KR20060110741A - 화합물, 조성물 및 방법 - Google Patents

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전양숙
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조호성
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Abstract

본 발명은 HIF 및 HIF에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하고, 혈관생성을 억제하며, 종양세포에서 세포주기 정지를 유도하며, 세포 증식성 질병 또는 이상 상태를 치료하기 위한 방법 및 약학 조성물을 제공한다.

Description

화합물, 조성물 및 방법{COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS}
본 발명은 2003년6월30일자로 출원된 미국특허출원번호 제60/484,158호, 2003년6월30일자로 출원된 미국특허출원번호 제60/484,191호, 2003년12월31일자로 출원된 미국특허출원번호 제60/534,001호 및 2003년12월31일자로 출원된 미국특허출원번호 제60/533,985호에 대하여 우선권을 주장한다. 이 출원들의 전체적 개시내용은 참조로서 본 발명에 포함된다.
본 발명은 세포주기를 억제하거나, HIF로 조절된 유전자 발현을 억제하거나, 암 세포 또는 조직에서 혈관 생성을 억제함으로써 암 성장을 억제하는 방법 및 약학 조성물에 관한 것이고, HIF와 관련된 질환이나 이상상태를 치료하기 위한 방법과 약학 조성물에 관한 것이다.
암 세포 증식이 혈관 형성 속도보다 더 빠르기 때문에 고형암 내에서 흔히 저산소 (생리적 산소 농도가 낮은 상태)가 발달한다. 그래서 암 크기의 증가는 혈액 공급을 해결하는 비정상적인 혈관의 형성을 가져온다 (Hockel et al., J Natl Cancer Inst 2001 93:266-276).
암의 저산소증은 혈관내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)의 발현을 증가시키고, 암 성장의 대사 필수요건을 만족시키기 위해 중요한 혈관생성을 자극하는 하나의 자극이다 (Dachs et al., Eur J Cancer 2000 36:1649-1660). 또한 저산소 조건에서 생존한 세포는 방사선 치료나 화학적 치료에 대한 내성을 획득하기 때문에, 저산소는 암이 더욱 악성화되도록 진행시킨다 (Brown, J. M. Cancer Res 1999 59:5863-5870). 따라서 암세포의 저산소 상태를 조절하는 요인이 암치료를 위한 좋은 표적이 될 수 있다.
이러한 표적으로 HIF-1(hypoxia-inducible factor 1)이 있다. HIF-1은 VEGF의 발현을 통해 혈액 공급을 조절하는 주요 전사인자이다 (Forsythe et al., Mol Cell Biol 1996 16:4604-4613). HIF-1은 HIF-1α와 HIF-1β로 구성된 이형이합체(heterodimer)로서, 그 기능은 산소압에 의해 조절되는 HIF-1α의 양에 의해 매우 심하게 조절된다 (Wang et al., J Biol Chem 1995 270:1230-1237). 정상 산소 조건에서 HIF-1α 단백질은 불안정하다. 불안정성은 본 히펠-린다우 암 억제 단백질 (von Hippel-Lindau tumor suppressor protein, pVHL)과의 결합에 의해 주로 조절된다(Maxwell et al., Nature 1999 399:271-275). 이 결합은 HIF-프롤일 히록실라제(HIF-prolyl hyroxylase) 효소에 의해 HIF-1α의 2개 프롤린(proline) 잔기를 수산화시킨 후에 일어난다(Jaakkola et al., Science 2001 292:468-472; Ivan et al., Science 2001 292:464-468; Masson et al., EMBO J 2001 20:5197-5206). pVHL은 다중 단백질 유비퀴틴-E3-라이게이즈 복합체(multiprotein ubiquitin-E3-ligase complex)의 한 원소로서, HIF-1α의 유비퀴틴화를 매개하여 프로테오좀에 의한 단백질 분해가 일어나도록 한다(Huang et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998 95:7987-7992). 그러나 저산소 상태가 되면 프롤린 수산화(hydroxylation)는 억제 되고, HIF-1α 및 pVHL 사이의 결합은 제거되며 HIF-1α은 안정화된다.
HIF-2α(또한 내피 PAS 단백질-1 또는 MOP2로 알려진)는 HIF 패밀리의 또 다른 구성원이다. 이것은 유전자 은행(gene bank)에서 상동성 조사 및 클로닝 실험에 의해 발견되었다. HIF-2α는 단백질 구조가 HIF-1α와 매우 유사하나, 제한된 조직-특이적 발현을 나타낸다. HIF-2α 역시 산소 조절을 받으며(tightly regulated by oxygen tension) HIF-1β와의 복합체는 HIF-1α같이 저산소 유전자 조절에 직접적인 연관이 있는 것으로 보인다. HIF-2α는 많은 암세포주에서 발현되고 저산소 유전자 조절에 관련되어 있으므로, HIF-2α는 또한 암 성장에 연관되어 있을 것으로 제안되지만 대부분의 암의 성장에 기여하는 것은 아닐 것이다. HIF-1α와 HIF-2α를 모두 발현하는 유방암 세포주에서, HIF-2α보다 HIF-1α가 저산소에 대한 전사수준의 반응에 더 우위적으로 기여할 것으로 여겨진다. 그러나 HIF-2α만 발현하는 암에서는 HIF-2α가 HIF-1α의 역할까지 수행하게 된다. 실제로, 본 히펠-린다우(VHL)-결핍 786-O 신장암세포에서는 저산소에 대한 전사수준의 반응은 HIF-2α의 발현에 의존한다. 더구나, HIF-2α의 이상발현(ectopic expression)은 누드 마우스에 이식된 786-O 암의 성장을 증강시킨다. 따라서 HIF-2α도 암치료의 좋은 표적이 된다. 다음을 참조한다. Semenza, G. L., Nature Reviews, Cancer, Vol. 3, 2003, pp. 70-81.
본 발명에서 사용시, 용어 HIF는 HIF-1과 HIF-2이 더해진 총 단백질의 결합된 효과를 의미한다. 또한 용어 HIF-1은 HIF-1α와 HIF-1β이 더해진 총 단백질의 결합된 효과를 의미한다. HIF-2는 HIF-2α와 HIF-1β이 더해진 총 단백질의 결합 된 효과를 의미한다.
HIF-1의 활성을 억제하는 항암제를 찾던 중, 본 발명자들은 신규한 약리학적 작용을 가진 YC-1 과 이의 새로운 유도체를 얻었다. YC-1, 3-(5'-히드록시메틸-2'퓨릴)-1-벤질인다졸 (3-(5'-hydroxymethyl-2'furyl)-1-benzylindazole)은 수용성 구아닐릴 사이클레이즈(guanylyl cyclase) 효소를 활성화함으로써 혈소판응집 및 혈관 수축을 억제하는 것으로 알려져 있으며, 원래 순환계 질환의 잠재적인 치료제로서 개발되었다 (Teng et al., Eur J Pharmacol 1997 320:161-166; Galle et al., Br J Pharmacol 1999 127:195-203). 최근 본 발명자들은 YC-1 및 이들의 신규한 유도체들의 새로운 생물학적 기능을 발견하였다; 그 중 하나는 HIF-1 혹은 HIF-2 활성을 억제하는 효과이며, 다른 효과는 세포주기를 정지시키고 세포자살을 유도함으로써 암세포에서 항-증식 효과를 나타내는 것이다.
저산소 조건하에서 배양된 암세포에서 HIF-1α 발현과 VEGF, 알돌레이즈 A 및 엔올레이즈 I의 유도에 대한 본 발명의 화합물들의 억제 효과는 생체 내 실험에서도 확인되었으며, 간암(hepatoma), 위암(stomach carcinoma), 신장암(renal carcinoma), 자궁경부암(cervical carcinoma), 신경암(neuroblastoma), 및 전립선암(prostate carcinoma) 등의 인간 암세포들로부터 유래한 이종이식 종양의 성장을 억제하는 효과를 나타내었다. 상기 화합물을 투여한 생쥐의 암조직은 부형제를 처리한 생쥐의 암조직보다 혈관이 적었으며, HIF-1α 단백질 및 HIF-1에 의해 조절되는 유전자들의 발현이 저하되어 있었다. 이러한 결과들은 상기 화합물들이 HIF-1 과 HIF-2의 억제제이고, 암조직에서 혈관생성을 억제하고 저산소에 암이 적응하지 못하게 함으로써 암성장을 억제한다는 것을 보여주고 있다. 이 화합물들은 또한 HIF 단백질을 과발현하는 암에 대하여 유용하다.
진핵세포의 세포주기는 4단계로 나뉜다 : G1, S, G2, 및 M. G1은 세포가 DNA 복제과정을 준비하는 동안의 사이 기간(gap phase) 이다. 이 기간 동안 세포는 분열과 성장억제 등의 신호를 통합하여 세포 주기를 진행할지 정지할지 혹은 세포주기를 빠져나갈지를 결정하는 단계이다. S 기는 DNA 합성이 일어나는 단계로 정의한다. G2는 세포분열 과정을 준비하는 동안의 두 번째 사이 기간이다. M 기는 복제된 염색체들이 각각의 핵으로 쪼개어지고 또한 다른 세포 구성물들이 2개의 딸세포로 나누어지는 시기이다. G1, S, G2 와 M 기에 더하여, G0기는 세포들이 세포주기를 이탈하여 조용히 지내는 휴지기로 알려져 있다. 세포들은 세포분열을 하기에 앞서, 세포주기전환을 잘 통합할 수 있도록 그리고 염색체들이 올바르게 복제될 수 있도록 신호전달체계를 전개시킨다. 세포주기 과정은 각 사이클린(cyclin)과 사이클린-의존성 카이네이즈(cyclin-dependent kinase, CDK)로 이루어진 단백질 인산화 복합체(protein kinase complex)에 의해 촉진된다. CDK들은 세포주기를 통하여 항상 발현이 되지만 사이클린 발현 수준은 사이클린 유전자들의 전사조절 및 유비퀴틴(ubiquitin)이 매개하는 분해기전에 의해 제한된다. CDK 활성화는 위치-특이적인 인산화뿐만 아니라 사이클린 파트너(cyclin partner)의 결합을 필요로 한다. 오류 없는 정확한 세포주기를 수행하기 위해서, 진핵세포들은 스트레스에 반응하여 세포주기전환을 억제하는 조절 기전을 발달시켜왔다. 이러한 조절 경로들은 세포주기 체크포인트라고 하며, 체크포인트는 3개의 지점으로 나누어질 수 있는데, 예를 들 면 G1-S, G2, 및 M기 체크포인트가 있다. 세포들은 각 세포주기 체크포인트에서 세포손상을 고칠 수 있도록 잠시 정지할 수 있다. 반대로 고칠 수 없는 손상 때문에 세포주기에서 정지가 된다면, 체크포인트 신호는 세포자살을 유도하는 신호를 활성화시킨다.
양성/악성 종양, 다양한 내장의 과증식, 평활근 과분열에 의한 혈관벽의 두꺼워짐, 건선 그리고 증식성 망막질환과 같은 대부분의 증식성 질환들은 무제한적인 세포분열이 가장 중요한 징후이다. 근본적으로 이러한 질환들은 세포주기 조절기능장애에 의해 생기는 질환이다. 세포주기를 결정하는 조절 단백질들을 암호화하는 여러 유전자는 증식성 질환들의 발생에 기초가 되는 유전적 및 후천적 변화의 표적이 될 수 있다. 이러한 유전자들로서 가장 잘 밝혀진 것이 바로 D-형 사이클린들이다. 사이클린 D 유전자의 증폭은 유방암, 식도암, 방광암, 폐암, 피부암 등에서 일어난다. 더욱이 사이클린 D 단백질들은 일부의 일차 암들 및 기타 다른 증식성 질환에서 과발현된다. 이외에도 D-형 사이클린의 촉매 역할을 하는 cdk4와 cdk6는 암과 암세포주에서 과발현되고 과활성화된다. 또한 다른 세포주기 조절자들의 변형도 또한 인간의 암과 관련되어 있다. 사이클린 E가 몇몇 유방암, 대장암, 백혈병 등에서 증폭되어 있거나, 과발현되어있거나, 증폭되어 과발현되어 있다는 것이 알려져 있다. 인간의 간암에서 사이클린 A가 변형되어 있다는 예가 보고되어 있다. 이러한 세포주기 조절자들 외에도, 세포주기정지를 유도하는 체크포인트 조절자들의 유전자 변이가 또한 증식성 질환의 발생과 밀접한 관계가 있다.
세포주기의 체크포인트 조절에 중요한 역할을 하는 p53 단백질을 만드는 p53 유전자는 인간의 암에서 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자이다. DNA 손상에 반응하여 일어나는 p53의 안정화는 p21이라는 단백질의 발현을 증가를 유도하여, 결국 G1과 G2기에서 세포주기를 정지시킨다. 이러한 세포주기의 정지는 손상된 세포로 하여금 DNA 수복(repair)을 위한 시간을 준다. 그러나 DNA 손상이 회복할 수 없는 수준이라면 p53은 p21과 무관하게 세포자살 과정을 활성화시켜 세포사멸을 유도한다.
