) в ДМФА (4.6 мл) додавали М,М-діїзопропілетиламін (0.18 мл) і трет-бутиламін (0.26 мл). Суміш перемішували впродовж 16 год. Після упарювання реакційної суміші одержуваний залишок розподіляли між водою (50 мл) і етилацетатом (30 мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 315 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.27.01 1-бром-4-(хлорметил)-2-метоксибензол
Вг в)
СІ
До перемішуваного розчину (4-бром-З-метоксифеніл)метанолу (660 мг) в ДХМ (20 мл) додавали М,М-діззопропілетиламін (1.59 мл) і метансульфонілхлорид (0.36 мл), і суміш перемішували при к.т. впродовж 16 год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 700 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.27.02
Зо 2-К4-бром-3-метоксибензил)(етил)аміно|-2-метилпропан-1-ол
Вг
ІФ) не сн, в
А оон не сн.
До перемішуваного розчину Іпі10.27.01 (700 мг) в ДМФА (17 мл) додавали карбонат калію (1.23 г), йодид калію (50 мг) і гідрохлорид 2-(етиламіно)-2-метилпропан-1-олу (0.69 г). Суміш перемішували при 60 "С впродовж 30 хвилин і при к.т. впродовж 60 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали воду, і суміш екстрагували за допомогою ДХМ і метанолу (суміш 100: 1).
Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 900 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпи0.28.01
К4-бром-3-метоксибензил)окси|(трет-бутил)удиметилсилан
Ве в) не о ТСН о
І неті Й сн,
До перемішуваного розчину (4-бром-З-метоксифеніл)уметанолу (1.8 г) в ТГФ (25 мл), додавали М,М-діїзопропілетиламін (1.7 мл), імідазол (56 мг) і трет-бутиліхлор)дифенілсилан (1.5 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж З год. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом і гексаном (суміш 1:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 2.7 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іп/10.28.02
М-(4-(2-Ц4-«Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)метил)-2-метоксифеніл|аміно)-
П1,2,4)Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)феніл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід от-тРз Н
М- / М
А. Й
НМ М ів) ре) не
Е
Т
НаС-5і СН
Нас "ІКсн сн.
До перемішуваної суспензії Іпі3.4 (100 мг) в толуолі (4 мл) і ММР (1 мл) додавали Іпі10.28.01 (183 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(І) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг), Х-Рпо5 (13 му), і порошкоподібний фосфат калію (293 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном.
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала зазначену в заголовку сполуку у вигляді сирого продукту (100 мг), який використовували на наступній стадії (зняття захисту) без очищення.
Приклад проміжної сполуки Іп/и10.28.03 4-(2-14-(Чгрет-бутил(диметил)силіл|окси)метил)-2-метоксифеніліІаміно31,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-6-іл)-М-(4-фторбензил)бензамід
М
А. М / М
Щи Н
НМ М
(в) нет
Е т
НУС-5і СН, ньо "сн, сн,
До перемішуваної суспензії Іпі5.2 (100 мг) в толуолі (4 мл) і ММР (1 мл) додавали Іпі10.28.01 (183 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг), Х-Рпо5 (13 мі), і 5 порошкоподібний фосфат калію (293 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном.
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала зазначену в заголовку сполуку у вигляді сирого продукту (120 мг), який використовували на наступній стадії (зняття захисту) без очищення.
Приклад проміжної сполуки Іпи10.29 2-(4-бром-3-метоксифеніл)пропан-2-ол
Вг (в) не не он
СН
До перемішуваного розчину Іпі10.1 (5.3 г) в ТГФ (250 мл) додавали бромметилмагній (21.5 мл; с - 3.0 М) при к. т., і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Додавали напівнасичений водний розчин хлориду амонію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 3.09 г зазначеної в заголовку сполуки.
Виходячи з Іпі11.2 наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
Іпі11.18 Вг 4-бром-3-етоксі-М-етил-М-метилбензамід
НС о. ; (в) и тен, сн,
Іп1.19 Вг 4-бром-3-етокси-М-(2-фторетил)бензамід ще
Е в) м
Н іп 1.20 Вг 4-бром-М-(2-(диметиламіно)етил|-3-
НС ло етоксибензамід ї:
М о М сн,
Виходячи з Іпі12.2 наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
ІпНЧа2.10 Е Ве 4-бром-М-(2-фторетил)-3-(2,2,2-трифтор-
ОК о | етокси)бензамід
Е
Е о ша
ІпН2.11 Е Вг 4-бром-М-(2-(диметиламіно)етил|-3-
Мо (2,2,2-трифторетокси)бензамід
Е ї:
М о М зсн,
Іпнчг.12 Е Вг 4-бром-М-(2-(метилсульфоніл)етил|-3-
ММ о (2,2,2-трифторетокси)бензамід
Е
54 о ша сн,
Виходячи з Іпі12.8 наступну проміжну сполуку одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
ІпнЧ2. 13 Е Ве 4-бром-3-(2,2,2-трифтор-
М, о | етокси)фенілметил-сульфоксид
Е
5 07 сен,
Приклад проміжної сполуки пи 5.07.01 етил 4-аміно-3-(трифторметокси)бензоат
Мн,
Е (в) зай Ї ;
Е
(в) о7 сн,
До перемішуваного розчину 4-аміно-3-(трифторметокси)бензойної кислоти (5.0 г) в етанолі (100 мл) при 0 "С додавали тіонілхлорид (2.47 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли в етилацетаті, і суміш промивали напівнасиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 4.81 г зазначеної в заголовку сполуки, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки пи 5.07.02 етил 4-бром-3-(трифторметокси)бензоат
Ве
Е (в) зай Ї ;
Е
(в) о7 сн,
До перемішуваного розчину Іпі!75.07.01 (4.8 г) в концентрованій водній бромисто-водневій кислоті (53 мл) додавали при 5 "С 9.0 мл ЗМ розчину нітриту натрію. Суміш перемішували впродовж 10 хвилин і додавали бромід міді(1) (2.76 г). Суміш перемішували впродовж 5 хвилин і додавали воду (125 мл), і суміш перемішували впродовж 1 год. Суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 4.1 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки пи 5.07.03 4-бром-3-(трифторметокси)бензойна кислота
Ве
Е в) вай Ї ;
Е в) он
До перемішуваного розчину Іпі!15.07.02 (4.1 г) в етанолі (150 мл) додавали 9.8 мл 2М розчину гідроксиду натрію і розчин перемішували впродовж 2 год. при к.т. До досягнення значення рН 3 додавали водний розчин соляної кислоти. Приблизно 100 мл розчинника видаляли у вакуумі, додавали воду, і залишок екстрагували етилацетатом. Розчин сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі, з одержанням 3.4 г зазначеної в заголовку сполуки, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Зо Приклад проміжної сполуки пи 5.07.04 4-бром-3-(трифторметокси)бензамід
Вг
Е (в) т І»
Е
(в) МН,
До перемішуваного розчину Іпі15.07.03 (1.50 г) в ДХМ (80 мл) додавали ДМФА (0.05 мл) і оксалілхлорид (0.85 г). Суміш перемішували при к.т. впродовж 0.5 год. Розчинник видаляли у вакуумі, і залишок розчиняли в ДХМ (40 мл). Додавали концентрований розчин аміаку у воді (2.0 мл), і суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.32 г зазначеної в заголовку сполуки.
Виходячи з Іпі17.1 наступну проміжну сполуку одержували аналогічно до методик, що описані вище. сполука
Іпі15.08 Вг 4-бром-3-(дифторметокси)- - фенілізопропілсульфон
Е
Оо-5 ,СН
ІЇ з
То сн,
Виходячи з 4-бром-З-метилбензойної кислоти наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
Іпі15.11 Вг 4-бром-М,М,З-триметилбензамід
Нас. ; о м7 УЧ
І сн,
ІПН 5.12 Ве 4-бром-М-(2-фторетил)-3-метилбензамід
Но. ;
Е о ша
Іп15.13 Вг 4-бром-3-метил-М-(2,2,2- нс трифторетил)бензамід
З
Н Е
Е
Виходячи з /1-бром-2-метил-4-(метилсульфаніл/бензолу наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
Іпі15.14 Ве 4-бром-3-метилфенілметил нс | сульфон
О-5 сн,
Ф)
Іп15.15 Ве 4-бром-3-метилфенілметил-сульфоксид о7 "сн,
Приклад проміжної сполуки ІпИ 5.17.01 5Б-бром-2-етеніл-4-метилпіридин
Вг нс д «І хх в сн,
До перемішуваного розчину 2,5-дибром-4-метилпіридину (5.1 г) в 1-пропанолі (200 мл) додавали 2М розчин карбонату калію (30 мл), комплекс 2,4,6-тривінілбороксин-піридин (2.0 г), трифенілфосфін (219 мг) ії Расіх(РРН:з)» (1.40 г). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Додавали воду (100 мл), і суміш екстрагували етилацетатом і гексанами (суміш 1:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала 1.66 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки пи 5.17.02 5Б-бром-4-метилпіридин-2-карбоксилат калію
Вг не д «« о7сТо к
До перемішуваного розчину Іпі15.17.01 (1.66 г) в ацетоні (65 мл) і воді (65 мл) додавали перманганат калію (2.65 г). Суміш перемішували при к. т. впродовж 60 год. Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 2.4 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді сирого продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Приклад проміжної сполуки ІпиИ 5.17.03 метил 5-бром-4-метилпіридин-2-карбоксилат
Вг не д «ДИ обоз
До перемішуваної суспензії сирого продукту Іп!15.17.02 (2.4 г) в метанолі (90 мл) додавали тіонілдихлорид (2.01 мл). Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Розчинник видаляли у вакуумі. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала 1.0 г зазначеної в заголовку сполуки.
Приклад проміжної сполуки Іпи 5.17.04 5Б-бром-4-метилпіридин-2-карбонова кислота
Вг не д «І іо) он
До перемішуваного розчину Іпі15.17.03 (1.0 г) в ТГФ (20 мл), метанолі (5 мл) і воді (5 мл) додавали водний розчин гідроксиду літію (6.1 мл; с - 1М). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. До досягнення значення рН 4 додавали водну соляну кислоту. Суміш екстрагували хлороформом, використовуючи безперервний рідина-рідинний екстрактор (від
Могтад І арог- па Ргогезвівєснпік СтрН, Ільменау, Німеччина) впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням 870 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Виходячи з Іпі15.17.04 наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище. сполука
Іпі15.18 Вг 5Б-бром-М-етил-4-метилпіридин-2- нас | ч карбоксамід
АТМ
(в) М" ен,
Н
Іпі15.19 Вг 5Б-бром-4-метил-М-(2,2,2- не трифторетил)піридин-2-карбоксамід
Ух
ЩІ
Е о ТК
Н Е
Е
Виходячи з /1-бром-2-фтор-4-(метилсульфаніл)бензолу наступні проміжні сполуки одержували аналогічно до методик, що описані вище.
Проміжна Структура Назва сполука
Іпі15.20 Ве 4-бром-3-фторфенілметил сульфон
Е
О2Б5
І ссн, о)
ПРИКЛАДИ
Сполуки даного винаходу
Приклад 01.1
М,М-діетил-4-4(6-(4-1(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксибензамід
- ЩІ х- х-й
Ме у,
А нм М (в) с
Е
(в) м сн, й
До перемішуваної суспензії Іпі3.4 (150 мг) в толуолі (3.5 мл) і ММР (0.5 мл) додавали 4-бром-
М,М-діетил-З-метоксибензамід (237 мг), Рагараз (19 мг) і рац-«ВІМАР (26 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували при к. т. впродовж 5 хвилин.
Додавали карбонат цезію (405 мг), колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 20 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала тверду речовину, яку розтирали з циклогексаном з одержанням 27 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0О0МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.|- 1.10 (ї, ЄН), 3.33 (Бг. 5, 4Н), 3.64 (5, 2Н), 3.87 (5, ЗН), 6.91 - 7.00 (т, 2Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.57 - 7.77 (т, 5Н), 7.90 (ад, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.27 (а, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).
Виходячи з проміжної сполуки /пї3.4, приклади, такі як приклад 01.2 -приклад 01.5, одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.1.
Приклад 01.2
М-(4--2-К4-ціано-2-метоксифеніл)аміно1|(/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6б-ілуфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетамід ту н
А нм М 9) що?
Е
І й "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 3.64 (5, 2Н), 3.90 (5, ЗН), 7.13 (5, 2Н), 7.34 (да, 2Н), 7.39 - 7.49 (т, 2Н), 7.63 - 7.77 (т, 5Н), 7.93 (да, 1Н), 8.45 (й, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.12 (а, 1Н), 10.28 (5, 1Нн).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-3-метоксибензонітрил
Приклад 01.3
М-(4--2-К2-етокси-4-фторфеніл)аміно|/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-ілуфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетамід - ЩІ х- -
Ме у
А нм М (в)
Ну улиО
Е
Е
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|е 1.37 (Ї, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 4.10 (д, 2Н), 6.76 (19, 1Н), 6.93
Зо (ад, 1), 7.13 (1, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.58 (а, 1Н), 7.64 - 7.74 (т, АН), 7.67 (ад, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 8.08 - 8.18 (т, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука ІпіЗ3.4; 1-бром-2-етокси-4-фторбензол
Приклад 01.4
М-етил-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетилІаміно)феніл)(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-
З-метоксибензамід т н
Ме
М
ОО Ще ру) не (в) Мен, "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.е 1.10 (1, ЗН), 3.19 - 3.29 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 7.13 ( 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.44 - 7.52 (т, 2Н), 7.59 - 7.78 (т, 5Н), 7.91 (аа, 1Н), 8.21 - 8.35 (т, ЗН), 9.11 (9, 1), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; комерційний 4-бром-М-етил-З-метоксибензамід
Приклад 01.5
М-трет-бутил-4-416-(4-((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксибензамід т Ф ї
Мет
М ам о с
Е но (в) ї сн, "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.|- 1.36 (5, 9Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 7.13 (ї, 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.39 - 7.50 (т, 2Н), 7.55 (5, 1Н), 7.60 - 7.78 (т, 5Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.13 - 8.39 (т, 2Н), 9.10 (9, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; комерційний 4-бром-М-трет-бутил-З-метоксибенз- амід
Приклад 01.6 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідроксіетил)-3-метоксибензамід тт? Н ен. ро) не 6) ше он
До перемішуваної суспензії ІпіЗ3.4 (100 мг) в толуолі (4.0 мл) і ММР (0.4 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг), Х-Рноз (13 мг), Її порошкоподібний фосфат калію (294 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з одержанням 40 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГЦц, ДМСО- ав): 5 (м.д.|- 3.30 - 3.36 (т, 2Н), 3.41 - 3.54 (т, 2Н), 3.64 (в, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 4.72 (І, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.46 - 7.55 (т, 2Н), 7.59 - 7.78 (т, 5Н), 7.91
Коо) (ад, 1Н), 8.21 - 8.37 (т, ЗН), 9.11 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Виходячи з проміжної сполуки Іпї3.4, приклади, такі як приклад 01.7 - приклад 01.11, одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.6.
Приклад 01.7
М-(2-етоксіетил)-4-1Т(6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-З-метоксибензамід тт Н
А У
НМ М (в) ро) не о. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 1.09 (ї, ЗН), 3.34 - 3.50 (т, 6Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (в,
ЗН), 7.13 (ї, 2Н), 7.35 (да, 2Н), 7.47 - 7.54 (т, 2Н), 7.61 - 7.76 (т, 5Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.23 - 8.34 (т, 2Н), 8.39 (І, 1Н), 9.12 (5, 1Н), 10.29 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-М-(2-етоксіетил)-3-метоксибензамід (Іпіт10.6)
Приклад 01.8
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-М-(2-гідроксіетил)бензамід - ЩІ )- х-ї
Ме м
А нм М (в)
Неси
Е
6) ше он "Н-ЯМР (300МГЦц, ДМСоО- ав): 6 |м.д.|е 1.42 (Її, ЗН), 3.24 - 3.35 (т, 2Н), 3.42 - 3.53 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.17 (ад, 2Н), 4.70 (, 1Н), 7.13 (1, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.45 - 7.54 (т, 2Н), 7.59 - 7.78 (т, 5Н), 7.91 (да, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.23 - 8.36 (т, 2Н), 9.11 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-3-етокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід (ІпнЧ1.5)
Приклад 01.9
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бензамід і ЩІ х- з-Х
М й
А нм М (в)
Но ио
Е сн, сн. вана нН он "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСоО-ав): б Ім.д.|е 1.29 (5, 6Н), 1.42 (ї, ЗН), 3.49 (0, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.17 (а, 2Н), 4.92 (ї, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.27 - 7.50 (т, 5Н), 7.58 - 7.77 (т, 5Н), 7.91 (аа, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.29 (0, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-3-етокси-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)бензамід (Іп/11.7)
Приклад 01.10
З-етокси-М,М-діетил-4-116-(4-((4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4|гриазоло|1,5- а|Іпіридин-2-іліамінофбензамід т Н
М ще о
НС ло
Е
(в) мон, що "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав, детектовані сигнали): б (м.д.Д- 1.09 (Її, 6Н), 1.39 (ї, ЗН), 3.64 (в, 2Н), 4.13 (д, 2Н), 6.89 - 6.99 (т, 2Н), 7.13 (1, 2Н), 7.29 - 7.39 (т, 2Н), 7.58 - 7.76 (т, 5Н), 7.90 (аа, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.28 (0, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-3-етокси-М,М-діетилбензамід (Іпй 1.8)
Приклад 01.11 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід т Н
М
Е Е па о
Ж ло
Е
6) ше он "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): 6 Ім.д.|е 3.25 - 3.37 (т, 2Н), 3.49 (д, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.73 (1), 4.89 (д, 2Н), 7.13 (1, 2Н), 7.27 - 7.42 (т, 2Н), 7.54 - 7.78 (т, 7Н), 7.92 (09, 1Н), 8.22 (5, 1Н), 8.25 - 8.40 (т, 2Н), 9.12 (0, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифтор- етокси)бензамід (Іп!1 2.3)
Приклад 01.12 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-метоксибензамід - ЩІ х- х-ї
М ле 5 бе.
НМ М о ро) не
Е бен 6) пе он
До перемішуваної суспензії ІпІЗ3.4 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (1.0 мл) додавали Іп/и0.4 (167 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг) і Х-Рпо5 (13 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к. т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (294 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували з етанолу з одержанням 106 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.|- 1.08 (5, 6Н), 3.23 (й, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.58
Зо (5, 1Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.35 (а9, 2Н), 7.48 - 7.57 (т, 2Н), 7.60 - 7.77 (т, 5Н), 7.91 (09, 1Н), 8.16 (1, 1Н), 8.23 - 8.39 (т, 2Н), 9.11 (а, 1Н), 10.30 (5, 1Н).
Виходячи з проміжної сполуки Іпі3.4, приклади, такі як приклад 01.13 - приклад 01.18, одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.12.
Приклад 01.13 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-метоксибензамід т Н
М у йо не ; Ї Е не сн. (в) тк он "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.Де 1.29 (5, 6Н), 3.49 (й, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 4.93 (1), 7.06 - 7.18 (т, 2Н), 7.29 - 7.49 (т, 5Н), 7.60 - 7.77 (т, 5Н), 7.90 (ад, 1Н), 8.19 - 8.35 (т, 2Н), 9.09 (0, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3- метоксибензамід (Іп!10.5)
Приклад 01.14
М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-1(16-(4-1(4- фторфеніл)ацетил|аміноуфеніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3-метокси-М- метилбензамід 7 Ф ї
Ма
М с З йо не ї-
М сн, о а в й сн, (в) "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|е 1.97 (5, ЗН), 2.71 - 3.13 (т, 6Н), 3.55 (рг. а, 4Н), 3.70 (5, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 6.99 - 7.07 (т, 2Н), 7.10 - 7.19 (т, 2Н), 7.35 - 7.45 (т, 2Н), 7.64 (ад, 1Н), 7.73 (в,
АН), 7.91 (да, 1), 7.95 (бБг. 5., 1Н), 8.32 (й, 1Н), 9.02 (5, 1Н), 10.05 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-бром-3- метокси-М-метилбензамід (Іпі10.8)
Приклад 01.15 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-«метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетамід т Н
М
Оу ро) не
І
Ощощ-о вм, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.- 3.16 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 7.08 - 7.17 (т, 2Н), 7.30 - 7.37 (т, 2Н), 7.42 (а, 1), 7.52 (аа, 1Н), 7.65 - 7.76 (т, 5Н), 7.93 (ад, 1Н), 8.48 (а, 1), 8.64 (5, 1Н), 9.12 (аа, 1Н), 10.29 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфоніл)бензол (ІпНЧО.11)
Приклад 01.16
З-етоксі-М-етил-4-1(6-(4--(4-фторфеніл)ацетилІаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|амінофензамід
Х Щі х- з-ї мл ИЙ
А нм М о
Но ли
Е
(в) мон, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.Де 1.10 (ї, ЗН), 1.42 (ї, ЗН), 3.21 - 3.27 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.17 (ад, 2Н), 7.13 (І, 2Н), 7.35 (аа, 2Н), 7.44 - 7.51 (т, 2Н), 7.59 - 7.77 (т, 5Н), 7.91 (ад, 1Н), 8.14 (5, 1Н), 8.25 - 8.34 (т, 2Н), 9.11 (5, 1Н), 10.29 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпі3.4; 4-бром-3-етоксі-М-етилбензамід (Іп/ 1.4)
Приклад 01.17
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіноз-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід т Н
А нм М (в)
Ну
Е сн, он "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): 6 |м.д.|е 1.08 (5, 6Н), 1.42 (ї, ЗН), 3.23 (а, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.18 (а, 2Н), 4.57 (5, 1Н), 7.09 - 7.17 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, 2Н), 7.48 - 7.55 (т, 2Н), 7.64 (й, 1Н), 7.66 - 7.16 (т, 4Н), 7.91 (аа, 1Н), 8.10 - 8.18 (т, 2Н), 8.32 (а, 1Н), 9.05 - 9.17 (т, 1Н), 10.29 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука ІпІ3.4; 4-бром-3-етокси-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)бензамід (Іпі! 1.6)
Приклад 01.18
З-етоксі-М-етил-4-1(6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-М-(2-метоксіетил)бензамід в Щі х- з-ї
Ма у
А
НМ М (в)
Но, ло
Е
(в) С од сн, "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСоО-ав): б (м.д.е 1.08 (ї, ЗН), 1.39 (ї, ЗН), 3.22 (5, ЗН), 3.46 (бБг. 5., 6Н), 3.64 (5, 2Н), 4.12 (а, 2Н), 6.92 - 7.03 (т, 2Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.56 - 7.78 (т, 5Н), 7.90 (ад, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.28 (4, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іл. 4; 4-бром-3-етоксі-М-етил-М-(2- метоксіетил)бензамід (Іп! 1.9)
Приклад 01.19
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-М-(2-гідроксіетил)-М-метилбензамід т Н
А нм м о що йо,
Е ти сн, он
До перемішуваної суспензії Іп13.4 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.5 мл) додавали Іпи1.11 (176 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (16 мг) ії Х-Рноз (9 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к. т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (294 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Додавали додатковий аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (16 мг) і Х-Рпо5 (9 мг), колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом і метанолом (10:11). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. До залишку додавали етанол (5 мл) і 2 н. соляну кислоту (1 мл), і суміш перемішували впродовж 15 хвилин. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з діізопропіловим ефіром з одержанням 84 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.е 1.40 (ї, ЗН), 2.95 (Бг. 5., ЗН), 3.32 - 3.60 (т, 4Н), 3.64 (в, 2Н), 4.12 (а, 2Н), 4.79 (рі. 5., 1Н), 6.98 - 7.08 (т, 2Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.35 (ад, 2Н), 7.62 (а, 1Н), 7.65 - 7.16 (т, АН), 7.90 (аа, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 8.28 (а, 1Н), 9.09 (рг. о, 1Н), 10.28 (5, 1Н).
Приклад 01.20 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метокси-М-метил-М-(2-(метиламіно)етил|бензамід т ї
Ме
М о З йо не їз о ми їм,
До перемішуваної суспензії прикладу проміжної сполуки Іпі1б.ї (125 мг) в ДХМ (3 мл) додавали ТФО (1.5 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. До досягнення значення рН 9 додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію. Осаджену тверду речовину збирали
Зо шляхом фільтрування. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою давала 78 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-св6, детектовані сигнали): б |м.д.|е 2.30 (5, ЗН), 2.72 (ї, 2Н), 3.01 (5,
ЗН), 3.45 (І, 2Н), 3.70 (5, 2Н), 3.95 (в, ЗН), 7.06 (аа, 1Н), 7.10 (ад, 1Н), 7.12 - 7.18 (т, 2Н), 7.36 - 7.44 (т, 2Н), 7.64 (9, 1Н), 7.73 (в, 4Н), 7.91 (аа, 1), 7.93 (рг. 5, 1Н), 8.31 (4, 1Н), 8.96 - 9.07 (т, 1Н), 10.05 (5, 1Н).
Приклад 01.21
М-трет-бутил-4-416-(4-((4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|- аміно)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід т Н
А
Е нм М (в)
Е о
Е не
Ден» 6) ій сн,
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (Іпі3.4) (100 мг), М-трет-бутил-4-йод-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
Іп13.2 (133 мг), хлор(дициклогексил(2",4",6'-триїізопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2-илуфосфін-(2- (2-аміноетил)феніл|паладій(І!) (8.8 мг), Вгей-Рпо5 (5.9 мг), і трет-бутилат натрію (48.6 мг"), і додавали дегазований толуол (2.0 мл). Суміш нагрівали впродовж 12 год. до 130 "С, потім розбавляли етилацетатом і промивали насич. водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан 5:1) з одержанням 34 мг (18 9о) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Д- 1.40 (5, 9Н), 3.68 (5, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.13 - 7.20 (т, 2Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.56 - 7.63 (т, ЗН), 7.68 (й, 1Н), 7.70 - 7.79 (т, АН), 7.96 (ад, 1Н), 8.19 (в, 1Н), 8.34 (ад, 1Н), 9.14 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 01.22
М,М-діетил-4-4(6-(4-1(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
Щі х- 3-х мае у
ЖИ
Е нм М Ге)
Е ло
Е
(в) мс, ко
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-б-ілуфеніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (ІпіЗ.4) (40.5 мг), М,М-діетил-4-йод-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід Іпи15.2 (54 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(ІІ) - трет-бутил-метиловий ефір (3.7 мг), Х-Рноз (2.1 мг), і трет-бутилат натрію (19.7 мг), і додавали дегазований толуол (1.3 мл). Суміш нагрівали впродовж 8 год. до 130 "С, потім розбавляли за допомогою ДХМ і промивали насич. водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 2:11 до 4:1) з одержанням 25 мг (35 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|- 1.13 (ї, 6Н), (4Н під водою), 3.68 (5, 2Н), 4.92 (ад, 2Н), 7.10 (аа, 1Н), 7.13 - 7.19 (т, 2Н), 7.19 - 7.21 (т, 1Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.67 (а, 1Н), 7.69 - 7.78
Зо (т, 4Н), 7.94 (ад, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.33 (9, 1Н), 9.12 (Брі. 5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).
Приклад 01.23
М,М-діетил-4-4(6-(4-1(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-З-пропоксибензамід
- Щі х- -
Ме у
А нм М Ге) що?
Е
(в) м" сн, в
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (Іпі3.4) (79 мг), М,М-діетил-4-йод-3-пропоксибензамід Іп/15.3 (95 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(ІІ) - трет-бутил-метиловий ефір (7.2 мг), Х-Рпоз (4.2 мг), і трет-бутилат натрію (38.5 мг), і додавали дегазований толуол (1.6 мл). Суміш нагрівали впродовж 8 год. до 130 "С, потім розбавляли за допомогою ДХМ і промивали насич. водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 2:11 до 8:1) з одержанням 45 мг (35 9о) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 Ім.д.|е 1.04 (ї, ЗН), 1.13 (ї, 6Н), 1.79 - 1.90 (т, 2Н), 3.30 - 3.40 (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 4.07 (1, 2Н), 6.97 - 7.01 (т, 2Н), 7.13 - 7.20 (т, 2Н), 7.36 - 7.41 (т, 2Н), 7.66 (а, 1Н), 7.74 (а, 4Н), 7.94 (да, 1Н), 8.05 (5, 1Н), 8.91 (а, 1Н), 9.13 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 01.24
З-(циклопропілметокси)-М,М-діетил-4-1(16-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4гри- азоло|1,5-а|Іпіридин-2-іліаміно)бензамід - ЩІ х- з-ї
М ле й р нм М (в)
А
Е
(в) м" сн,
Мо
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (Іпі3.4) (61 мг), 3--(циклопропілметокси)-М,М-діетил-4-йодбензамід пи 5.4 (76 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - трет-бутил-метиловий ефір (5.6 мг), Х-Рпоз5 (3.2 мг), і трет-бутилат натрію (29.8 мг), і додавали дегазований толуол (1.9 мл). Суміш нагрівали впродовж 8 год. до 130 "С, потім розбавляли насич. розчином карбонату натрію і екстрагували за допомогою ДХМ.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 2:1 до 4:1) з одержанням 30 мг (28 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 0.39 (д, 2Н), 0.58 - 0.64 (т, 2Н), 1.12 (ї, 6Н), 1.30 - 1.40 (т, 1Н), 3.91 - 3.39 (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 3.98 (а, 2Н), 6.97 - 7.01 (т, 2Н), 7.16 (І, 1Н), 7.38 (аа, тн),
Зо 7.66 (а, 1), 7.70 - 7.77 (т, АН), 7.93 (0, 1Н), 7.95 - 7.97 (т, 1Н), 8.31 (9, 1Н), 9.13 (ру. 5, 1Н), 10.30 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 01.25
М,М-діетил-4-4(6-(4-1(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-3-ізопропоксибензамід т Н
А нм М (в)
Шк й сн. Е (в) м" сн, я
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (Іпі3.4) (79 мг), М,М-діетил-4-йод-3-ізопропоксибензамід Іпі15.5 (95 мгГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(ІІ) - трет-бутил-метиловий ефір (7.2 мг), Х-Рпоз (4.2 мг), і трет-бутилат натрію (38.5 мг), і додавали дегазований толуол (1.6 мл). Суміш нагрівали впродовж 8 год. до 130 "С, потім розбавляли етилацетатом і промивали насич. водним розчином карбонату натрію.
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 2:1 до 8:1) з одержанням 27 мг (20 Фо) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.е 1.13 (ї, 6Н), 1.36 (4, 6Н), 3.30 - 3.40 (т, 4Н), 3.68 (в, 2Н), 4.72 - 4.80 (т, 1Н), 6.98 (ай, 1Н), 7.00 - 7.02 (т, 1Н), 7.13 - 7.20 (т, 2Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.66 (а, 1Н), 7.70 - 7.77 (т, АН), 7.94 (да, 1Н), 8.01 (5, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 9.13 (р. 5, 1Н), 10.31 (5, 1Нн).
Приклад 01.26
М,М-діетил-4-4(6-(4-1(4-фторфеніл)ацетилІаміно)феніл)|1,2,4Ігтриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)|аміно)-3-(2-метоксіетокси)бензамід
Щі х- -
Ме й
А
НМ М Ге)
Нібх уяткиО
Е
(в) М" сн,
Ко,
Попередньо змішували М-(4-(2-аміно|1,2,4)триазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|-2-(4- фторфеніл)ацетамід (Іпі3.4) (60 мг), М,М-діетил-4-йод-3-(2-метоксіетокси)бензамід Іпі15.6 (75
МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) трет-бутил-метиловий ефір (5.5 мг), Х-Рпо5 (3.2 мг), і трет-бутилат натрію (29 мг), і додавали дегазований толуол (0.9 мл). Суміш нагрівали впродовж 8 год. до 130 "б, потім розбавляли за допомогою ДХМ і промивали насич. водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (20 г, елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 2:11 до 1:0) з одержанням 12 мг (12 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.е 1.13 (ї, 6Н), 3.31 - 3.44 (т, 4Н), 3.38 (в, ЗН), 3.68 (5,
Зо 2Н), 3.74 - 3.78 (т, 2Н), 4.22 - 4.26 (т, 2Н), 7.03 (аа, 1Н), 7.05 (а, 1Н), 7.13 - 7.20 (т, 2Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.67 (а, 1Н), 7.70 - 7.78 (т, 4Н), 7.94 (ад, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.34 (а, 1Н), 9.13 - 9.14 (т, 1Н), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 01.27 4-(Ц6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід щи Н
Ки є Е нм М о ло йо
Е
Е
До перемішуваної суспензії Іп13.4 (85 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.4 мл) додавали Іп!/12.4 (156 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (14 мг) і Х-Рпо5 (8 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (250 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з одержанням 122 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 3.68 (5, 2Н), 4.06 - 4.20 (т, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.10 - 7.23 (т, 2Н), 7.38 (ад, 2Н), 7.65 - 7.81 (т, 7Н), 7.96 (ад, 1Н), 8.36 (5, 1Н), 8.41 (9, 1Н), 8.93 1, 1), 9.16 (9, 1Н), 10.32 (5, 1Н).
Приклад 01.28
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензамід
Ф / у Н
М- // М
М щи о
Но. о
Е
9 о М ов,
Виходячи з ІпіЗ.4 і Іпі11.12, приклад 01.28 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 1.46 (ї, ЗН), 3.04 (5, ЗН), 3.39 (ї, 2Н), 3.60 - 3.74 (т,
АН), 4.20 (д, 2Н), 7.10 - 7.22 (т, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.47 - 7.56 (т, 2Н), 7.63 - 7.81 (т, 5Н), 7.95 (да, 1Н), 8.24 (5, 1Н), 8.37 (0, 1Н), 8.62 (Ї, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 10.33 (5, 1Н).
Приклад 01.29 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетилІаміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід що н
А
Е Е НМ М ів) ол
Е он нс сн,
Виходячи з ІпіЗ.4 і Іп/12.6, приклад 01.29 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д.| - 1.12 (5, 6Н), 3.27 (8, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 4.60 (5, 1Н), 4.95 (а, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.32 - 7.43 (т, 2Н), 7.63 - 7.81 (т, 7Н), 7.96 (ад, 1Н), 8.18 (І, 1Н), 8.25 (5, 1Н), 8.37 (0, 1Н), 9.15 (й, 1Н), 10.32 (5, 1Н).
Приклад 01.30 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3-
метокси-М-метилбензамід щи Н у
НМ М о ро) не
Ів я СН.
Виходячи з 1Іпі3.4 ії 4-бром-3-метокси-М-метилбензаміду, приклад 01.30 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 2.79 (й, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 3.94 (5, ЗН), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.34 - 7.42 (т, 2Н), 7.47 - 7.54 (т, 2Н), 7.64 - 7.80 (т, 5Н), 7.94 (ад, 1Н), 8.25 - 8.38 (т, ЗН), 9.14 (дО, 1), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 01.31 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід т Ф н
Ме
М су З ро) не
Е
Виходячи з ІпіЗ3.4 і Іп/10.12, приклад 01.31 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.1 - 3.70 (5, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 4.10 (ай, 2Н), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.36 - 7.43 (т, 2Н), 7.57 - 7.65 (т, 2Н), 7.66 - 7.71 (т, 1Н), 7.75 (5, 4Н), 7.95 (аа, 1Н), 8.35 - 8.42 (т, 2Н), 8.98 (, 1Н), 9.12 - 9.18 (т, 1Н), 10.47 (5, 1Н).
Приклад 01.32
ІМ-І(4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміно)(1,2,4|триазоло|(1,5-а|піридин-б-іл)фенілі|- 2-(4-фторфеніл)ацетамід т Н
А
НМ М (9) що й
Е
Оож8-сН,
Й о
До перемішуваної суспензії Іпі3.4 (200 мг) в толуолі (5.0 мл) і ММР (2.5 мл) додавали Іпи1.15 (232 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (46 мг) і Х-Рпо5 (27 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к. т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (587 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Реакційну суміш фільтрували через колонку з силікагелем з амінофазою, і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим
ДХМ з одержанням 150 мг зазначеної в заголовку сполуки.
Коо) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е2 1.43 (ї, ЗН), 3.15 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 4.22 (д, 2Н), 7.08 - 7.16 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, 2Н), 7.41 (а, 1Н), 7.51 (аа, 1Н), 7.62 - 7.78 (т, 5Н), 7.93 (да, 1Н), 8.41 - 8.54 (т, 2Н), 9.10 (ад, 1Н), 10.27 (5, 1Н).
Приклад 01.33
ІМ-І(4-(2-Ц2-етоксі-4-(-етилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)уфеніл)-2- (4-фторфеніл)ацетамід і ЩІ х- з-я
Ме и
А нм М (в)
НС ло
Е сн,
О-5--/
Й
6)
До перемішуваної суспензії Іпі3.4 (100 мг) в толуолі (2.5 мл) і ММР (1.4 мл) додавали ІпиИ 1.17 (1122 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(ІІ) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг) і Х-Рпоз5 (13 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (293 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 35 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через колонку з силікагелем з амінофазою, і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим
ДХМ з одержанням 68 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 1.08 (Її, ЗН), 1.43 (Її, ЗН), 3.22 (д, 2Н), 3.64 (5, 2Н), 4.21 (а, 2Н), 7.09 - 7.17 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, ЗН), 7.47 (аа, 1Н), 7.64 - 7.76 (т, 5Н), 7.93 (аа, 1Н), 8.45 - 8.55 (т, 2Н), 9.11 (ад, 1Н), 10.27 (5, 1Н).
Приклад 01.34 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|аміно)1,2,4Ітри- азоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)феніл|ацетамід в ЩІ )- 3-х мя и
ЖИ є Е нм М о ло
Е о-р-о сн.
До перемішуваної суспензії ІпіЗ3.4 (500 мг) в толуолі (15 мл) і ММР (5 мл) в герметичній посудині додавали Іпі12.9 (600 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (114 мг), Х-Рноз (67 мг), і порошкоподібний фосфат калію (1.03 г). Посудину двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 120"С на масляній бані впродовж 16 год. Розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з етанолом з одержанням 600 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.е 3.17 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 5.00 (д, 2Н), 7.07 - 7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.57 - 7.77 (т, 7Н), 7.94 (да, 1Нн), 8.50 (й, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.12 (а, тн), 10.27 (5, 1Н).
Приклад 01.35
Зо М-І(І4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід в Щі х- з-ї
М й
ЖИ нм М (в) й
Е Е оту есн, (в)
Виходячи з ІпіЗ3.4 і Іпи17.3, приклад 01.35 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27. "Н-ЯМР (40 ОМГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 3.22 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 7.27 (І, 1Н), 7.38
(а9, 2Н), 7.68 - 7.80 (т, 6Н), 7.82 (ай, 1Н), 7.98 (аа, 1Н), 8.65 (а, 1Н), 9.13 - 9.16 (т, 1Н), 9.46 (5, 1Н), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 01.36
М-І(І4-(2-ПЦ2-(дифторметоксі)-4--етилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід 7) Ф ї
Ме
М щи о й
Е Е оте ули СН, 6)
Виходячи з ІпіЗ3.4 і Іп17.5, приклад 01.36 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 1.13 (ї, ЗН), 3.28 (д, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (І, 2Н), 7.27 (1), 7.38 (ад, 2Н), 7.65 (в, 1Н), 7.69 - 7.81 (т, 6Н), 7.98 (ай, 1Н), 8.67 (й, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 9.48 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н).
Приклад 01.37
М-І(4-(2-Ц2-(циклопропілокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетамід т Н що й в) 6) іа
Оше:5-- СН,
Й о
До перемішуваної суспензії Іпі3.4 (98 мг) в толуолі (2.5 мл) і ММР (1.4 мл) додавали Іп/18.3 (118 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (22 мг) і Х-Рпо5 (13 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (288 мг) і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 857 С на масляній бані впродовж 35 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через колонку з силікагелем з амінофазою, і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим
ДХМ з одержанням 65 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСоО-ав): б (м.д.|- 0.72 - 0.94 (т, 4Н), 3.16 (в, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 4.03 - 4.14 (т, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.27 - 7.40 (т, 2Н), 7.53 (аа, 1), 7.61 - 7.78 (т, 6Н), 7.92 (аа, тн), 8.48 (0, 1Н), 8.55 (5, 1Н), 9.09 (а, 1Н), 10.26 (5, 1Н).
Приклад 02.1 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-метоксибензамід ш- (6) --О
ДЖ я
НМ М що"? 9
Е
6) ше он
До перемішуваної суспензії Іпіб5.2 (100 мг) в толуолі (4.0 мл) і ММР (1.0 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.3 (114 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг), Х-Рноз (13 мг), Її порошкоподібний фосфат калію (294 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"7С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали суміш ДХМ і метанолу (100:1), тверді речовини видаляли шляхом фільтрування, і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з одержанням 70 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З300МГЦц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е 3.30 - 3.35 (т, 2Н), 3.42 - 3.54 (т, 2Н), 3.91 (в, ЗН), 4.45 (4, 2Н), 4.71 (1 1Н), 7.13 (1, 2Н), 7.28 - 7.39 (т, 2Н), 7.45 - 7.55 (т, 2Н), 7.68 (а, 1Н), 7.83 - 8.05 (т,
БН), 8.22 - 8.40 (т, ЗН), 9.11 (, 1Н), 9.27 (5, 1Н).
Виходячи з проміжної сполуки Іпі5.2, приклади, такі як приклад 02.2 - приклад 02.4, одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.1.
Приклад 02.2
З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-
М-(2-гідроксіетил)бензамід ш-- (6) нах у, « у, / ра й
НС ло
Е
6) ше он "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б (м.д.|е 1.43 (ї, ЗН), 3.27 - 3.34 (т, 2Н), 3.44 - 3.52 (т, 2Н), 4.17 (а, 2Н), 4.46 (а, 2Н), 4.71 (1, 1), 7.08 - 7.17 (т, 2Н), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.47 - 7.54 (т, 2Н), 7.69 (а, 1Н), 7.88 - 8.04 (т, 5Н), 8.21 (5, 1Н), 8.28 - 8.35 (т, 2Н), 9.12 (І, 1Н), 9.28 (а, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпіб5.2; 4-бром-3-етокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід (пн 1.5)
Приклад 02.3
З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-
М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бензамід -- (6) мех у, « у / а і ще
Е
НЄ сн, 6) так он "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): 6 Ім. де 1.29 (5, 6Н), 1.42 (ї, ЗН), 3.43 - 3.53 (т, 2Н), 4.18 (д, 2Н), 4.45 (а, 2Н), 4.87 - 4.96 (т, 1Н), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.28 - 7.51 (т, 5Н), 7.68 (й, 1Н), 7.87 - 8.05 (т,
БН), 8.19 (5, 1Н), 8.30 (а, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.26 (0, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпіб5.2; 4-бром-3-етокси-М-(1-гідрокси-2-метилпропан-2- іл)бензамід (Іп/11.7)
Приклад 02.4
Зо 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1 2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід - (6)
Мне
Ж Су кі !
Е Е НМ М оо» іо;
Е
6) ше он "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.Де 3.29 - 3.36 (т, 2Н), 3.43 - 3.53 (т, 2Н), 4.45 (а, 2Н), 4.68
- 4.77 (т, 1Н), 4.90 (д, 2Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.29 - 7.40 (т, 2Н), 7.56 - 7.74 (т, ЗН), 7.85 - 8.07 (т, 5Н), 8.24 - 8.39 (т, ЗН), 9.12 (ї, 1Н), 9.24 - 9.33 (т, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпіб5.2; 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифтор- етокси)бензамід (Іп! 2.3)
Приклад 02.5 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-метоксибензамід - (в)
Мне
Д Су кі !
НМ М я 9 не
Е б оц о М й
До перемішуваної суспензії Іпт5.2 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (1.5 мл) додавали Іп/и0.4 (167 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг) і Х-Рпо5 (13 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (294 мг) і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували із етилацетату з одержанням 72 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): б (м.д.|- 1.08 (5, 6Н), 3.23 (й, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.45 (й, 2Н), 4.58 (5, 1Н), 7.07 - 7.20 (т, 2Н), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.49 - 7.57 (т, 2Н), 7.69 (а, 1Н), 7.86 - 8.05 (т, 5Н), 8.16 (ї, 1Н), 8.26 - 8.39 (т, 2Н), 9.07 - 9.17 (т, 1Н), 9.27 (а, 1Н).
Виходячи з проміжної сполуки Іпі5.2, приклади, такі як приклад 02.6 - приклад 02.7, одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.5.
Приклад 02.6
М-(4-фторбензил)-4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(метилсульфоніл)фенілІіаміно31,2,4Ігриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл)бензамід щ-- (в)
Ме
Д Су с !
НМ М
-й 9 не
І
Од5-о сн, "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.дД- 3.17 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН), 4.45 (й, 2Н), 7.08 - 7.18 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, 2Н), 7.43 (0, 1Н), 7.52 (да, 1Н), 7.72 (ад, 1Н), 7.88 - 8.00 (т, 4Н), 8.03 (аа, 1),
Коо) 8.49 (0, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.25 - 9.32 (т, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпіб5.2; 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфоніл)бензол (ІпНЧО.11)
Приклад 02.7
З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-
М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід
5-4
Ме
Ж !
НМ М ще 9
Е г 6) у он "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|е- 1.08 (5, 6Н), 1.43 (ї, ЗН), 3.23 (й, 2Н), 4.18 (д, 2Н), 4.45 (9, 2Н), 4.57 (5, 1Н), 7.13 (1, 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.48 - 7.57 (т, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 7.85 - 8.06 (т, 5Н), 8.14 (1 Н), 8.21 (5, 1Н), 8.32 (а, 1Н), 9.12 (1, 1Н), 9.27 (а, тн).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпт5.2; 4-бром-3-етокси-М-(2-гідрокси-2- метилпропіл)бензамід (Іп! 1.6)
Приклад 02.8 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-метоксибензамід щ-- (6)
Ме
Д Су кі !
НМ М не
Е бно, 6) так он
До перемішуваної суспензії Іпб5.2 (250 мг) в толуолі (6.5 мл) і ММР (3.0 мл) додавали Іпі/10.5 (314 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (57 мг) і Х-Рпо5 (34 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (734 мг") і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою з наступною хроматографією на силікагелі давала 210 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |м.д.Де 1.28 (бБг. 5., 6Н), 3.50 (й, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 4.94 (1, 1), 7.09 - 7.17 (т, 2Н), 7.31 - 7.37 (т, 2Н), 7.38 - 7.43 (т, 2Н), 7.47 (да, 1), 7.68 (аа, 1), 7.87 - 8.05 (т, 5Н), 8.24 - 8.34 (т, 2Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.26 (аа, 1Н).
Приклад 02.9
М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4|гриазолої|1,5- а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М-метилбензамід 2- (6)
Ме ри Су хі ;
НМ М со іо; не ї-
М сн, о а в й сн. (в)
Виходячи з проміжної сполуки Іпі5.2 і М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-бром-3-метокси-М- метилбензаміду (Іпі10.8), приклад 02.9 одержували аналогічно до методики одержання
Зо прикладу 02.8. "Н-ЯМР (500МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.Де 1.97 (5, ЗН), 2.72 - 3.15 (т, 6Н), 3.55 (рг. й, АН), 3.96 (в,
ЗН), 4.52 (а, 2Н), 7.00 - 7.07 (т, 2Н), 7.10 - 7.18 (т, 2Н), 7.36 - 7.44 (т, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 7.90 (а, 2Н), 7.96 - 8.06 (т, 4Н), 8.33 (й, 1Н), 8.89 (ї, 1Н), 9.18 (5, 1Н).
Приклад 02.10
М-(2-етоксіетил)-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2- іллуаміно|-3-метоксибензамід - (в)
ДФ: 7 нм М ру) не о.
До перемішуваної суспензії Іпіб5.2 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.3 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.6 (125 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (23 мг), Х-Рноз (13 мг), і трет-бутилат натрію (133 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 1307С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували сумішшю ДХМ і метанолу (100:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з одержанням 70 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|- 1.09 (І, ЗН), 3.34 - 3.50 (т, 6Н), 3.91 (в, ЗН), 4.45 (а, 2Н), 7.13 (, 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.47 - 7.56 (т, 2Н), 7.69 (а, 1), 7.87 - 8.05 (т, 5Н), 8.29 - 8.35 (т, 2Н), 8.40 (І, 1Н), 9.12 (, 1Н), 9.28 (5, 1Н).
Приклад 02.11 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-
М-метил-М-(2-(метиламіно)етил|бензамід щ-- 6)
ДІ ї нм М що?
Е ї- о сао вн
До перемішуваної суспензії прикладу проміжної сполуки Іпі1б.2 (65 мг) в ДХМ (1 мл) додавали ТФО (0.5 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 2 год. До досягнення значення рН 9 додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію. Осаджену тверду речовину збирали шляхом фільтрування. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі з амінофазою давала 38 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-адв, детектовані сигнали): б |м.д.|е 2.30 (5, ЗН), 2.69 - 2.76 (т, 2Н), 3.01 (5, ЗН), 3.45 (І, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.52 (9, 2Н), 7.04 - 7.18 (т, 4Н), 7.41 (ад, 2Н), 7.68 (а, 1), 7.90 (а, 2Нн), 7.96 - 8.06 (т, 4Н), 8.31 (а, 1Н), 8.84 - 8.91 (т, 1Н), 9.18 (5, 1Н).
Приклад 02.12
Зо З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-
М-(2-гідроксіетил)-М-метилбензамід - (в)
М
Ж с ху ! нм М
НС ло
Е ти сн. он
До перемішуваної суспензії Іпі5.2 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (1.3 мл) додавали Іпи1.11 (176 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-
аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (16 мг) і Х-Рпо5 (9 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к. т.
Додавали порошкоподібний фосфат калію (294 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 1 год. Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом і метанолом (10:1). Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
До залишку додавали етанол (5 мл) і 2 н. соляну кислоту (1 мл) і суміш перемішували впродовж 15 хвилин. Додавали напівнасичений розчин бікарбонату натрію, і суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з діїзопропіловим ефіром з одержанням 27 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.е 1.40 (1, ЗН), 2.96 (Бг. 5., ЗН), 3.32 - 3.63 (т, 4Н), 4.13 (9, 2Н), 4.45 (а, 2Н), 4.79 (рі. 5., 1Н), 6.99 - 7.08 (т, 2Н), 7.13 (ї, 2Н), 7.34 (ад, 2Н), 7.67 (а, 1Н), 7.86 - 8.05 (т, 5Н), 8.13 (5, 1Н), 8.28 (й, 1Н), 9.12 (І, 1Н), 9.26 (5, 1Н).
Приклад 02.13 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-
М-метилбензамід -- (8)
М-
К с х/ ;
НМ М о о не а СН. (8) М
Н
До перемішуваної суспензії Іпіб.2 (90 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.4 мл) додавали 4-бром-
З-метокси-М-метилбензамід (104 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (14 мг) і Х-Рнов (8 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к. т. Додавали порошкоподібний фосфат калію (254 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год.
Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з
Зо одержанням 95 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.д.| - 2.80 (а, ЗН), 3.94 (5, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (ай, 2Н), 7.48 - 7.56 (т, 2Н), 7.72 (а, 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.08 (т, ЗН), 8.27 - 8.38 (т, ЗН), 9.15 (ї, 1Н), 9.31 (а, 1Н).
Приклад 02.14
М-трет-бутил-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2- іллуаміно|-3-метоксибензамід - (в) с 5 -О не
Е
Де» (в) М сн,
Виходячи з Іпіб5.2 і 4-бром-М-трет-бутил-З3-метоксибензаміду, приклад 02.14 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 1.40 (5, 9Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 7.51 (ад, 1Н), 7.60 (5, 1Н), 7.72 (а, 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.29 - 8.35 (т, 2Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.30 (а, 1Н).
Приклад 02.15
4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-
М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензамід - (в)
Ал 7
НМ М
/0. ; не оо
М/Й о Мов,
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп/10.13, приклад 02.15 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 3.05 (5, ЗН), 3.39 (І, 2Н), 3.68 (4, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (9, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (ад, 2Н), 7.49 - 7.57 (т, 2Н), 7.72 (0, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.98 - 8.08 (т, ЗН), 8.37 (9, 1Н), 8.41 (5, 1Н), 8.64 (ї, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.31 (а, 1Н).
Приклад 02.16 4-(2-(2,4-диметоксифеніл)аміно|(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензамід - (9)
М-
КЕ с хи : /0 не
І о сн,
Виходячи з Іпіб.2 і 1-бром-2,4-диметоксибензол, приклад 02.16 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 3.76 (5, ЗН), 3.84 (5, ЗН), 4.48 (й, 2Н), 6.55 (ай, 1Н), 6.65 (0, 1Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.33 - 7.41 (т, 2Н), 7.61 (а, 1Н), 7.86 - 7.93 (т, ЗН), 7.93 - 8.03 (т,
АН), 9.14 ( 1Н), 9.21 (а, тн).
Приклад 02.17 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-
М-(2,2,2-трифторетил)бензамід - (9) р с У ! ре) не
І
Е
Е
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп/10.12, приклад 02.17 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |м.д.| - 3.96 (5, ЗН), 4.05 - 4.17 (т, 2Н), 4.49 (а, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.34 - 7.42 (т, 2Н), 7.54 - 7.65 (т, 2Н), 7.73 (а, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.39 (й, 1Н), 8.46 (5, 1Н), 8.95 (1, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.32 (а, 1Н).
Приклад 02.18 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)(1,2,4Ігриазолої|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(1-
Зо гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
5-4 й
М М
Е Е щи й
Ж ло
Е не сн,
Ж оон
Виходячи з Іпіб5.2 і Іпи12.5, приклад 02.18 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.| - 1.33 (5, 6Н), 3.54 (й, 2Н), 4.49 (а, 2Н), 4.90 - 5.00 (т,
ЗН), 712 - 7.21 (т, 2Н), 7.34 - 7.44 (т, ЗН), 7.57 - 7.64 (т, 2Н), 7.73 (й, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.28 (5, 1Н), 8.35 (0, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.30 (а, 1Н).
Приклад 02.19
З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-
М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензамід - в)
М--
ЖК с хи ! нм М ще 9
Е ой 1о Ту тов
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп/11.12, приклад 02.19 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д.1 - 1.43 (Її, ЗН), 3.01 (5, ЗН), 3.35 (і, 2Н), 3.59 - 3.68 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 4.46 (а, 2Н), 7.09 - 7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.45 - 7.53 (т, 2Н), 7.66 - 7.72 (т, 1Н), 7.87 - 7.93 (т, 2Н), 7.96 - 8.05 (т, ЗН), 8.26 (в, 1Н), 8.34 (й, 1Н), 8.59 (І, 1Н), 9.12 1, 1н), 9.27 (а, 1Н).
Приклад 02.20
М-етил-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метоксибензамід -- (8) -5-о-
Ж !
НМ М ве 9 не (в) М" сн, й
Виходячи з 1пі5.2 і 4-бром-М-етил-З-метокси-бензаміду, приклад 013.21 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 1.10 (ї, ЗН), 3.26 (д, 2Н), 3.91 (5, ЗН), 4.45 (а, 2Н), 7.13 (, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.46 - 7.52 (т, 2Н), 7.68 (й, 1Н), 7.88 - 7.93 (т, 2Н), 7.98 (а, ЗН), 8.29 - 8.35 (т, ЗН), 9.12 (І, 1Н), 9.28 (5, 1Н).
Приклад 02.21
М-трет-бутил-3-етокси-4-((6-4-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1 ,2,4Ігриазоло|1,5- а|Іпіридин-2-іл)аміно|бензамід
5-х
Ме
Ж ! нм М
Но, жо сн, Е
Де (в) М сн. нН
Виходячи з Іпіб5.2 і Іпи11.3, приклад 02.21 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.| - 1.40 (5, 9Н), 1.46 (ї, ЗН), 4.21 (д, 2Н), 4.49 (а, 2Н), 7.17 (2), 7.38 (ад, 2Н), 7.46 (5, 1Н), 7.50 (а, 1), 7.59 (5, 1Н), 7.71 (а, 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.21 (5, 1Н), 8.33 (а, 1Н), 9.16 (1, 1Н), 9.30 (5, 1Н).
Приклад 02.22 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід щ-6о-ш-ея (в)
Ж я У ї
Е Е НМ М
Ж о
Е он не сн,
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп/12.6, приклад 02.22 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д | - 1.12 (5, 6Н), 3.28 (9, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 4.60 (5, 1Н), 4.95 (а, 2Н), 7.17 (її, 2Н), 7.38 (ад, 2Н), 7.63 - 7.78 (т, ЗН), 7.91 - 7.99 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.19 (, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.37 (а, 1Н), 9.15 (ї, 1Н), 9.91 (5, 1Н).
Приклад 02.23 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-(2,2,2- трифторетокси)-М-(2,2,2-трифторетил)бензамід ш- (в)
КХ Су су Її
Е Е НМ М
Ж ю
Е
Е
Е
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп12.4, приклад 02.23 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |м.д.| - 4.06 - 4.20 (т, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 4.95 (д, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.33 - 7.43 (т, 2Н), 7.67 - 7.78 (т, ЗН), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.38 - 8.46 (т, 2Н), 8.94 (Ї, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.29 - 9.35 (т, 1Н).
Приклад 02.24 4-(2-(4-(диметиламіно)-2-метилфеніл|аміно)1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензамід
5-х рф, ї нм М не
Е рлч не сн,
Виходячи з Іпі5.2 і 4-бром-М,М,З-триметиланіліну, приклад 02.24 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.| - 2.22 (5, ЗН), 2.86 (5, 6Н), 4.48 (й, 2Н), 6.53 - 6.64 (т, 2Н), 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7.33 - 7.41 (т, ЗН), 7.51 (а, 1Н), 7.84 - 7.93 (т, ЗН), 7.96 - 8.03 (т, 2Н), 8.24 (5,1Н), 9.10 (а, 1Н), 9.12 (, 1Н).
Приклад 02.25 4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензамід щ-ш-- (9)
ХК су с. ї нм М
Но, ло
Е
ОгЕ8- ОН,
І о
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп/11.15, приклад 02.25 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.32. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.е 1.44 (І, ЗН), 3.16 (5, ЗН), 4.22 (д, 2Н), 4.46 (а, 2Н), 7.05 - 7.17 (т, 2Н), 7.31 - 7.38 (т, 2Н), 7.42 (а, 1Н), 7.51 (аа, 1Н), 7.71 (ад, 1Н), 7.87 - 8.05 (т, 5Н), 8.49 (а, 1Н), 8.53 (5, 1Н), 9.10 (ї, 1Н), 9.27 (аа, 1Н).