암의 특징은 세포주기 조절이 제대로 이루어지지 않는 것이므로 체크포인트 조절에 초점을 맞추면 이러한 질병에 대한 새로운 치료 전략을 수립할 가능성이 높아진다. 이러한 전략에는 세포정체(cytostasis)를 유도하여 결국 세포 사멸을 유발하는 체크포인트 차단 방법, 방사선 등의 다른 치료제에 대해 민감해지는 세포 주기 단계에 증식세포들을 정지시키는 방법, 그리고 세포 주기의 특정한 조절 인자를 목표로 하는 방법 등이 포함된다. 대부분의 항암제들은 세포주기의 여러 단계에서 방해를 한다. 그들은 다양한 작용기전을 가지고 있으며 그들이 표적으로 하는 세포주기의 각 단계에 특징적인 효과를 보인다. 즉, DNA 손상을 초래하는 항암제는 G1/S 혹은 G2/M 정지를 유도하고; 미세소관(microtubule)을 표적으로 하는 약물은 M 정지; 대사길항제(antimetabolites)는 S기 정지; 토포아이소머라제(topoisomerase) 억제제들은 S 혹은 G2/M 정지를 유도한다. 더욱이 강력하고 성공적인 암치료 전략에는 세포주기 조절물질을 표적으로 하는 약물을 사용하고 있다. 특히 cdk1 및 cdk2에 특이성을 보이는 Cdk들의 화학적 억제제들은 G1과 G2 정지 뿐만 아니라 세포자살을 유도한다. 따라서 특별히 세포주기 정지를 유도하는 화학물질들은 그들의 표적물질과 관계없이 암 및 기타 증식성 질환의 치료를 위한 치료제 로 유용할 것이다.
또한 본 발명의 화합물들은 HIF 또는 VEGF와 관련된 암 이외의 질병 및 이상상태의 치료에 유용하다. 이러한 질병 및 이상상태는 다음의 것들을 포함한다: 동맥경화 (Couffinhal et al. Am J Pathol 1997 150:1673-1685); 당뇨성 망막증 (Boulton et al. Br J Ophthalmol 1998 82:561-568); 심장 비대증(Kakinuma et al., Circulation 2001 103:2387-23945); 혈관 변형(Semnza GL, Respir Res 2000 1:159-162); 폐고혈압 (Semnza GL, Respir Res 2000 1:159-162); 전간증(Caniggia et al., Placenta 2000 21: S25-S30); 관절염(Anthony et al., Arthritis and Rheumatism 2001 44: 1540-1544); 염증성 질환(Cramer et al., Cell 2003 112: 645-657); 그리고 건선(Bhushan et al., Br. J. Dermatol 1999 141: 1054-1060).
따라서 본 발명에 따른 화합물들은 세포주기진행의 억제를 통하여 암 및 과증식에 의한 피부질환과 같은 기타 증식성 질환을 치료하기 위해 각 약물의 단독사용 혹은 다른 항암치료제들과의 병용사용함으로써 치료제로서 유용할 것이다.
본 발명은 세포주기 억제 화합물(cell cycle arresting compound)의 투여에 의한 항암 치료 및 기타 증식성 질병 또는 이상상태의 치료에 관한 것이다. 본 발명의 일면은 하기 화학식 I의 화합물이다.
Figure 112005078480961-PCT00001
상기 식에서:
X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함한다.
본 발명의 일면은 하기 화학식 II의 화합물이다.
Figure 112005078480961-PCT00002
상기 식에서;
A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
본 발명은 암 진행을 억제하거나 다른 증식성 질환을 치료하기 위하여 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 방법 및 약학적 조성물을 함께 제공한다. 또한 본 발명은 다른 항암제 또는 항암치료와 함께 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 조합하는 방법 및 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명에서는 화학식 III의 화합물 또한 제공한다. 화학식 III은
Figure 112005078480961-PCT00003
상기 식에서:
X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
R₁은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N이고 X가 CH일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기이고;
Y가 N이고 X가 CH인 경우는 예외로서 이때 R₄는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기가 될 수 있으며;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서 사용되는 하기 단어들 및 구절들은 문맥상 다른 의미를 나타내는 경우를 제외하고는 일반적으로 아래에 설명된 바와 같은 의미를 지닌다고 보면 된다.
" 알킬 (alkyl)"은 선형, 가지형, 또는 환형 탄화수소(hydrocarbon) 구조들 및 이들의 조합을 포함하는 개념이다. 저급 알킬(Lower alkyl)은 1~5개의 탄소원자들의 알킬 그룹을 나타낸다. 저급알킬기의 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, s- 및 t-부틸 등을 포함한다. 바람직한 알킬기들은 탄소20개나 그보다 적은 탄소로 이루어진 것들이다. 더욱 바람직한 알킬기들은 탄소13개나 그보다 적은 탄소로 이루어진 것들이다. 좀 더 바람직한 알킬기들은 탄소6개나 그보다 적은 탄소로 이루어진 것들이다. 사이클로알킬(Cycloalkyl)은 알킬 중 하나의 집합(subset)이고, 이는 3~13개의 탄소원자들의 환형 탄화수소기들을 포함한다. 사이클로알킬기들의 예들은 c-프로필, c-부틸, c-펜틸, 노르보닐(norbornyl), 아다만틸(adamantyl) 등이다. 본 출원에서, 알킬은 알카닐(alkanyl), 알케닐(alkenyl) 및 알키닐(alkynyl) 잔기들을 의미한다; 이는 사이클로헥실메틸(cyclohexylmethyl), 비닐(vinyl), 알릴(allyl), 이소프레닐(isoprenyl) 등을 포함하는 것을 의미한다. 알킬렌(alkylene)은 알킬의 또 다른 집합으로, 이는 알킬로서 같은 잔기를 나타내고 있으나, 2개의 첨가 부위를 가진다. 알킬렌의 예로는 에틸렌(ethylene,-CH2CH2- ), 프로필렌(propylene, -CH2CH2CH2-), 디메틸프로필렌(dimethylpropylene, -CH2C(CH3)2CH2-) 및 사이클로헥실프로필렌(cyclohexylpropylene, -CH2CH2CH(C6H13)-)을 포함한다. 특정한 탄소수를 가진 알킬 잔기를 명명할 때는, 그 탄소수를 가지는 모든 기하학적 이성질체들도 포함한다; 따라서 예를 들면 "부틸(butyl)"은 n-부틸, s-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함하는 의미를 지니게 된다; "프로필(propyl)"은 n-프로필 및 i-프로필을 포함한다.
용어 "알콕시( alkoxy )" 또는 "알콕실( alkoxyl )"은 -O-알킬 그룹을 의미하고, 바람직하게는 산소를 통해 모구조에 붙여진 직선형, 가지형, 환형구조, 및 이들 조합들의 탄소수 1~8개의 것을 포함한다. 예로는 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy), 사이클로프로필록시(cyclopropyloxy), 사이클로헥실옥시(cyclohexyloxy) 등을 포함한다. 저급-알콕시(Lower-alkoxy)는 탄소수 1~4개를 포함하는 그룹을 의미한다.
용어 "치환된 알콕시(substituted alkoxy)"는 그룹 -O-(치환된 알킬) 그룹을 의미한다. 하나의 바람직한 치환된 알콕시 그룹은 "폴리알콕시(polyalkoxy)" 또는-O-(선택적으로 치환된 알킬렌)-치환된 알콕시)이며, -OCH2CH2OCH3, 및 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol) 및 -O(CH2CH2O)xCH3와 같은 글리콜 에테르(glycol ethers)와 같은 그룹을 포함하고, 여기서 x는 약 2-20, 바람직하게는 약 2-10, 및 더욱 바람직하게는 약 2-5인 정수이다. 또 다른 바람직한 치환된 알콕시 그룹은 히 드록시알콕시(hydroxyalkoxy) 또는 -OCH2(CH2)yOH이고, 여기서 y는 약 1-10, 바람직하게는 약 1-4인 정수이다.
"아실( Acyl )"은 카보닐(carbonyl) 기능성을 통하여 모구조에 붙여진, 직선형, 가지형, 환형구조, 포화된, 불포화된 그리고 방향족 그리고 이들 조합들의 탄소수 1~10개를 갖는 것의 그룹을 의미한다. 아실 잔기에서 하나 또는 그 이상의 탄소들은 본체에 첨가된 위치가 카보닐(carbonyl)에 있는 한, 질소, 산소 또는 황에 의해서 대체될 수도 있다. 예로는 아세틸(acetyl), 벤조일(benzoyl), 프로피오닐(propionyl), i-부티릴(i-butyryl), t-부톡시카보닐(t-butoxycarbonyl), 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl) 등을 포함한다. "저급-아실(Lower-acyl)"은 탄소수 1~4개를 포함하는 그룹을 의미하고, "아실옥시(acyloxy)"는 O-아실 그룹을 의미한다.
용어 "아미노(amino)"는 -NH2-그룹을 의미한다. 용어 "치환된 아미노"는 -NHR- 또는 -NRR-로, 각 R그룹은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴(heteroaryl), 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(heterocyclyl), 아실, 알콕시카보닐(알콕시carbonyl), 설파닐(sulfanyl), 설피닐(sulfinyl) 및 설포닐(sulfonyl), 예를 들면, 디에틸아미노(diethylamino), 메틸설포닐아미노(methylsulfonylamino), 퓨라닐-옥시-설폰아미노(furanyl-oxy-sulfonamino)으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되어진 것을 의미한다.
"아릴(Aryl)" 및 " 헤테로아릴 ( heteroaryl )"은 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자들(heteroatoms)을 포함한 5, 6 또는 7환의 방향성 또는 헤테로방향성 고리(5-, 6- or 7-membered aromatic or heteroaromatic ring)를 의미한다; O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 4개(또는 그 이상)의 헤테로원자들을 포함한 이중고리 9 또는 10환 방향성 또는 헤테로방향성 고리 시스템; 또는 O, N 또는 S로부터 선택된 0 내지 4개(또는 그 이상)의 헤테로원자들을 포함한 삼중고리 12 내지 14환 방향성 또는 헤테로방향성 고리 시스템. 예로서 방향성 6 내지 14환 카보사이클릭 고리들(aromatic 6- to 14-membered aromatic carbocyclic rings)은 페닐(phenyl), 나프탈렌(naphthalene), 인단(indane), 테트라린(tetralin) 및 플루오렌(fluorene)을 포함하며, 5 내지 10환 방향성 헤테로사이클린 고리들(the 5- to 10-membered aromatic heterocyclic rings)은 예를 들면, 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이속사졸(isoxazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 피리딘(pyridine), 인돌(indole), 치오펜(thiophene), 벤조피라논(benzopyranone), 치아졸(thiazole), 퓨란(furan), 벤즈이미다졸(benzimidazole), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 퀴녹살린(quinoxaline), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 테트라졸(tetrazole) 및 피라졸(pyrazole)을 포함한다.
"아르알킬(Aralkyl)"은 아릴기가 알킬 잔기를 매개로 하여 모구조에 붙여졌을 때 잔기를 의미한다. 예로는 벤질(benzyl), 페네틸(phenethyl), 페닐비닐(phenylvinyl), 페닐알릴(phenylallyl) 등을 포함한다. "헤테로아르알킬(Heteroaralkyl)"은 헤테로아릴기가 알킬 잔기를 통해 모구조에 붙여졌을 때 잔기 를 의미한다. 예로는 퓨라닐메틸(furanylmethyl), 피리디닐메틸(pyridinylmethyl), 피리미디닐에틸(pyrimidinylethyl) 등을 포함한다.
"할로겐(Halogen)" 또는 "할로(halo)"는 플루오르(fluorine), 염소(chlorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)를 의미한다. 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다. 디할로아릴(Dihaloaryl), 디할로알킬(dihaloalkyl), 트리할로아릴(trihaloaryl) 등은 복수의 할로겐으로 치환된 아릴 및 알킬을 의미하지만, 필수적으로 복수개의 동일한 할로겐일 필요는 없다; 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐(4-chloro-3-fluorophenyl)은 디할로아릴에 포함된다.
"헤테로사이클 ( Heterocycle )"은 1-4개의 탄소가 산소(oxygen), 질소(nitrogen) 또는 황(sulfur)과 같은 헤테로원자(heteroatom)에 의해서 대체된 사이클로알킬(cycloalkyl) 또는 아릴 잔기(aryl residue)를 의미한다. 본 발명의 범위 내에 포함되는 헤테로사이클의 예로는 이미다졸린(imidazoline), 피롤리딘(pyrrolidine), 피라졸(pyrazole), 피롤(pyrrole), 인돌(indole), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 테트라히드로이소퀴놀린(tetrahydroisoquinoline), 벤조퓨란(benzofuran), 벤조디옥산(benzodioxan), 벤조디옥솔(benzodioxole) (치환체로 존재할 경우 일반적으로 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl)로 불린다), 테트라졸(tetrazole), 몰포린(morpholine), 치아졸(thiazole), 피리딘(pyridine), 피리다진(pyridazine), 피리미딘(pyrimidine), 치오펜(thiophene), 퓨란(furan), 옥사졸(oxazole), 옥사졸린(oxazoline), 이속사졸(isoxazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 디옥산(dioxane), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran) 등이 있다. "N-헤테로사이클릴(N-heterocyclyl)"은 치환체 잔기(substistuent residue)로서 하나의 질소를 포함한 헤테로고리(heterocycle)로 나타낸다. 헤테로사이클릴 그룹은 헤테로사이클릴의 단위인, 헤테로아릴(heteroaryl)을 포함하고 있다. N-헤테로사이클릴 잔기들의 예들로는 4-모르포리닐(4-morpholinyl), 4-치오모르포리닐(4-thiomorpholinyl), 1-피페리디닐(1-piperidinyl), 1-피롤리디닐(1-pyrrolidinyl), 3-치아졸리디닐(3-thiazolidinyl), 피페라지닐(piperazinyl) 및 4-(3,4-디히드로벤족사지닐)(4-(3,4-dihydrobenzoxazinyl))을 포함한다. 치환된 헤테로사이클릴의 예로는 4-메틸-1-피페라지닐(4-methyl-1-piperazinyl) 및 4-벤질-1-피페리디닐(4-benzyl-1-piperidinyl)을 포함한다.