Приклад 02.26 4-(2-Ц2-етоксі-4-(етилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4- фторбензил)бензамід 5-05 рф ї нм М
Но, ло
Е сн, отв о
Виходячи з Іпіб.2 і Іп/11.17, приклад 02.26 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.33. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.|- 1.08 (ї, ЗН), 1.43 (Її, ЗН), 3.23 (д, 2Н), 4.21 (д, 2Н), 4.45 (а, 2Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.28 - 7.39 (т, ЗН), 7.47 (аа, 1Н), 7.72 (ад, 1Н), 7.85 - 8.08 (т, 5Н), 8.50 (9, 1Н), 8.59 (5, 1Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.28 (а, 1Н).
Приклад 02.27
М-(4-фторбензил)-4-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|аміно/1,2,Агри- азоло|1,5-а|піридин-б-іл)/бензамід сщ5-о рф ї є Е НМ М лю
Е
Ож5-СН,
Й
(9)
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп12.9, приклад 02.27 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.32. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Де 3.17 (5, ЗН), 4.46 (а, 2Н), 5.00 (д, 2Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.34 (аа, 2Н), 7.56 - 7.67 (т, 2Н), 7.73 (а, 1Н), 7.85 - 8.09 (т, 5Н), 8.50 (4, 1Н), 8.62 (5, 1Н), 9.10 (, 1Н), 9.28 (5, 1Н).
Приклад 02.28 4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-
М-(4-фторбензил)бензамід 5- мя у
А ї нм М
Е (9) мае З от сн, (9)
Виходячи з Іпі5.2 і Іп/17.3, приклад 02.28 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.27 "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.| - 3.23 (5, ЗН), 4.49 (а, 2Н), 7.13 - 7.20 (т, 2Н), 7.28 (ї, 1Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.71 (а, 1), 7.78 (аа, 1), 7.83 (ад, 1Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - 8.05 (т, 2Н), 68.08 (ад, 1), 8.66 (9, 1Н), 9.14 (1, 1Н), 9.29 - 9.33 (т, 1Н), 9.51 (5, 1Н).
Приклад 02.29 4-(2-Ц2-(циклопропілокси)-4--"метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)-М-(4-фторбензил)бензамід щ-ш-- (9)
ЖК Су су Ї нм М м
Е
Ож5-сН,
І
(9)
Виходячи з Іпіб5.2 і Іп18.3, приклад 02.29 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.37. "Н-ЯМР (500МГЦц, ДМСО-ав): б (м.д.|- 0.83 - 0.96 (т, 4Н), 3.21 (5, ЗН), 4.13 (Н, 1Н), 4.50 (а, 2Н), 7.13 - 7.21 (т, 2Н), 7.39 (ад, 2Н), 7.59 (аа, 1Н), 7.73 (9, 1Н), 7.76 (а, 1Н), 7.93 - 8.05 (т, 4Н), 8.07 (аа, 1), 8.53 (4, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.32 (0, 1Н).
Приклад 03.1 2-фтор-М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл|Ірсензамід
Е
5-5
Ме
Ж ї ро) не
Е сн, в н он
До перемішуваної суспензії Іпіб.2 (100 мг) в толуолі (4.0 мл) і ММР (1.0 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.5 (119 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (22 мг), Х-Рноз (13 мг), Її порошкоподібний фосфат калію (280 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"7С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали суміш ДХМ і метанолу (100:1), тверді речовини видаляли шляхом фільтрування, і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з етилацетатом з одержанням 40 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗООМГц, ДМСО- ав): 5 |м.д.|е 1.29 (5, 6Н), 3.49 (й, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.44 (й, 2Н), 4.92 (ДН), 7.08 - 7.21 (т, 2Н), 7.30 - 7.51 (т, 5Н), 7.63 - 7.75 (т, ЗН), 7.82 (9, 1Н), 8.02 (ад, 1Н), 8.24 - 8.37 (т, 2Н), 8.85 - 8.96 (т, 1Н), 9.32 (а, 1Н).
Приклад 04.1
М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-6-іл|-2-метилбензамід сн, 5-5
Ме рф, ! ру) не не сн, й ит
До перемішуваної суспензії Іпі7.2 (100 мг) в толуолі (4.0 мл) і ММР (1.0 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.5 (120 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (22 мг), Х-Рноз (13 мг), їі порошкоподібний фосфат калію (282 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"7С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали суміш ДХМ і метанолу (100:1), тверді речовини видаляли шляхом фільтрування, і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала 45 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|е 1.29 (5, 6Н), 2.39 (5, ЗН), 3.49 (а, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.41 (а, 2Н), 4.89 - 4.97 (т, 1Н), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.31 - 7.50 (т, 6Н), 7.61 - 7.73 (т, ЗН), 7.96 (аа, 1Н), 8.23 - 8.35 (т, 2Н), 8.85 (І, 1Н), 9.19 (аа, 1Н).
Приклад 04.2
Зо М-(4-фторбензил)-2-метил-4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2-трифтор- етокси)феніл|аміно31,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)бензамід
СНУ
2- (в) м // ре Су с ! є Е нм М
Мо
Е
Ол Б5Б-О сн.
Виходячи з Іпі7.2 і Іп/12.9, приклад 04.2 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 04.1. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |м.д.|- 2.39 (5, ЗН), 3.17 (5, ЗН), 4.41 (й, 2Н), 5.00 (д, 2Н), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.32 - 7.40 (т, 2Н), 7.46 (а, 1Н), 7.58 - 7.76 (т, 5Н), 8.00 (ад, 1), 8.51 (а, 1Н), 8.60 (5, 1Н), 8.84 (І, 1Н), 9.22 (аа, тн).
Приклад 05.1 2-хлор-М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл|Ірсензамід
СІ
-5-
Ме рф, ї
НМ М о 9 не не сн,
З ие
До перемішуваної суспензії Іпі8.2 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (0.3 мл) в герметичній посудині додавали Іпі10.5 (115 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (221 мг), Х-Рноз (12 мг), їі порошкоподібний фосфат калію (268 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 100"7С на масляній бані впродовж З год. Додавали суміш ДХМ і метанолу (100:1), тверді речовини видаляли шляхом фільтрування, і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою з наступною препаративною ВЕРХ з оберненою фазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували із ДХМ і діізопропілового ефіру з одержанням 35 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |м.д.|- 1.29 (5, 6Н), 3.50 (й, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.43 (а, 2Н), 4.92 (, 1), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.34 - 7.43 (т, 4Н), 7.46 (ад, 1Н), 7.53 (9, 1Н), 7.68 (а, 1Нн), 7.82 (аа, 1Н), 7.94 - 8.04 (т, 2Н), 8.25 - 8.35 (т, 2Н), 9.02 (І, 1Н), 9.30 (ай, 1Н).
Приклад 06.1 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- етоксі-М-етилбензамід - (6)
Ме
Ж Су у, же
НМ М ньо, ио. ; в) М" сн, й
До перемішуваної суспензії Іпі5.4 (1500 мг) в толуолі (44.0 мл) ії ММР (9.0 мл) додавали 4- бром-3-етоксі-М-етилбензамід (Іпі11.4) (1762 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'- три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (242 мг) ії Х-Рпоз (140 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували
Зо при кт. впродовж 5 хвилин. Додавали трет-бутилат натрію (2.35 г), колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном, і суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Додавали воду і осаджену тверду речовину виділяли шляхом фільтрування. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з ДХМ з одержанням 2.2 г зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): б (м.д.- 0.16 - 0.25 (т, 2Н), 0.36 - 0.45 (т, 2Н), 0.95 - 1.05 (т, 1Н), 1.10 (ї, ЗН), 1.42 (І, ЗН), 3.14 (ї, 2Н), 3.20 - 3.28 (т, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 7.43 - 7.53 (т, 2Н), 7.67 (а, 1Н), 7.82 - 8.05 (т, 5Н), 8.19 (5, 1Н), 8.31 (а, 2Н), 8.62 (І, 1Н), 9.27 (0, 1Нн).
Приклад 06.2 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- етоксі-М-етил-М-(2-метоксіетил)бензамід
---0
Ма
Ж У,
НМ М ще (в) м" сн,
З сн,
До перемішуваної суспензії Іпі5.4 (96 мг) в толуолі (3.0 мл) додавали 4-бром-3-етоксі-М- етил-М-(2-метоксіетил)бензамід (Іпй 1.9) (206 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(ІІ) - метил-трет-бутиловий ефір (13 мг) і
Х-Ріо5 (8 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш перемішували впродовж 5 хвилин при к.т. Додавали трет-бутилат натрію (150 мг), і колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж 2 год.
Додавали воду, і реакційну суміш екстрагували етилацетатом. Органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію, сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з наступною хроматографією на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з сумішшю етилацетату і гексану з одержанням 62 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСО- ав): б (м.д.Де 0.17 - 0.25 (т, 2Н), 0.36 - 0.47 (т, 2Н), 0.92 - 1.14 (т,
АН), 1.40 (ї, ЗН), 3.14 (1, 2Н), 3.23 (5, ЗН), 3.31 - 3.58 (т, 6Н), 4.13 (д, 2Н), 6.93 - 7.05 (т, 2Н), 7.66 (а, 1Н), 7.85 - 7.97 (т, 4Н), 8.00 (ай, 1Н), 8.13 (5, 1Н), 8.28 (0, 1Н), 8.62 (ї, 1Н), 9.26 (5, 1Н).
Приклад 06.3 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- етокси-М-(2-гідроксіетил)бензамід ш- |) нак р, « у, у ра у
Ме 6) т он
До перемішуваної суспензії Іпі5.4 (80 мг) в толуолі (4.0 мл) і ММР (1.0 мл) в герметичній посудині додавали Іпі11.5 (112 мг), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл- 1,1"-біфеніл)|(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (22 мг), Х-Рноз (13 мг), Її порошкоподібний фосфат калію (276 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном. Суміш нагрівали до 130"7С на масляній бані впродовж 2 год. Додавали суміш ДХМ і метанолу (100:1), тверді речовини видаляли шляхом фільтрування, і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку розтирали з гарячим етанолом з одержанням 75 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б (м.д.- 0.18 - 0.24 (т, 2Н), 0.38 - 0.44 (т, 2Н), 0.96 - 1.08 (т, 1Н), 1.43 (І, ЗН), 3.14 (1, 2Н), 3.30 - 3.34 (т, 2Н), 3.48 (д, 2Н), 4.17 (д, 2Н), 4.69 - 4.74 (т, 1Н), 7.47
Зо - 7.54 (т, 2Н), 7.68 (аа, 1Н), 7.86 - 7.98 (т, 4Н), 8.01 (аа, 1Н), 8.21 (5, 1Н), 8.28 - 8.36 (т, 2Н), 8.62 (, 1Н), 9.28 (аа, 1Н).
Приклад 06.4 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід
5-5
Ме Й
А У,
Е Е нм М
Ше 6) ше он
Виходячи з проміжної сполуки Іпіб.4 і 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бенз- аміду (Іпі12.3), приклад 06.4 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 06.3. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Д- 0.17 - 0.24 (т, 2Н), 0.36 - 0.45 (т, 2Н), 0.96 - 1.07 (т, 1Н), 3.14 (її, 2Н), 3.30 - 3.35 (т, 2Н), 3.44 - 3.52 (т, 2Н), 4.70 - 4.78 (т, 1Н), 4.90 (д, 2Н), 7.58 - 7.73 (т, ЗН), 7.87 - 7.98 (т, АН), 8.02 (ад, 1Н), 8.26 - 8.37 (т, ЗН), 8.63 (І, 1Н), 9.29 (аа, 1Н).
Вихідні речовини: проміжна сполука Іпіб5.4; 4-бром-М-(2-гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифтор- етокси)бензамід (Іп!1 2.3)
Приклад 06.5 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М- етил-3-(2,2,2-трифторетокси)бензамід - (в)
А у
Е Е НМ М
Ше (в) мон,
Попередньо змішували 4-(2-аміно|1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл)-М- (циклопропілметил)бензамід Іпіб5.4 (100 мг, чистота 76 95), М-етил-4-йод-3-(2,2,2-трифтор- етокси)бензамід Іпі14.2 (111 мг), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"- біфеніл)(2-(2-аміноетил)феніл|паладій(ІІ) (18 мг), Х-Рпоз (12 мг), і трет-бутилат натрію (43.4 мг), і додавали дегазований толуол (1.5 мл). Суміш нагрівали впродовж б год. до 130 "С. Потім додавали ДХМ, і суміш промивали насич. водним розчином карбонату натрію. Органічний шар сушили над сульфатом натрію, і розчинник упарювали. Сирий продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі (елюент: етилацетат/циклогексан, градієнт від 4:1 до 8:1).
Продукт розтирали з сумішшю ДХМ/грет-бутил-метиловий ефір/пентан, і збирали за допомогою фільтрування з відсмоктуванням з одержанням 30 мг (21 95) зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.Д- 0.22 - 0.28 (т, 2Н), 0.41 - 0.49 (т, 2Н), 1.00 - 1.11 (т, 1Н), 1.15 (1, ЗН), 3.18 (, 2Н), 3.26 - 3.37 (т, 2Н), 4.93 (д, 2Н), 7.63 (а, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.73 (а, 1Н), 7.90 - 8.02 (т, 4Н), 8.06 (й, 1Н), 8.31 (5, 1Н), 8.32 - 8.40 (т, 2Н), 8.66 (І, 1Н), 9.32 (5, 1Н).
Приклад 07.1
М-етил-4-((6-14-(З-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метоксибензамід п- (в)
Ди й нм М -О не
І І
(в) Мен,
Виходячи з Іпі5.8 і 4-бром-М-етил-З-метокси-бензаміду, приклад 07.1 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 02.13. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (м.д.| - 1.14 (1, ЗН), 3.25 - 3.32 (т, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.53 (а, 2Н), 7.04 - 7.12 (т, 1Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.35 - 7.43 (т, 1Н), 7.48 - 7.57 (т, 2Н), 7.72 (й, тн), 7.91 - 8.00 (т, 2Н), 8.00 - 8.10 (т, ЗН), 8.31 - 8.40 (т, ЗН), 9.19 (ї, 1Н), 9.32 (5, 1Н).
Приклад 08.1
М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)(1,2,4|гриазолої|1,5-а|Іпіридин-6-іл|-2-метоксибензамід г (6)
Ме
Д Су х/ !
НМ М (в) 7 ної Що 9
Е не сн, й ин
До перемішуваної суспензії Іп9.2 (100 мг) в толуолі (3.0 мл) і ММР (1.0 мл) додавали Іп/10.5 (115 МГ), аддукт хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-три-ізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2- аміноетил)феніл|паладій(Ії) - метил-трет-бутиловий ефір (21 мг) і Х-Рпо5 (12 міру), ії порошкоподібний фосфат калію (271 мг). Колбу двічі дегазували і знову заповнювали аргоном.
Суміш нагрівали зі зворотним холодильником впродовж З год. Розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою з наступною препаративною ВЕРХ з оберненою фазою давала 200 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (ЗО0ОМГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.е 1.29 (5, 6Н), 3.49 (й, 2Н), 3.92 (5, ЗН), 4.01 (5, ЗН), 4.47 (а, 2Н), 4.92 (1, 1Н), 7.04 - 7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.54 (т, 7Н), 7.68 (й, 1Н), 7.82 (а, 1Н), 8.02 (да, тн), 8.25 - 8.34 (т, 2Н), 8.74 (І, 1Н), 9.33 (5, 1Н).
Приклад 09.1
М-(4-фторбензил)-2-метокси-4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміноу1,2,4Ігри- азоло|1,5-а|піридин-б-іл)/бензамід - (6)
Мілн
Д Су х/ я
НМ М (в) я ма; не
Е
Опщ-Зз-о ,
Виходячи з Іпі9.2 і Іп10.11, приклад 09.1 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.32. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.|е 3.17 (5, ЗН), 3.96 (5, ЗН), 4.01 (5, ЗН), 4.47 (а, 2Н), 7.08 - 7.18 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.40 - 7.47 (т, 2Н), 7.49 - 7.55 (т, 2Н), 7.72 (0, 1Н), 7.62 (а, 1Н), 8.05 (аа, 1Н), 8.49 (й, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.74 (Ії, 1Н), 9.35 (а, 1Н).
Приклад 10.1 2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ігриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетамід 7 Ф н
Ме
М Е ром о не і
Ооші5- СН,
І
6)
Виходячи з ІпіЗ3.6 і Іп10.11, приклад 10.1 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 01.32. "Н-ЯМР (З0ОМГц, ДМСО-ав): 6 (м.д.|- 3.16 (5, ЗН), 3.72 (5, 2Н), 3.96 (5, ЗН), 6.98 - 7.08 (т,
Зо 1Н), 7.19 (а, 1Н), 7.37 - 7.47 (т, 2Н), 7.52 (аа, 1Н), 7.61 - 7.79 (т, 5Н), 7.93 (ад, 1Н), 8.48 (9, 1), 8.59 (5, 1Н), 9.11 (а, 1Н), 10.31 (5, 1Н).
Приклад 11.1
М-(2,4-дифторбензил)-4-(2-Ц2-метокси-4--(метилсульфоніл)феніл|аміно/1,2,4Ігриазоло|1,5- а|піридин-6б-іл)бензамід
5-4 нм М вот
Е
О-5-ОН, (в)
Виходячи з Іпі5.7 і Іп10.11, приклад 11.1 одержували аналогічно до методики одержання прикладу 1.27. "Н-ЯМР (400М Гц, ДМСО- дв): б |м.д.1 - 3.20 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), 4.51 (д, 2Н), 7.07 (ї, 1Н), 7.23
Б (Б 1Н), 7.40 - 7.50 (т, 2Н), 7.56 (й, 1Н), 7.75 (д, 1Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 (т, ЗН), 8.52 (а, 1Н), 8.69 (5, 1Н), 9.11 (ї, 1Н), 9.31 (5, 1Н).
Наступні приклади одержували аналогічно до методик, що описані вище:
При- Назва 1Н ЯМР Структура М клад
Мо
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 568.6 клад | ацетиліаміно)феніл)(1,2,4|три-| (м.д.| - 3.28 (5, ЗН), 3.39 - 3.53 - у 12.01) азоло|1,5-а|піридин-2- (т, 4Н), 3.68 (5, 2Н), 3.95 (5, ЗН), А. р ілІаміно)-З-метокси-М-(2- 7.12- 7.22 (т, 2Н), вим о метоксіетил)бензамід 7.33 - 7.43 (т, 2Н), 7.50 - 7.58) си (т, 2), 7.67 (9, 1Н), 7.74 (Д1
АН), 7.94 (да, 1Н), 8.30 (5, 1Н), Й 8.34 (й, 1н), 8.42 (1. 1Н), ой ит он 9.14 (й, 1), 10.32 (5, 1Н). н з
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - н 538.6 клад | ацетиліаміно)феніл)|1,2,4Ітри-| (м. д.| - 2.99 (5, 6Н), 3.68 (5, 2Н), -- 12.02| азоло|1,5-а|піридин-2- 3.91 (5, ЗН), 7.01 - 7.11 (т, 2Н), А, И; іл)Іаміно)-3-метокси-М, М- 7.12 - 7.22 (т, 2Н), 7.31 - 7.43 нм м о диметилбензамід (т, 2Н), 7.66 (0, 1Н), 7.69 - 7.80|Ї о (т, 4Н), 7.93 (да, 1), 8.20 (8,72 1Н), 8.32 (а, 1н), 9.11 (а, 1н), й 10.30 (5, 1Н). сн о М З м,
При- | 4-16-(4-(4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - я 616.7 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.) - 3.04 (5, ЗН), 3.39 (І, 2Н), --І 12.03| П1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин- | 3.62 - 3.74 (т, 4Н), 3.95 (5, ЗН), А. й; 2-іл|аміно)-3-метокси-М-(2- 7.16 (5 2Н), 7.38 (ад, 2Н), 7.48 - нм м о (метилсульфоніл)етил)| 7.57 (т, 2Н), 7.63 - 7.80 (т, 5Н), ;0 бензамід 7.94 (дд, 1Н), 8.28 - 8.41 (т, 2), 79 8.61 (ї, 1Н), 9.13 (5, 1Н), 10.30 оо Й (5, 1Н). М о а чен,
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - 510.5 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.) - 3.68 (5, 2Н), 3.94 (5, ЗН), - І 12.04 (1,2,4)Ігриазоло|1,5-а|піридин- | 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7.23 (рг. 5., А. ; 2-іл|вміно)-3-метоксибензамід | 1Н), 7.38 (ад, 2Н), 7.51 - 7.61 (т, НМ М (в) 2Н), 7.64 - 7.80 (т, 5Н), 7.88 (Бг. о 5., 1Н), 7.95 (йд, 1Нн), 8.28 - 8.38|. че (т, 2Н), 9.16 (5, 1Н), 10.32 (5, Е 1н). (в) Мн,
При- | М-(2-фторетил)-4-1(16-(4-((4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 556.6 клад | фторфеніл)ацетилі|- Ім.д.| - 3.50 - 3.58 (т, 1Н), 3.61 - І-І 12.05| аміно)феніл)|1,2,41- (д, 1Нн), 3.68 (5, 2Н), 3.95 (в, ЗН), А и триазоло!|1,5-а|піридин-2- 4.49 (ї, 1Н), 4.61 (ї, 1Н), 7.17 (її, в м о іл|Іаміно)-3-метоксибензамід 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.50 - 7.61 (т, вот 2Н), 7.64 - 7.81 (т, 5Н), 7.95 (да, в 1Н), 8.29 - 8.40 (т, 2Н), 8.59 (ї, 1Н), 9.15 (5, 1Н), 10.32 (5, 1Н). оби
При- | М-етил-4-Т6-(4-((4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - н 552.6 клад | фторфеніл)ацетил| Ім.д.) - 1.13 (її, ЗН), 2.95 (5, ЗН), --- 12.06| аміно)феніл)- 3.35 - 3.49 (т, 2Н), 3.68 (5, 2Н), А Й;
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 3.91 (5, ЗН), 6.99 - 7.09 (т, 2Н), нм м (в) 2-іл|вміно)-3-метокси-М- 7.16 (, 2Н), 7.38 (9, 2Н), 7.66|Ї о метилбензамід (д, тн), 7.69 - 7.81 (т, 4Н), 7.93| 712 З (а9, 1н), 8.22 (5, 1Н), 8.31 (й, Е 1Н), 9.12 (5, 1Н), 10.91 (5, 1Н). ра (в) М сн, сн,
При- | М-(2,2-дифторетил)-4-41|6-(4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - я 574.6 клад | «(4-фторфеніл)- Ім.д.1 - 3.68 (5, 4Н), 3.95 (5, ЗН), --І 12.07 | ацетилІіаміно)феніл)- 5.95 - 6.30 (т, 1), 7.12 - 7.21 А и
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | (т, 2Н), 7.32 - 7.42 (т, 2Н), 7.50 нм м (в) 2-іл|вміно)-З-метоксибензамід | - 7.62 (т, 2Н), 7.65 - 7.80 (т, 0
БН), 7.95 (а, 1Н), 8.34. - 8.41 (т,| С 2Н), 8.74 (й 1), 9.15 (й, 1Нн), Е 10.32 (5, 1Н). Й о ей
Е
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б шо ц 595.7 клад | 416-(4-1(4-фторфеніл)- Ім.д.І - 1.90 - 2.33 (т, 6Н), 2.38 - -К-І 12.08| ацетиліаміно)феніл)- 2.48 (т, 2Н), 2.91 - 3.04 (т, ЗН), А. Й
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 3.65 - 3.70 (т, 2Н), 3.91 (в, ЗН), нм м о 2-іл|Іаміно)-3-метокси-М- 6.99 - 7.08 (т, 2Н), 7.12 - 7.22 Йо йе метилбензамід (т, 2Н), 7.36 - 7.44 (т, 2Н), 7.66| 752 (й, 1), 7.73 (а, 4Н), 7.93 (аа, сн Е 1Н), 8.21 - 8.26 (т, 1Н), 8.23 (5, ГИ 1Н), 8.31 (й, 1Н), 9.12 (й, 1Н), об зни, 10.32 (5, 1Н). пн,
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б п- н 606.6 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.) У 3.11 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), -- 12.091 1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин- | 3.93 (5, ЗН), 4.26 - 4.40 (т, 2Н), А. Я 2-іл|вміно)-3-метокси-М- 7.06 - 7.12 (т, 2Н), 7.12 - 7.20 нм м о метил-М-(2,2,2- (т, 2Н), 7.35 - 7.41 (т, 2Н), 7.64| о З трифторетил)бензамід - 7.89 (т, 1), 7.69 - 7.78 (ту
АН), 7.94 (да, 1Н), 8.29 (5, 1Н), Й 8.36 (а, 1Н), 9.07 - 9.16 (т, 1Н), Е 10.30 (5, 1Н). о УК, сн в
При- | М-(2-(диметиламіно)етил|-4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б -- й 581.6 клад | 416-(4-1(4-фторфеніл)- Ім.д.1 - 2.23 (5, 6Н), 2.46 ді, 2Н), - 12.10| ацетиліаміно)феніл)- 3.35 - 3.41 (д, 2Н), 3.68 (5, 2Н), А я
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|Іпіридин- | 3.95 (5, ЗН), 7.16 (ї, 2Н), 7.38 нм м о 2-іл|вміно)-3-метоксибензамід | (ай, 2Н), 7.48 - 7.56 (т, 2Н), 7.67|. 0 й (а, тн), 7.69 - 7.79 (т, 4Н), 7.94| 75 (ад, 1Н), 8.25 - 8.32 (т, 2Н), 8.34 сн, Й то 9.13 (5, 1Н), 10.30 (в, о утио
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - 570.6 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.| - 1.83 - 2.02 (т, 2Н), 3.34 - --І 12.11 1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- ) 3.43 (т, 2Н), 3.68 (з, 2Н), 3.95 ри М 2-іл|вміно)-М-(З-фторпропіл)- | (5, ЗН), 4.47 (ї, 1Н), 4.59 (ї, 1Н), нм зе о
З-метоксибензамід 7.16 (її, 2Н), 7.38 (ай, 2Н), 7.50 - о 7.56 (т, 2Н), 7.67 (й, 1Н), 7.74| но" (а, 4Н), 7.94 (да, чн), 8.28 (5, Е 1Н), 8.34 (й, тн), 8.42 (ї, 1Н), 9.13 (а, 1Н), 10.30 (5, 1Н). о ут
При- |. М-І4-(2-ЩТ5-фтор-2-метокси-4- | "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йдв): б - у 563.6 клад | (метилсульфоніл)- Ім.д.І- 3.21 - 3.27 (т, ЗН), 3.64 -- 12.12| феніл|аміно31,2,4|- (5, 2Н), 3.91 (з, ЗН), 7.08 - 7.17 А. у; триазоло|1,5-а|піридин-6- (т, 2Н), 7.22 (а, 1), 7.34 (аа, нм М о іл)уфеніл|-2-(4- 2Н), 7.63 - 7.79 (т, 5Н), 7.95 (аа, ;о фторфеніл)ацетамід 1Н), 8.42 (й, 1Н), 9.06 (в, 1), Ме 9.17 (5, 1Н), 10.28 (5, 1Н). Е й ошв5щ-о
І сн,
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ч2- "НА-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йв): б - и 529.6 клад | метокси-4--«метил- Ім.д.1- 2.71 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), -- 12.13 сульфініл)фенілІаміно/1,2,4|т | 3.93 (5, ЗН), 7.07 - 7.17 (т, 2Н), А. й риазоло!|1,5-а|піридин-6- 7.21 - 7.40 (т, 4Н), 7.59 - 7.77 нм М (в) іл)/феніл|ацетамід (т, 5Н), 7.89 (й, тн), 8.33 (5, ;0 1Н), 8.41 (а, 18), 9.09 (а, 1Ну 10.28 (5, 1Н). Е о? жен,
При- |. М-І4-(2-ЩТ5-фтор-2-метокси-4- | "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-йдв): б - у 547.6 клад | (метилсульфініл)- Ім.д.1- 2.79 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), -- 12.14| феніл|амінод1,2.41|- 3.92 (5, ЗН), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), А й триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)- | 7.23 (а, 1Н), 7.29 - 7.А1 (т, 2Н), нм м (в) феніл|-2-(4- 7.61 - 7.76 (т, 5Н), 7.93 (09, 1НУ| осо фторфеніл)ацетамід 8.32 (й, 1Н), 8.72 (5, 1Н), 9.14 (а,| чо 1Н), 10.28 (5, 1Н). Е Е от сн,
При- | М-(4-(2-Ц4-(трет-бутил- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - 602.7 клад | сульфамоїл)-2- Ім.д.) - 1.14 (5, 9Н), 3.68 (5, 2Н), --І 12.15| метоксифеніл|аміно)1,2,4Ітри | 3.95 (5, ЗН), 7.10 - 7.21 (т, ЗН), А, Й азоло|1,5-а|піридин-6- 7.29 - 7.А8 (т, АН), 7.64 (й, 1Нн), нм ТМ о ілуфеніл|-2-(4- 7.68 - 7.80 (т, 4Н), 7.89 - 7.98 о фторфеніл)ацетамід (т, 1), 8.35 (5, 1Н), 8.73 (9,| с 1Н), 9.00 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н). Е опето
НМ СН, "Кох
При- | М-(4-2-((4-Четил(1-гідрокси-2- | "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): б -- й 596.7 клад | метилпропан-2- Ім.д.1- 0.82 (Її, ЗН), 1.01 (Бк. 5., - 12.16 іл)іаміно|метил)-2- 6Н), 2.60 (г. 5., 2Н), 3.27 (5, 2Н), А у; метоксифеніл)аміно|(1,2,4Ітри | 3.64 (з, 4Н), 3.83 (5, ЗН), 4.25 нм м о азоло|1,5-а|піридин-6- (рг. 5., 1Н), 6.92 (бе. 5., 1Н), 7.02), си й ілуфеніл)-2-(4- (ре. 5., 1), 7.13 (6 2Н), 7.34 (ад, фторфеніл)ацетамід 2), 7.57 (а, 1Н), 7.62 - 7.76 (т, сн, Е 4Н), 7.79 - 7.92 (т, 2Н), 8.06 (бг. й 5., 1Н), 9.04 (5, 1Н), 10.28 (в, 1н). и
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-14-(2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): б - ц 525.6 клад | гідроксипропан-2-іл)-2- Ім.д.: 1.41 (5, 6Н), 3.61 - 3.68 -- 12.17 | метоксифеніл|аміно)1,2,4Ітри | (т, 2Н), 3.85 (5, ЗН), 4.89 (5, 1Н), А. ;й азоло|1,5-а|піридин-6- 6.98 (ад, 1), 7.09 - 7.16 (т, ЗН), нм о іл)/феніл|ацетамід 7.30 - 7.37 (т, 2Н), 7.57 (й, 1Н),| си й 7.64 - 7.74 (т, 4Н), 7.83 (5,1 7 7.86 (йд, 1), 8.05 (4, 1Н), 9.03 Й (й, 1Н), 10.25 (5, 1Н). не (дон
При- | М-(4-2-((2,4-диметоксифеніл) | "-!Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв): б - ц 497.5 клад | аміно|(/1,2,4|Ігриазоло|1,5- Ім.д.І - 3.67 (5, 2Н), 3.75 (в, ЗН), -- 12.18 а|піридин-б-ілуфеніл)-2-(4- 3.84 (5, ЗН), 6.54 (й4й, 1Н), 6.64 А фторфеніл)ацетамід (д, 1), 7.11 - 7.20 (т, 2Н), 7.91 - що М о 7.41 (т, 2Н), 7.51 - 7.80 (т, 1Н), а 7.66 - 7.77 (т, 4Н), 7.80 (5,1) 7 я 7.87 (ад, тн), 7.96 (а, 1н), 9.03 (й, 1Н), 10.30 (5, 1Н). о. о
Не
При- | З-етоксі-М-етил-4-116-(4-((4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): б - й 266.6 клад | фторфеніл)ацетилі- Ім.д.) - 1.12 (ї, ЗН), 1.43 (ї, ЗН), -- 12.19| аміно)феніл)|1,2,41- 2.94 (5, ЗН), 3.35 - 3.49 (т, 1Н), Ак До триазоло|1,5-а|піридин-2- 3.68 (5, 2Н), 4.17 (а, 2Н), 6.98 - нм о іл|Іаміно)-М-метилбензамід 7.08 (т, 2Н), 7.11 - 7.22 (т, 2), ско З 7.34 - 7.АЗ (т, 2Н), 7.65 (й, 1Нн), 7.89 - 7.79 (т, АН), 7.94 (ад, 1Н), Й 8.11 (з, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 9.12 (а, ко 1Н), 10.31 (5, 1Н). м ше сн,
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-3- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 595.7 клад | етокси-4-1(6-(4-((4- Ім.д.) - 1.46 (її, ЗН), 2.21 (5, 6Н), --- 12.20| фторфеніл)ацетил|амінохфені | 2.43 (ї, 2Н), 3.37 (а, 2Н), 3.68 (ад, А. Й; л)І1,2,4|триазоло|1,5- 2Н), 4.20 (д, 2), 7.16 (ї, 2Н), щ м о а|Іпіридин-2-іл|Іаміно)бензамід | 7.38 (ай, 2Н), 7.48 - 7.54 (т, 2Н), | ско 7.67 (д, 1Н), 7.70 - 7.81 (т, 4Н), Я 7.95 (ад, 1н), 8.17 (5, 1Н), 8.26 сте (ї, 1н), 8.34 (й, 1Н), 9.11 - 9.16 оби он т, 1Н), 10.31 (5, 1Н). Н Й
При- | 4-16-(4-(4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 684.7 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.| - 3.05 (5, ЗН), 3.39 (і, ?Н), - І-І 12.21 1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- | 3.63 - 3.76 (т, АН), 4.92 (а, 2Н), А К 2-іл|аміно)-М-(2- 7.16 (5 2Н), 7.38 (99, 2Н), 7.60 - Ж ю І (метилсульфоніл)етил|-3- 7.79 (т, 7Н), 7.96 (й, 1Н), 8.301 є (2,2,2-трифтор- (5, 1Н), 8.39 (й, 1Н), 8.62 (ї, 1Н), |» Е етокси)бензамід 9.14 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н). би о 7 ен,
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 650.6 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.1 У 1.33 (5, 6Н), 3.54 (а, 2Н), --І- 12.22 (1,2,4)|)гриазоло|1,5-а|піридин- | 3.68 (5, 2Н), 4.89 - 5.01 (т, ЗН), А Й) 2-іл|аміно)-М-(1-гідрокси-2- 7.11. - 7.21 (т, 2Н), 7.35 - 7.41). ня о метилпропан-2-іл)-3-(2,2,2- (т, ЗН), 7.56 - 7.61 (т, 2Н), 7.68 Ше трифторетокси)бензамід (д, 1), 7.70 - 7.79 (т, 4Н), 7.95 Е (д9, 1Н), 8.19 (5, 1Н), 8.34 (й, нс сн, 1Н), 9.13 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н). о «сн
Н
При--| М-(2--(диметиламіно)етил|-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - цН 649.6 клад | 416-(4-1(4-фторфеніл)- Ім.д.| У 2.21 (5, 6Н), 2.44 (ї, 2Н), --І 12.23| ацетилІіаміно)феніл)- 3.38 (д, 2Н), 3.68 (з, 2Н), 4.92 (д, А. ИЙ
І1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 2Н), 7.09 - 7.24 (т, 2Н), 7.38 (ай, в. вм о 2-іл|аміно)-3-(2,2,2-трифтор- | 2Н), 7.58 - 7.84 (т, 7Н), 7.95 (аа, Мо етокси)бензамід 1Н), 8.22 - 8.33 (т, 2Н), 8.37 (й, я 1Н), 9.14 (й, 1Н), 10.31 (5, 1Н). з (в) Мен,
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Щ4- "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йдв): б -- и 597.6 клад | (метилсульфініл)-2-(2,2,2- Ім.д.1- 2.72 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), --У- 12.24| трифтор- 4.95 (а, 2Н), 7.07 - 7.17 (т, 2Н), А "Й етокси)феніл|аміно/1,2,4)гтриа| 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.47 (9,1, нм о золо(1,5-а|піридин-6- 7.61 - 7.76 (т, 5Н), 7.92 (ад, 1Нн), Ж да іл)/феніл|ацетамід 8.29 (5, 1Н), 8.43 (й, 1Н), 9.10 (з, 1Н), 10.28 (5, 1Н). Й об жов,
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 564.5 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.|1- 3.64 (5, 2Н), 7.09 - 7.17 - КІ 12.25 1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- | (т, 2Н), 7.30 - 7.41 (т, ЗН), 7.64 А. Й 2-іл|аміно)-3-(трифтор- - 7.76 (т, 5Н), 7.83 (рг. 5, 1Н), нм о метокси)бензамід 7.88 (аа, 1), 7.93 (ад, 1Н), 7.98| ко да; (бг. в., 1Н), 8.48 (9, 1Н), 911 (9 1Н), 9.70 (5, 1Н), 10.30 (5, 1Н). Й Й (о) Мн.