"치환된(Substituted)" 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은, 그 안의 하나 또는 그 이상 (약 5개까지, 바람직하게는 3개까지)의 수소원자들이, 선택적으로 치환된 알킬(예, 플루오로알킬), 선택적으로 치환된 알콕시, 알킬렌디옥시(alkylenedioxy) (예, 메틸렌디옥시), 선택적으로 치환된 아미노 (예, 알킬아미노 및 디알킬아미노), 선택적으로 치환된 아미디노(amidino), 선택적으로 치환된 아릴 (예, 페닐), 선택적으로 치환된 아르알킬 (예, 벤질), 선택적으로 치환된 아릴옥시 (예, 페녹시), 선택적으로 치환된 아르알콕시 (예, 벤질옥시), 카르복시(-COOH), 카르보알콕시 (예, 아실옥시 또는 -OOCR), 카르복시알킬(예, 에스테르들 또는 -COOR), 카르복사미도(carboxamido), 아미노카르보닐(aminocarbonyl), 벤질옥시카르보닐아미노(benzyloxycarbonylamino, CBZ-amino), 시아노(cyano), 카르보닐(carbonyl), 할로겐, 히드록시, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아르알콕시, 니트로(nitro), 설파닐(sulfanyl), 설피닐(sulfinyl), 설포닐(sulfonyl) 및 치오(thio)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체에 의해 대체된 각각의 알킬, 아릴, 헤테로 아릴, 및 헤테로사이클릴을 의미한다.
" 설파닐 ( sulfanyl )"은 -S-(선택적으로 치환된 알킬), -S-(선택적으로 치환된 아릴), S-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 S-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)의 그룹을 의미한다.
"설피닐 ( sulfinyl )"은 -S(O)-H, -S(O)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O)-(선택적으로 치환된 아미노), -S(O)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴)의 그룹을 의미한다.
"설포닐 ( sulfonyl )"은 -S(O2)-H, -S(O2)-(선택적으로 치환된 알킬), -S(O2)-( 선택적으로 치환된 아미노), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴), 및 -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴), -S(O2)-(선택적으로 치환된 알콕시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시), -S(O2)-(선택적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시) 그룹을 의미한다.
"선택적인(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 이후에 기재된 사건 또는 환경이 발생되거나 또는 발생되지 않는 것을 의미하고, 그 기재는 상기 사건 또는 환경이 발생되는 경우 또는 발생되지 않는 경우를 포함한다. 예를 들면, "선택적으로 치환된 알킬" 하기 정의된 바와 같이 "알킬" 또는 "치환된 알킬" 모두를 의미한다. 하나 또는 그 이상의 치환체들을 포함하는 어떤 그룹이건 간에 입체적으로 불가능하거나 합성하기 힘들고/또는 원래 불안정한 치환 또는 치환형태들은 의도하고자하는 것이 아니라는 점은 이 분야의 당업자라면 모두 이해할 수 있을 것이다.
"이성질체(Isomers)"는 같은 분자식을 가진 다른 화합물이다. "입체이성질체(Stereoisomers)"는 공간상에서 원자들이 대칭되는 방법만이 다른 이성질체이다. "거울상이성질체(Enantiomers)"는 서로 겹쳐질 수 없는 거울상을 가지는 입체이성질체의 한 쌍이다. 거울상이성질체 한 쌍이 1:1 비율인 혼합물을 "라세미체 (racemic mixture)"라고 한다. "(±)" 표시는 라세미체를 나타내는데 사용한다. "부분입체이성질체(Diastereoisomers)"은 적어도 두개의 비대칭 원자들을 가진 입체이성질체이지만, 각각의 거울상들은 존재하지 않는다. 순수한 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 체계에 의해 분류된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 때, 각 부제탄소의 입체화학은 R 또는 S로 구별될 수 있다. 순수한 구조를 모르는 해상된 화합물들은 나트륨 D 선 파장에서 편광면을 돌 때의 방향(오른쪽(dextro) 또는 왼쪽(levorotatory))에 의해 (+) 또는 (-)로 표시될 수 있다. 어떤 화합물들은 하나 이상의 비대칭중심을 가지므로 (R)또는 (S)처럼 절대적 입체화학에 의해 정의되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체가 존재하게 된다. 본 발명은 이처럼 가능한 모든 이성질체, 라세미체, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 형태를 모두 포함한다. 광학 활성을 나타내는 (R) 및 (S)이성질체들은 키랄성 신톤(chiral synthon) 또는 키랄성 시약으로 제조하거나 통상적인 방법으로 해상할 수 있다. 여기에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적으로 비대칭인 중심을 가지며 달리 명명되지 않을 경우, E 및 Z의 기하이성질체를 모두 포함하는 화합물이다. 마찬가지로, 모든 토토머 형태 또한 포함된다고 할 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 기제(pharmaceutically acceptable carrier)" 또는 "약학적으로 허용가능한 첨가제(pharmaceutically acceptable excipient )"는 모든 용매들, 분산매체, 코팅제, 항균 또는 항진균제, 등장제 및 흡수지연제 등을 포함 한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매체 또는 약제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 편리한 매개물 또는 약제가 활성성분과 배합이 맞지 않는 것을 제외하고는, 치료용 조성물에서 사용되어진다. 또한 추가적 활성 성분들은 그 조성물들 내에 혼합될 수 있다.
"약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명의 화합물들의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염들을 의미하며, 생물학적 효과가 없거나 다를 경우는 바람직하지 않다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물들은 아미노 및/또는 카르복실 그룹 또는 이들과 유사한 것들의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염들을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용된 산 첨가 염들은 무기산들 및 유기산들로 형성될 수 있다. 예를 들자면 염을 생성할 수 있는 무기산들은 염산, 브롬산, 황산, 질산 인산 그리고 유사한 것들이 있다. 또한 염을 생성할 수 있는 유기산들의 예로는 아세트산(acetic acid), 프로피온산(propionic acid), 글리콜산(glycolic acid), 피루브산(pyruvic acid), 옥살산(oxalic acid), 말레산(maleic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 벤조산(benzoic acid), 신남산(cinnamic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methanesulfonic acid), 에탄술폰산(ethanesulfonic acid), p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid), 살리실산(salicylic acid), 또는 약학적으로 허용된 산첨가 염들의 생성에 유용하다고 알려진 다른 유기산들을 포함한다. 약학적으로 허용된 염기첨가 염들은 무기 및 유기 염기들과 같이 형성될 수 있다. 염을 생성할 수 있는 무기염기는 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함하고; 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘 염들이다. 염을 생성할 수 있는 유기 염기들의 예로는 1차, 2차, 3차, 4차 아민들, 자연적으로 치환된 아민을 가진 아민들, 고리형 아민(cyclic amines), 염기성 이온교환수지 등을 포함하고, 특히 i-프로필아민(i-propylamine), 트리메틸아민(trimethylamine), 디에틸아민(diethylamine), 트리에틸아민(triethylamine), 트리프로필아민(tripropylamine) 및 에탄올아민(ethanolamine)을 포함한다.
" 치료적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "유효량 (effective amount)"은 치료가 필요한 포유동물에게 약물을 단독으로 투여하거나 다른 항암치료와 병용하여 투여할 때, 효과적인 치료를 나타내는 화학식 I 또는 II의 화합물의 양을 의미한다. 보다 구체적으로, HIF에 의해 조절되는 유전자의 발현을 억제하거나 세포주기 정지를 유도하는 데 필요한 양을 뜻한다. 이는 약물이 암조직에서 심각한 부작용 없이 암성장, 암진행 그리고 암전이를 억제할 수 있는 약물의 양이다. 본 발명에서 사용된 “HIF 관련 유전자”는 HIF에 의해 발현이 조절되는 유전자들을 말한다. 다음 유전자들이 이 유전자군(gene family)에 포함된다; 에리쓰로포이에틴(erythropoietin), 트랜스페린(transferrin), 트랜스페린 수용체(transferrin receptor), 세루로플라스민(ceruloplasmin), 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), VEGF 수용체 FLT-1(VEGF receptor FLT-1), 변형성 성장인자 3(transforming growth factor 3), 플라스미노겐 활성자 억제자 1(plasminogen activator inhibitor 1), α1B 아드레날린성 수용체(α1B adrenergic receptor), 아드레노메둘린(adrenomedullin), 엔도테린 1(endothelin 1), 산화질소 합성효소 2(nitric oxide synthase 2), 헴 옥시게나제 1(heme oxygenase 1), 글루코즈 트랜스포터 1 및 3(glucose transporter 1 및 3), 헥소키나아제 1 및 2(hexokinase 1 및 2), 엔올레이즈 1(enolase 1), 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase), 포스포글리세레이트 카이네이즈 1(phosphoglycerate kinase 1), 포스포글루코카이네이즈 L(phosphoglucokinase L), 피루베이트 카이네이즈 M(pyruvate kinase M), 알돌레이즈 A 및 C(aldolase A 및 C), 트리오스 포스페이트 아이소머라제(trios phosphate isomerase), 락테이트 디히드로게나아제 A(lactate dehydrogenase A), 탄산 탈수효소 9(carbonic anhydrase 9), 아데닐레이트 카이네이즈 3(adenylate kinase 3), 프롤릴-4-하이드록실라제 a1(prolyl-4-hydroxylase a1), 인슐린-유사 성장 인자(insulin-like growth factor, IGF) 2, IGF-결합 단백질 1, 2 및 3(IGF-binding protein 1, 2 및 3), P21, Nip3, cyclin G2 및 분화된 배아 연골세포 1(differentiated embryo chondrocyte 1), 여기서 “동물”은 특별히 사람을 포함한 모든 포유동물을 의미한다. 이러한 동물은 또한 치료가 필요한 대상들 또는 환자들로서 본원에서 사용된다. 치료적 유효량은 치료해야 될 환자와 질병 상태, 환자의 체중과 연령, 질병 상태의 중증 정도, 선택된 화학식 I 또는 II의 특정 화합물, 준수해야 할 투약계획, 약물 투여 시기 및 방법 등에 따라 달라질 수 있으며, 모두 당업계의 통상의 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
"치료" 또는 "치료하는 것"은 포유동물에 있어서의 질병 치료를 의미하며, 다음의 경우가 포함된다.
a) 질병을 예방하는 것, 즉, 질병의 임상적 징후를 발달하지 않게 하는 것;
b) 질병을 억제하는 것, 즉, 임상적 징후의 발달을 늦추거나 정지시키는 것; 및/또는
c) 질병을 경감시키는 것, 즉, 임상적 징후를 퇴보시키는 것.
본 발명의 화합물들
본 발명은 화합물 I 또는 화합물 II에 의해 대표되는 화합물에 관한 것으로, 이 물질들은 선택적으로 혈관생성을 억제하고, 세포주기 정지를 유도하는 HIF-1α, HIF-2α 및 HIF에 의해 조절되는 유전자 발현을 시험관 내 실험과 생체 내 실험에서 억제하며, 그 구조는 다음과 같다:
Figure 112005078480961-PCT00004
화학식 I
상기 식에서:
X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함한다; 또는
Figure 112005078480961-PCT00005
화학식 II
상기 식에서;
A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이며,
단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함한다.
화학식 III의 화합물 또한 제공된다. 화학식 III은
Figure 112005078480961-PCT00006
상기 식에서:
X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
R₁은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N이고 X가 CH일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기이고;
Y가 N이고 X가 CH인 경우는 예외로서 이때 R₄는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기가 될 수 있으며;
R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
명명
화학식 I 및 II의 화합물들은 아래와 같이 명명할 수 있고 번호를 매길 수 있다 (예, using AutoNom version 2.1). 예를 들면, 화학식 IA은:
Figure 112005078480961-PCT00007
화학식 IA
예로, 화학식 I에 따른 화합물에서 R₁은 히드록시메틸퓨라닐(hydroxymethylfuranyl-)이며; R₂ 와 R₃는 그들이 붙여진 탄소들과 함께 융합된 벤조기(fused benzo group)를 형성하며; R₄는 메틸일 때, [5-(1-메틸-1H-인다졸- 3-일)-퓨란-2-일]메탄올 ([5-(1-methyl-1H-indazol-3-yl)-furan-2-yl]-methanol)이라고 명명될 수 있다.
화학식 I 및 II의 화합물들의 합성
본 발명 화합물들은 상업적으로 사용가능한 출발물질로부터 당업계에 잘 알려진 기술을 이용함으로서 합성되어질 수 있다. 예를 들어 미국특허등록 제 6,162,819호; 제6,518,294호; 및 제5,574,168호 및 유럽특허출원 제 254, 241호를 참고하되, 그 각각은 그 전체의 참고문헌들에 포함된다.
벤즈이미다졸 ( Benzimidazole ) 유도체들은 적절한 벤즈이미다졸 출발물질에서 적당한 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴-할라이드로 치환됨에 의해서 합성되어질 수 있다. 유용한 반응조건은 N,N'-디메틸-에틸렌디아민(N,N'-dimethyl-ethylenediamine) 및 탄산 세슘(cesium carbonate)과 같은 약염기와 요오딘화 제일구리(cuprous iodide)의 존재 하에서 축합하는 것을 포함한다.
YC-1, 3-(5'-히드록시메틸-2'퓨릴)-1-벤질인다졸 (3-(5'-hydroxymethyl-2'-furyl)-1-benzylindazole), 본 발명의 중의 화합물에 대한 비교화합물은 종래 당업계의 기술로 제조되거나 또한 상업적으로 사용가능하다. 예를 들면, YC-1는 A.G. Scientific Inc. (San Diego, CA), Sigma RBI (St Louis, MO, USA), 또는 Alexis Biochemicals (San Diego, CA)로부터 얻을 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물들 중에서 몇 가지들은 도면들에서 개략적으로 보여진 합성과 관련하여 합성될 수도 있다. 도 8에서, 5 와 5a로 불리워지는 화합물처럼 일반적으로 1-알킬 및 1-아릴로 치환된 인다졸(indazoles)을 일반적으로 제조하기 위한 도식을 보여주고 있다. 1a 및 1b의 축합은 아미노 케톤 (amino ketone) 3으로 선택적으로 환원된 니트로 케톤(nitro ketone) 2를 생산한다. 질화(nitration)와 환원은 고리형 산물(the cyclic product) 4를 생산하고, 그 다음 5를 형성하기 위하여 환원되거나 5a을 형성하기 위하여 알킬화(또는 아릴화)된다. 또한 5a 화합물은 여기에서 화합물 A로 구별되어진다.
도 9에서 1- 또는 2- 치환된 인다졸을 제조하기 위한 반응식(scheme)을 보여준다. 퓨란(furan) 및 적절하게 치환된 벤즈알데하이드(benzaldehyde)의 축합으로 6이 생성된다. 선택적인 산화, 환원, 질화 및 고리화(cyclization)는 순차적으로 7,8,9를 생성한다. N-보호화(N-protection), 카르보닐화 및 탈보호화(deprotection) 후에 , 인다졸(indazole) 11은 1- 와 2-위치에서 알킬화되며, 그 이성질체들은 분리되고 환원되어 13a 및 13b를 생산한다. 또한 13a 화합물은 여기에서 화합물 C로 구별되어진다.
도 10에서는 1-아릴 및 1-알킬 인다졸을 제조하기 위한 반응식을 보여준다. 중간체 11, 상기에서 아릴화되고 환원되어 1-치에닐 인다졸(1-thienyl indazole) 15을 생산한다. 3-아이도-인다졸(3-iodo-indazole) 16은 선택적으로 1- 와 3- 위치 에서 아릴화되며, 그리고 난 후 환원되어 1-페닐 인다졸(1-phenyl indazole) 19을 생성한다. 1-메틸 인다졸(1-methyl indazole) 22는 유사하게 생산된다. 또한 화합물 22 여기에서 화합물 D로 구별되어진다.
도 11에서는 3-퓨라닐 인다졸(3-furanyl indazoles)을 제조하기 위한 반응식을 보여준다. 3-아이오도-인다졸(3-Iodo-indazole) 24은 순차적으로 1-와 3- 위치에서 알킬화되고 아릴화되어 27a와 27b를 생산한다. 반응물질 26a 와 26b는 적당한 퓨란(furan)으로부터 형성된다.
도 12a 및 12b는 3-아이오도-인다졸(3-iodo-indazole) 16로부터 만들어진 통상적 전구체인 1-벤질-3-아이오도인다졸(1-benzyl-3-iodoindazole) 28로부터 3-아릴화 1-벤질 인다졸(3-arylated 1-benzyl indazoles)을 제조하기 위한 반응식을 나타낸다. 반응물질 29b 와 29c은 적당한 할로아릴(haloaryl) 화합물로부터 반응물질 29a를 제조하기 위해 보여진 것과 유사한 방법에 의해서 만들어진다. 3-아릴화된 30, 31 및 32는 28로부터 하나의 단계로 만들어진다. 또한 화합물 31 여기에서 화합물 B로 구별되어진다.
도 13에서는 1,3-치환된 인다졸(1,3-substituted indazoles)을 생산하기 위한 또 다른 반응식을 보여준다. 축합, 가벼운 산화(mild oxidation), 니트로 그룹의 선택적인 환원, 질화 및 고리화로 1-퓨라닐-인다졸(1-furanyl-indazole) 36을 생산한다. 벤질화(Benzylation) 및 카르보닐화가 1-벤질-3-퓨라닐 인다졸(1-benzyl-3-furanyl indazole) 39를 생산하며, 또한 YC-1로 구별되어진다. 그 다음에 퓨라닐 고리(furanyl ring)는 환원되어 3-테트라히드로퓨라닐 인다졸(3-tetrahyrofuranyl indazole) 42를 생산한다.
도 14에서는 1-알킬 인다졸(1-alkyl indazoles) 및 1-아릴 벤즈이미다졸을 생산하기 위한 또 다른 반응식을 보여준다. 3-퓨라닐 인다졸(3-furanyl indazole) 11은 N-알킬화하고 환원되어 N-에틸 또는 N-i-프로필 인다졸 44 또는 46을 생산한다. 벤즈이미다졸 49 및 51은 아이소인돌(isoindole) 47 및 적당한 할로아릴 화합물(haloaryl compound) 48a 또는 48b로부터 각각 만들어진다. 환원되어 1-아릴화 벤즈이미다졸(1-arylated benzimidazoles) 50 및 52를 생산한다.
도 15에서 1,3, 치환된 인돌(1,3, substituted-indole)을 생산하기 위한 또 다른 반응식을 보여준다. 3-디메틸아미노-인돌(3-dimethylamino-indole) 53은 N-알킬화되고, 브롬화되고, 아릴화되고, 카르보닐화되고 그리고 환원되어 인돌(indole) 58을 생산한다.
도 16은 화학식 II의 몇몇 화합물을 제조하기 위한 반응식을 보여준다. 알데히드 59의 환원 및 뒤이은 활성화 및 축합은 이중고리 화합물(bicyclic compound) 61을 생산한다. 산화, 니트로 그룹의 선택적 환원, N-알킬화와 탈보호화는 화합물 65를 만들어낸다.
도 17에서, 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 중간체들을 합성하기 위한 두 개의 일반적인 반응식을 보여준다. 화합물 IV는 당업계에서 알려진 아실화 방법에 의해서 쉽게 제조될 수 있다. 그룹 Ar은 아릴 또는 헤테로 아릴 그룹이며, 본원에서 "치환된-" 것으로 정의된 그룹인 Rs에 의해 선택적으로 치환된다. 아세트산 수용액에서 철과 환원하여 아민 IV를 얻은 후, 산성 조건에서 질산나트륨과 반응 후 염화 제1주석을 처리하여 3-치환된 인다졸 VI로 고리화한다. 중간체 VI는 본 발명에 따른 화합물의 제조에 유용하다.
도 17에서, 3-아이오도-인다졸(3-iodo-indazole) VII은, Ar’은 아릴 또는 헤테로아릴인 디히드록시보란(dihydroxyborane) Ar'B(OH)2를 처리하고, 그 다음 cupric diacetate를 처리한 후에 1-치환된 아이오도-인다졸(1-substituted iodo-indazole) VIII을 얻는다. 그 다음, VIII은 팔라듐(palladium) 촉매하에서 적절한 트리부틸-주석 화합물 Rt-Ar”-SnBu3(tributyl-tin compound Rt-Ar-SnBu3)로 처리된다. Ar”그룹은 아릴 또는 헤테로아일이다. 치환체 Rt은 여기에서 "치환된-"으로 정의된 그룹이다. 이것은 본 발명에 따른 화합물들을 제조기 위한 유용한 중간체인 1,3-치환된 인다졸 IX 을 생산한다. Ar 및 Ar"은 각각 헤테로아릴인 것이 바람직하고, Ar’은 아릴인 것이 바람직하다.
다른 개략도들은 아마도 본 발명의 범주 안에서 화합물을 생산하기 위해 고안되어진 것이라고 이해되어진다. 또한 적당한 용매, 반응온도, 비율 등을 선택하기위하여, 지시된 생산물을 유용한 양만큼의 생산하기 위한 정해진 반응단계를 완성하기 위하여, 주어진 이러한 반응식은 당업계의 통상의 지식을 가진 자의 기술의 범주 안에서 이해되어진다.
달리 기재하지 않는다면, 본원에 기재된 반응들은 일반적으로 -10 ℃ 내지 110℃ 의 온도범위 안에서, 대기압에서 이루어진다. 또한 실시예에서 사용되거나 기재된 것을 제외하고 반응시간과 조건들은 대략임을 의미하며, 예를 들면 대략 1 - 24 시간 이상에서 -10℃ ~ 110℃의 온도범위 안에서 대략 대기압 하에 반응을 일으키는 것이다; 반응들은 평균적으로 대략 16시간 정도를 밤새도록 진행하게 둔다.
"용매(solvent)", "유기용매(organic solvent)" 또는 "비활성용매(inert solvent)"는 각각 다음의 설명된 반응 조건들 하에서의 비활성화된 용매를 의미한다 [예로는 벤젠(benzene), 톨루엔(toluene), 아세토나이트릴(acetonitrile), 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran, "THF"), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide, "DMF"), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄(methylene chloride or dichloromethane), 디에틸 에테르(diethyl ether), 메탄올(methanol), 피리딘(pyridine) 등을 포함한다]. 달리 기재하지 않는다면, 본 발명의 반응들에 서 사용된 용매는 비활성유기용매들이다.
필요에 따라 본원에서 기재된 화합물이나 중간체들의 분리와 정제는, 다음과 같은 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박막 크로마토그래피(thin-layer chromatography), 후막 크로마토그래피(thick-layer chromatography), 또는 이 방법들의 조합과 같은 적절한 분리와 정제 방법이 효과적일 수 있다. 적절한 분리과정(separation and isolation procedures)의 특별한 설명들은 이 부분 본원의 하기 실시예들을 참고할 수 있다. 그러나 물론 다른 당량분리나 분류방법들도 또한 사용할 수 있다.
필요에 따라 (R)- 및 (S)-이성질체들은 당업자에게 알려진 방법들, 예를 들면 결정화 등에 의해 분리가능한 부분입체이성질체의 염 또는 복합체의 형성에 의해서; 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피 등에 의해 분리가능한 부분입체이성질체 유도체의 형성을 통하여; 한쪽 거울상이성질체에 선택적인 시약과의 반응, 예를 들면 효소적 산화와 환원 및 이후의 변형된 또는 변형되지 않은 거울상이성질체의 분리에 의해; 또는 키랄성 조건에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피, 예를 들면 키랄성 리간드가 부착된 실리카와 같은 키랄성 지지대 또는 키랄성 용매의 존재 하에서 분리될 수 있다. 예를 들면, 화학식 I 또는 II의 화합물은 저급 알칸올(lower alkanol)에서 용해될 수 있고 헥산에 용해된 70% EtOAc에서 60분 동안 조건화된 Chiralpak AD (205 x 20 mm) 컬럼(Chiral Technologies, Inc.)에 위 치시킬 수 있다. 상기에 기재된 분리 과정 중 어느 하나에 의해 원하는 거울상이성질체가 다른 화학체로 전환될 수도 있음을 고려하면, 원하는 거울상이성질체를 분리할 수 있는 추가 단계가 필요할 것이다. 반대로, 특정한 거울상이성질체는 광학적으로 활성화된 반응물들, 기질들, 촉매들 또는 용매들을 이용한 비대칭합성 또는 비대칭 변환에 의해 한 거울상이성질체를 다른 거울상이성질체로 전환시킴으로써 합성할 수 있다.
의약품들은 승인 및/또는 마케팅 전에 조제기준(pharmacopoeia standard)을 만족시켜야 한다는 것과 그리고 합성반응물 및 전구체는 제약기준에 의해 정해된 제한들을 초과해서는 안 되며, 본 발명의 제조과정에 의해 제조된 최종 화합물들은 소량, 그러나 그런 성분들의 존재량들이 검출되지 않을 만큼의 양을 가질 수도 있고, 예를 들면, 순도 95% 범위에서 단일 불순도가 1%보다 크지 않은 정도이다. 이러한 수준은 예를 들면 방출 분석기(emission spectroscopy)에 의해 검출될 수 있다. 그러한 물질들의 존재에 대하여 약학적 화합물의 순도를 감시하는 것은 중요하고, 그 존재는 본 발명의 합성 과정의 이용을 검출하는 방법으로서 추가적으로 개시된다.