При- | М-І4-(2-Ч2-(дифторметокси)-4-| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв): б - 609.6 клад | (пропан-2- Ім.д.) - 1.18 (а, 6Н), 3.35 - 3.47 -ІКІ 12.26| ілсульфоніл)феніл|аміно/1,2, | (т, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), А й 4|триазоло|1,5-а|піридин-6- 7.27 (5 1Нн), 7.38 (ад, 2Н), 7.60 нм" м о іл)феніл|-2-(4- (5, 1Н), 7.68 - 7.81 (т, 6Н), 7.98|.-.. фторфеніл)ацетамід (ад, тн), 8.68 (а, 1Н), 9.15 (5, ва 1Н), 9.51 (5, 1Н), 10.91 (5, 1Н). Е ( | Е
Ошеу СН го сн,
При- | М-І4-(2-Ч2-(дифторметокси)-4-| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв): б - и 521.5 клад | фторфеніл|аміно1,2,4Щгри- Ім.д.) - 3.67 (5, 2Н), 7.01 (5, 1Н), --І 12.27| азоло|1,5-а|піридин-6- 7.11 - 7.18 (т, АН), 7.20 (1Н, Ю, А. Ді ілуфеніл|-2-(4- 7.34. - 7.4З (т, 2Н), 7.62 (да, 1Н), нм м (в фторфеніл)ацетамід 7.68 - 7.78 (т, 4Н), 7.90 (09,1), в ооо 8.17 - 8.28 (т, 1), 8.705,1) СГ 9.06 (а, 1Н), 10.29 (5, 1Н). Е й
Е
При- | 4-16-(4-(4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - н 494.5 клад | ацетилІіаміно)феніл)- Ім.д.1 - 2.36 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), -- 12.281 (1,2,4)|Ігриазоло|1,5-а|піридин- ) 7.12 - 7.23 (т, ЗН), 7.34 - 7.43 А. и; 2-іл|вміно)-З-метилбензамід (т, 2Н), 7.64 (й, 1Н), 7.68 - 7.84 Нм м о (т, 7Н), 7.92 (да, 1Н), 8.14 (ді) не 1Н), 8.74 (5, 1Н), 9.10 (а, 1Н), 10.91 (5, 1Н). Е (в) мн,
При- | 4-16-(4-((4-фторфеніл)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б -- н 576.6 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д.) - 2.38 (5, ЗН), 3.65 - 3.72 -- 12.29| П1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин- | (т, 2Н), 3.99 - 4.15 (т, 2Н), 7.11 А 2-іл|вміно)-З-метил-М-(2,2,2- | - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (а9, 2Н), 7.65 Що М о трифторетил)бензамід (д, тн), 7.69 - 7.80 (т, 6Н), 7.93|Й не (а9, 1н), 8.21 (а, тн), 8.82 (5, я 1Н), 8.88 (ї, 1Н), 9.11 (5, 1Н), 10.32 (5, 1Н). в о те,
При- | М-(2-фторетил)-4-1(16-(4-((4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - н 540.6 клад | фторфеніл)ацетилі|- Ім.д.) У 2.37 (5, ЗН), 3.52 (9, 1Н), - І 12.30| аміно)феніл)|1,2,41- 3.59 (ад, 1Н), 3.68 (5, 2Н), 4.48 (ї, А и; триазоло|1,5-а|піридин-2- 1Н), 4.60 (її, 1), 7.16 (її, 2Н), нм М (в) іл|Іаміно)-3-метилбензамід 7.38 (да, 2гНн), 7.64 (а, 1Н), 7.68 -| с 7.80 (т, 6Н), 7.92 (а, 1), ВА (д, 1н), 8.48 (ї, 1Н), 8.73 (5, 1Н), Е 9.09 (5, 1Н), 10.29 (5, 1Н). о й
При- | 4-16-(4-(4-фторфеніл)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б по 522.6 клад | ацетиліаміно)феніл)- Ім.д. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- --І 12.31 1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- | дв): а (м.д.|- 2.31 (5, ЗН), 2.94 (5, А. М 2-іл|двміно)-М,М, 3- ЄН), 3.64 (5, 2Н), 7.09 - 7.16 (т, нм М о триметилбензамід 2Н), 7.18 - 7.24 (т, 2Н), 7.30 -| цс 7.38 (т, 2Н), 7.58 (9, 1Н), 7.64-| "7 7.74 (т, АН), 7.86 (да, 1Н), 8.00 - Е 8.07 (т, 1Н), 8.63 (в, 1Н), 8.95 - 9.07 (т, 1Н), 10.25 (5, 1Н). ой ци У й
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ч2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох н 529.6 клад | метил-4--метил- Ім.д.) - 2.43 (5, ЗН), 3.15 (5, ЗН), --І 12.32| сульфоніл)феніл|аміноМ1,2,4| ) 3.68 (5, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 7.31 - А. Й; триазоло|1,5-а|піридин-6- 7.43 (т, 2Н), 7.65 - 7.82 (т, 7Н), нм м (в) іл)/феніл|ацетамід 7.95 (ад, 1н), 8.37 (й, 1Н), 9.03 не (5, 1Н), 9.12 (й, 1), 10.32 (5, 1н). Е шо (в)
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ч2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - н 513.6 клад | метил-4--метил- Ім.д.) У 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), - КІ 12.33| сульфініл)феніл|аміно)- 3.67 (5, 2Н), 7.12 - 7.22 (т, 2Н), А. Й;
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 7.33 - 7.42 (т, 2Н), 7.47 - 7.54 нм м (в) б-іл)феніліацетамід (т, 2Н), 7.63 (й, 1Н), 7.68 - 7.79| н.с (т, 4Н), 7.91 (да, 1Н), 8.19 - 8.26 (т, ІН), 8.81 (5, 1Н), 9.08 (й, Е 1Н), 10.31 (5, 1Н). ! 07 чен,
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-14-(2-(2- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - ц 544.6 клад | метил-4-Кметил- Ім.д.) У 2.27 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), -- 12.34| сульфоніл)аміно|феніл)- 3.67 (5, 2Н), 7.01 - 7.08 (т, 2Н), А ИЙ аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5- 7.16 (5 2), 7.38 (да, 2Н), 7.55 в м о а|піридин-б-іл|феніл)ацетамід | (а, 1Н), 7.71 (5, 4Н), 7.77 (4,1, с 7.85 (ад, тн), 8.49 (з, 1Н), 9.00 в (д, тн), 9.40 (ре. 5., 1Н), 10.28 (5, о 1н). ще
К сн,
При- | 2-(4-фторфеніл)-М-(4-2-(4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - я 481.5 клад | метокси-2-метил- Ім.д.І - 2.24 (5, ЗН), 3.67 (5, 2Н), - І 12.35| феніл)аміно)(1,2,41- 3.73 (5, ЗН), 6.75 (да, 1Нн), 6.79 А. И; триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)- | (а, 1Н), 7.09 - 7.21 (т, 2Н), 7.32 - нм М о феніл)ацетамід 7.43 (т, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 1). пс З 7.55 (д, 1), 7.70 (5, 4Н), 7.82 (да, 1Н), 8.33 (5, 1Н), 8.97 (й, й 1Н), 10.30 (5, 1Н). о сн.
При- | М-(4-(2-14-(диметиламіно)-2- | "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв): б пох н 494.6 клад | метилфеніл|аміноН1,2,4|три- | |м.д.| У 2.21 (5, ЗН), 2.85 (5, 6Н), -- 12.36| азоло|1,5-а|Іпіридин-6- 3.67 (5, 2Н), 6.53 - 6.63 (т, 2Н), А Ж ілуфеніл|-2-(4- 7.11 - 7.21 (т, 2Н), 7.33 - 7.42 нм м (в) фторфеніл)ацетамід (т, ЗН), 7.47 (ад, 1), 7.69 (50) не
АН), 7.80 (аа, 1Н), 8.17 (5, 1Н), 8.93 (й, 1Н), 10.28 (5, 1Н). й ще сн,
При- | М-етил-5-1(6-(4-((4- "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-й5): б - й 523.6 клад | фторфеніл)ацетил| Ім.д.1- 1.09 (ї, ЗН), 2.37 (5, ЗН), -- 12.37 | аміно)феніл)- 3.19 - 3.35 (т, 2Н), 3.64 (5, 2Н), А И;
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 нм м о 2-іл|аміно)-4-метилпіридин-2- | (т, 2Н), 7.61 (й, 1Н), 7.64 - 7.75) сх зх да; карбоксамід (т, 4Н), 7.82 (5, 1Н), 7.89 (аа, І 1Н), 8.56 ( 1Н), 9.03 (й, тн), й" Й 9.09 (в, 1Н), 9.19 (5, 1Н), 10.27 ра (5, 1Н). 97 ТМ Тон
При- | 5-16-(4-(4-фторфеніл)- "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йдв): б - н 577.5 клад | ацетиліаміно)феніл)|1,2,4Ітри-| (м.д.|1- 2.39 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), - І 12.38| азоло|1,5-а|піридин-2- 3.94 - 4.15 (т, 2Н), 7.07 - 7.19 А. й; іл|аміно)-4-метил-М-(2,2,2- (т, 2Н), 7.28 - 7.38 (т, 2Н), 7.63 НМ М о трифторетил)піридин-2- (а, 1Н), 7.65 - 7.75 (т, 4Н), 7.86 -| нс карбоксамід 7.94 (т, 2Н), 9.02 - 9.12 (т, 2Н), Ї 7з 9.18 (5, 1Н), 9.27 (в, 1Н), 10.28 Р Е (5, 1Н). є
При- | М-(4-(2-2-фтор-4-(метил- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ш- 533.6 клад | сульфоніл)феніл|- Ім.д.) У 3.22 (5, ЗН), 3.68 (5, 2Н), --І- 12.39| аміно31,2,4|)гриазоло|1,5- 7.11 - 7.22 (т, 2Н), 7.33 - 7.43 А АЙ аІпіридин-6б-іл)феніл|-2-(4- (т, 2Н), 7.69 - 7.81 (т, 7Н), 7.97 нм М о фторфеніл)ацетамід (ад, 1Н), 8.60 (5 1), 9.15 (ад є 1Н), 9.98 (5, 1Н), 10.32 (5, 1Н).
Е
Оу тсв, в)
При- | 2-(4-фтор-З-метилфеніл)-М-І(4-| "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йдв): б - н 559.6 клад | (2-Ч2-метокси-4-(метил- Ім.д.Ле 2.22 (8, ЗН), 3.18 (5, ЗН), - І-І 12.40| сульфоніл)феніл|- 3.62 (5, 2Н), 3.99 (в, ЗН), 7.04 - що 7 ) аміно) 1,2,4Ітриазоло|1,5- 7.12 (т, 1Н), 7.14 - 7.20 (т, 1Н), о сн, а|Іпіридин-б-ілуфеніл|ацетамід | 7.23 (й, 1), 7.45 (0, 1), 7.54| но" (аа, 1Н), 7.65 - 7.79 (т, 5Н), 7.95 Іо Е (да, 1), 8.51 (й, тн), 8.62 (5, де 1Н), 9.13 (й, 1Н), 10.26 (5, 1Н). її й
При- | 2-(4-хлорфеніл)-М-І4-(2-Ц2- "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йдв): б - н 562.0 клад | метокси-4--«метил- Ім.д.1- 3.16 (5, ЗН), 3.65 (5, 2Н), -- 12.А41| сульфоніл)феніл|аміноу1,2,4) | 3.95 (5, ЗН), 7.29 - 7.40 (т, АН), А. , триазоло|1,5-а|піридин-6- 7.42 (д, 1), 7.53 (5, 1Н), 7.61 - нм о іл)/феніл|ацетамід 7.80 (т, 5Н), 7.93 (д9, 1Н), 8.48), 229 да; (а, 1н), 8.62 (5, 1), ЗЛІ (Я ЯН Я 10.29 (5, 1Н).
Оош8в- сн, о
При- | М-(4-(2-Ч2-метокси-4-(метил- | "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): б - ц 527.6 клад | сульфоніл)феніл|- Ім.д.1- 3.16 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), --КІ 12.42| аміноХ1,2,4|Ігриазоло|1,5- 3.95 (з, ЗН), 7.17 - 7.35 (т, 5Н), А а|піридин-б-ілуфеніл/|-2- 7.42 (й, 1), 7.51 (да, 1Н), 7.62 - нм о фенілацетамід 7.78 (т, 5Н), 7.93 (д9, 1Н), 8.48), 229 У (д, 1н), 8.62 (5, 1Н), 911 (551) 10.28 (5, 1Н).
Оощв- сн,
ІЇ о
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 510.5 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 3.94 (5, ЗН), 4.49 (9, 2Н), -к-АКУ 12.43 азоло|1,5-а|піридин-2- 7.09 - 7.20 (т, 6Н), 7.23 (Бк. 5., А А М іл)аміно|-3-метоксибензамід 1Н), 7.38 (9, 2Н), 7.52 - 7.61 (т, Що М 2), 7.72 (й, 1), 7.88 (Бе. 5., ;0 Її в; 1Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 -| 79 8.08 (т, ЗН), 8.32 - 8.39 (т, 2Н), Е 9.15 (, 1Н), 9.32 (а, 1Н). (в) Мн,
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 568.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 3.28 (5, ЗН), 3.39 - 3.51 кН 12.44| азоло|1,5-а|піридин-2- (т, 4Н), 3.95 (5, ЗН), 4.49 (а, Ай М іл)аміно|-3-метокси-М-(2- 2), 7.17 ( 2Н), 7.38 (да, 2н), нм м метоксіетил)бензамід 7.50 - 7.59 (т, 2Н), 7.72 (й, 1), ;0 5 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.10) 752 (т, ЗН), 8.91 - 8.40 (т, 2Н), 8.43 Й (, 1), 9.15 (її, 1Н), 9.31 (5, 1Н). о о а чен,
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б п- о 556.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 3.49 - 3.68 (т, 2Н), 3.95 -АКУХ 12.45| азоло|1,5-а|піридин-2- (5, ЗН), 4.49 (й, ЗН), 4.61 (й, 1), А я М іл)аміно|-М-(2-фторетил)-3- 7.16 ( 2Н), 7.32 - 7.45 (т, 2Н), нм М метоксибензамід 7.50 - 7.63 (т, 2Н), 7.72 (й, 1), ро є 7.89 - 7.99 (т, 2Н), 7.98 - 8.11| с (т, ЗН), 8.32 - 8.44 (т, 2Н), 8.54 ій - 8.68 (т, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.31 (5, 1Н). о ай
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох (в) 538.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 2.99 (5, 6Н), 3.92 (5, ЗН), -к-АКУНХ 12.46| азоло|1,5-а|піридин-2- 4.49 (а, 2Н), 7.04 - 7.10 (т, 2Н), А Й М іл)аміно|-3-метокси-М, М- 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.38 (аа, 2Н), НМ м диметилбензамід 7.66 - 7.74 (т, 1Н), 7.89 - 7.97 Йо 5 (т, 2Н), 7.97 - 8.07 (т, ЗН), 8.27| 79 (5, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 9.13 (й, 1), Е 9.25 - 9.91 (т, 1Н). обчить у,
При- | М-(2,2-дифторетил)-4-Ї(6-44- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б п- (в) 574.6 клад | К(4-фторбензил)карбамо- Ім.д.) - 3.60 - 3.76 (т, 2Н), 3.96 -к-УХ 12.47 | тл|Іфеніл/1,2,4|Ітриазоло|1,5- )/ (з, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 5.96 - 6.29 А й; М а|Іпіридин-2-іл)аміно|-3- (т, 1Н), 7.13 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 нм М метоксибензамід (да, 2Н), 7.54 - 7.62 (т, 2Н), 7.73 ;0 о; (а, 1), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 -| мс 8.08 (т, ЗН), 8.38 (й, 1Н), 8.42 Е (5, 1Н), 8.74 (ї, 1Н), 9.15 (1, 1), 9.31 (й, тн). о а
Р
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б т (в) 581.6 клад | (6-4-(4-фторбензил)- Ім.д.) - 2.29 (5, 6Н), 2.52 - 2.58 --У 12.48| карбамоїл|феніл3у1,2,АІгри- (т, 5Н), 3.41 (а, ЗН), 3.95 (5, А й; М азоло!|1,5-а|піридин-2- ЗН), 4.49 (а, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, нм М іл)аміно|-3-метоксибензамід 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.50 - 7.58 (т, ;0 їв; 2Н), 7.72 (9, 1), 7.91 - 7.99 (т,| че 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.32 - сн Е 8.40 (т, ЗН), 9.16 (ї, 1Н), 9.31 (а, І 1Н). о Мен,
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б т (в) 595.7 клад | (6-4-(4-фторбензил)- Ім.д.) - 1.87 - 2.91 (т, ЄН), 2.39 - -- 12.49| карбамоїл|фенілу1,2,4|Ітри- | 2.48 (т, 2Н), 2.98 (5, ЗН), 3.91 А і азоло!|1,5-а|піридин-2-іл)- (5, ЗН), 4.49 (й, 2Н), 7.01 - 7.08 ню м аміно|-З-метокси-М-метил- (т, 2Н), 712 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 о бензамід (аа, 2Нн), 7.70 (а, 1Н), 7.90 - 7.97| " Я (т, 2Н), 7.98 - 8.06 (т, ЗН), 8.26 сн (5, 1Н), 8.32 (й, 1Н), 9.13 (ї, 1Н), м 9.28 (4, 1Н). ас сн.
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох (в) 570.6 клад | карбамоїл|феніл3у1,2,4Ігри- Ім.д.| У 1.84 - 2.01 (т, 2Н), 3.34 - -- У 12.50 азоло|1,5-а|піридин-2- 3.42 (т, 2Н), 3.95 (5, ЗН), 4.43 - А. и й іл)аміно|-М-(З-фторпропіл)-3- | 4.53 (т, ЗН), 4.59 (ї, 1Н), 7.16 (ї, пи метоксибензамід 2Н), 7.38 (аа, 2Н), 7.51 - 7.57 (т, дет 2Н), 7.72 (а, 1Н), 7.91 - 7.97 (т, Я 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.52 - 8.37 (т, 2Н), 8.42 (ї, 1Н), 9.14 (ї, ие 1н), 9.30 (а, 1). Н
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц2- "НАЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв): б п- (в) 529.6 клад | метокси-4--метилсульфініл)- | (м.д.|- 2.72 (5, ЗН), 3.93 (5, ЗН), --У 12.51| феніліаміно)1,2,4)три- 4.45 (а, 2Н), 7.05 - 7.19 (т, 2Н), А й М азоло!|1,5-а|піридин-6-іл) 7.22. - 7.40 (т, АН), 7.68 (й, 1), нм м бензамід 7.85 - 8.05 (т, 5Н), 8.35 - 8.47 що 9 (т, 2Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.26 (5,1Н).| "7 я о? жсн,
При- | 4-(2-Ч4-(трет-бутил- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в; 602.7 клад | сульфамоїл)-2- Ім.д.) - 1.14 (5, 9Н), 3.95 (5, ЗН), --КУХ 12.52| метоксифеніл|аміно)1,2,4Ітри | 4.49 (а, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, ЗН), А. Й М азоло!|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4- | 7.34. - 7.41 (т, ЗН), 7.44 (дО, 1Н), НМ м фторбензил)бензамід 7.69 (ад, 1), 7.91 - 7.97 (т, 2Н), 0 5 7.99 - 8.06 (т, ЗН), 8.44 (5, 1), 8.72 (й, 1Н), 9.12 - 9.20 (т, 2Н). Е отри нм сн, "Ко,
При- | 4--2-К4-Четил(1-гідрокси-2- "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йдв): б - о 596.7 клад | метилпропан-2-іл)аміно|- Ім.д.1- 0.82 (Її, ЗН), 1.01 (5, 6Н), --У 12.53| метил)-2-метоксифеніл)- 2.60 (а, 2), 3.28 (рг. 8., 2Н), А у; іх аміної|(1,2,4Ітриазоло|(1,5- 3.65 (з, 2Н), 3.82 (з, ЗН), 4.27 (Її, Нм й а|Іпіридин-б-іл)-М-(4- 1Н), 4.45 (а, 2нН), 6.91 (а, 1н), що? о фторбензил)бензамід 7.03 (з, 1Н), 7.06 - 7.19 (т, 2Н), 7.34 (44, 2Н), 7.61 (д, 1Н), 7.84 - сн, Й 8.01 (т, 6Н), 8.04 (й, 1Н), 9.11 (ї, й 1Н), 9.20 (5, 1Н). соби
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-14-(2- | "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): б пот о 525.6 клад | гідроксипропан-2-іл)-2- Ім.д.)1- 1.41 (5, 6Н), 3.85 (5, ЗН), --У 12.54| метоксифенілІіаміноМ1,2,4Ітри | 4.45 (й, 2Н), 4.90 (5, 1Н), 6.99 А. й М азоло!|1,5-а|піридин-6-іл) (ад, 1Н), 7.05 - 7.18 (т, ЗН), 7.34 ня м бензамід (аЯ9, 2Н), 7.61 (а, 1), 7.82 - 8.00 пет? іо; (т, 6Н), 8.05 (а, 13), 309(Б ЯН 9.20 (5, 1Н). Й не он сн,
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-3- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 595.7 клад | етокси-4-|(6-4-|(4- Ім.д.) - 1.46 (ї, ЗН), 2.19 (5, 6Н), --КУ 12.55| фторбензил)карбамо- 2.40 (ї, 2Н), 4.20 (а, 2Н), 4.49 са, р н їл|фенілі1,2,4Ітриазоло|1,5- | 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (90, іо. а|Іпіридин-2-іл)аміно|бензамід | 2Н), 7.48 - 7.54 (т, 2Н), 7.72 (ДЖ 1Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.98 - Із. сн Е 8.08 (т, ЗН), 8.25 (зв, 1Н), 8.26 - І 8.32 (т, 1Н), 8.35 (й, 1Н), 9.16 (ї, аа 1н), 9.31 (й, 1).