바람직한 제조과정 및 최종 단계
화학식 I 또는 II 의 화합물의 이성질체의 라세미 혼합물은 크로마토그래피 컬럼 상에서 (R)- 및 (S)- 거울상이성질체로 분리된다.
화학식 I 또는 II 의 화합물은 상응하는 염기 첨가 염(base addition salt)을 형성하기 위해 약학적으로 허용된 염기와 접촉된다.
화학식 I 또는 II 의 약학적으로 허용된 산 첨가 염(acid addition salt)은 화학식 I 또는 II의 상응하는 화합물을 형성하기 위해 산과 접촉되어 있다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 상응하는 산 첨가 염을 형성하기 위해 약학적으로 허용된 산과 접촉된다.
화학식 I 또는 II의 약학적으로 허용된 산 첨가 염은 화학식 I 또는 II의 상응하는 자유 염기를 형성하기 위하여 염과 접촉된다.
바람직한 화합물들
본 발명의 화합물들, 약학적 제제들, 제조방법들 및 용도는 화학식 I 의 치환 그룹들의 하기 조합(combination) 및 순열(permutations)이 바람직하다(우선 순위가 높아지는 식으로 각각, 하위 그룹화되었다).
특정한 실시예에서, X는 N이고, Y는 C이다.
또 다른 실시예에서, X는 CH이고, Y는 N이다.
하나의 실시예에서, R₁는 퓨라닐; 페닐; 피리디닐; 치오페닐; 벤질; 디아졸; 트리아졸; 테트라히드로퓨라닐; 또는 피롤릴(pyrrolyl-)이고, 각각은 하기 그룹들의 하나, 둘, 또는 셋(특히 하나)으로 선택적으로 치환될 수 있다:
저급-알킬 (특히 메틸);
아미노-치환된 저급-알킬 (특히 아미노메틸-);
히드록시-치환된 저급-알킬- (특히 히드록시메틸-, 히드록시에틸-,
1-히드록시-1-메틸-에틸-; 또는 히드록시에톡시메틸-);
(저급-알콕시)메틸- (특히 메톡시메틸- 또는 에톡시메틸-); 또는
(저급-알킬)설파닐- (특히 메틸설파닐-).
또 다른 실시예에서 R₁은 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
보다 특정하게, R₁은 히드록시메틸피리디닐-; 히드록시메틸페닐-; 히드록시메틸퓨라닐-; 아미노메틸퓨라닐-; 메톡시메틸퓨라닐-; 히드록시-에톡시메틸-퓨라닐-; (1-히드록시-에틸)-퓨라닐-; (1-히드록시-1-메틸-에틸)-퓨라닐-; 히드록시메틸테트라히드로퓨라닐-; 히드록시메틸치오페닐-; 히드록시메틸피롤릴-; 또는 히드록시메틸-N-메틸-피롤릴이다.
또 다른 실시예에서, R₁은 선택적으로 치환된 벤질 또는 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시예에서, R₁은 선택적으로 치환된 알킬, 바람직하게는 저급 알킬이다.
하나의 실시예에서, R₂ 와 R₃은 수소이다.
또 다른 실시예에서, R₂ 와 R₃은 그들이 부착된 탄소원자들과 함께, 하기 군의 하나 또는 그 이상으로 선택적으로 치환된 융합된 벤조- 또는 피리디노 고리(pyridino ring)를 형성한다: 할로 (특히 플루오로 또는 클로로); 선택적으로 치환 된 저급-알킬 (특히 메틸 또는 트리플루오로메틸); 저급-알콕시 (특히 메톡시); 히드록시; 시아노; 니트로; 또는 선택적으로 치환된 아미노 (특히 아미노, 메틸아미노, 또는 아세틸아미노).
특정 실시예에서, R₄는 선택적으로 치환된 페닐; 선택적으로 치환된 벤질; 선택적으로 치환된 사이클로헥실메틸-; 선택적으로 치환된 페네틸-; 선택적으로 치환된 피리디닐메틸-; 선택적으로 치환된 퓨라닐-; 또는 선택적으로 치환된 피롤릴- 선택적으로 치환된 치에닐(thienyl), 선택적으로 치환된 트리아졸, 선택적으로 치환된 치에닐메틸, 선택적으로 치환된 디아졸; 선택적으로 치환된 알킬이다. 보다 특정하게, 앞에서 말한 고리 시스템은 다음에 나오는 그룹들의 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다: 할로 (특히 플루오로 또는 클로로); 선택적으로 치환된 저급-알킬 (특히 메틸 또는 트리플루오로메틸); 저급-알콕시 (특히 메톡시); 히드록시; 시아노; 니트로; 또는 선택적으로 치환된 아미노.
또 다른 실시예에서, R₄은 선택적으로 치환된 알킬이며 바람직하게는 저급 알킬이다.
화합물들의 바람직한 분류(class)는 R₁는 만약 Y=N 이고, X=CH이며, R₁이 존재하지 않을 때, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; 그리고 R₄는 Y=N 이고, X=CH이며, R₄가 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴인 경우를 제외하고, 탄소수 5 내지 14개의 아릴 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬이다. 이 분류에서 R₂ 와 R₃는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 붙여 진 탄소원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
이 바람직한 분류 중에서 하위 분류들은 X=N, Y=C, 그리고 R₄은 탄소수 1 내지 10개의 알킬인 것; X=N, Y=C, 그리고 R₄은 탄소수 5 내지 14개의 아릴인 것; X=CH 및 Y=N인 것; 그리고 R₂ 와 R₃은 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여된 것들을 포함한다.
이들의 제제화, 제조 방법들 및 용도를 포함하는 보다 바람직한 본 발명의 신규한 화합물들은 (개별적으로 및 집합적으로) 다음과 같다:
[5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올 (화합물 A);
[5-(1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
1-벤질-1H-인다졸;
1-벤질-3-퓨란-2-일-1H-인다졸;
1-벤질-3-(5-메틸-퓨란-2-일)-1H-인다졸;
1-벤질-3-(5-메톡시메틸-퓨란-2-일)-1H-인다졸;
2-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-프로판-2-올;
2-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일메톡시]-에탄올;
1-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-에탄올;
[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-테트라히드로-퓨란-2-일]-메탄올;
C-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메틸아민;
[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-3-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-치오펜-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1 H -인다졸-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)- 1H -피롤-2-일]-메탄올;
[4-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-페닐]-메탄올;
[6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-3-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올;
[3-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-페닐]-메탄올;
[4-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올;
[6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올;
[6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올;
4-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀;
5-[1-(4-아미노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(4-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-아미노-벤질)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(3-메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-아미노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(2-메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
3-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀;
2-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀;
[5-(1-피리딘-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-피리딘-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-피리딘-4-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-사이클로헥실메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-퓨란-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-치오펜-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
5-[1-(1-메틸-1H-피롤-3-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(1H -피롤-3-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
[5-(1-퓨란-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-치오펜-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
5-[1-(1-메틸-1H -피롤-2-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
5-[1-(1H -피롤-2-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올;
[5-(1-페네틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H -피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-페닐-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-1H -피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-히드록시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-아미노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-플루오로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-메톡시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-니트로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-시아노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-5-클로로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-트리플루오로메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-히드록시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-아미노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-플루오로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-메톡시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-니트로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
[5-(1-벤질-6-시아노-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올; 또는
[5-(1-벤질-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올.
5-[(3-벤질)- 1H -인다졸-3-일-]-퓨란-2-일-메탄올
(2'-히드록시메틸)-(2-벤질)- 1H -인다졸[6,7:5'4'] 퓨란
5-[V-벤즈이미다졸-1-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(7-페닐)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-메틸-1H -벤즈이미다졸-4-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-에틸-1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-(프로프-2-일)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-(2-메틸-프로프-2-일)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(퓨란-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치엔-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(N-메틸-피롤-2'일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(퓨란-3'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일]퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치엔-3'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(N-메틸-피롤-3'일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(옥사-3',4'-디아졸-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(피롤-1'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치아-3', 4'-디아졸 -2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(4'-메틸-1',2',4'-트리아졸-5'-일)-메틸)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',2',4'-트리아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',2',4'-트리아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-치아졸-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1' -메틸-1',3'-디아졸-2'-일)- 1H메틸)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-치아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'- 메틸-1'3'-디아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-치아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-5'-일)-메틸)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',3'-디아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-디아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-3'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',2'-디아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(퓨란-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치엔-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(N-메틸-피롤-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(피롤-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(퓨란-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치엔-3'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(N-메틸-피롤-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(4'-메틸-1',2',4'-트리아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',2',4'-트리아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(치아-3'-4'디아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-치아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',3'-디아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-치아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1,3'-디아졸)-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3-디아졸-1'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3'-트리아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',3',-치아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',3'-디아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1',2'-디아졸-1'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[(1-(1'-메틸-1',2'-디아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-퓨란-3-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-3-일-메탄올
N-메틸-5-[벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
N-메틸-4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
4-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
N-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올 (화합물 B)
1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-옥사-3-4-디아졸-2-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치아-3,4-디아졸-2-일-메탄올
1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-4-일-메탄올
1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-3-일-메탄올
1-메틸-3-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-5-일-메탄올
1-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-3-일-메탄올
1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-4-일-메탄올
2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-5-일-메탄올
2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-5-일-메탄올
1-메틸-2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-5-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-5-일-메탄올
2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-4-일-메탄올
2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-4-일-메탄올
1-메틸-2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-4-일-메탄올
1-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-2-일-메탄올
4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-2-일-메탄올
4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
1-메틸-4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-2-일-메탄올
5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-5-일-메탄올
2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸 -5-일-메탄올
1-메틸-2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-5-일-메탄올
2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-4-일-메탄올
2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-4-일-메탄올
1-메틸-2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-4-일-메탄올
1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-4-일-메탄올
4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-2-일-메탄올
4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
1-메틸-4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-트리아졸-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
1-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-디아졸-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-3-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-3-일-메탄올
N-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
N-메틸-4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
N-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올(화합물 E)
4-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
N-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-옥사디아졸-2-일-메탄올
5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치아다이아졸-2-일-메탄올
2-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-3-일-메탄올
1-메틸-3-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-5-일-메탄올
1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-4-일-메탄올
1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-디아졸-3-일-메탄올
5-[4-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퓨란-2-일-메탄올
N-메틸-5-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-피롤-2-일-메탄올
1-메틸-2-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-1,3-디아졸-5-일-메탄올
3-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-벤질 알코올
N-메틸-5-[1H-벤즈이미다졸-1-일-메틸]-피롤-2-일]-메탄올
[5-(1-치오펜-2-일-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올 (화합물 C)
(3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)-메탄올
2-(3-(5-(히드록시메틸)퓨란-2-일)- 1H- 인다졸-1-일)-아세트산
2-(3-(5-(히드록시메틸)-퓨란-2-일)- 1H- 인다졸-1-일)- 에탄올
2-((5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일)메톡시)-에탄올
(1-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)- 1H-피롤-2-일)-메탄올 (화합물 D)
N-메틸-5-[1-치오펜-2-일-메틸-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
본 발명의 바람직한 화합물, 약학적 제제, 제조 방법 및 용도는 하기 화학식 II의 화합물을 포함한다:
[5-(4-벤질-나프탈렌-1-일)-퓨란-2-일]-메탄올;
(2-벤질아미노-페닐)-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-메탄온; 또는
1-[2-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일아미노)-페닐]-2-페닐-에탄온.
또한, 본 발명의 바람직한 화합물, 약학적 제제, 제조 방법 및 용도는 하기 화학식 I 또는 II의 화합물의 유도체이다:
[5-(7-페닐-피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일)-퓨란-2-일]-메탄올 또는
2-벤질-2H-8-옥사-1, 2-디아자-as-인다센(indacen)-7-올.
유용성, 시험 및 투여
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물들이 암성장 및 암전이에 중요한 HIF 활성을 억제하거나 세포주기를 정지시키는 것에 의하여 생체 내 시험에서 항암활성을 나타내는 놀라운 발견에 근거한다.
따라서 본 발명의 일면은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한 조성물을 세포주기 정지를 유도하기 위한 유효량으로 암세포 또는 암조직에 투여하는 것으로 이루어지는, 암세포 또는 조직에서 HIF-1α또는 HIF-2α 발현을 억제하는 방법 및 세포사멸을 이끄는 세포 주기 정지를 유도하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 면은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한 조성물을 HIF에 의해 조절되는 유전자 발현을 억제하기 위한 유효량으로 암세포 또는 암조직에 투여하는 것으로 이루어지는, 암세포 또는 조직에서 HIF에 의해 조절되는 유전자 발현을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한 조성물을 암 성장을 억제하기 위한 유효량으로 동물 조직에 투여하는 것으로 이루어지는, 동물 조직에서의 암성장을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일면은, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 함유한 조성물을 암의 진행 및 전이를 억제하기 위한 유효량으로 동물 조직에 투여하는 것으로 이루어지는, 동물 조직에서의 암 진행이나 암전이를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 원하지 않는 혈관생성을 동반하는 HIF-매개 질환 또는 상태를 치료하기 위해서, 약물을 단독 사용하거나 다른 치료방법과 복합 사용을 포함하는 다 양한 용도로 널리 적용할 수 있고, HIF-매개 질환 또는 상태에는 흑색종(melanomas), 암종(carcinomas), 육종(sarcomas), 평활근조직에서 생긴 악성암(rhabdomyosarcoma), 망막아종(retinoblastoma), Ewing 육종(Ewing sarcoma), 신경아세포종(neuroblastoma), 골육종(osteosarcoma) 및 백혈병(leukemia)을 포함하는 고형암과 혈액암이 치료 대상에 속하나 이에 제한되지는 않는다.