При- | З-етоксі-М-етил-4-((6-4-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йе): б - о 266.6 клад | фторбензил)карбамоїл|- Ім.д.) У 1.12 (, ЗН), 1.43 (ї, ЗН), - 3-Х 12.56| фенілу1,2,4|)триазоло|1,5- 2.94 (5, ЗН), 3.36 - 3.49 (т, 2Н), А. ,Й й а|піридин-2-іл)аміно|-М- 4.17 (4, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.03 ше метилбензамід (Бг. 8., 2Н), 7.16 (, 2Н), 7.38 (99, и? 2Н), 7.70 (а, 1н), 7.90 - 7.98 (т, Е 2Н), 7.99 - 8.07 (т, ЗН), 8.17 (5, 1Н), 8.30 - 8.36 (т, 1Н), 9.15 (ї, о7 зм" сн, 1Н), 9.29 (5, 1Н). ім,
При- | З-етокси-4-Ї(6-4-((4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 570.6 клад | фторбензил) Ім.д.1 У 1.47 (її, ЗН), 3.54 (9, 1Н), --У 12.57 | карбамоїл|фенілу1,2,4Ігри- 3.61 (й, 1Н), 4.21 (д, 2Н), 4.44 - Ак и Й азоло|1,5-а|піридин-2- 4.53 (т, ЗН), 4.61 (ї, 1Н), 7.11 - на іл)аміно|-М-(2- 7.22 (т, 2Н), 7.38 (да, 2Н), 7.51 -| ско фторетил)бензамід 7.61 (т, 2Н), 7.72 (й, 1Н), 7.91 - я 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.26 (5, 1Н), 8.37 (й, 1Н), 8.58 (ї, оби 1н), 9.15, 1Н), 9.31 (й, 1). Н
При- | М-(2-«(диметиламіно)етил|-4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 649.6 клад | ((6-4-((4-фторбензил)- ІМ.д.) 2 2.21 (5, 6Н), 2.43 (1, 2Н), - 3-Х 12.58| карбамоїл|феніл3у1,2,4АІгри- 3.34 - 3.42 (т, ЗН), 4.49 са, 2Н), А. и" й азоло|1,5-а|піридин-2- 4.93 (д, 2Н), 7.16 ( 2Н), 7.38 я, т іо; іл)аміно|-3-(2,2,2-трифтор- (а9, 2Н), 7.59 - 7.68 (т, 2Н), 7.701 є о етокси)бензамід - 7.75 (т, 1Н), 7.89 - 7.99 (т, Е 2Н), 7.99 - 8.10 (т, ЗН), 8.26 - й 8.34 (т, 2Н), 8.37 (й, 1Н), 9.14 (ї, оби он, 1Н), 9.31 (й, 1н). й
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 624.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.1 - 3.56 (й, 1), 3.62 (а, 1), --АКУ 12.59| азоло|1,5-а|піридин-2- 4.45 - 4.53 (т, ЗН), 4.62 (Її, 1Н), Аь им Й іл)аміно|-М-(2-фторетил)-3- 4.94 (д, 2Н), 7.11 - 7.21 (т, 2) єї м (2,2,2-трифтор- 7.38 (а9, 2Н), 7.64 - 7.77 (т, ЗН), Ще етокси)бензамід 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.09 Я (т, ЗН), 8.35 (5, 1Н), 8.39 (а, 1Н), 8.60 (ї, 1Н), 9.16 ( тн), оби 9.32 (а, 1). Н
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НАЯМР (З00МГЦц, ДМСО-йв): б - о 564.5 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д-.Ле 4.45 (а, 2Н), 7.08 - 7.18 --К- 12.60 азоло|1,5-КІ|Іпіридин-2- (т, 2Н), 7.27 - 7.42 (т, ЗН), 7.72 А. и їв іл)аміно|-З-(трифтор- (а, 1Н), 7.80 - 8.07 (т, 8Н), 8.49 т метокси)бензамід (д, 1н), 9.12 (ї, 1Н), 9.28 (5, 1Н), о 9.75 (5, 1Н). Ге я
Ге) Мн.
При- | 4--2-Ч2-(дифторметоксі)-4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 595.6 клад | (етилсульфоніл)фенілі|аміно) | (м.д.| - 1.13 (ї, ЗН), 3.28 (4, 2Н), - І-І 12.61 1,2,4|триазоло|1,5-а|Іпіридин- | 4.49 (а, 2Н), 7.16 (ї, 2Н), 7.28 (Її, щи й б-іл)-М-(4-фторбензил) 1Нн), 7.38 (аа, 2Н), 7.66 (5, 1Н), о бензамід 7.78 (й, 2Н), 7.92 -7.98(т, 23). є 8.00 - 8.05 (т, 2Н), 8.08 (а9, 1Н), Е Е 8.67 (й, 1Н), 9.14 (ї, 1Н), 9.31 (5, осн 1Н), 9.54 (5, 1Н). ль
При- | 4--2-Ч2-«дифторметокси)-4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б г о 609.6 клад | (пропан-2-ілсульфоніл)- Ім.д.) - 1.18 (а, 6Н), 3.41 (дип, --У 12.62| феніл|амінод1,2.41|- 1Н), 4.49 (а, 2Н), 7.12. - 7.21 (т, Ак и Й триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)- | 2Н), 7.28 (ї, 1Н), 7.35 - 7.42 (т, я
М-(4-фторбензил) 2Н), 7.61 (а, 1), 7.72 - 7.81 (т, та бензамід 2Н), 7.92 - 7.98 (т, 2Н), 8.00 - Н я 8.05 (т, 2Н), 8.08 (да, 1н), 8.68 (д, тн), 9.14 (ї, 1н), 9.29 - 9.34 пер (т, 1Н), 9.57 (5, 1Н). о сн,
При- | 4--2-Ч2-«дифторметокси)-4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - в 521.5 клад | фторфеніл|аміноЦ1,2,4)три- Ім.д.) - 4.49 (а, 2Н), 7.13 - 7.20 --У- 12.63 азоло|1,5-а|піридин-6б-іл)-М-(4-) (т, 4Н), 7.20 (ї, 1Н), 7.33 - 7.41 А. М Й фторбензил) (т, 2Н), 7.61 - 7.69 (т, 1Н), 7.88 нм бензамід - 7.96 (т, 2Н), 7.98 - 8.05 (т, я 9
ЗН), 8.18 - 8.25 (т, 1Н), 8.77 (5,0). 1Н), 9.13 (ї, 1Н), 9.23 (а, 1Н). Й
Е
При- | М-етил-4-|(6-54-((4- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 522.6 клад | фторбензил) Ім.д.1 У 1.12 (її, ЗН), 2.37 (5, ЗН), --К У 12.64| карбамоїл|феніл)- 3.24 - 3.30 (т, 2Н), 4.49 га, 2Нн), А ,х й
П1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин- | 7.16 (ї, 2Н), 7.38 (ай, 2Н), 7.64 - щ М 2-іл)аміно|-3-метилбензамід 7.73 (т, ЗН), 7.89 - 7.97 (т, 2Н),| с 7.97 - 8.05 (т, ЗН), 8.13 (й, 1Н), я 8.26 (Її, 1Н), 8.76 (5, 1Н), 9.13 (ї, 1Н), 9.25 (5, 1Н). о Мн,
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б шх (в) 494.5 клад | карбамоїл|фенілу1,2,41 Ім.д.) У 2.37 (5, ЗН), 4.49 (9, 2Н), --КУ 12.65 триазоло|1,5-а|піридин-2- 7.10 - 7.22 (т, ЗН), 7.38 (49, 2Н), А. й М іл)аміно|-3-метилбензамід 7.65 - 7.76 (т, ЗН), 7.80 (рг. 5., нм м 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 8.02 (д,| нс
ЗН), 8.14 (й, 1Н), 8.80 (5, 1Н), 9.16 Ц, 1Н), 9.27 (а, 1Нн). й (в) мн,
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 576.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 2.39 (5, ЗН), 4.01 - 4.16 -- 12.66) азоло|1,5-а|піридин-2- (т, 2Н), 4.49 (й, 2Н), 7.17 ( 2Н), А Й; М іл)аміно|-3-метил-М-(2,2,2- 7.38 (аа, 2Н), 7.70 (й, 1Н), 7.73 - НМ М трифторетил) 7.79 (т, 2Н), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), но іо; бензамід 7.99 - 8.08 (т, ЗН), 8.21 (й, 1), 8.84 - 8.92 (т, 2Н), 9.16 (ї, 1Н), Е 9.27 (5, 1Н).
Е
При- | 4-(6-14-К4-фторбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 540.6 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д.) - 2.38 (5, ЗН), 3.53 (9, 1Н), -- 12.67 | азоло|1,5-а|піридин-2- 3.59 (й, 1Н), 4.49 (й, ЗН), 4.60 (ї, А. Й; М іл)аміно|-М-(2-фторетил)-3- 1Н)У, 7.12 - 7.21 (т, 2Н), 7.38 (ї, нм М метилбензамід 2Н), 7.65 - 7.77 (т, ЗН), 7.90 -| не 7.97 (т, 2Н), 8.02 (а, зн), 8.16 (й, 1Нн), 8.49 (ру. 5., 1Н), 8.79 (5, Р 1Н), 9.13 (, 1Н), 9.25 (5, 1Н). о а
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц2- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б пох (в) 529.6 клад | метил-4--«метилсульфоніл)- Ім.д.| - 2.43 (5, ЗН), 3.16 (5, ЗН), --3 12.68| феніл|аміноМ1,2,4) 4.49 (а, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), А. Й М триазоло!|1,5-а|піридин-б-іл) 7.38 (ад, 2Нн), 7.68 - 7.77 (т, ЗН), нм м бензамід 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 - 8.08| нс (т, ЗН), 8.35 - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.16 (5, 1Н), 9.28 (й, 1Н). Щі
Оп тсв, (в)
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 513.6 клад | метил-4--«метилсульфініл)- Ім.д.) - 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), --У 12.69| феніл|аміноМ1,2,4) 4.49 (а, 2Н), 7.12 - 7.21 (т, 2Н), А. и й триазоло|1,5-а|піридин-б-іл) | 7.38 (40, 2Н), 7.47 - 7.53 (т, 2Н), т бензамід 7.68 (а, 1Н), 7.90 - 7.97 (т, 2), 7.99 - 8.05 (т, ЗН), 8.22 (й, 1Нн), я 8.87 (5, 1Н), 9.14 (ї, 1Н), 9.25 (й, 1н). о? тон,
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-(12- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б -- (в 544.6 клад | метил-4-((метилсульфоніл)- Ім.д.) У 2.28 (5, ЗН), 2.94 (5, ЗН), --КУ 12.70| аміно|феніл)аміно)- 4.48 (а, 2Н), 7.01 - 7.09 (т, 2Н), А. Й; М
П1,2,АІтриазоло|1,5-а|піридин- | 7.16 (Її, 2Н), 7.37 (ай, 2Н), 7.59 ни М б-іл| (й, тн), 7.76 (й, 1Н), 7.90 (Я, 2Н),| не 9 бензамід 7.95 (а9, 1Нн), 7.98 - 8.04 (т, 2Н), 8.55 (5, 1Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.16 (а, Й 1Н), 9.42 (Бу. 5., 1Н). ний осв,
При- | М-(4-фторбензил)-4-2-(4- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 481.5 клад | метокси-2-метилфеніл)- Ім.д.) - 2.25 (5, ЗН), 3.73 (5, ЗН), -- У 12.71) аміно|(1,2,4)гриазоло|1,5- 4.48 (а, 2Нн), 6.76 (да, 1н), 6.80 А. й; М а|Іпіридин-б-іл)бензамід (й, 1), 7.12 - 7.20 (т, 2Н), 7.33 - Нм М 7.А1 (т, 2Н), 7.55 (09, 2Н), 7.85 -| нс 7.94 (т, ЗН), 7.99 (й, 2Н), 8.37 (5, 1Н), 9.08 - 9.15 (т, 2Н). Е
Осн,
При- | 4-(6-14-К4-хлорбензил)- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б г в 609.0 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4Чтри- Ім.д. - 3.97 (5, ЗН), 4.05 - 4.17 --У 12.72| азоло|1,5-а|піридин-2- (т, 2Н), 4.50 (а, 2Н), 7.32 - 7.43 А. М й іл)аміно|-З3-метокси-М-(2,2,2- | (т, 4Н), 7.55 - 7.65 (т, 2Н), 7.73 вм трифторетил) (й, 1Н), 7.91 - 7.98 (т, 2Н), 7.99 -| си? бензамід 8.08 (т, ЗН), 8.39 (й, 1Н), 8.43 я (5, 1Н), 8.93 (і, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), «31 (й, 1Нн). Е 9.31 (а, 1н) о тк,
При- | М-(4-хлорбензил)-4-(2-Щ2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 562.0 клад | метокси-4--метилсульфоніл)- | (м.д.| У 3.20 (5, ЗН), 4.00 (5, ЗН), --К У 12.73| феніл|аміноМ1,2,4) 4.50 (й, 2Н), 7.33 - 7.43 (т, АН), А. а триазоло|1,5-а|піридин-б-ілу | 7.47 (9, 1), 7.56 (да, 1Н), 7.76 ям бензамід (д, тн), 7.92 - 7.97 (т, 2Н), 8.00 -| неси? 8.08 (т, ЗН), 8.52 (й, 1Нн), 8.69 с (5, 1Н), 9.16 (ї, 1Н), 9.31 (5, 1Н). отче (в)
При- | М-(4-хлорбензил)-4-(2-Щ2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох (в) 546.0 клад | метил-4--«метилсульфоніл)- Ім.д.) - 2.43 (5, ЗН), 3.16 (5, ЗН), -З-- 12.74| феніл|амінодМ1,2,41 4.49 (й, 2Н), 7.32 - 7.44 (т, АН), А. Ж М триазоло|1,5-а|піридин-6-іл) 7.69 - 7.77 (т, ЗН), 7.92 - 7.98 Що м бензамід (т, 2Н), 8.00 - 8.08 (т, ЗН), 8.33) юне - 8.40 (т, 1Н), 9.09 (з, 1Н), 9.18 (, 1Нн), 9.28 (й, 1Н). а от сн, о
При- | М-(4-хлорбензил)-4-(2-Щ2- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - (в) 530.0 клад | метил-4--«метилсульфініл)- Ім.д.І - 2.40 (5, ЗН), 2.72 (5, ЗН), --К У 12.75 феніл|іаміно)1,2,4)три- 4.49 (а, 2Н), 7.33 - 7.44 (т, АН), А. и: М азоло!|1,5-а|піридин-6б-іл) 7.47 - 7.53 (т, 2Н), 7.68 (й, 1), нм М бензамід 7.90 - 7.97 (т, 2Н), 7.99 - 8.05| но (т, ЗН), 8.20 - 8.25 (т, 1Н), 8.88 (5, 1Н), 9.17 (5, 1Н), 9.25 (й, 1Н). сі о? жов,
При- | 4--2-Ч2-метокси-4-(метил- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох (в; 541.6 клад | сульфоніл)фенілІаміно1,2,41 | (м.д.| - 2.28 (5, ЗН), 3.20 (5, ЗН), --АК 12.76| триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)- / 4.00 (5, ЗН), 4.46 (а, 2Н), 7.10 - А. Й М
М-(4-метилбензил)бензамід 7.19 (т, 2Н), 7.19 - 7.26 (т, 2Н), нм м 7.47 (а, тн), 7.56 (ад, 1), 7.76 ;0 (а, тн), 7.90 - 7.98 (т, 2Н), 7.98 -| 72 8.10 (т, ЗН), 8.52 (й, 1Н), 8.73 сн, (5, 1Н), 9.11 (й, 1Н), 9.32 (й, 1Н). от-і сн, о
При- | М-(4-метилбензил)-4-(2-Ц2- "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 525.6 клад | метил-4--«метилсульфоніл)- Ім.д.) - 2.28 (5, ЗН), 2.43 (5, ЗН), -- У 12.77| феніліамінодМ1,2,41 3.16 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 7.11 - А М й триазоло|1,5-а|піридин-б-ілу | 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), М бензамід 7.73 (д, ЗНУ, 7.91 - 7.96 (т, 2Н),| о 8.00 - 8.06 (т, ЗН), 8.37 (а, 1Н), сн 9.04 - 9.12 (т, 2Н), 9.27 (а, 1Н). Й
Осн, (в)
При- | М-(4-метилбензил)-4-(2-Ц2- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б ох в 509.6 клад | метил-4--«метилсульфініл)- Ім.д.1 - 2.28 (5, ЗН), 2.40 (5, ЗН), --У 12.78| феніл|амінодМ1,2,41 2.72 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 7.11 - А. ,ї Й триазоло|1,5-а|піридин-6-іл) 7.17 (т, 2Н), 7.19 - 7.25 (т, 2Н), ни М бензамід 7.А7 - 7.52 (т, 2Н), 7.65 - 7.70| не (т, 1Н), 7.89 - 7.95 (т, 2Н), 7.98 - 8.03 (т, ЗН), 8.22 (д, 1), 8.85 сн, (5, 1Н), 9.08 (ї, 1Н), 9.24 (й, 1Н). обо жор,
При- | 4-(6-4-(2,4-дифторбензил) "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б - о 610.5 клад | карбамоїл|Іфенілу1,2,4|гри- Ім.д. - 3.97 (5, ЗН), 4.06 - 4.17 -- У 12.79| азоло|1,5-а|піридин-2- (т, 2Н), 4.51 (а, 2Н), 7.07 (Ід, А и й Я іл)аміно|-З3-метокси-М-(2,2,2- | 1Н), 7.20 - 7.27 (т, 1Н), 7.40 - м трифторетил)бензамід 7.48 (т, 1Н), 7.58 (й, 1Н), 7.61 нет? (ад, 1), 7.73 (й, 1), 7.91 - 7.98 я (т, 2Н), 7.98 - 8.07 (т, ЗН), 8.39 (д, 1), 8.42 (5, 1Н), 8.93 (й, 1Н), Е 9.11 (1), 9.31 (д, 1Н). й ТК,
При- | М-(2,4-дифторбензил)-2- "НА-ЯМР (400 МГц, ДМСО-йв): б сн, 645.6 клад | метил-4-(2-1|4- Ім.д.1- 2.39 (5, ЗН), 3.17 (5, ЗН), - й 12.80| (метилсульфоніл)-2-(2,2,2- 4.43 (а, 2Н), 5.00 (ад, 2Н), 7.07 ме трифтор- (ід, 1Н), 7.16 - 7.25 (т, 1Н), 7.40 Ай й г етокси)феніл|аміноМ1,2,4|триа| - 7.50 (т, 2Н), 7.58 - 7.76 (т| кї те золо(1,5-а|піридин-б-іл) 5Н), 8.00 (ад, 1), 8.51 (й, 1Нн), Кл бензамід 8.60 (5, 1Н), 8.83 (ї, 1Н), 9.22 (а, я 1н). про
При- | М-(4-фторбензил)-4-(2-414-(2- | "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-йв): б - о 955.6 клад | гідроксипропан-2-іл)-2- Ім.д.|2 1.41 (5, 6Н), 3.85 (5, ЗН), --АКХ 12.81| метоксифеніл|аміно)1,2,4Ітри | 4.00 (5, ЗН), 4.46 (й, 2Н), 4.93 (в, А. ру й азоло|1,5-а|піридин-б-іл)-2- 1Н), 6.98 (да, 1Н), 7.08 - 7.18 (т, Ми /й метоксибензамід ЗН), 7.30 - 7.38 (т, 2Н), 7.42 (да, вет? пас 1Н), 7.49 (й, 1), 7.61 (й, тн), - 7.81 (а, 1), 7.92 (5, 1Н), 7.98 (аа, 1), 8.05 (а, тн), 8.74 (її, не он 1н), 9.28 (й, 1Н). сн,
Приклад 12.82 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(5-метилсульфонімідоїл)феніл|- аміно)1,2,4)гриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/феніл|ацетамід
Щі х- з-ї
Мат и
А 7 нм М (в) ;0 не
Іо
О шабее ОН,
Мн
До перемішуваної суспензії ІПН 0.25.04 (430 мг) в ДХМ (5 мл) додавали ТФО (1 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. До досягнення значення рН 9 додавали насичений розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Розчин сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували із дихлорметану з одержанням 302 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГЦц, ДМСО-ав): б |м.д.е 3.03 (5, ЗН), 3.64 (5, 2Н), 3.93 (5, ЗН), 4.01 (5, 1Н), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.45 (0, 1Н), 7.52 (ад, 1Н), 7.63 - 7.77 (т, 5Н), 7.92 (ад, 1Н), 8.43 (а, 1Н), 8.51 (5, 1Н), 9.11 (а, 1Н), 10.29 (5, 1Н).
Приклад 12.83
М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц2-метокси-4-(5- метилсульфонімідоїл/фенілІіаміно3(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)бензамід - (в) мах у, ( у у
Др, ї
Нм М нет
Е
Оо-8--сН,
ІІ
МН
До перемішуваної суспензії Іпі!10.25.05 (132 мг) в ДХМ (1 мл) додавали ТФО (0.5 мл). Суміш перемішували при к.т. впродовж 1 год. До досягнення значення рН 9 додавали насичений розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ. Розчин сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі. Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували із дихлорметану з одержанням 51 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО-ав): б |м.д.е 3.03 (5, ЗН), 3.94 (в, ЗН), 4.02 (5, 1Н), 4.45 (й, 2Н), 7.05 - 7.19 (т, 2Н), 7.26 - 7.38 (т, 2Н), 7.46 (й, 1Н), 7.52 (ад, 1), 7.70 (а, 1), 7.84 - 8.07 (т, 5Н), 8.43 (а, 1Н), 8.56 (5, 1Н), 9.12 (ї, 1Н), 9.27 (а, 1Н).
Приклад 12.84 2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-Ц4-(гідроксиметил)-2-метоксифеніл|аміно)1,2,4)гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетамід 4 щи , ; Н
М-- // М
А в
НМ М о род не он
До перемішуваного розчину Іпі!10.28.02 (100 мг) в етанолі (5 мл) додавали соляну кислоту (2.0 мл; с - 2 н.). Суміш перемішували при к.т. впродовж 10 хвилин. До досягнення значення рн 9 додавали насичений розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ і метанолу (суміш 10:1). Розчин сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували з етанолу з одержанням 50 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З0О0МГц, ДМСоО-ав): б Ім.д.|е- 3.64 (5, 2Н), 3.84 (5, ЗН), 4.43 (й, 2Н), 5.07 (І, 1Н), 6.88 (ад, 1Н), 6.97 (5, 1Н), 7.07 - 7.18 (т, 2Н), 7.30 - 7.39 (т, 2Н), 7.58 (0, 1Н), 7.64 - 7.75 (т, 4Н), 7.83 - 7.93 (т, 2Н), 8.13 (а, 1Н), 9.05 (5, 1Н), 10.27 (5, 1Н).
Приклад 12.85
М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц4-(гідроксиметил)-2-метоксифенілі|аміно31,2,4|Ігриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл)бензамід 5-9
М- й
Ж А
Нм М що
Е он
До перемішуваного розчину Іп!10.28.03 (120 мг) в етанолі (5 мл) додавали соляну кислоту (2.0 мл; с - 2 н.). Суміш перемішували при к.т. впродовж 10 хвилин. До досягнення значення рн 9 додавали насичений розчин карбонату калію. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ і метанолу (суміш 10:1). Розчин сушили (сульфат натрію), і розчинник видаляли у вакуумі.
Хроматографія на силікагелі з амінофазою давала тверду речовину, яку перекристалізовували з етанолу з одержанням 70 мг зазначеної в заголовку сполуки. "Н-ЯМР (З00МГц, ДМСО- ав): 6 (м.д.|е 3.84 (5, ЗН), 4.39 - 4.50 (т, 4Н), 5.08 (ї, 1Н), 6.88 (а, 1Н), 6.97 (а, 1Н), 7.07 - 7.19 (т, 2Н), 7.34 (а, 2Н), 7.62 (а, 1Н), 7.83 - 8.03 (т, 6Н), 8.13 (0, 1Н), 9.11 (ї, 1Н), 9.23 (а, 1Нн).
Більше того, сполуки формули (І) даного винаходу можуть бути перетворені на будь-яку сіль, як описано в даній заявці, за допомогою будь-якого способу, який відомий спеціалісту в даній галузі техніки. Подібним чином, будь-яка сіль сполуки формули (І) даного винаходу може
Зо бути перетворена на вільну сполуку за допомогою будь-якого способу, який відомий спеціалісту в даній галузі техніки.
Фармацевтичні композиції сполук винаходу
Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук даного винаходу. Ці композиції можуть бути використані для досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнту, що має потребу в цьому. Пацієнт, для цілей даного винаходу, є ссавцем, включаючи людину, що має потребу в лікуванні специфічного стану або хвороби. Тому, існуючий винахід включає фармацевтичні композиції, які складаються з фармацевтично прийнятного носія та фармацевтично ефективної кількості сполуки або її солі даного винаходу. Фармацевтично прийнятний носій - переважно носій, що відносно нетоксичний та нешкідливий для пацієнта при концентраціях, сумісних з ефективною активністю активного компонента таким чином, щоб будь-які побічні ефекти, приписувані носію, не пригнічували сприятливі впливи активного компонента. Фармацевтично ефективна кількість сполуки переважно являє собою ту кількість що приведе до результату або робить вплив на специфічний стан, що піддається лікуванню. Сполуки даного винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями, відомими в даній галузі, використовуючи будь-які ефективні звичайні форми дозування, включаючи препарати з негайним, уповільненим та відстроченим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, сублінгвально, ректально, вагінально і т. п.
Для перорального введення сполуки можуть бути сформульовані у тверді або рідкі препарати, такі як капсули, пігулки, таблетки, льодяники, пастилки, порошки, розчини, суспензії або емульсії, і можуть бути підготовлені відповідно до методів, відомих у даній галузі для одержання фармацевтичних композицій. Тверді дозовані форми можуть являти собою капсулу, що може бути стандартного желатинового типу із твердою або м'якою оболонкою, що містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль.
В іншому варіанті здійснення сполуки даного винаходу можуть бути таблетовані зі звичайними таблетковими основами, такими як лактоза, сахароза та кукурудзяний крохмаль у комбінації з сполучними речовинами, такими як акація, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегруючими засобами, призначеними для того, щоб сприяти розпаду та розчиненню таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова смола, трагакантова камедь, акація, змащувальними речовинами, призначеними для поліпшення текучості при гранулюванні таблеток і для запобігання прилипання таблеткового матеріалу на поверхню таблеткового пресу та пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота або магнію, кальцію або цинку стеарат, барвниками, забарвлюючими засобами та ароматизуючими засобами, такими як м'ята, масло гаультерії або ароматизатор "вишня", призначеними для підвищення естетичних якостей таблеток та, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта. Придатні допоміжні речовини для використання в пероральних рідких дозованих формах включають дикальцію фосфат і розріджувачі, такі як вода та спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленспирти, або з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендуючого засобу або емульгуючого засобу або
Зо без них. Різні інші матеріали можуть бути присутніми як оболонки або для модифікації іншим способом фізичної форми одиниці дозування. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або і тим, і іншим.
Здатні диспергуватися порошки та гранули підходять для підготовки водної суспензії. Вони забезпечують активний компонент у суміші з диспергуючим або змочувальним засобом, суспендуючим засобом та одним або декількома консервантами. Придатні диспергуючі або змочувальні засоби та суспендуючі засоби ілюструються вже згаданими вище. Можуть також бути присутніми додаткові допоміжні речовини, наприклад, підсолоджуючі, ароматизуючі та забарвлюючі засоби, описані вище.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також бути у вигляді емульсій масло у воді. Масляна фаза може являти собою рослинне масло, таке як рідкий парафін або суміш рослинних масел. Придатні емульгуючі засоби можуть являти собою (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова камедь, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби та лецитин, (3) складні ефіри або часткові складні ефіри одержані з жирних кислот і гекситол ангідридів, наприклад, сорбітан моноолеат, (4) продукти конденсації зазначених часткових складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, поліоксіетиленсорбітан моноолеат. Емульсії можуть також містити підсолоджуючі та ароматизуючі засоби.
Масляні суспензії можуть бути сформульовані шляхом суспендування активного компонента в рослинному маслі, такому як, наприклад, арахісове масло, маслинове масло, сезамове масло або кокосове масло, або в мінеральному маслі, такому як рідкий парафін. Масляні суспензії можуть містити згущувач, такий як, наприклад, віск, твердий парафін або цетиловий спирт.
Суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п- гідроксибензоат; один або декілька забарвлюючих засобів; один або декілька ароматичних засобів; та один або декілька підсолоджуючих засобів, таких як сахароза або сахарин.
Сиропи та еліксири можуть бути сформульовані за допомогою підсолоджуючих засобів, таких як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі препарати можуть також містити заспокійливий засіб, та консервант, такий як метил- і пропілпарабени та ароматизуючі та забарвлюючі засоби.
Сполуки даного винаходу можна також вводити парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, інтраокулярно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтраперітонеально, бо у вигляді ін'єкційних дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, що може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропіловий спирт або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь, гліцеринкеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4-метанол, етери, такі як полі(етиленгліколь) 400, масло, жирна кислота, складний ефір жирної кислоти або гліцерид жирної кислоти, або ацетильований гліцерид жирної кислоти з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендуючого засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгуючий засіб та інші фармацевтичні ад'юванти або без них.
Приклади масел, які можуть використовуватися в парентеральних препаратах даного винаходу, включають масла з нафти, тваринного, рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісове масло, соєве масло, сезамове масло, бавовняне масло, кукурудзяне масло, маслинове масло, вазелін і мінеральне масло. Придатні жирні кислоти включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту. Придатні складні ефіри жирної кислоти включають, наприклад, етилолеат та ізопропілміристат. Придатні мила включають солі жирної кислоти та лужного металу, амонію та триетаноламіну та придатні детергенти включають катіоноактивні детергенти, наприклад, диметилдіалкіламонію галіди, алкілпіридинію галіди, і алкіламінацетати; аніонні детергенти, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, етер- та моногліцеридсульфати та сульфосукцинати; неіонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та поли(оксиетилен-оксипропілен)и або кополімери етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета-амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2- алкілімідазоліну, а також суміші.
Парентеральні композиції даного винаходу будуть типово містити приблизно від 0,5 95 приблизно до 25 95 по масі активного компонента в розчині. Консерванти та буфери можуть також корисно використовуватися. Щоб мінімізувати або усунути подразнення в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неїонну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно- ліпофильний баланс (НІ В) переважно від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево- активної речовини в такому препараті переважно коливається приблизно від 5 95 приблизно до
Зо 15 956 по масі. Поверхнево-активна речовина може бути одним компонентом, що має вищезгаданий НІВ, або може являти собою суміш двох або більше компонентів, що мають бажаний НІ В.
Приклад поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, включає клас складних ефірів поліетиленсорбітану та жирної кислоти, наприклад, сорбітанмоноолеат та високомолекулярні адукти етиленооксиду з гідрофобною основою, сформовані конденсацією пропіленоксиду із пропіленгліколем.
Фармацевтичні композиції можуть бути у вигляді стерильних ін'єкційних водних суспензій.
Такі суспензії можуть бути сформульовані відповідно до відомих методів з використанням придатних диспергуючих або змочувальних засобів та суспендуючих засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та акацієва смола; диспергуючих або змочувальних засобів, які можуть являти собою природний фосфатид, такий як лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою, наприклад, поліоксіетиленстеарат, продукт конденсації етиленоксиду із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолу, такий як поліоксіетиленсорбітолмоноолеат, або продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з жирної кислоти та гекситолангідриду, наприклад, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат.
Стерильний ін'єкційний препарат може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику.
Розріджувачі та розчинники, які можуть використовуватися, включають, наприклад, воду, розчин
Рінгера, ізотонічні розчини натрію хлориду та ізотонічні розчини глюкози. Крім того, стерильні фіксовані масла традиційно використовуються як суспендуючі середовища або розчинники. Із цією метою, може використовуватися будь-яке м'яке, жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у одержанні ін'єкцій можуть використовуватися жирні кислоти, такі як олеїнова кислота.
Композицію винаходу можна також вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення активної речовини. Ці композиції можуть бути підготовлені шляхом змішування активної речовини з придатною неподразнюючою допоміжною речовиною, що є твердою за звичайних бо температур, але стає рідкою при ректальній температурі і тому буде танути в прямій кишці для вивільнення активної речовини. Такі матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколь.
Інший препарат, що використовується в методах даного винаходу, використовує пристрої трансдермальної доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервної або переривчастої інфузії сполук даного винаходу в контрольованій кількості. Конструкція та використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів відомі в даній галузі (див., наприклад, патент США Мо 5 023 252, опублікований 11 червня 1991 р., включений авторами шляхом посилання). Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної, періодичної доставки або доставки на вимогу фармацевтичних засобів.
Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальну, полімерну мікросферу та полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі.
Може бути бажано або необхідно вводити фармацевтичну композицію пацієнту через механічний пристрій доставки. Конструкція та використання механічних пристроїв доставки для доставки фармацевтичних засобів відомі в даній галузі. Прямі методи, наприклад, для введення активної речовини безпосередньо в головний мозок звичайно залучають розміщення катетера для доставки препарату в систему шлуночків пацієнта, щоб обійти гемоенцефалічний бар'єр.
Одна така система доставки, яка імплантується, яку використовують для транспорту засобів у певні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо 5 011 472, опублікованому 30 квітня 1991 р.
Композиції даного винаходу можуть також містити інші звичайні фармацевтично прийнятні компоненти, у загальному позначувані як носії або розріджувачі, по мірі необхідності або за бажанням. Можуть використовуватися звичайні процедури для підготовки таких композицій у відповідних дозуємих формах. Такі компоненти та процедури включають описані в наступних посиланнях, кожне з яких включене авторами шляхом посилання: РомеїЇ, М.Р. і ін., "Сотрепаїйт ої Ехсірієпів ог Рагепівга! Еоптиіайопв" РОСА доштаї ої Рнаптасешіса! Зсієпсе 8
Тесппоїосду 1998, 52(5), 238-311; ЗпісКІієу, В.С "Рагепієгта! Еоптиціайопе ої Зтаї! Моїіесціе
ТНнегарешісв МаїКкеїва іп Ше Опіїєй 5їагез (1999)-Рап-1" РОСА дошгпаї ої Рнаптасеціїса! бсіепсе в
Тесппоіоду 1999, 53(6), 324-349; та Мета, 95. і ін., "Ехсірієпі5 апа ТНеїг Ов5е іп Іпіестабіе Ргодисів"
Коо) РОА уоштпаї ої Рпаптасеціїса! 5сіеєпсе х ТесппоЇоду 1997, 51(4), 166-171.
Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як відповідні для формулювання композиції для її наміченого шляху введення, включають: підкислюючі засоби (приклади включають, крім інших, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); підлужуючі засоби (приклади включають, крім інших, розчин амонію, карбонат амонію, діетаноламін, моноетаноламін, гідрооксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади включають, крім інших, порошкоподібну целюлозу та активоване деревне вугілля); аерозольні пропеленти (приклади включають, крім інших, вуглекислий газ, ССР», Е2СіС-
Собі» та Ссіз), засоби для витиснення повітря (приклади включають, крім інших, азот та аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, крім інших, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); антибактеріальні консерванти (приклади включають, крім інших, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид, спирт бензиловий, цетилпіридинію хлорид, хлоробутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілмеркурію нітрат та тимерозал); антиоксиданти (приклади включають, крім інших, аскорбінову кислоту, аскорбіл пальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорну кислоту, монотіогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, сульфоксилат формальдегід натрію, метабісульфіт натрію); сполучні матеріали (приклади включають, крім інших, блоккополімери, природний та синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани та кополімери бутадієнстиролу); буферні засоби (приклади включають, крім інших, калію метафосфат, дикалію фосфат, натрію ацетат, безводний натрію цитрат і дигідрат натрію цитрату), засоби-носії (приклади включають, крім інших, акацієвий сироп, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяне масло, мінеральне масло, арахісове масло, сезамове масло, бактеріостатичний натрію хлорид бо для ін'єкцій та бактеріостатичну воду для ін'єкції),
хелатуючі засоби (приклади включають, крім інших, динатрію едетат та едетову кислоту), барвники (приклади включають, крім інших, РОС Червоний Мо 3, ЕОЯС Червоний Мо 20,
РОаС Жовтий Мо 6, БОС Синій Мо 2, 0аС Зелений Мо 5, 02С Помаранчевий Мо 5, 08
Червоний Мо 8, карамель та оксид заліза червоний); засоби, що освітлюють (приклади включають, крім інших, бентоніт); емульгуючі засоби (приклади включають, крім інших, акацію, цетомакрогол, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лецитин, сорбітанмоноолеат, поліоксіетилен 50 моностеарат); інкапсулюючі засоби (приклади включають, крім інших, желатин і целюлози ацетат фталат), ароматизатори (приклади включають, крім інших, анісове масло, коричне масло, какао, ментол, апельсинове масло, масло м'яти та ванілін); гігроскопічні речовини (приклади включають, крім інших, гліцерин, пропіленгліколь та сорбіт); відмучувальні засоби (приклади включають, крім інших, мінеральне масло та гліцерин); масла (приклади включають, крім інших, арахісове масло, мінеральне масло, маслинове масло, арахісове масло, сезамове масло та рослинне масло); основи мазей (приклади включають, крім інших, ланолін, гідрофільну мазь, поліеєтиленгліколеву мазь, ванілін, м'який гідрофільний ванілін, білу мазь, жовту мазь та мазь із трояндовою водою); посилюючі проникність засоби (трансдермальна доставка) (приклади включають, крім інших, моногідрокси- або полігідроксиспирти, моно- або полівалентні спирти, насичені або ненасичені жирні спирти, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні масла, фосфатидил похідні, цефалін, терпени, аміди, ефіри, кетони та сечовини), пластифікатори (приклади включають, крім інших, діетилфталат та гліцерин); розчинники (приклади включають, крім інших, етанол, кукурудзяне масло, бавовняне масло, гліцерин, ізопропіловий спирт, мінеральне масло, олеїнову кислоту, арахісове масло, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій та стерильну воду для іригацій); посилюючі твердість засоби (приклади включають, крім інших, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри, віск, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск та жовтий віск); основи супозиторіїв (приклади включають, крім інших, масло какао та полієтиленгліколі (суміші)); поверхнево-активні речовини (приклади включають, крім інших, бензалконію хлорид, ноноксинол 10, октоксинол 9, полісорбат 80, натрію лаурилсульфат і сорбітанмонопальмітат); суспендуючі засоби (приклади включають, крім інших, агар, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропіл- метилцелюлозу, каолін, метилцелюлозу, трагакант та вігум); підсолоджуючі засоби (приклади включають, крім інших, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, натрій сахарин, сорбіт та сахарозу); таблеткові антиадгезивні речовини (приклади включають, крім інших, стеарат магнію та тальк); таблеткові сполучні речовини (приклади включають, крім інших, акацію, альгінову кислоту, натрій карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівінілпіролідон та крохмаль переджелатинізований); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, крім інших, двоосновний кальцію фосфат, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт та крохмаль); засоби для таблеткової оболонки (приклади включають, крім інших, рідку глюкозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози та шелак); допоміжні речовини для прямого пресування таблеток (приклади включають, крім інших, двоосновний кальцію фосфат); таблеткові дезінтегранти (приклади включають, крім інших, альгінову кислоту, кальцій карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, перехресно зшитий полівінілпіролідон, натрію альгінат, натрію крохмальгліколят та крохмаль); таблеткові ковзні речовини (приклади включають, крім інших, колоїдний кремнію діоксид, кукурудзяний крохмаль і тальк); таблеткові змащувальні речовини (приклади включають, крім інших, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту та стеарат цинку); 60 пігменти таблеток/капсул (приклади включають, крім інших, діоксид титану);
таблеткові поліруючі засоби (приклади включають, крім інших, карнаубський віск та білий віск); згущувачі (приклади включають, крім інших, бджолиний віск, цетиловий спирт та парафін); засоби тонічності (приклади включають, крім інших, декстрозу та хлорид натрію); засоби, що збільшують в'язкість, (приклади включають, крім інших, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, альгінат натрію та трагакант); та змочувальні засоби (приклади включають, крім інших, гептадекаєтиленоксицетанол, лецитин, сорбітмоноолеат, поліоксіетиленсорбітмоноолеат та поліоксіетиленстеарат).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані в такий спосіб:
Стерильний в/в розчин: 5 мг/мл розчин бажаної сполуки даного винаходу можна приготувати з використанням стерильної ін'єкційної води, і, якщо буде потреба, проводять корекцію рн.
Розчин розводять для введення до 1 - 2 мг/мл за допомогою стерильної 595 декстрози та вводять як в/в інфузію приблизно впродовж 60 хвилин.
Ліофілізований порошок для в/в введення: може бути приготовлений стерильний препарат з використанням (ї) 100 - 1000 мг бажаної сполуки даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (ії) 32 - 327 мг/мл цитрату натрію, і (ії) 300 - 3000 мг Декстрану 40. Формулювання розчиняють за допомогою стерильного, ін'єкційного фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до концентрації 10 - 20 мг/мл, що додатково розбавляють за допомогою фізіологічного розчину або 5 95 декстрози до 0,2 - 0,4 мг/мл, та вводять або в/в болюсом або в/в інфузіями впродовж 15 - 60 хвилин.
Внутрішньом'язова суспензія: для внутрішньом'язової ін'єкції можуть бути приготовлені наступний розчин або суспензія: 50 мг/мл бажаної, водонерозчинної сполуки даного винаходу 5 мг/мл натрій карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТВІН 80 9 мг/мл натрію хлориду 9 мг/мл бензилового спирту
Зо Капсули із твердою оболонкою: велику кількість капсул готують шляхом заповнення в стандартні подвійні тверді желатинові капсули по 100 мг порошкоподібного активного компонента, 150 мг лактози, 50 мг целюлози та 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: готують суміш активного компонента в харчовому маслі, такому як соєве масло, бавовняне масло або маслинове масло та вводять за допомогою насоса позитивного витиснення в розм'якшений желатин для утворення м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг активного компонента. Капсули промивають і висушують. Активний компонент може бути розчинений у суміші полієтиленгліколя, гліцерину та сорбіту для одержання суміші препарату, що змішується з водою.
Таблетки: велику кількість таблеток готують відповідно до звичайних процедур таким чином, щоб одиниця дозування склала 100 мг активного компонента, 0,2 мг колоїдного кремнію діоксиду, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю та 98,8 мг лактози. Можуть наноситися відповідні водні та неводні покриття для збільшення смакової привабливості, поліпшення елегантності та стабільності або затримки всмоктування.
Таблетки/капсули з негайним вивільненням: Вони являють собою тверді пероральні дозовані форми, одержані за допомогою стандартних і нових процесів. Ці одиниці приймають перорально без води для негайного вивільнення та доставки препарату. Активний компонент змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин та підсолоджувачі. Ці рідини стужавіють у тверді таблетки або каплети шляхом висушування виморожувановим та методами екстракції із твердого стану. Сполуки препарату можуть бути стиснені з в'язкопружним та термоеластичним цукром та полімерами або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для негайного вивільнення без необхідності запивати водою.
Комбінована терапія
Сполуки даного винаходу можуть вводитися у вигляді одного фармацевтичного засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтичними засобами, де комбінація не викликає неприйнятні побічні дії. Відповідно, даний винахід стосується й таких комбінацій.
Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати з відомими анти- гіперпроліферативними засобами або засобами, застосовуваними при інших показаннях, і т. п., а також з їх добавками та комбінаціями. Засоби, застосовувані при інших показаннях, бо включають, але не обмежуються перерахованим, анти-антиангіогенні засоби, інгібітори мітозу,
алкілуючі засоби, анти-метаболіти, ДНК-інтеркалуючі антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоіїзомерузи, модифікатори біологічної відповіді, або антигормони.
Додатковий фармацевтичний засіб може являти собою алдеслейкін, алендронову кислоту, альфаферон, алитретиноїн, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамін, аміноглутетимід, аміфостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабін, триоксид миш'яку, аромасин, 5-азацитидин, азатіоприн, БЦЖ або їїсе БЦЖ, бестатин, бетаметазону ацетат, бетаметазону фосфат натрію, бексаротен, блеоміцину сульфат, броксуридин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкін, церубідин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, кладрибін, клодронову кислоту, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, ДауноКсом, декадрон, декадрону фосфат, делестроген, денілейкін дифтітокс, депо-медрол, деслорелін, дексразоксан, діетилстилбестрол, дифлюкан, доцетаксель, доксифторидин, доксорубіцин, дронабінол, ЮМУ- 166НС, елігард, елітек, еленце, еменд, епірубіцин, епоетін альфа, епоген, ептаплатин, ергамізол, естраке, естрадіол, естрамустин фосфат натрію, етинілестрадіол, етіол, етидронову кислоту, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, філграстим, фінастерид, Ффліграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабін, 5-фтордеоксіуридин монофосфат, 5 фтороурацил (5-
ЕОМ), фтороксиместерон, флутамід, форместан, фостеабін, фотемустин, фульвестрант, гамагард, гемцитабін, гемтузумаб, глеевек, гліадел, госерелін, гранісетрон НОСІ, гістрелін, гікамтин, гідрокортон, еритро-гідроксиноніладенін, гідроксисечовина, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон-альфа-2А, інтерферон-альфа-2В, інтерферон-альфа-п!, інтерферон-альфа-п3, інтерферон бета, інтерферон гама-1а, інтерлейкін -2, інтрон А, іреса, іринотекан, кітрил, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролід, лейпролід ацетат, левамізол, кальцієву сіль левофолієвої кислоти, левотроїд, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогістерону ацетат, мегістрол ацетат, мелфалан, менест, б-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвікс, мілтефосин, міноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, модренал, міоцет, недаплатин, нойласту, ноймегу, нойпоген, нілутамід, нолвадекс, М5С-631570, ОСТ-43, остреотид, ондансетрон НОСІ, орапред, оксаліплатин, паклітаксел, педіапред, пегаспаргаз,
Зо пегасис, пентостатин, піцибаніл, пілокарпин НС, пірарубіцин, плікаміцин, натрію порфимер, преднімустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, ребіф, реній-1вбетидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сізофіран, собузоксан, солу-медрол, спарфозову кислоту, терапію стовбурними клітинами, стрептозоцин, стронцій-89 хлорид, синтроїд, тамоксифен, тамсулозин, тасонермін, тастолактон, таксотеру, тецелейкін, темозоломід, теніпосид, тестостерону пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепу, тиротропін, тилудронову кислоту, топотекан, тореміфен, тоситумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексал, триметилмеламін, триметрексат, трипторелін ацетат, трипторелін памоат, ОЕТ, уридин, валрубіцин, веснаринон, вінбластин, вінкристин, віндезин, винорелбін, віруліцин, зинегард, зиностатин, стималамер, зофран, АВІ-007, аколбіфен, актимун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азоприсніл, атаместан, атрасентан, сорафеніб, авастин, ССІ-779, 200-501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ципротерону ацетат, децитабін, ОМ-101, доксорубіцин-МТС, аз ІМ, дутастерид, едотекарин, ефлорнітин, ексатекан, фенретинід, гістаміну дигідрохлорид, гістреліновий гідрогель, гольмій 166 СОТМР, ібадронову кислоту, інтерферон гама, інтрон-РЕС, іксабепілон, гемоціанін, 1-651582, ланреотид, лазофоксифен, лібру, лонафарніб, міпроксифен, мінодронат, М5 209, ліпосомал МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-ТС5, осидем, паклітаксель поліглутамат, памідронат динатрій, РМ-401, 05-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпірнас, 13 цис-ретиноєву кислоту, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцеву, таксопрексин, тимосин альфа 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, ТІ К-286, тореміфен, Тгап5МІО-107В, валсподар, вапреотид, ваталаніб, ветрепорфин, вінфлунін, 2-100, золедронову кислоту або їх комбінації.
Необов'язкові антигіперпроліферативні засоби, які можуть бути додані в композицію, включають, без обмеження перерахованим, сполуки, перераховані в режимах протиракової хіміотерапії в 11чУ виданні МегсК Іпаеєех, (1996), який включений авторами шляхом посилання, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, мітоміцин С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, 60 стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин і віндезин.
Інші антигіперпроліферативні засоби, придатні для використання з композицією винаходу, включають, без обмеження перерахованим, такі сполуки, які призначені для використання в лікуванні неопластичних хвороб в Сюодтап ап Сітапе Те РНаптасоіодіса! Вавів ої
ТНнегарешісв (Дев'яте видання), редактор Моїйнпоїйї і ін., опубл. Меосгам-НІЇЇ, сторінки 1225-1287, (1996), який включений авторами шляхом посилання, такі як аміноглутетимід, І- аспарагиназа, азатіоприн, 5-азацитидин кладрибін, бусульфан, діетилстилбестрол, 22- дифтордезоксицитидин, доцетаксель, еритрогідроксиноніл аденін, етинілестрадіол, 5- фтордезоксіуридин, 5-фтордезоксіуридину монофосфат, флударабіну фосфат, фтороксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерону капроат, ідарубіцин, інтерферон, медоксипрогестерону ацетат, мегестролу ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксель, пентостатин, М-фосфонацетил-і -аспартат (РАГА), плікаміцин, семустин, теніпозид, пропіонат тестостерону, тіотепа, триметилмеламін, уридин і винорелбін.
Інші антигіперпролиферативні засоби, придатні для використання з композицією винаходу, включають, без обмеження перерахованим, інші антиракові засоби, такі як епотилон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.
Сполуки винаходу також можуть вводитися в комбінації з білюювими терапевтичними засобами. Такі білкові терапевтичні засоби, придатні для лікування раку або других ангіогенних порушень і для застосування з композиціями винаходу, включають, але не обмежуються перерахованим, інтерферон (наприклад, інтерферон альфа, бета або гама) супраагоністичні моноклональні антитіла, тюбінген, ТКР-1 білкова вакцина, колостринін, анти-РАР антитіло, УН- 16, гемтузумаб, інфліксимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денілейкін дифтитокс, ритуксимаб, тімозин альфа 1, бевацизумаб, меказермін, меказермін ринфабат, опрелвекін, наталізумаб,
ІПМВІ, МЕБ-СРІ я 20-2767-Р, АВТ-828, ЕгВ2-специфічний імунотоксин, 505М-35, МТ-103, ринфабат, А5-1402, В43-геністеїн, радіоїмунотерапевтичні засоби на основі І -19, АС-9301, ММ-
Е5ЗО-1 вакцина, ІМО-1С11, СТ-322, "пСС10, «т)САР, МОНВАБ-009, авіскумін, МОХ-1307, Нег-2 вакцина, АРС-8024, МОВ-ПТМЕ, тиНІ.3, І2М-311, ендостатин, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 505М-40, пертузумаб, ЕМО-273063, І 19-11 -2 злитий білок, РЕХ-321, СМТО-328,
МОХ-214, тігапотид, САТ-3888, лабетузумаб, радіоізотоп-зв'язаний лінтузумаб, який опромінює альфа-частинки, ЕМ-1421, надгостра вакцина, тукотузумаб целмолейкін, галіксимаб, НРУ-16-
Е7, жавелін - рак передміхурової залози, жавелін - меланома, МУ-ЕБО-1 вакцина, ЕСЕ вакцина,
Сут-004-Ме(юоБО10, МУ/Т1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекін бесудотокс, М/УХ-5250, альбуферон, афліберцепт, деносумаб, вакцина, СТР-37, ефунгумаб, або 1311-СПИТМТ-1/8В. Моноклональні антитіла, придатні як білковий терапевтичний засіб включають, але не обмежуються перерахованим, муромонаб-СОЗ, абциксимаб, едреколомаб, даклізумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ібритумомаб, цетуксимаб, бевіцизумаб, ефалізумаб, адалімумаб, омалізумаб, муромомаб-СОЗ, ритуксимаб, даклізумаб, трастузумаб, палівізумаб, базиліксимаб і інфліксимаб.
Як правило, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів в комбінації з сполукою або композицією даного винаходу сприятиме: (1) одержанню кращої ефективності в зниженні росту пухлини або навіть усунення пухлини у порівнянні з введенням тільки одного засобу, (2) забезпеченню введення меншої кількості хіміотерапевтичних засобів, що вводяться, (3) забезпеченню хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, ніж спостерігаються при монохіміотерапіях та певних інших комбінованих терапіях, (4) забезпеченню лікування більш широкого спектра різних типів раку у ссавців, особливо людей, (5) забезпеченню більш високого показника відповіді серед пацієнтів, що лікуються, (б) забезпеченню більш тривалого часу виживання серед пацієнтів, що лікуються, порівняно зі стандартними хіміотерапевтичними лікуваннями, (7) забезпеченню більш тривалого часу до прогресії пухлини, і/або (8) одержанню результатів ефективності і переносимості, принаймні настільки ж хороших, як результати для засобів, використовуваних окремо, порівняно з відомими випадками, коли комбінації інших протиракових засобів здійснюють антагоністичні ефекти.
Методи сенсибілізації клітин до радіації
В окремому варіанті здійснення даного винаходу, сполуку даного винаходу можна застосовувати для сенсибілізації клітини до радіації. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед обробкою клітини опроміненням робить клітину більш сприйнятливою до ушкодження ДНК і некрозу, чим якщо би клітину обробили опроміненням за відсутності будь- 60 якої обробки сполукою даного винаходу. В одному аспекті, клітину обробляють принаймні однією сполукою даного винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб умертвіння клітини, при якому в клітину вводять одну або декілька сполук даного винаходу в комбінації зі звичайною променевою терапією.
Даний винахід також забезпечує спосіб надання клітині більшої сприйнятливості до некрозу, при якому клітину обробляють однією або декількома сполуками даного винаходу перед визначеною обробкою клітини, ціль якої - викликати або індукувати некроз клітини. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками даного винаходу, клітину обробляють принаймні однією сполукою, або принаймні одним методом, або їх комбінацією, для того, щоби викликати ушкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або умертвіння клітини.
В одному варіанті здійснення винаходу, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК. Тобто, після обробки клітини однією або декількома сполуками даного винаходу з метою сенсибілізувати клітину до некрозу, клітину обробляють принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК з метою умертвіння клітини. Засоби, що ушкоджують ДНК, придатні для даного винаходу, включають, але не обмежуються перерахованим, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин), іонізуюче випромінювання (рентгенівське випромінювання, ультрафіолетовое випромінювання), карциногенні речовини, і мутагенні засоби.
В іншому варіанті, клітину умертвляють шляхом обробки клітини принаймні одним методом, ціль якого - викликати або індукувати ушкодження ДНК. Такі методи включають, але не обмежуються перерахованим, активацію шляхів передачі сигналів в клітинах, що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях активується, інгібування шляхів передачі сигналів в клітинах, що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях інгібується, і індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна приводить до ушкодження ДНК. Як необмежуючий приклад, можна інгібувати шлях ДНК-репарації в клітині, Таким чином запобігаючи репарації ушкодженої
ДНК і, у результаті, анормального накопичення ушкоджень ДНК в клітині.
В одному аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину перед опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В другому аспекті даного винаходу, сполуку
Зо винаходу вводять в клітину разом із опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. У ще одному аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину безпосередньо після початку опромінення або іншого індукування ушкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті, клітина є клітиною в умовах іп міїго. В іншому варіанті, клітина є клітиною в умовах іп мімо.
Як згадувалося вище, несподівано було виявлено, що сполуки даного винаходу, ефективно інгібують Мр5-1, і тому їх можна використовувати для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковуються Мрб5б-1, таких як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Внаслідок цього, відповідно до іншого аспекту, даний винахід охоплює сполуку загальної формули (І) або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або суміш таких, як описано і визначено в даній заявці, для застосування для лікування або профілактики захворювання, як згадувалося вище.
Іншим окремим аспектом даного винаходу внаслідок цього є застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище, або її стереоізомера, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату, або солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі, або суміші таких, для профілактики або лікування захворювання.
Іншим окремим аспектом даного винаходу внаслідок цього є застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище, для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або бо профілактики захворювання.
Захворювання, зазначені у двох попередніх параграфах являють собою захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей, або захворювання, які супроводжуються неконтрольованим(-ою) ростом клітин, проліферацією і/або життєздатністю, невідповідними клітинними імунними відповідями, або невідповідними клітинними запальними відповідями, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковуються Мр5-1, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Термін "невідповідний" в контексті даного винаходу, зокрема, в контексті виразів "невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді", використовуваних тут, слід розуміти як такий, що переважно означає відповідь, яка є меншою, або більшою за нормальну, і яка пов'язана з, відповідальна за, або приводить до патології вищевказаних захворювань.
Переважно, застосування здійснюють при лікуванні або профілактиці захворювань, де захворювання являють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази.
Спосіб лікування гіперпроліферативних порушень
Даний винахід стосується способів для використання сполук даного винаходу і їх композицій для лікування гіперпроліферативних порушень у ссавців. Сполуки можуть бути використані для інгібування, блокування, зменшення, зниження і т.д., проліферації клітин і/або ділення клітин, іМабо продукування апоптозу. Цей метод включає введення ссавцю, який цього потребує, включаючи людину, кількості сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру; і т. д., яка є ефективною для лікування порушення. Гіперпроліферативні порушення включають, крім інших, наприклад,
Зо псоріаз, келоїди і інші гіперплазії що ушкоджують шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, травного тракту, сечових шляхів, ока, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази. Такі порушення також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.
Приклади раку молочної залози включають, крім інших, інвазивну дуктальну карциному, інвазивну лобулярну карциному, дуктальну карциному іп 5йши та лобулярну карциному іп зйи.
Приклади ракових утворень дихальних шляхів включають, крім інших, дрібноклітинну й недрібноклітинну карциному легені, а також аденому бронха та плевропульмонарну бластому.