시험
본 발명의 화합물들은 HIF-1α 및 HIF-2α의 발현을 억제하고 저산소에서 배양된 암세포에서 VEGF, 알돌레이즈 A, 엔올레이즈 1의 유도를 억제하는 효과를 갖는다. 생체내 실험에서(in vivo), 본 화합물 처리는 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경아세포종 세포로부터 유래되어 이식된 암세포의 성장을 정지시킨다.
부형제를 처리한 마우스의 암에 비교하여, 본 화합물이 투여된 마우스의 암은 혈관 생성이 억제되고, HIF-1α 및 HIF-2α단백질 및 HIF에 의해 조절받는 유전자 발현이 감소되는 것으로 보인다.
본 화합물은 Hep3B 간암 세포에서 보여지는 것처럼, 세포주기 정지를 유도한다. Hep3B 간암세포 배양물에 1μM을 투여하면 전형적으로 48시간 내에 G0/G1기에 있는 세포가 28%, G2/M기에 15%, S기에 57% 으로 되며, 약간의 세포가 후기 G1기에서 관찰된다. 대조군의 경우 세포주기는 60% G0/G1, 16% G2/M, 30% S 상이다. 이는 본 화합물이 세포주기를 억제하며, 특히 S 상에서 세포 주기 억제가 이루어짐을 나 타낸다. 이러한 효과는 5 M 농도까지 농도 의존적으로 증가한다 (도 1).
화합물 I, II, III은 상기 방법에 의해 약효를 검증받을 수 있다. 또한 사람 암세포에서 세포 생존률과 약효를 비교할 수 있다. 세포를 0.5-2 mM 농도 범위의 화합물 I 또는 II와 완충액으로 이루어진 조성물로 처리한다. 세포 생존률을 24, 48, 72 시간별로 측정하면 세포 생존률이 현저하게 감소하는 것으로 나타난다.
투여
화합물 I 또는 II는 유효 치료 용량, 즉 상기에 기술된 질병 상태를 치료하기에 충분한 용량으로 투여한다. 본 발명의 화합물에서 사람에 대한 용량 수준이 최적화된 것은 아니나, 일반적으로 일일 0.05-100 mg/kg 범위이고 바람직하게는 0.10-10.0mg/kg이며 가장 바람직하게는 0.15-10.0 mg/kg이다. 따라서 체중이 70 kg인 사람의 투여량은 일일 약 3.5-7000 mg 이고 바람직하게는 7.0-700.0mg이며 가장 바람직하게는 10.5-70 mg이다. 물론 활성을 나타내는 화합물의 투여량은 환자와 질병의 상태, 질환의 중증도, 투여 방법과 기간 및 담당 의사의 판단에 따라 달라질 수 있다; 예를 들면 경구 투여는 일일 약 700-7000 mg, 정맥 투여의 경우 일일 약 70-700 mg이 될 수 있는데, 이때는 혈장 반감기가 길거나 또는 짧은 것을 각각 선택하여 사용한다.
본 발명에 의한 화합물의 비특이적 세포독성은 MTT 방법으로 측정하는 경우 5㎍/㎖ 농도에서 90% 이상의 세포 생존률을 보인다. 상기 방법에서는 세포배양접시 의 웰 당 2x104 개의 밀도로 세포를 배양한다. 24시간 후, 5㎍/㎖ 농도로 시험할 화합물을 Hep3B 세포에 처리하고, 24시간 후 생존률을 측정한다. MTT 표지 시약을 최종농도 0.5㎍/㎖ 가 되도록 각 웰에 첨가하고 4시간 후 이소프로필 알콜을 사용하여 세포를 용해시킨다. 흡광도는 570㎚에서 측정한다.
본 발명의 화합물들 또는 약학적으로 허용 가능한 그 염들의 투여 방법은 경구, 피하, 정맥, 코점막, 국소, 피부 도포, 복강내, 근육내, 흡입, 질, 항문, 안구 내 투여를 포함하여 비슷한 용법을 나타내는 약물의 모든 가능한 투여 방법이 될 수 있으나, 한 모든 약물투여 방법을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. 경구 및 비경구 투여가 본 발명을 수행하는데 일반적이다.
약학적으로 허용된 조성물들은 정제, 캡슐, 가루, 액상, 현탁액, 좌약, 에어로솔 또는 그 유사물 등의 고체, 반고체, 액체 및 분무형 제형을 포함한다. 또한 상기 화합물은 미리 결정된 속도에 따라 지속적으로 투여되고/되거나 일정 시간 후 작용하는 주기적 투여가 가능하도록 데포 주사, 삼투 펌프, 알약, 피부에 붙이는 패취(전자이동을 포함한), 그리고 그와 유사한 것들을 포함한 서방형 또는 제어형 제형으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 정확한 용량을 일회 투여하는데 적합한 단위 제형으로 상기 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물들은 단독으로 투여할 수도 있으며, 그보다 더 일반적인 방 법, 즉 통상적으로 사용되는 약학적 기제, 첨가제 또는 그 유사체(예를 들면 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로오스, 소듐 크로스카멜로오스, 글루코오스, 젤라틴, 수크로오스, 마그네슘 카르보네이트 및 그 유사체)과 조합된 형태로 투여할 수도 있다. 필요한 경우, 상기 약학적 조성물은 습윤제, 유화제, 용해제, pH 완충제 및 그 유사체(소듐 아세테이트, 소듐 시트레이트, 사이클로덱스트린 유도체, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 아세테이트, 트리에탄올아민 올레이트 및 그 유사체)과 같은 무해한 첨가물을 소량 함유할 수 있다. 일반적으로 계획된 투여방법에 근거하여, 약학적 제형은 본 발명의 화합물을 0.005 ~ 95 중량%, 바람직하게는 0.5% ~ 50%을 함유하게 된다. 이러한 제형을 제조하는 실제 방법들은 이 분야의 전문가들에게 잘 알려져 있거나 명백한 것이다; 예를 들면 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania.를 참조한다.
또한 본 발명의 화합물들은 다른 활성 의약품들과 함께 투여할 수 있으며/있거나 다른 항암, 항암, 항증식 치료제들과 혼합하여 투여할 수 있다. 이러한 치료들은 방사선 치료, 화학치료, 면역치료, 레이저/마이크로파 열치료, 역배열 DNA 와 RNA을 이용한 유전자 치료를 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다. Moeller et al., Cancer Cell 2004 5:429-441를 참조한다. 추가 가능한 활성약제들은 다음과 같다: 인터페론 알파-2b와 같은 알파 인터페론; 아살레이(asaley), AZQ, BCNU, 부설판, 카르복시프탈라토플래티늄, CBDCA, CCNU, CHIP, 클로람부실, 클로로조토신, 클로메손, 사이클로다이손, 사이클로포스파미드, 다카바진, 디안히드로갈락시톨, 플루오로도판, 헵설팜, 하이칸손, L-PAM, 멜팔란, 메틸 CCNU, 미토마이신 C, 미토졸아미드, 니트로젠 머스타드, PCNU, 피페라진 알킬화제, 피페라진다이온, 피포브로만, 포르피로마이신, 스피로하이댄토인 머스타드, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴, 치오-테파, 트리에틸렌멜라민, 우라실 니트로젠 머스타드 및 요시-864 등의 알킬화제; 독소루비신, 시아노모르폴리노독소루비신, 미톡산트론, 이다루비신, 독소루비신 리포좀, 발루비신, 에피루비신, 다우노마이신 및 다우노마이신 리포좀 등의 안트라사이클린; 닥티노마이신, 악티노마이신 D, 블레오마이신 및 다우노마이신 등의 항생제; 아나스트로졸 및 레트로졸 등의 아로마타아제 저해제; 재조합 메티오닐 인간 GCSF와 모노메톡시폴리에틸렌 글리콜의 공유결합체; 셀레콕시브 등의 사이클로-옥시게나아제 저해제; 엘리엇 B 용액 등의 희석제; 아스파라기나아제 등의 효소, 에포에틴 알파 및 다르베포에틴 알파 등의 조혈촉진제; 타목시펜 및 풀베스트란트 등의 에스트로겐 수용체 모듈레이터; 메토트렉세이트 등의 엽산 길항제; 필그라스팀 등의 과립구 콜로니 자극 인자; 아나스트로졸 등의 호르몬; 삼산화비소 등의 무기 비소화합물; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 비노렐빈 및 도세탁셀 등의 마이크로튜불 저해제, 류코보린 및 덱스라족산 등의 변형제; 항-CD20 (Rituximab, 90Y-ibrtumomab tiuexetan, 및 131I-tositumomab), 항-CD22 (Epratuzumab 및 90Y-epratuzumab), 항-HLA-DR (Remitogen), 항-HER₂/NEU (Trastuzumab), 항-CD33 (Gemtuzumab ozogamicin), 항-CD52 (Alemtuzumab), 항-암태아항원(90Y-CEA-cide), 항-상피세포부착물질 (Edrecolomab), 항-상피성장인자 수 용체 (Cetuximab, h-R₃, 및 ABX-EGF), 항-VEGF (Bevacizumab), 항-VEGFR₂ (IMC-1C11), 항-A33 (huA33), 항-G250/MN (G250), 항-Lewis Y 항원 (SGN-15 및 Hu3S193) 및 항-GD3 (KW-2871) 등의 단일클론항체; 프로카바진, 로무스틴, CCNU, 카르무스틴, 에스트라무스틴 및 폴리페프로산 20 임플란트 카르무스틴 등의 니트로소우레아; 머캅토퓨린, 6-MP, 플루오로우라실, 5-FU, 치오구아닌, 6-TG, 시타라빈, 플록스우리딘(동맥주사용), 플루다라빈, 펜토스타틴, 클라드리빈, 펜토스타틴, 젬시타빈, 카페시타빈, 젬시타빈 및 시타라빈 리포좀 등의 뉴클레오사이드 유사체; 파미드로네이트 등의 파골세포 저해제; 카르보플라틴, 시스틀라틴 및 옥살리플라틴 등의 백금착체; 트레티토인, ATRA, 알리트레티노인 및 벡사로텐 캡슐 젤 등의 레티노이드; 오프렐베킨 등의 줄기 세포 자극제; 토포테칸 및 이리노테칸 등의 토포이소메라제 1 저해제; 에토포사이드, VP-16, 테니포사이드, VM-26 및 에토포사이드 포스페이트 등의 토포이소머라제 2 저해제; 이마티니브 메실레이트 등의 티로신 키나아제 저해제; 라스부리카제 등의 요산염 산화효소 ; 히드록시우레아.
한가지 바람직한 실시예에 있어서, 상기 조성물은 알약 또는 정제의 형태를 가지며 따라서 상기 조성물은 황성 첨가물들도 함께 포함할 것이다. 예를 들면 락토오스, 수크로오스, 다이칼슘 포스페이트 또는 그 유사체 등의 희석제; 마그네슘 스테아레이트 또는 그 유사체 등의 윤활제; 그리고 전분, 아카시아 검, 폴리비닐피롤리딘, 젤라틴, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체 또는 그 유사체 등의 결착제 등이 있다. 또다른 고형 정제 형태, 가루, 마루메(marume), 용액 또는 현탁액(예를 들면 프로필렌 카르보네이트, 식물유 또는 트리글리세리드 중에 현탁된)은 젤라틴 캡슐에 넣게 된다.
예를 들자면 약학적으로 투여할 수 있는 액상 조성물은 상기에 기술된 바와 같은 활성 화합물과 적절한 약학적 보조제들을 기제(예를 들면 물, 식염수, 액상 덱스트로스, 글리세롤, 글리콜, 에탄올 또는 그 유사체)에 녹이거나 분산시키는 등의 방법으로 용액 또는 현탁액을 형성하여 제조할 수 있다. 주사용 조성물은 용액 또는 현탁액으로서, 유제로서, 또는 주사 직전 액체에 용해하거나 현탁시키도록 만든 고체 형태 등 통상적인 형태로 조제할 수 있다. 이러한 비경구 조성물에 함유된 활성 화합물의 함량은 상기 화합물의 활성과 대상의 필요 뿐 아니라 그 특정한 특성에 매우 의존적이다. 그러나 용액에서 0.01% ~10%의 활성 성분 함량은 사용하기에 적합하며, 상기 함량이 되도록 단계적으로 희석시킬 고형 제제일 경우 그보다 더 높아야 할 것이다. 상기 조성물은 용액 중의 활성 성분이 0.2-2% 인 것이 바람직하다.
활성 화합물 또는 그 염의 제형은 분무기용 용액이나 에어로졸로서 또는 흡입용 미세가루로서, 단독으로 또는 락토오스와 같은 비활성 기제와 혼합하여 기도에 투여할 수 있다. 이러한 경우 상기 제형의 입자들은 50 ㎛ 미만의 직경을 가지며 바람직하게는 10㎛ 미만이다.