Приклади ракових утворень головного мозку включають, крім інших, гліому стовбура головного мозку та гіпофтальмічну гліому, астроцитому мозочка та мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальну та шишкоподібну пухлину.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, крім інших, рак простати і яєчка.
Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, крім інших, рак ендометрію, шейки матки, яєчника, піхви й вульви, а також саркому матки.
Пухлини травного тракту включають, крім інших, анальний рак, рак ободової кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки та слинної залози.
Пухлини сечових шляхів включають, крім інших, рак сечового міхура, рак чоловічого статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечоводу, уретри, та людський папілярний рак нирок.
Очні ракові утворення включають, крім інших, внутрішньоочну меланому та ретинобластому.
Приклади ракових утворень печінки включають, крім інших, гепатоцелюлярну карциному (карциному клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечіночна карцинома жовчних проток) та змішану гепатоцелюлярну холангіокарциному.
Ракові утворення шкіри включають, крім інших, лусочковоклітинну карциному, саркому
Капоши, злоякісну меланому, рак шкіри клітин Меркеля, та немеланомний рак шкіри.
Ракові утворення голови та шиї включають, крім інших, гортанний, гіпофаренгіальний, носоглотковий, орофарингеальний рак, рак губ та ротової порожнини та лусочковоклітинний.
Лімфоми включають, крім інших, зв'язану зі СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т- бо клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу Ходжкіна та лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, крім інших, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну волокнисту гістіоцитому, лімфосаркому та рабдоміосаркому.
Лейкемії включають, крім інших, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію та волосяноклітинну лейкемію.
Ці порушення були добре охарактеризовані в людей, але також й існують із подібною етіологією в інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій даного винаходу.
Термін "лікування" або "лікувати", заявлений скрізь по цьому документу, використаний традиційно, наприклад, ведення пацієнта або догляд за пацієнтом з метою боротьби зі станом, полегшення, зниження, звільнення, поліпшення стану, і т. д., хвороби або порушення, такого як карцинома.
Способи лікування кіназних порушень
Даний винахід також забезпечує способи лікування порушень, пов'язаних з аберантною активністю мітогенної позаклітинної кінази, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, удар, серцеву недостатність, гепатомегалію, кардіомегалію, діабет, синдром Альцгеймера, фіброзно-кистозну дегенерацію, симптоми відторгнення ксенотрансплантата, септичний шок або астму.
Ефективні кількості сполук даного винаходу можуть застосовуватися для лікування таких порушень, включаючи і захворювання, (наприклад, рак), згадані в розділі "передумови створення винаходу" вище. Однак, такі типи раку і інші хвороби можна лікувати за допомогою сполук даного винаходу, незалежно від механізму дії і/або взаємозв'язку між кіназою і порушенням.
Фраза "аберантна активність кінази" або "аберантна активність тирозинкінази" включає будь-яку патологічну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептиду, який він кодує. Приклади такої аберантної активності, включають, але не обмежуються перерахованим, надекспресію гена або поліпептиду; генну ампліфікацію; мутації, які продукують конститутивно- активну або гіперактивну кіназну активність; генні мутації, делеції, заміни, доповнення, і т. д.
Даний винахід також забезпечує способи інгібування активності кінази, особливо мітогенної позаклітинної кінази, що включають введення ефективної кількості сполуки даного винаходу, включаючи її солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (наприклад: складні ефіри), і її діастереоїзомерні форми. Активність кінази може бути інгібована в клітинах (наприклад, іп міо), або в клітинах суб'єкта-ссавця, особливо пацієнта-людини, який потребує лікування
Методи лікування ангіогенного порушення
Даний винахід також пропонує способи лікування порушень та хвороб, пов'язаних з надмірним та/або патологічним ангіогенезом.
Невідповідна та зміщена експресія ангіогенезу може бути шкідливою для організму. Багато патологічних станів пов'язані з ростом сторонніх кровоносних судин. Вони включають, наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки і ювенільну ретинопатію
ІАієЇо еї ам. Мем Епоі. У. Мей. 1994, 331, 1480; Реег еї аї. ар. Іпмевзі. 1995, 72, 638), вікову макулярну дегенерацію (АМО; див., І оре еї аїЇ. Іпмезі. Оріпіна!тої. Міб5. сі. 1996, 37, 8551, неоваскулярну глаукому, псоріаз, ретролентальні фіброплазії, ангіофіброму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рестеноз, рестеноз у стенті, рестеноз судинного трансплантата, і т. д. Крім того, збільшене кровопостачання, зв'язане зі злоякісною та неопластичною тканиною, сприяє росту, що приводить до швидкого поширення пухлини та метастазів. Крім того, ріст нових кровоносних і лімфатичних судин у пухлині забезпечує запасний вихід для клітинок- зрадниць, сприяючи метастазам і наступному поширенню раку. Таким чином, сполуки даного винаходу можуть бути використані для лікування та/або профілактики кожного з вищезгаданих порушень ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування та/або зменшення формування кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження, і т. д. проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, залучених в ангіогенез, також викликаючи смерть клітин або апоптоз таких типів клітин.
Доза і введення
На підставі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, корисних для лікування гіперпроліферативних порушень та ангіогенних порушень, за допомогою стандартних тестів на токсичність та стандартні фармакологічні випробування для визначення лікування станів, ідентифікованих вище у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих ліків, які використовуються для лікування цих станів, може бути легко визначене 60 ефективне дозування сполук даного винаходу для лікування кожного бажаного показання.
Кількість активного компонента, що буде вводитися при лікуванні одного із цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука та використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що піддається лікуванню, та природи та ступеня стану, що піддається лікуванню.
Загальна кількість активного компонента, що буде вводитися, взагалі коливається приблизно від 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно корисні схеми дозування будуть коливатися від дозування один-три рази на добу до дозування один раз кожні чотири тижні. Крім того, "перерви в прийомі препарату", протягом яких пацієнт не приймає препарат протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і переносимістю. Одиниця дозування може містити приблизно від 0,5 мг приблизно до 1500 мг активного компонента, і може вводитися один або кілька разів у добу або менше одного разу за добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та використання методик інфузії переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового піхвового дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримання добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового дозування інгаляцією переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Звичайно певний початковий і триваючий режим дозування для кожного пацієнта будуть варіювати залежно від природи та важкості стану, визначеного лікуючим діагностом, активності певної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення препарату з організму, комбінацій речовин, і т. п. Бажаний спосіб лікування та кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх комбінації можуть бути встановлені кваліфікованими фахівцями в даній галузі, що використовують звичайні тести лікування.
Зо Переважно, захворювання вищезазначеного способу являють собою гематологічні пухлини, солідну пухлина і/або їх метастази.
Сполуки даного винаходу можуть застосовуватися, зокрема, для терапії і попередження, тобто, профілактики, росту пухлини і метастазів, зокрема, у випадку солідних пухлин при всіх показаннях і на всіх стадіях, з або без попереднього лікування росту пухлини.
Методи тестування конкретної фармакологічної або фармацевтичної властивості є добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки.
Ілюстративні дослідні експерименти, описані в даному описі, призначені для ілюстрації даного винаходу, і винахід не обмежується наведеними прикладами.
Біологічний аналіз: Аналіз проліферації
Культивовані пухлинні клітини (МСЕ7, клітини гормонально-залежної карциноми молочної залози людини, АТСС НТВ22; МСІ-Н4і60, клітини недрібноклітинної карциноми легень людини,
АТОСС НТВ-177; БИ 145, клітини гормонально-незалежної карциноми передміхурової залози людини, АТСС НТВ-81; Не а-МаТи, клітини карциноми шийки матки людини, ЕРО-Стрн,
Берлін; НеГа-МатТи-АОК, клітини резистентної до множини лікарських препаратів карциноми шийки матки людини, ЕРО-СтрнН, Берлін; Неї а, клітини пухлини шийки матки людини, АТОС
ССІ-2; В16бЕ10, клітини меланоми миші, АТСС СКІ-6475) платували при густині 5000 клітин/лунку (МСЕ7, 00145, Не а-МаТи-АОК), 3000 клітин/лунку (МСІ-Н460, НеГа-матТи, Нега), або 1000 клітин/лунку (В16Е10) в 9б-лунковий мультититраційний планшет в 200 мкл відповідного живильного середовища для клітин, доповненого 10 906-ною фетальною телячою сироваткою. Через 24 години, клітини одного планшета (планшет нульової точки) забарвлювали кристалічним фіолетовим (див. нижче), в той час як середовище інших планшетів замінювали на свіже живильне середовище для культур (200 мкл), до якого додавали досліджувані речовини в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0.01-30 мкМ; кінцева концентрація розчинника, диметилсульфоксиду, становила 0.5 95). Клітини інкубували впродовж 4 днів за присутності досліджуваних речовин. Проліферацію клітин визначали шляхом забарвлювання клітин кристалічним фіолетовим: клітини фіксували шляхом додавання при кімнатній температурі 20 мкл/точку вимірювання 11 95-вого розчину глутарового альдегіду на 15 хвилин.
Після трьох циклів промивання фіксованих клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Клітини забарвлювали шляхом додавання 100 мкл/точку вимірювання 0.1 95-вого бо розчину кристалічного фіолетового (рН 3.0). Після трьох циклів промивання забарвлених клітин водою, планшети сушили при кімнатній температурі. Барвник розчиняли шляхом додавання 100 мкл/точку вимірювання 10 95-вого розчину оцтової кислоти. Екстинкцію визначали шляхом фотометрії на довжині хвилі 595 нм. Зміну кількості клітин, у відсотках, розраховували шляхом нормування виміряних значень до значень екстинкції планшета нульової точки (-0 9б) і екстинкції необроблених (0 мкМ) клітин (-100 95). Значення ІС50 визначали за допомогою 4-х параметричної підгонки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього користування.
Мрз5-1 аналіз кіназної активності при концентрації АТФ 10 мкм
Кіназа Мр5-1 людини фосфорилює біотинілований субстратний пептид. Виявлення фосфорилованого продукту досягають за допомогою резонансного перенесення енергії флуоресценції з розрізненням за часом (ТК-ЕКЕТ) від міченого європієм анти-фосфо-
Серин/Треонін антитіла як донора до стрептавідину, міченого поперечно зшитим алофікоціаніном (ЗА-Хі епі) як акцептора. Сполуки тестували щодо їх інгібування кіназної активності.
Використовували М-кінцеву О5Т-мічену повнорозмірну рекомбінантну Мр5-1 кіназу людини (придбана у Іпмігодеп, Каг:Ігийе, Німеччина, кат. Мо РУ4071). Як субстрат для кіназної реакції використовували біотинілований пептид амінокислотної послідовності біотин-Анх-
РМУОРОБАПВІТЕГГ а (С-кінець в амідної формі, придбаний у Віозупіпап Стрн, Берлін).
Для аналізу 50 нл розчину 100-кратної концентрації тестованиї сполуки в ДМСО піпетувати в чорний малооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (Сгеїіпег Віо-Опе, Фрікенхаузен,
Німеччина), додавали 2 мкл розчину Мр5-1 в буфері для аналізу (0.1 мМ ортованадат натрію, 10 мМ Масі», 2 мМ ОТТ, 25 мМ Нерез рнН 7.7, 0.05 95 ВЗА (мас./о6.), 0.001 95 Ріигопіс Е-127|, і суміш інкубували впродовж 15 хв. при 227"С з метою забезпечити попереднє зв'язування тестованих сполук до Мр5-1 перед початком кіназної реакції. Потім кіназну реакцію починали шляхом додавання З мкл розчину 16.7 мкМ аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму становить 10 мкМ) і пептидного субстрату (1.67 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму становить 1 мкМ) в буфері для аналізу, і одержувану суміш інкубували впродовж часу реакції 60 хв. при 227"С. Концентрацію Мр5-1 при аналізі регулювали з урахуванням активності партії ферменту, і вибирали придатною для отримання
Зо результатів аналізу в лінійній ділянці, звичайні концентрації ферменту перебували в діапазоні біля 0.5 нМ (кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму). Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину ТК-ЕКЕТ реагентів для виявлення (100 мМ Нерез рн 7.4, 0.1 95 ВА, 40 мМ ЕОТА, 140 нм стрептавідин-Хі епі |2 615т1ХІ 8, Ра. Сів Віоіпіегпайопаї, Маркуль, Франція), 1.5 нм анти-фосфо (Зег/Тпг)-Європій-антитіло |ЖА0О180, РегКіпЕітег ГАБ5, Родгау-Югесхайм,
Німеччина|. Замість 1.5 нМ анти-фосфо(зег/Тпг)-Європій-антитіла, можна використовувати суміш 2 нМ неміченого анти-фосфо зегйг-рго антитіла МРМ-2 (МіПіроге кат. Мо 005-368) і 1 нм
Г/АМСЕ ЕО-М/1024 міченого анти-мишачого Ідс антитіла (Регкіп-ЕІтег, продукт Мо АБОО771).
Одержувану суміш інкубували впродовж 1 год. при 22"С щоби забезпечити зв'язування фосфорилованого пептиду до анти-фосфо(зег/ТпПг)-Європій-антитіла. Потім кількість фосфорилованого субстрату встановлювали шляхом вимірювання резонансного перенесення енергії від міченого європієм анти-фосфо(зег/ТПг) антитіла до стрептавідин-Хі епі. Таким чином, випромінення флуоресценції на довжинах хвиль 620 нм і 665 нм після збудження на довжині 350 нм вимірювали в ТК-ЕКЕТ ридері Міеулих (РегкіпЕІтег ГА5, Родгау-Югесхайм, Німеччина).
Як міра кількості фосфорилованого субстрату було взяте "скоректоване з урахуванням холостого досліду нормоване відношення" (характерна величина, що реєструється Міеєулих, аналогічна традиційному відношенню емісії на довжинах хвиль 665 нм і 622 нм, де перехресні викривлення холостого досліду і Еи-донора віднімають від 665 нм сигналу перед обчисленням відношення). Дані нормували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші компоненти аналізованої суміші, але без ферменту - 100 95 інгібування). Тестовані сполуки тестували на одному і тому ж мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні від 20 МКМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 НМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 нМ ії 1 нМ, серії розведень готували перед аналізом виходячи з рівня 100-кратної конц. основних розчинів серією розведень 1:3) із забезпеченням подвійних значень для кожної концентрації, і значення ІСвсо розраховували за допомогою 4-х параметричної підгонки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього користування.
Мрз5-1 аналіз кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ
Кіназа Мр5-1 людини фосфорилює біотинілований субстратний пептид. Виявлення фосфорилованого продукту досягають за допомогою резонансного перенесення енергії бо флуоресценції з розрізненням за часом (ТК-ЕКЕТ) від міченого європієм анти-фосфо-
Серин/ТГреонін антитіла як донора до стрептавідину, міченого поперечно зшитималофікоціаніном (5А-ХІ епі) як акцептора. Сполуки тестували щодо їх інгібування кіназної активності.
Використовували М-кінцеву С5Т-мічену повнорозмірну рекомбінантну Мр5-1 кіназу людини (придбана у Іпмігодеп, Каг:Ігийе, Німеччина, кат. Мо РУ4071). Як субстрат для кіназної реакції використовували біотинілований пептид амінокислотної послідовності біотин-АнНх-
РМУОРОБАПВІТЕГГ а (С-кінець в амідної формі, придбаний у Віозупіпап Стрн, Берлін).
Для аналізу 50 нл розчину 100-кратної концентрації тестованиї сполуки в ДМСО піпетувати в чорний малооб'ємний 384-лунковий мікротитраційний планшет (Сгеїпег Віо-Опе, Фрікенхаузен,
Німеччина), додавали 2 мкл розчину Мр5-1 в буфері для аналізу (0.1 мМ ортованадат натрію, 10 мМ Масі», 2 мМ ОТТ, 25 мМ Нерез рнН 7.7, 0.05 95 ВЗА (мас./о6.), 0.001 95 Ріигопіс Е-127|, і суміш інкубували впродовж 15 хв. при 22"С з метою забезпечити попереднє зв'язування тестованих сполук до Мр5-1 перед початком кіназної реакції. Потім кіназну реакцію починали шляхом додавання З мкл розчину 3.33 мкМ аденозинтрифосфату (АТФ, 3.3 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму становить 2 мкМ) і пептидного субстрату (1.67 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму становить 1 мкМ) в буфері для аналізу, і одержувану суміш інкубували впродовж часу реакції 60 хв. при 227"С. Концентрацію Мр5-1 при аналізі регулювали з урахуванням активності партії ферменту, і вибирали придатною для отримання результатів аналізу в лінійній ділянці, звичайні концентрації ферменту перебували в діапазоні біля 0.5 НМ (кінцева конц. в 5 мкл аналізованого об'єму). Реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл розчину ТК-ЕКЕТ реагентів для виявлення (100 мМ Нерез рн 7.4, 0.1 95 ВА, 40 мМ ЕОТА, 140 нм стрептавідин-Хі епі |2 615т1ХІ 8, Ра. Сів Віоіпіегпайопаї, Маркуль, Франція), 1.5 нм анти-фосфо (Зег/Тпг)-Європій-антитіло |ЖА0О180, РегкіпЕІтег ГАБ5, Родгау-Югесхайм,
Німеччина|. Замість 1.5 нМ анти-фосфо(зег/Тпг)-Європій-антитіла, можна використовувати суміш 2 нМ неміченого анти-фосфо зегйг-рго антитіла МРМ-2 (МіПіроге кат. Мо 005-368) і 1 нм
ГАМСЕ ЕБО-УММ1024 міченого анти-мишачого Ідс антитіла (Ре Кіп-ЕІтег, продукт Мо АЮОО77).
Одержувану суміш інкубували впродовж 1 год. при 22"С щоби забезпечити зв'язування фосфорилованого пептиду до анти-фосфо(зег/ТпПг)-Європій-антитіла. Потім кількість фосфорилованого субстрату встановлювали шляхом вимірювання резонансного перенесення
Зо енергії від міченого європієм анти-фосфо(зег/ППг) антитіла до стрептавідин-Хі епі. Таким чином, випромінення флуоресценції на довжинах хвиль 620 нм і 665 нм після збудження на довжині 350 нм вимірювали в ТК-ЕКЕТ ридері Міеулих (РегкіпЕІтег ГА5, Родгау-Югесхайм, Німеччина).
Як міра кількості фосфорилованого субстрату було взяте "скоректоване з урахуванням холостого досліду нормоване відношення" (характерна величина, що реєструється Міемлих, аналогічна традиційному відношенню емісії на довжинах хвиль 665 нм і 622 нм, де перехресні викривлення холостого досліду і Еи-донора віднімають від 665 нм сигналу перед обчисленням відношення). Дані нормували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші компоненти аналізованої суміші, але без ферменту - 100 95 інгібування). Тестовані сполуки тестували на одному і тому ж мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях в діапазоні від 20 МКМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 мкМ, 82 НМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 нМ ії 1 нМ, серії розведень готували перед аналізом виходячи з рівня 100-кратної конц. основних розчинів серією розведень 1:3) із забезпеченням подвійних значень для кожної концентрації, і значення ІСвсо розраховували за допомогою 4-х параметричної підгонки з використанням програмного забезпечення для внутрішнього користування.
Інгібування Мр5-1; Інгібування Мрз5-1;
Аналіз при концентрації АТФ Аналіз при концентрації
Приклад, номер 10 мкМ; АТФ 2 ММ;
ІСво в НМ ІСво в нНМ пежледом 11111151600001000008533
Пежладаат 1100111056000010010930
Пежо 117011105190000100000860
Пежладтаяо 1111115160000100010933
Пежладаяя 310011105160000100000833
Аналіз контрольної точки збірки веретена
Контрольна точка збірки веретена забезпечує належну сегрегацію хромосом під час мітозу.
Після вступу в мітоз, хромосоми починають конденсуватися, що супроводжується фосфорилюванням гістону НЗ по серину 10. Дефосфорилювання гістону НЗ по серину 10 починається в анафазі і закінчується в ранній телофазі. Відповідно, фосфорилювання гістону
НЗ по серину 10 можна використовувати як маркер клітин в мітозі. Нокодазол є речовиною, що дестабілізує мікротрубочки. Таким чином, нокодазол втручається в динаміку мікротрубочок і мобілізує контрольну точку збірки веретена. Клітини затримуються в мітозі на стадії 52/М переходу, і демонструють фосфорилований гістон НЗ на серині 10. Інгібування контрольної точки збірки веретена інгібіторами Мр5-1 скасовує мітотичне блокування за присутності нокодазолу, і клітини завершують мітоз передчасно. Таку зміну виявляють за зменшенням кількості клітин з фосфорилованим гістоном НЗ по серину 10. Це зниження використовується як маркер для визначення здатності сполук даного винаходу індукувати мітотичне проскакування.
Культивовані клітини пухлинних клітин шийки матки людини лінії Неба (АТСС СС -2) платували при густині 2500 клітин/лунку в 384-лунковий мікротитраційний планшет в 20 мкл середовища Дульбекко (без фенолового червоного, без пірувату натрію, з 1000 мг/мл глюкози, з піридоксином), доповненого 1 95 (0б./06.) глутаміну, 1 95 (об./06.) пеніциліну, 1 95 (об./06.) стрептоміцину і 10 95 (06./06.) фетальної телячої сироватки. Після інкубування впродовж ночі при 37"С, до клітин додавали 10 мкл/лунку нокодазолу з кінцевою концентрацією 0.1 мкг/мл.
Через 24 год. інкубування, клітини блокували на С2/М фазі прогресії клітинного циклу. Додавали тестовані сполуки, розчинені в диметилсульфоксиді (ДМСО), в різних концентраціях (0 мкМ, а також в діапазоні 0.005 мкМ - 10 мкМ; кінцева концентрація розчинника ДМСО становила 0.5 90 (об./06.)). Клітини інкубували впродовж 4 год. при 37"С за присутності тестованих сполук. Після цього, клітини фіксували в 4 95 (о06б./06.) параформальдегіді в забуференому фосфатом фізіологічному розчині (РВ5) при 4"С впродовж ночі, потім пермеабілізували в 0.1 95 (об./об.)
Тип Х"М 100 в РВ5 при кімнатній температурі впродовж 20 хв. і блокували в 0.5 95 (об./об.) альбуміні бичачої сироватки (В5А) в РВ5 при кімнатній температурі впродовж 15 хв. Після промивання РВХ, до клітин додавали 20 мкл/лунку розчину антитіла (анти-фосфо-гістон НЗ клон
ЗНІ0, РІТС; Орзіаїе, кат. Мо 16-222; розведення 1:200), і клітини інкубували впродовж 2 год. при кімнатній температурі. Потім, клітини промивали РВ5 і до клітин додавали 20 мкл/лунку розчину
НОЕСН5Т 33342 барвника (5 мкг/мл), і клітини інкубували впродовж 12 хв. при кімнатній температурі в темноті. Клітини промивали двічі РВ5, потім покривали РВЗ і зберігали при 4"7С до аналізу. Зображення були отримані на ридері Регкіп ЕІтег ОРЕВА"М Нідп-Сопієпі Апаїувів геадег. Зображення аналізували за допомогою програмного забезпечення для аналізу зображень МеїаХргев5"М від МоїІесшаг аемісе5, що використовує модуль Сеї! Сусіеє арріїсайноп тоашіе. В цьому аналізі вимірювали і мітки НОЕСН5Т 33342, і фосфорилований гістон НЗ на серині 10. НОЕСН5БТ 33342 мітить ДНК і використовується для підрахунку кількості клітин.
Забарвлення фосфорилованого гістону НЗ за серином 10 визначає кількість мітотичних клітин.
Інгібування Мр5-1 зменшує кількість мітотичних клітин за присутності нокодазолу, вказуючи на невідповідну прогресію мітозу. Необроблені дані аналізу додатково аналізували шляхом чотирьохпараметричного логістичного регресійного аналізу для визначення значення ІСв5о для кожної тестованої сполуки.
Для спеціалістів в даній галузі буде очевидно, що аналізи на інші Мр5 кінази можна виконувати за аналогією, використовуючи відповідні реагенти.
Таким чином, сполуки даного винаходу ефективно інгібують одну або декілька Мр5-1 кіназ, і тому є придатними для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідні клітинні імунні відповіді, або невідповідні клітинні запальні відповіді опосередковуються Мре-1ї, в особливості, де захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідних клітинних імунних відповідей, або невідповідних клітинних запальних відповідей, являють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Аналіз гідролітичної стійкості
Аналіз гідролітичної стійкості досліджує стабільність сполуки у водній буферній системі.
Стандартний аналіз стабільності в розчині проводять у 0.05 М фосфатному буфері при рН 7.4 (рН плазми крові) при 37"С. У ролі сполук в шлунково-кишковому тракті, їх піддають впливу середовища з широким спектром рН - можна вибрати будь-яке релевантне значення рН (як, наприклад, рН 2 для моделювання кислого середовища шлунково-кишкового тракту в наступному експерименті). Сполуки інкубують в характерному розчині при 37"С, і аналізують за допомогою ВЕРХ безпосередньо після інкубування і через 1, 2 і 24 години. Швидкість розкладання (розкладання в 95) обчислюють за відношенням площі піка через 1, 2 і 24 години до початку відліку часу, коли проводили впорскування.
Сполука доступна у вигляді 10 мМ розчину в ДМСО (розчин 1). 2.5 мкл розчину 1 розчиняють в 1 мл ацетонітрилу, що приводить до розчину 2. Погано розчинні сполуки можуть вимагати іншої стадії розбавлення розчину 2 (1:5 і 1:10 відповідно) в ацетонітрилі. Розчин 2 інкубують при 37"С в відрегульованому ВЕРХ автоматичному дозаторі. 1 мл буфера з рН 2 переносять в ВЕРХ флакон. 100 мкл розчину 2 додають до буферного розчину з рН 2 і ретельно перемішують. Відразу після змішування об'єднаний розчин інжектують в ВЕРХ з одержанням початку відліку часу, коли проводили впорскування. Упорскування повторювали через 1, 2 і 24 години.
Швидкість розкладання (розкладання в 95) обчислюють, використовуючи ВЕРХ програмне забезпечення МіМПеппішт і Ехсеї! відповідно.
Гідроліз при рН 2; Розкладання
Приклад, номер во через 24 год.
Порівняння зі сполуками, зазначеними в УМО2011/063908
Інгібування Мр5-1 в аналізі інгібування при концентрації АТФ 10 мкМ:
Інгібування Мрз5-1;
Аналіз при концентрації АТФ 10
Структура р МКМ. рац
ІСво в НМ
КН ма Кк
М
! таку да і «10 не 5-
КК й М ро, м м М пу 2 - 1.0
Є
--
Ма Кк
Ай і ма 4 й о З 1.0 «вд
Мак М
А к нм" Зм о й 4 1.0 ве А сл мя М
М з по
А м с " о «1.0 -5-о-
ІМК й М
М а
КН
М М таки і у | , 1А йе
Ма М р, м М о 1.6 йе «дід мя М
А ой (в) 10 24
Порівняння зі сполуками, зазначеними в УМО2011/063908
Інгібування Мрб5б-1 в аналізі інгібування при концентрації АТФ 2 мМ:
Інгібування Мрз5-1;
Структура Аналіз при концентрації АТФО2
ІСво в НМ
КН
Ма Кк
А
НМ М (є) 5 й
Порівняння зі сполуками, зазначеними в УМО2011/063908
Гідролітична стійкість:
Гідроліз при
Структура рнаг;
Розкладання в 95 через 24 год.
М ща да і » 90 95
Не свдід
ІК й М
А
М М о 2 2 20 90 ре
КН
М К ро і ма 4 й о З 2 70 9 5-
КК й М р м НМ М (в) 4 2 70 оо ше
Е
5-о-
М М
М
«д при
А шо " о » 90 96 щ-о-
ІМК ей М ро чи пу 7 х 7096
Ше сп д
М М,
М м ще "у. 2 70 Фо йо щ5-щ-
М'яке М
А ой о 10 » 70 95
Напівмаксимальна інгібувальна концентрація (ІСво) найбільш ефективних сполук, зазначених у УМО2011/063908, визначена в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації
АТФ 10 мкМ, була нижчою, ніж 2 нМ (ефективнішою, ніж 2 нМ).
Проте, всі ці сполуки демонструють в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 ММ або ІСво вище, ніж 30 нМ (менш ефективну, ніж 30 нМ), або вони демонструють низьку гідролітичну стійкість при рН 2 з більш ніж 15 96-вим розкладанням через 24 год.
Сполуки даного винаходу характеризуються -ІСво, визначеною в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 10 мкМ, нижче, ніж 2 НМ (ефективнішою, ніж 2 нМ), і -ІСво, визначеною в аналізі Мр5-1 кіназної активності при концентрації АТФ 2 мМ, нижче, ніж нМ (ефективнішою, ніж ЗО нМ), і -високою гідролітичною стійкістю, з менш ніж 10 95-вим розкладанням через 24 год. при рН.
Claims (13)
1. Сполука загальної формули (1): в в7 Н М Ох й х в? ев в! й ,() в якій: В' означає фенільну або піридильну групу, - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
Ве (Сі-Св-алкокси)-, Нб-О-, -С(-0)Н86,. -С(-0)0-Н6. -Щ(Н)С(-О)Н8. -М(Н)С(-О)МА5ВА, -МА5В, - С(-О)М(Н)Не, -С(-О)МАеВ, б-5-, Нб-5(-0)2-, -Щ(Н)З(-О)2Н8е, -(--0)2М(Н)А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, -Щ(Н)С(-О)НУ, - м(Н)С(-О)МАВА, -С(-О)М(Н)НАВ, -«М(Н)Б(-О)2 88; В? означає групу ра в а оо . де " показує точку приєднання вищевказаної групи до іншої частини молекули; ОО! означає групу, вибрану з: М, СН, С-(С1-Св-алкілу), С-(С1-Св-алкокси), С-галогену; 02 означає групу, вибрану з: М, СН, СВБ; ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, СВРЬ; де: означає групу, вибрану з: галогену-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, НЗ-(С1-Св- алкокси)-, 88-0-, -МАЗА", В8-5-, НЗ-5(-0)-, ІНЗ-5(-0)2-, (Сз-Св-циклоалкіл)-(СНг)п-О-; Аь означає групу, вибрану з: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі--Св-алкілу-, галоген-Сі1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген- Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу-, Н8-(С1-Св-алкілу)-, ВЗА(СНгІ(СНОН)(СнНаег) т-,. Н8-(С1-Св-алкокси)-, НЗ-(СНгІ(СНОНуСНе)р- О-, В8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу)-, Н8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, -0О-(СНе)н-С(-О)МАеВ, ВВ- О-, -б(-0)88. -С(-030-88. -О0(-0)-88, -М(Н)С(-О)Н8, -М(АС(-0)Н8, -М(НІС(-О)МАВА, - м(А7С(-О)МАВА, -МААТ, -МА"В, -С(-ОМ(Н)А8, -С(-О)МАВА, ВВ-5-, НеЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0) 2-, - М(Н)Б(-О)Н8Я, -Щ(А7Б(-0)НЯ, -5(-О)М(Н)ІАЯ, -5(-О)МАЗА", -М(Н)Б(-О)288, -Щ(АБ(-О)2Н8, - 5(-О)2М(Н)Н8, -5(-О)2МАА, -(-0-МАУ)В, -(-0(-МАЛА8, -М-5(-ОХА8)В87; ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, С:і-Са4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С--алкокси-, галоген-Сі-С--алкокси-, гідроксі-Сі-Са-алкіл-, Сі-С--алкоксі- Ко) Сі-С4-алкіл-, галоген-Сі-С-алкоксі-Сі-Са-алкіл-, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл- або галоген-Сз-Сє-циклоалкіл-; В? означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, аміно-, ціано-, нітро-, С1-Са4-алкіл-, галоген-С1-Са-алкіл-, Сі-С--алкокси-, галоген-Сі-С--алкокси-, гідроксі-Сі-Са-алкіл-, Сі-С--алкоксі- Сі-С4-алкіл-, галоген-Сі-С-алкоксі-Сі-Са-алкіл-, Со-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, галоген-С2-Св- алкеніл-, галоген-С2-Св-алкініл-, Сз-Св-циклоалкіл- або галоген-Сз-Сє-циклоалкіл-; В» означає атом водню; ВУ означає групу, вибрану із Сз-Се-циклоалкілу-, З3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу), -(«СНег)4а-(3-10-членного гетероциклілу), -«(СНг)а-арилу або -(СНео)4«-гетероарилу, де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі--Св-алкілу-, галоген-Сі1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген- Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу-, Н8З-(С1-Св-алкілу)-, ВЗ-(СНг(СНОН)(СнНаег) т-, Н8-(С1-Св-алкокси)-, НЗ-(СНгІ(СНОНуСНе)р- О-, В8-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкілу)-, Н8З-(С1-Св-алкоксі-С1-Св-алкіл)-О-, арилу-, ВЗ-0-, -С(-0О)88, - С(-00-88, -00(-0)-88,. -Щ(Н)С(-О)88 -Щ(АС(-О)А8, -М(Н)ІС(-О)МАВА, -ЩАС(-О)МАВА, - МАУ, -С(-ОМ(Н)Н8, -С(-О)МАВА, Не-5-, Не-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -М(Н)Б(-О)Н8, -Щ(А5(-О) НУ, - З(-О0)М(Н)А8, -53-О)МАВА -М(Н)Б(-О)2НЯ, -М(А)5(-О)288, -55(-0)2М(Н)АЯ, -5(-0)2МА8В, - 5-03 -МАУВ- 5(/-ОХ-МАУА8, -М-5(-ОХ88)А; В" означає атом водню, С1-Се-алкільну або Сз-Св-циклоалкільну групу; ВВ означає атом водню або Сі-Св-алкільну або Сз-Се-циклоалкільну групу, де зазначена Сі-Св- алкільна або Сз-Све-циклоалкільна група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із:
галогену-, гідрокси-, -МНА", -МА"В", -М(Сі-Сз-алкіл)-С(-О)87, -М(С1-Сз-алкіл)-С(-О0)ОВ, С1-Сз- алкілу-, В/-5(-0)2-, Сі-Сз-алкокси-, галоген-Сі-Сз-алкокси-; п, т, р означають, незалежно один від одного, ціле число 0, 1, 2 або 3; і д означає ціле число 0, 1, 2 або 3; або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або суміш таких.
2. Сполука за пунктом 1, де: В' означає фенільну групу, - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: Ве (Сі-Св-алкокси)-, Не-0О-, -«Щ(Н)ІС(-О)Н8е, -«Ж(Н)ІС(-О)МАеА, -0(-ОМ (Не, -С(-О)МА5ВА і - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, С1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-О)А8, -С(-О)М(Н) АВ; ВЗ означає атом водню, атом галогену, групу гідрокси-, Сі-Са-алкіл-, галоген-С1-С4-алкіл-, або Сі-С.-алкокси-; В? означає атом водню, атом галогену, групу С:-Св-алкіл-, галоген-Сі-Св-алкіл- або Сі-Св- алкокси-; Де: означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-Сі-Св-алкокси-, гідроксі-С1і-Св-алкілу-, С1-Св- алкоксі-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, НЗ-(Сі-Св-алкокси)-, НЗ-О-, ІНЗ-5-, ІН8-
20. 5(-0)5-, (Сз-Све-циклоалкіл)-(СН?г)п-О-; ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, нітро-, Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген-С1-Св- алкокси-, В88-О0-, -С(-0)88. -0(-0)0-Н88. -М(Н)С(-О)НЯ, -М(АС(-О)Н8, -МАЗА", -МА/В, - с(-ОМ(Н)А8, -С(-О)МАВА, НЗ-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0-МАНВ; 0 означає групу, вибрану з: СН, С-(С1-Св-алкілу), С-(Сі-Св-алкокси), С-галогену; 02 означає групу, вибрану з: М, СН, С-ІВес; де Ве вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -М(Н)С(-О)87, -ЩАЛС(-О)8, -С(-ОМ(Н)АВ, - с(-О)МАУА", Не-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0-МА НАВ; ОЗ означає групу, вибрану з: М, СН, С-8ес, де Ве вибирають із групи, що складається з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, -Щ(Н)С(-СО)В -ЩАЗС(-О)В8 -С(-О)М(Н) НУ, - С(-О)МАеА, Не-5(-0)-, НЗ-5(-0)2-, -5(-0-МАЛАВ; Ве означає групу, вибрану з: Сз-Све-циклоалкілу-, З3-10-членного гетероциклілу-, арилу-, гетероарилу-, -(СН2е)а-(Сз-Св- циклоалкілу), -«СНг)а-(3-10-членного гетероциклілу), -(СНг)а-арилу або -(СНг)д-гетероарилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі--Св-алкілу-, галоген-Сі1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген- Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу-; п означає ціле число 0, 1 або 2; д означає ціле число 0, 1 або 2; або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або суміш таких.
3. Сполука за пунктом 1 або 2, де: В' означає фенільну групу - яка заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: -ЖНС(-О)Не, -Ф5-О)М(Н) А; ї - яка необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі--Св-алкокси-; ВЗ ї В означають атом водню; 0" означає СН; 0: означає СН; ОЗ означає СН або М; Дз»е означає групу, вибрану з: галогену-, Сі-Св-алкілу-, Сі--Св-алкокси-, галоген-С1-Св-алкокси-, (Сз-Св-циклоалкіл)-(СН2г)п-О-; ВРь означає групу, вибрану з: галогену-, ціано-, Сі-Св-алкокси-, -(Н)С(-О)88, -Щ(АЛС(-О)Н88, -С(-О)М(Н)Н8, -С(-О)МА8А, В- 60 З(-0)-, ВЗ-5(-0)2-, -5(-03-МА ВВ;
Ве означає групу, вибрану з: -(СНг)а-(Сз-Св-циклоалкілу) або -(СНг)за-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по- різному, замісником, вибраним із: галогену-, гідрокси-, ціано-, нітро-, Сі--Св-алкілу-, галоген-Сі1-Св-алкілу-, Сі-Св-алкокси-, галоген- Сі-Св-алкокси-, гідроксі-Сі-Св-алкілу-, Сі-Св-алкоксі-Сі-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкоксі-С1-Св- алкілу-; п означає ціле число 0, 1 або 2; д означає ціле число 1 або 2; або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або суміш таких.
4. Сполука за будь-яким із пунктів 1, 2 або 3, де: Ве означає групу, вибрану з: -СНо-(Сз-Св-циклоалкілу) або -СНо-арилу; де вищезазначена група необов'язково заміщена, один або декілька разів, однаково або по-різному, замісником, вибраним із: галогену-, Сі-Св-алкілу-, галоген-С1-Св-алкілу-, галоген-Сі-Св-алкокси-; п означає ціле число 0 або 1; д означає ціле число 1; або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або суміш таких.
5. Сполука за пунктом 1, яку вибирають із групи, що складається з: М,М-діетил-4-416-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)- З-метоксибензаміду, М-(4--2-К4-ціано-2-метоксифеніл)аміно1|(/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6б-ілуфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетаміду, М-(4--2-К2-етокси-4-фторфеніл)аміно|/1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-ілуфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетаміду, М-етил-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3- метоксибензаміду, М-трет-бутил-4-416-(4-((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- Зо іл|аміно)-З-метоксибензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідроксіетил)-3-метоксибензаміду, М-(2-етоксіетил)-4-1Т(6-(4--(4-фторфеніл)ацетиліаміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-З-метоксибензаміду, З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-М- (2-гідроксіетил)бензаміду, З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-М- (1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бензаміду, З-етокси-М,М-діетил-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)аміно)бензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-метоксибензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-метоксибензаміду, М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-116-(4-((4-фторфеніл)ацетил|аміноуфеніл)|1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-2-іл|Ііаміно)-3-метокси-М-метилбензаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-«метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5- аІпіридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, З-етоксі-М-етил-4-1(6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|дмінофбензаміду, З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетиліІаміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-М- (г-гідрокси-2-метилпропіл)бензаміду, З-етоксі-М-етил-4-1(6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іламіно)-М-(2-метоксіетил)бензаміду, З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-М- (2-гідроксіетил)-М-метилбензаміду, 4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)/1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси- бо М-метил-М-(2-(метиламіно)етилі|бензаміду,
М-трет-бутил-4-416-(4-((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, М,М-діетил-4-416-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)- 3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду,
М,М-діетил-4-416-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)- З-пропоксибензаміду, З-(циклопропілметокси)-М,М-діетил-4-1(6-(4-(4- фторфеніл)ацетилІіаміно)феніл)1,2,4|триазолої|1,5-а|піридин-2-іл|іаміно)бензаміду, М,М-діетил-4-416-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-
З-ізопропоксибензаміду, М,М-діетил-4-416-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)- 3-(2-метоксіетокси)бензаміду, 4-(Ц6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4гриазоло!|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3-(2,2,2- трифторетокси)-М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду,
З-етокси-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4триазоло|1,5-а|Іпіридин-2-іл|Іаміно)-М- (г-(метилсульфоніл)етилі|бензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)/1,2,4|триазоло|(1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси-
М-метилбензаміду, 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-метоксибензаміду, З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)бензаміду,
З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)бензаміду, 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2-гідрокси-
Зо 2-метилпропіл)-3-метоксибензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміно)1,2,4Зтриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл)бензаміду, З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідрокси-2-метилпропіл)бензаміду,
4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(1-гідрокси- 2-метилпропан-2-іл)-3-метоксибензаміду, М-2-(ацетил(метил)аміно|етил)-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4|гриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М-метилбензаміду, М-(2-етоксіетил)-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-
ілламіно|-3-метоксибензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М- метил-М-(2-(метиламіно)етил|бензаміду, З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-М-метилбензаміду,
4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М- метилбензаміду, М-трет-бутил-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|- З-метоксибензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1 2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М-
(г-(метилсульфоніл)етилі|бензаміду, 4-2-((2,4-диметоксифеніл)аміної|(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4-фторбензил)бензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М- (2,2,2-трифторетил)бензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(1-гідрокси-
2-метилпропан-2-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4Тгриазоло(1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- (метилсульфоніл)етилібензаміду, М-етил-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метоксибензаміду,
М-трет-бутил-3-етокси-4-((6-4-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1 2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)аміно|бензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2-гідрокси- 2-метилпропіл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду,
4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-(2,2,2- трифторетокси)-М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду, 4-(2-(4-(диметиламіно)-2-метилфеніл|аміно)1,2,4Згриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду, 2-фтор-М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2-
метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл|бензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6-іл|-2-метилбензаміду, 2-хлор-М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл|бензаміду,
4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-етоксі- М-етилбензаміду, 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло(1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-етоксі- М-етил-М-(2-метоксіетил)бензаміду, 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-З-етокси-
М-(2-гідроксіетил)бензаміду, 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|(1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- гідроксіетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-((6-14-Кциклопропілметил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)іаміно|-М-етил-3- (2,2,2-трифторетокси)бензаміду,
М-етил-4-((6-14-(З-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метоксибензаміду,
М-(4-фторбензил)-4-(2-(14-К1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)укарбамоїл|-2- метоксифеніл)аміно)|1,2,4|гриазоло|1,5-а|Іпіридин-6б-іл|-2-метоксибензаміду, 4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси-
Зо М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду, ІМ-І(І4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,АІгриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)феніл|)|-2-(4- фторфеніл)ацетаміду, ІМ-І(4-(2-Ц2-етоксі-4-(-етилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)уфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміноу1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)/феніл|іацетаміду, М-І(І4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, М-І(І4-(2-ПЦ2-(дифторметоксі)-4--етилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-
іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, ІМ-І(І4-(2-Ц2-(циклопропілокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно31,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, 4-(2-Ц2-етокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду,
4-(2-Ц2-етоксі-4-(етилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду,
М-(4-фторбензил)-4-(2-14-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-6б-іл)бензаміду, 4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(метилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-
(4-фторбензил)бензаміду, 4-(2-Ц2-(циклопропілокси)-4--сметилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М- (4-фторбензил)бензаміду,
М-(4-фторбензил)-2-метил-4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-6б-іл)бензаміду,
М-(4-фторбензил)-2-метокси-4-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|іаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)бензаміду, 2-(2,4-дифторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4Ігриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, М-(2,4-дифторбензил)-4-(2-Ц2-метокси-4--(метилсульфоніл)феніл|аміно/1,2,4|гриазоло|1,5-
60 а|піридин-6б-іл)бензаміду,
4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси- М-(2-метоксіетил)бензаміду, 4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)гриазоло!|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси- М,М-диметилбензаміду,
4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)/1,2,4|триазоло|(1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси- М-(2-(метилсульфоніл)етил|бензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метоксибензаміду, М-(2-фторетил)-4-116-(4-І((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-2-
іл|аміно)-З-метоксибензаміду,
М-етил-4-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3- метокси-М-метилбензаміду, М-(2,2-дифторетил)-4-116-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|аміно)-З-метоксибензаміду,
М-(2-(диметиламіно)етилі/|-4-116-(4--((4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піридин-2-іл|Ііаміно)-3-метокси-М-метилбензаміду, 4-Ц6-(4-4(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)/1,2,4|триазоло|(1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-З-метокси- М-метил-М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду, М-(2-(диметиламіно)етилі/|-4-116-(4--((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4|гриазоло|1,5-
а|піридин-2-іл|Ііаміно)-З-метоксибензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(3- фторпропіл)-3-метоксибензаміду, ІМ-І(І4-(2-Щ15-фтор-2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміноу1,2,4Ітриазоло!|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфініл)феніл|аміно)1,2,4)триазоло|1,5- аІпіридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, М-І(І4-(2-ЩТ5-фтор-2-метокси-4-(метилсульфініл)феніл|іаміно31,2,4|гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, М-(4-(2-Ц4-(трет-бутилсульфамоїл)-2-метоксифеніл|іаміно(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6-
Зо іл)/уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|аміно)1,2,4Ігтриазолої|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, М-(4--2-(2,4-диметоксифеніл)аміно|(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-6б-іл)уфеніл)-2-(4- фторфеніл)ацетаміду,
З-етоксі-М-етил-4-1(6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2- іл|Іаміно)-М-метилбензаміду,
М-(2-(диметиламіно)етил|-З-етокси-4-116-(4-Ц(4- фторфеніл)ацетилІіаміно)феніл)1,2,4|триазолої|1,5-а|піридин-2-іл|іаміно)бензаміду, 4-(Ц6-(4-(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(2-
(метилсульфоніл)етил|-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-ІМ-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, М-(2-(диметиламіно)етилі/|-4-116-(4--((4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піридин-2-іл|аміно)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду,
2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(метилсульфініл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміноу1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)/феніл|іацетаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- (трифторметокси)бензаміду, ІМ-І(І4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-ілсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-
б-іл)уфеніл|-2-(4-фторфеніл)ацетаміду, ІМ-І(І4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-фторфенілі|аміно)(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)уфеніл|-2-(4- фторфеніл)ацетаміду, 4-Ц6-(4-.(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-3- метилбензаміду,
4-Ц6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-3-метил-М- (2,2,2-трифторетил)бензаміду, М-(2-фторетил)-4-116-(4-І((4-фторфеніл)ацетил|Іаміно)феніл)|1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)аміно)-З-метилбензаміду, 4-Ц6-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-М,М,3-
60 триметилбензаміду,
2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метил-4-«(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин- б-іл)феніл|ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метил-4-(метилсульфініл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)феніл|ацетаміду,
2-(4-фторфеніл)-М-14-(2-(12-метил-4-((метилсульфоніл)аміно|феніл)аміно)|1,2,4Ігтриазоло|1,5- а|піридин-б-ілІфеніл)ацетаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-(4-2-(4-метокси-2-метилфеніл)аміної|/1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-6- ілуфеніл)ацетаміду, ІМ-І(4-(2-Ц(4-(диметиламіно)-2-метилфеніліаміно)у1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)феніл|-2-(4-
фторфеніл)ацетаміду, М-етил-5-116-(4--(4-фторфеніл)ацетил|аміно)феніл)|(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл|Іаміно)-4- метилпіридин-2-карбоксаміду, 5-16-(4--(4-фторфеніл)ацетилІаміно)феніл)|1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-2-іл|аміно)-4-метил-М- (2,2,2-трифторетил)піридин-2-карбоксаміду,
М-І(І4-(2-Ц2-фтор-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-б-іл)феніл|)|-2-(4- фторфеніл)ацетаміду, 2-(4-фтор-3-метилфеніл)-М-(4-(2-Ц2-метокси-4- (метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-б-іл)/уфеніл|ацетаміду, 2-(4-хлорфеніл)-М-І4-(2-Ц2-метокси-4--(метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4Ігриазоло|1,5-
а|піридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, М-І(І4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|аміно)(1,2,4|триазоло|1,5-а|піридин-б-ілуфеніл)-2- фенілацетаміду, 4-((6-14-К(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метоксибензаміду,
4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М- (2-метоксіетил)бензаміду, 4-((6-14-К(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- фторетил)-3-метоксибензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-
Ко) М,М-диметилбензаміду, М-(2,2-дифторетил)-4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-2- ілламіно|-3-метоксибензаміду, М-(2-(диметиламіно)етил/|-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІгриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)аміно|-3З-метоксибензаміду,
М-(2-(диметиламіно)етил/|-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4А|Ігриазолої|1,5- а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М-метилбензаміду, 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(3- фторпропіл)-3-метоксибензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(метилсульфініл)феніл|аміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-
б-іл)бензаміду, 4-(2-4-(трет-бутилсульфамоїл)-2-метоксифеніл|аміно)1,2,4Атриазоло|1,5-а|піридин-б-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-14-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|іаміно/1,2,4)гриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл)бензаміду,
М-(2-(диметиламіно)етил|-З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4)гриазоло|1,5- а|Іпіридин-2-іл)аміно|бензаміду, З-етоксі-М-етил-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу1,2,4АІгриазоло|1,5-а|піридин-2- іл)аміно|-М-метилбензаміду, З-етокси-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2-
фторетил)бензаміду, М-(2-(диметиламіно)етил/|-4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІгриазоло|1,5- а|піридин-2-іл)аміно|-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду, 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- фторетил)-3-(2,2,2-трифторетокси)бензаміду,
4-((6-14-К(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- (трифторметокси)бензаміду, 4-(2-Ц2-(дифторметоксі)-4--етилсульфоніл)феніл|аміно)1,2,4)гтриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду, 4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-(пропан-2-ілсульфоніл)феніл|іаміно31,2,4|гтриазоло|1,5-а|піридин-6-
60 іл)-М-(4-фторбензил)бензаміду,
4-(2-Ц2-(дифторметокси)-4-фторфенілі|аміно)(1,2,4)триазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- фторбензил)бензаміду, М-етил-4-((6-44-(4-фторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метилбензаміду, 4-((6-14-К(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метилбензаміду, 4-((6-14-(4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4АІтриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метил-М- (2,2,2-трифторетил)бензаміду, 4-((6-14-К4-фторбензил)карбамоїл|феніл)|1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-М-(2- фторетил)-3-метилбензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-Ч2-метил-4-(метилсульфоніл)феніліаміно/1,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин- б-іл)бензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-ЦЧ2-метил-4-(метилсульфініл)/феніліаміно3(1,2,АТгриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл)бензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-(2-метил-4-((метилсульфоніл)аміно|феніл)аміно)|1,2,4Тгриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл|рензаміду, М-(4-фторбензил)-4-2-|((4-метокси-2-метилфеніл)аміної|(1,2,А)гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)бензаміду, 4-((6-14-(4-хлорбензил)карбамоїл|феніл)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3-метокси-М- (2,2,2-трифторетил)бензаміду, М-(4-хлорбензил)-4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)феніл|іаміно/1,2,4Ігриазоло|(1,5-а|піридин- б-іл)бензаміду, М-(4-хлорбензил)-4-(2-Ц2-метил-4--(метилсульфоніл)феніліаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин-6б- іл)бензаміду, М-(4-хлорбензил)-4-(2-Ц2-метил-4-(метилсульфініл)/феніл|іаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|Іпіридин-6- іл)бензаміду, 4-(2-Ц2-метокси-4-(метилсульфоніл)фенілІаміно)1,2,4гриазоло|1,5-а|піридин-6-іл)-М-(4- метилбензил)бензаміду, М-(4-метилбензил)-4-(2-Ц2-метил-4--«метилсульфоніл)феніліаміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- Ко) б-іл)бензаміду, М-(4-метилбензил)-4-(2-Ц2-метил-4-(метилсульфініл)/феніл|іаміно)1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)бензаміду, 4-((6-14-(2,4-дифторбензил)карбамоїл|фенілу(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-2-іл)аміно|-3- метокси-М-(2,2,2-трифторетил)бензаміду, М-(2,4-дифторбензил)-2-метил-4-(2-Ц4-(метилсульфоніл)-2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|іаміно31,2,4)гриазолої|1,5-а|піридин-6б-іл)бензаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-14-(2-гідроксипропан-2-іл)-2-метоксифеніл|іаміно/1,2,4)гриазолої|1,5- а|піридин-6-іл)-2-метоксибензаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-І4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(5-метилсульфонімідоїл)феніл|аміно31,2 А|гриазоло|1,5- а|піридин-б-іл)/феніл|ацетаміду, М-(4-фторбензил)-4-(2-ЦЧ2-метокси-4-(5-метилсульфонімідоїл)феніл|іаміно1,2,4)гриазолої|1,5- а|піридин-6б-іл)бензаміду, 2-(4-фторфеніл)-М-(4-(2-Ц4-(гідроксиметил)-2-метоксифеніл|аміно)(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин- б-іл)феніл|ацетаміду і М-(4-фторбензил)-4-(2-Ц4-(гідроксиметил)-2-метоксифенілІаміно31,2,4)гриазоло|1,5-а|піридин-6- іл)бензаміду, або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або суміш таких.
6. Сполука за будь-яким із пунктів 1-5 або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятна сіль, або суміш таких для застосування для лікування або профілактики захворювання.
7. Сполука за пунктом б, де зазначене захворювання являє собою захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідної клітинної імунної відповіді або невідповідної клітинної запальної відповіді, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідна клітинна імунна відповідь або невідповідна клітинна запальна відповідь опосередковується Мрз-ї, особливості, де захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідної клітинної імунної відповіді або невідповідної клітинної запальної відповіді являє собою гематологічну пухлину, солідну пухлину і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи 60 пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пунктів 1-5 або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або суміш таких і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
9. Фармацевтична комбінація, що містить: - одну або декілька сполук за будь-яким із пунктів 1-5 або їх стереоізомери, таутомери, М- оксиди, гідрати, сольвати або солі, зокрема їх фармацевтично прийнятні солі, або суміш таких; і - один або декілька засобів, вибраних з: таксану, такого як доцетаксел, паклітаксел або таксол; епотилону, такого як іксабепілон, патупілон або сагопілон; мітоксантрону; преднізолону; дексаметезону; естрамустину; вінбластину; вінкристину; доксорубіцину; адріаміцину; ідарубіцину; даунорубіцину; блеоміцину; етопозиду; циклофосфаміду; іфосфаміду; прокарбазину; мелфалану; 5-фтороурацилу; капецитабіну; флударабіну; цитарабіну; Ага-С; 2- хлор-2'-дезоксіаденозину; тіогуаніну; антиандрогену, такого як флутамід, ципротерону ацетат або бікалутамід; бортезомібу; похідної платини, такої як цисплатин або карбоплатин; хлорамбуцилу; метотрексату і ритуксимабу.
10. Застосування сполуки за будь-яким із пунктів 1-5 або її стереоізомера, таутомеру, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі, або суміш таких для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування захворювання.
11. Застосування за пунктом 10, де зазначене захворювання являє собою захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідної клітинної імунної відповіді або невідповідної клітинної запальної відповіді, зокрема, де неконтрольований(-а) ріст клітин, проліферація і/або життєздатність, невідповідна клітинна імунна відповідь або невідповідна клітинна запальна відповідь опосередковується Мрз-ї, особливості, де захворювання неконтрольованого(-ої) росту клітин, проліферації і/або життєздатності, невідповідної клітинної імунної відповіді або невідповідної клітинної запальної відповіді являє собою гематологічну пухлину, солідну пухлину і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, гастроінтестинальні пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
12. Сполука загальної формули (7): в в? Н Ми М- їх ве Х-т Ж Ва 5 й 0) у якій В, ВУ, В" ї В» приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь- якому із пунктів 1-5, і В означає арильну групу, до якої приєднаний замісник -МН».
13. Застосування сполуки загальної формули (5): в 4 Мои й н- ХА шо в! 5 й в)
у якій В", 8, Ве ї А» приймають значення, визначені для сполук загальної формули (І) в будь- якому із пунктів 1-5,
для одержання сполук загальної формули (І) за будь-яким із пунктів 1-5.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11163342 | 2011-04-21 | ||
| PCT/EP2012/056914 WO2012143329A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-04-16 | Triazolopyridines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA111966C2 true UA111966C2 (uk) | 2016-07-11 |
Family
ID=56562355
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201313401A UA111966C2 (uk) | 2011-04-21 | 2012-04-16 | Триазолопіридини |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| UA (1) | UA111966C2 (uk) |
-
2012
- 2012-04-16 UA UAA201313401A patent/UA111966C2/uk unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2791136B1 (en) | Substituted triazolopyridines and their use as ttk inhibitors | |
| JP5944497B2 (ja) | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン | |
| JP6168773B2 (ja) | 置換イミダゾキノキサリン | |
| JP5805653B2 (ja) | トリアゾロピリジン | |
| JP6174586B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン | |
| JP5989091B2 (ja) | トリアゾロピリジン類 | |
| JP5805654B2 (ja) | トリアゾロピリジン誘導体 | |
| JP5805652B2 (ja) | 置換トリアゾロピリジン | |
| JP5841078B2 (ja) | イミダゾピラジン | |
| JP6174583B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP5824040B2 (ja) | 置換イミダゾピラジン | |
| JP5951750B2 (ja) | 置換イミダゾピリジン類およびその中間体 | |
| JP6001049B2 (ja) | Ｍｐｓ−１キナーゼ阻害剤としての置換ベンズイミダゾール類 | |
| KR20130116067A (ko) | 치환된 트리아졸로피리딘 | |
| UA111966C2 (uk) | Триазолопіридини | |
| TW201326170A (zh) | 經取代之三唑并吡啶 | |
| NZ616456B2 (en) | Triazolopyridine compounds as mps-1 inhibitors |