도 1은 Hep3B 간암세포에서 YC-1 처리에 의한 S기 정지(S-phase arrest)를 보여준다. 도 1a는 DNA 함량을 기준으로 세포분포를 분석한 FACS 데이터이다. 도 1b는 세포주기 상에서 24시간 동안의 YC-1 처리효과에 대한 농도의존적 결과를 보여준다. 도 1c는 세포주기 상에서 1μM YC-1을 처리한 시간별 효과이다. 세포주기 분석은 Becton Dickinson FACStar 유세포 측정기(flow cytometer)를 이용하여 시행하였다. 세포는 (1-2× 106)개를 10 cm 크기의 배양접시에서 키운 후 24시간 내에 70-80 % 수준에 도달함을 측정하였다. 세포들은 DMSO 또는 YC-1을 처리하여 각각 정해진 시간 동안 배양하였다. 배양 후, 부착된 세포 및 부유세포들을 모은 후, 3 ml PBS 로 씻고 200 ml PBS에 현탁한 다음, 75% 에탄올로 얼음 위에서 30분간 고정시켰다. PBS로 세척 후, 세포들을 RNase A(0.5 mg/ml)가 있는 상태에서 프로피디움 요오드(propidium iodide, 0.05 mg/ml)를 이용하여 표식한 후, 실온, 어두운 곳에서 30분간 배양하였다. 그 다음, DNA 양은 FACStar 유세포 측정기를 사용하여 분석하였고, 488 nm에서 방사하는 아르곤, 물로 냉각된 레이저를 사용하여 여기되었다. 프로피디움 요오드는 630±20 nm 밴드 패스 필터(band pass filter)를 사용하여 측정하였다.
도 2는 Hep3B 간암세포에 대한 YC-1의 세포사멸 효과를 보여준다. 생존세포의 백분율은 MTT 방법으로 측정하였다. 세포들은 정해진 시간 동안 정해진 농도의 YC-1과 함께 배양되었다. 바(Bars)는 95% 이상의 신뢰값을 갖는, 각각 다른 3번의 실험으로 얻어진 평균값을 의미한다. *는 대조군에 대하여 p < 0.05 인 것이다.
도 3은 YC-1에 대한 세포자살 효과를 나타낸다. 도 3a는 카스파제-3(caspase-3) 활성을 보여준다. 부형체(vehicle) 또는 1 mM YC-1을 정해진 시간 동안 처리한 Hep3B 세포추출물 내의 카스파제-3의 활성을 카스파제-3 활성분석키트(caspase-3 activity assay kit)를 이용하여 측정하였다. 카스파제-3의 활성은 세포추출물 ml /분(min) 당 유리되는 p-니트로아닐린(p-nitroaniline)의 nmoles로 나타내었다. 바는 95% 이상의 신뢰값을 갖는, 각각 다른 3번의 실험으로 얻어진 평균값을 의미한다. *는 대조군에 대하여 p < 0.05 인 것이다. 도 3b은 PARP-분할(PARP-cleavage)을 보여준다. Hep3B 세포에 1, 2 μM YC-1 을 90 시간 동안 처리하였다. PARP 분할은 마우스 항-PARP 항체를 이용하여 면역블롯팅으로 분석하였다. 단백질들을 Enhanced Chemiluminescence Plus를 이용하여 시각화하였다. 레인 C은 대조군이다. 카스파제-3는 113 kDa 단백질인 폴리-ADP-리보오즈-폴리머레이즈(poly-ADP-ribose-polymerase, PARP)를 잘라서 비활성형인 89 kDa 절편(fragment)으로 만든다. PARP는 S기에서 DNA 복제에 필요하며 이것이 없으면 세포자살이 일어난다. 도 3c는 TUNEL 어세이를 보여준다. 끊어진 DNA 가닥을 표식하는 방법을 이용하여 단세포 수준에서 세포자살을 정량분석하기 위하여, Hep3B 세포에 카스파제-3 억제제인 Ac-DEVD-CHO를 YC-1 처리하기 1시간 전에 처리한 후 1, 2 μM YC-1를 90시간 동안 처리하였다.
도 4a 내지 4i는 HIF-1α 및 HIF-2α 단백질 양과 HIF의 전사능력(reporter assay)을 보여준다. 이것들은 저산소 조건 하에서, 본 발명의 다양한 화합물들에 의한 HIF의 단백질 양의 억제 뿐만 아니라 HIF의 전사 억제를 동시에 보여준다. 도 4a는 YC-1을 이용하여 비교 분석한 것이다.
도 5a 및 5b는 각각 본 발명의 4가지 화합물들의 시험관 내 독성 및 생체 내 급성독성시험에 대한 데이타를 나타낸다. YC-1은 또한 비교 분석한 것이다.
도 6a 및 6b는 본 발명의 두 가지 화합물들을 30 mg/kg 및 10 mg/kg 용량으로 각각 투여시, in vivo 의 암 성장 억제에 대한 플롯(plot)을 나타낸 것이다. 무처리 대조군 및 YC-1는 비교군으로 나타낸다.
도 7은 본 발명에 의한 몇몇 화합물들의 세포주기의 유도된 S-기 정지에 대한 효과를 정리한 것이다. Y 축은 대조군에 대한 S-기 분포의 차이를 나타낸다 (시료 화합물의 %S-기 - 대조군의 %S-기).
도 8 내지 17은 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 합성 반응식이다.
본 발명은 다음의 실시예들을 통해 보다 상세하게 설명된다. 그러나 실시예들은 본 발명의 일례로서만 제공되는 것이며, 본 발명이 실시예에 국한되는 것은 아니다.
연구재료
모든 세포배양배지 및 소 태아혈청은 Life Technologies (Grand Island, NY)에서 구입하였다.
실시예 1
세포 배양
간암세포주 Hep3B는 미국 세포주 은행 ATCC (Manassas, VA)에서 얻었다. Hep3B 세포는 α-변형된 이글 배지(α-modified Eagle's medium)에서 배양하였다. 모든 세포배양액에는 열처리 불활성화시킨 10% 소 태아혈청, 100 units/mL의 페니실린 및 100 g/mL 스트렙토마이신을 첨가하였다. 모든 세포는 37℃, 5% CO2의 가습 조건에서 배양되었으며, 세포배양기(㈜ 비전과학, model 9108MS2, 한국, 서울) 내의 산소 분압은 정상산소일 때에는 140 mmHg (20% O2, v/v)로, 저산소일 때에는 7 mmHg (1% O2, v/v)로 유지되었다.
실시예 2
화학식 I 또는 II 화합물의 간암세포 Hep3B 이종이식에 대한 효과
5 x 106개의 살아있는 Hep3B 세포를 수컷 누드 마우스의 옆구리에 피하주사하였다. 암의 크기가 100에서 150 mm3 가 되었을 때, 쥐에게 화학식 I 또는 II 화합물 (30 및 10 mg/kg) 또는 그 용매 (DMSO)를 2주간 매일 복강 주사하였다. 마지막 주사 후 다음날 쥐를 마취시키고 암을 떼어내어 분석하였다.
실시예 3
HIF -1α와 HIF -2α 의 시험관 내 분석
Hep3B 세포는 37℃, 5% CO2의 가습 조건에서 열처리 불활성화시킨 10% 소 태아혈청, 100 units/mL의 페니실린 및 100 g/mL 스트렙토마이신을 첨가한 α-변형된 이글 배지에서 배양하였다. 세포배양기 내의 산소 분압은 정상산소일 때에는 140 mmHg (20% O2, v/v)로, 저산소일 때에는 7 mmHg (1% O2, v/v)로 유지되었다. 세포를 정상 산소 분압 하에서 24시간 동안 안정화시킨 후에, 본 발명의 화합물을 처리하거나 또는 처리하지 않은 조건으로 정상산소 또는 저산소 상태에서 18시간 동안 배양하였다. 배양된 세포 내 HIF-1α 또는 HIF-2α를 면역블롯팅(immunoblotting)하기 위해, 추출 단백질 20 mg을 6.5% SDS/폴리아크릴아미드 젤에서 분리 후 임모빌론 P 멤브레인(Millipore)로 전이시켰다. 고정된 단백질은 5% 탈지분유를 함유하는 TBS/0.1% Tween-20 (TTBS)에 1:5000으로 희석한 래트의 항-HIF-1α(Chun et al., J Cell Sci 2001 114:4051-4061) 또는 항-HIF-2α(Novus Biologicals, Littleton, CO) 항체와 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 호스래디쉬 페록시다제가 결합된 항-래트 항체를 이차 항체로 사용하고, 인핸스드 케미일루미네슨스 플러스 키트(Amersham Pharmacia Biotec)를 사용하여 그 복합체를 확인하였다. 억제 효과가 관찰된 유도체 중 5-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-퓨란-2-일-메탄올 및 5-[1-(프로프-2-일)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올이 HIF-1α 및 HIF-2α의 강한 억제제인 것으로 나타났다.
실시예 4
혈관 신생, HIF -1α 단백질 및 VEGF 발현에 대한 효과
본 발명의 화합물이 암의 성장을 억제하는 기전을 알아보기 위해, Hep3B 암에 대해 형태학적 및 생화학적 실험을 수행하였다. 5 x 106개의 살아있는 Hep3B 세포를 수컷 누드 마우스의 옆구리에 피하주사하였다. 암의 크기가 100에서 150 mm3 가 되었을 때, 쥐에게 화학식 I 또는 II 화합물 (30 및 10 mg/kg) 또는 그 용매 (DMSO)를 2주간 매일 복강 주사하였다. 마지막 주사 후 다음날 쥐를 마취시키고 암을 떼어내어 포르말린으로 고정하고 파라핀에 담갔다. 각각의 파라핀 블록으로부터 조직을 잘라 연속 절편(6 mm 두께)을 얻었다. 절편 하나는 조직학적 평가를 위해 헤마톡실린-에오신(H&E)으로 염색하였다. 용매를 처리한 쥐에서 얻은 암 절편을 헤마톡실린-에오신으로 염색한 결과, 적혈구와 유사분열적 특징이 빈번히 나타나는 잘 발달된 혈관을 관찰할 수 있었다. 이와는 반대로, 본 발명의 화합물을 처리한 암 절편을 헤마톡실린-에오신으로 염색한 결과, 잘 발달된 혈관은 없고 빈 공간(acinus)이 빈번히 형성되어 있었다.
암의 성장에 대한 억제 효과가 암의 혈관 신생 억제와 관련이 있는지 확인하기 위해, 혈관내피세포의 표지인 CD31의 분포를 조사하였다. 절편들에 대해 HIF-1α와 혈관내피세포의 표지인 CD31을 면역화학적으로 염색하였다. 우선 절편들로부터 파라틴을 제거하고 점진적으로 알코올의 비율을 낮추고 물의 비율을 높인 일련의 용액들을 거치면서 다시 수화시켰다. 이후 절편들을 10 mM 소듐 시트레이트(pH 6.0)에 담가 5분 동안 전자레인지로 가열하여 해당 항원을 다시 회복시켰다. 이전 에 기술된 바와 같이(Kim et al., Circ Res 2002 90:E25-E33), 인산염 완충 식염액(pH 7.4)에 2.5% BSA (SigmaAldrich Corp., St. Louis, MO) 및 2% 정상 염소 혈청(Life Technologies)을 함유하는 블로킹 용액으로 1시간 동안 반응시켜 조직의 비특이적인 부분을 막은 후, 토끼의 다클론항체(SantaCruz, 블로킹 용액에 1:100 희석) 또는 래트의 항-HIF-1α(블로킹 용액에 1:100 희석) 항체와 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 음성 대조군 절편은 일차 항체를 넣지 않은 채로 반응시켰다. 이후 표준화된 방법을 사용하여 절편들을 염색한 후, 아비딘-비오틴-호스래디쉬 페록시다제 복합체 및 최종 발색물질인 디아미노벤지딘을 사용하여 결합한 항체들을 확인하였다. 면역염색한 모든 조직들을 헤마톡실린으로 약하게 대조염색하였다. 약물을 처리한 쥐에서 얻은 암 절편에서는 CD31에 대해 면역약성을 나타내는 혈관이 거의 관찰되지 않은 반면, 용매를 처리한 쥐에서 얻은 암 절편에서는 많은 혈관이 관찰되었다.
실시예 5
[5-( 벤즈이미다졸 -1-일)- 퓨란 -2-일]-메탄올의 제조
벤즈이미다졸을 CuI/N,N'-디메틸에틸렌디아민 및 세슘 카르보네이트 존재 하에서 5-브로모-퓨란-2-일 포름알데히드와 혼합하였다. 그 결과 얻은 [5-(벤즈이미다졸-1-일)-퓨란-2-일]-포름알데히드를 정제한 후 소듐 보로하이드라이드를 사용하여 상기 제목의 화합물로 환원하였다.
실시예 6
세포 생존률은 MTT 분석에 의해 측정하였다. 세포는 12개의 웰이 있는 플레이트에서 배양하였다. DMSO 또는 YC-1을 지정된 시간 동안 세포에 처리한 후, 최종농도 0.5 mg/ml이 되도록 MTT를 세포배양액에 첨가하고 37 ℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 그 결과 얻은 불용성의 포마즌을 0.04 N HCl을 포함한 이소프로판올로 용해시켰다. 포마즌의 자주색 흡광도를 분광광도계로 570 nm에서 측정하였다. 세포를 24, 48 또는 72시간 동안 0.5, 1 또는 2 mM의 YC-1의 존재 하에서 배양하였다. 세포 생존률은 YC-1의 농도 및 처리 시간에 의존적으로 감소하였다 (도 2).
실시예 7
세포자살에 대한 YC-1의 효과를 확인하기 위해, YC-1 (1μM)을 Hep3B 배양세포에 처리하여 카스파제-3 활성을 72시간 동안 관찰하였다. 도 3a에 나타난 바와 같이, 카스파제-3 활성은 72시간 후 대조군에 비해 약 5배 이상 증가하였다. 카스파제-3는 113 kDa 크기의 단백질인 폴리-ADP-리보오스-폴리메라제(PARP)을 잘라 불활성의 89 kDa 크기 조각으로 만드는 효소이다. PARP이 불활성되면 세포자살을 일으키게 된다. PARP 단백질은 1:5000으로 희석한 항-PARP 항체(BIOMOL Research Laboratories, Inc)를 사용하여 웨스턴 블롯팅을 수행함으로써 측정하였다. 도 3b에 나타난 바와 같이, YC-1의 농도가 2배가 되었을 때, 액틴의 생성에는 뚜렷한 영향 없이 PARP의 89 kDa 크기의 조각 단백질의 양이 증가하였다. 단위 세포 수준에서 세포자살을 정량화하기 위해, 파손된 DNA 가닥을 표식하는 원리를 바탕으로 하 여 TUNEL 분석법을 제조자의 실험방법(In Situ Cell Death Detection Kit; TMR Red; Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, 독일)에 따라 수행하였다. 이 방법은 세포자살 동안에 일어나는 뉴클레오좀 사이의 끊어진 부분에서 노출되는 DNA의 3'-OH 말단을 찾아내는 방법이다. FACS를 사용하여 플루오레세인-dUTP의 결합 여부를 확인하였다. 세포들을 수확하여 최종농도 2 % 의 PFA로 상온에서 1시간 동안 고정한 후, 0.1 % Triton X-100을 함유하는 0.1 % 소듐 시트레이트 용액으로 얼음에서 5분 동안 투과성을 높였다. TdT를 함유하는 TUNEL 반응 혼합액으로 37℃에서 1시간 동안 표지한 후에, 프로피디움 아이오다이드로 염색하여 FACS로 측정하였다. 도 3c에 나타난 바와 같이, TUNEL-양성 세포의 비율은 약물 농도에 의존적으로 증가하였다. 카스파제-3 억제제를 YC-1 처리하기 1시간 전에 전처리 한 경우, TUNEL-양성 세포의 비율은 현저히 감소하였다.
실시예 8
HIF 단백질의 측정
HIF-1α 및 HIF-2α 단백질을 유도하기 위해, Hep3B 세포를 1% 산소 분압의 저산소 세포배양기에서 16시간 동안 배양하였다. 저산소 상태 배양 전에 다양한 농도(0.3 to 10 mg/ml)의 YC-1 및 그 관련 화합물들을 세포배양액에 처리하였다. HIF 단백질의 양은 웨스턴 블롯팅 방법으로 측정되었다. 도 4a에서 도 4i에 걸쳐 나타난 바와 같이, YC-1 및 그 관련 화합물들은 HIF 단백질의 발현을 효과적으로 억제하였다.
HIF 활성 측정
EPO 유전자 내의 HIF 결합 증진인자 부분을 암호화하는 합성 DNA, 5-GGTACCGGCCCTACGTGCTGTCTCACACAGCCTGTCTGACCTCTCGACCTACCGGCCAGATCT-3를 pGL3 프로모터 플라스미드(Promega)에 삽입하였다. HIF 활성을 측정하기 위해, 칼슘 포스페이트 방법을 사용하여 Hep3B 세포에 루시퍼라제 리포터 유전자 및 플라스미드 사이토메갈로바이러스-β-gal 유전자를 동시에 주입하였다. DNA가 들어간 세포는 9개로 분주되어 42시간 동안 배양하였다. 안정화시킨 후, 세포를 20% 또는 1% O2에서 16시간 동안 배양하였다. 이후 세포들을 용해하여 바이오카운터 M1500 루미노메터(Lumac)를 사용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다. β -gal 측정은 DNA 주입의 효율을 보정하기 위하여 실시하였다. 도 4a에서 도 4i에 걸쳐 나타난 바와 같이, YC-1 및 그 관련 화합물들은 HIF의 활성을 효과적으로 감소시켰다.
실시예 9
[5-(1- 메틸 - 1H - 인다졸 -3-일)- 퓨란 -2-일]-메탄올 (화합물 A)
Figure 112005078480961-PCT00008
실온에서 포타슘 t-부톡사이드의 존재 하에 퓨란일인다졸 A 와 아이오도메탄으로부터 N-메틸퓨란일인다졸 B을 제조하였다. 퓨란일인다졸 B의 빌스마이어-해크 반응(POCl3/DMF)에 의해 그의 알데히드 C를 얻은 후, NaBH4 환원에 의해 상기 제목의 화합물 2를 얻었다.
실시예 10
[1-벤질-5-(1- 메틸 - 1H - 인다졸 -3-일)- 1H -피롤-2-일]-메탄올 (화합물 B)
Figure 112005078480961-PCT00009
실시예 11
[1- 메틸 -5-(1- 메틸 - 1H - 인다졸 -3-일)- 1H -피롤-2-일]-메탄올 (화합물 D)
Figure 112005078480961-PCT00010
아이오도인다졸 E를 메틸화(아이오도메탄/포타슘 t-부톡사이드)하여 얻은 N-메틸아이오도인다졸 F와 주석화합물 G를 백금 촉매 존재 하에서 스틸 커플링하여 메틸 에스터 H를 얻었다. 메틸 에스터를 0℃에서 DIBAL 환원하여 상기 제목의 화합물을 얻었다.
실시예 12
[5-(1- 치오펜 -2-일- 메틸 - 1H - 인다졸 -3-일)- 퓨란 -2-일]-메탄올(화합물 C)
Figure 112005078480961-PCT00011
세슘 카르보네이트 염기 조건 하에 퓨란-카르복시알데히드 I 와 2-브로모메틸치오펜을 반응시켜 원하는 생성물 J 와 2번 위치에 알킬화된 위치 이성질체를 얻 었다. 원하는 이성질체 J는 실리카 젤 칼럼 크로마토그래프로 정제한 후 NaBH4 환원에 의해 상기 제목의 화합물을 얻었다.
본 발명은 이상의 구체적 실시예들과 관련하여 설명할 수 있으나, 해당 분야의 전문가들이라면 발명의 정수와 범위에서 벗어나지 않고서 다양한 변화가 가능하며 동등한 물질들로 대체할 수 있음을 이해해야 한다. 또한 특정한 상황, 재료, 물질 조성, 진행 단계, 대상, 본 발명의 정수 및 범위에 따라 다양하게 변형하는 것도 가능하다. 상기에서 언급한 모든 특허공보 및 공개공보는 참조문헌에 포함되어 있다.

Claims (289)

  1. 환자의 암 세포 또는 조직에서 HIF 발현을 억제하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 HIF 발현 억제에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00012
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00013
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 유효량은 HIF-1α 발현 억제 효과를 나타낼 수 있는 양임을 특징으로 하는 방법
  3. 제 1항에 있어서, 상기 유효량은 HIF-2α 발현 억제 효과를 나타낼 수 있는 양임을 특징으로 하는 방법
  4. 제 1항에 있어서, 상기 암 세포 또는 조직은 HIF 단백질들을 과발현하는 종양들로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
  5. 제 1항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  6. 환자의 암 세포 또는 조직에서 HIF에 의해 조절되는 유전자 발현을 억제하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 HIF에 의해 조절되는 유전자 발현 억제에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00014
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단 I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00015
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  7. 제3항에 있어서, 상기 HIF에 의해 조절되는 유전자는 에리쓰로포이에틴, 트 랜스페린, 트랜스페린 수용체, 세루로플라스민, 혈관 내피세포 성장인자(VEGF), VEGF 수용체 FLT-1, 변형성 성장인자 3, 플라스미노겐 활성자 억제자 1, α1B 아드레날린성 수용체, 아드레노메둘린, 엔도테린 1, 산화질소 합성효소 2, 헴 옥시게나제 1, 글루코즈 트랜스포터 1 및 3, 헥소키나아제 1 및 2, 엔올레이즈 1, 글리세르알데히드-3-포스페이트 디하이드로게나제, 포스포글리세레이트 카이네이즈 1, 포스포글루코카이네이즈 L, 피루베이트 카이네이즈 M, 알돌레이즈 A 및 C, 트리오스 포스페이트 아이소머라제, 락테이트 디히드로게나아제 A, 탄산 탈수효소 9, 아데닐레이트 카이네이즈 3, 프롤릴-4-하이드록실라제 a1, 인슐린-유사 성장 인자(IGF) 2, IGF-결합 단백질 1, 2 및 3, P21, Nip3, cyclin G2 및 분화된 배아 연골세포 1으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  8. 제 4항에 있어서, 상기 HIF에 의해 조절되는 유전자는 VEGF, 알돌레이즈 A 및 엔올레이즈 1로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  9. 제 6항에 있어서, 상기 유효량은 HIF-1α발현을 억제할 수 있는 양임을 특징으로 하는 방법
  10. 제 6항에 있어서, 상기 유효량은 HIF-2α발현을 억제할 수 있는 양임을 특징으로 하는 방법
  11. 제 6항에 있어서, 상기 암 세포 또는 조직은 HIF 단백질들을 과발현하는 종양들로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
  12. 제 6항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  13. 환자의 암 세포 또는 조직에서 혈관 신생을 억제하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 혈관 신생 억제에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00016
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되 어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00017
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 암 세포 또는 조직은 HIF 단백질들을 과발현하는 종양들로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
  15. 제 13항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  16. 환자의 조직에서 암 성장을 억제하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 암 성장 억제에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00018
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00019
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 암은 HIF 단백질들을 과발현하는 종양들로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
  18. 제 16항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  19. 환자의 조직에서 암의 진행 및 전이를 억제하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 암의 진행 및 전이에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00020
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또 는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단 I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00021
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 암 세포 또는 조직은 HIF 단백질들을 과발현하는 종양들로 이루어짐을 특징으로 하는 방법
  21. 제 19항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  22. 환자의 조직에서 HIF와 관련되고/또는 VEGF와 관련된 질병 또는 이상상태를 치료하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 치료 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00022
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단 I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00023
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 질병 또는 이상상태는 HIF 단백질들이 과발현됨을 특징으로 하는 방법
  24. 제 22항에 있어서, 상기 암은 간암, 위암, 신장암, 자궁경부암, 신경암 및 전립선암으로 이루어진 군 중 하나임을 특징으로 하는 방법
  25. 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물의 유효량으로 이루어지며, 환자에서 증식하는 세포들의 세포 주기를 차단함을 특징으로 하는 약학적 조성물; 그리고 약학적으로 허용된 기제:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00024
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00025
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 택적으로 치환된 피리디닐이다.
  26. 다른 항암 치료법과 조합하여 환자에서 암의 성장에 대한 억제 효과를 향상시키는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물의 유효량을 상기 환자에게 투여하여 상기 치료법 및 상기 조성물의 조합에 의한 암 억제 효과를 상승시킴을 특징으로 하는 방법:
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00026
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00027
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  27. 환자에서 증식하는 세포들의 세포 주기를 차단하는 방법으로, 화학식 I 또는 II의 단일화합물 또는 이들의 혼합물로 이루어진 조성물을 세포 증식의 진행 억제에 대한 유효량으로 상기 환자에게 투여함을 특징으로 하는 방법
    화학식 I:
    Figure 112005078480961-PCT00028
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 알킬기, 선택적으로 치환된 아릴기, 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₂ 및 R₃는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기로부터 독립적으로 선택되어지고; 또는 R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소와 함께 선택적으로 치환된 방향족 또는 선택적으로 치환된 헤테로방향족성 고리를 형성하고;
    R₄는 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    단일 이성질체들, 이성질체들의 혼합물, 그리고 약학적으로 허용된 용매화합물들과 이들의 염들을 포함하며, 단, I는 3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨란일)-1-벤질인다졸이 아니다.
    화학식 II:
    Figure 112005078480961-PCT00029
    상기 식에서:
    A는 -NH-R5-(CO), -(CO)-R5-NH-또는 나프틸이고;
    R5는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리디닐이다.
  28. 화학식 III의 화합물
    Figure 112005078480961-PCT00030
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N이고 X가 CH일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기이고;
    Y가 N이고 X가 CH인 경우는 예외로서 이때 R₄는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기가 될 수 있으며;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  29. 제 28항에 있어서, X는 N이고 Y는 C이며 R₄는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기임을 특징으로 하는 화합물
  30. 제 29항에 있어서, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물
  31. 제 30항에 있어서, R₄는 메틸기임을 특징으로 하는 화합물
  32. 제 31항에 있어서, R₁은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  33. 제 31항에 있어서, R₁은 N-메틸-5-히드록시메틸-피롤-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  34. 제 32항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  35. 제 33항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  36. 제 30항에 있어서, R₄는 에틸기임을 특징으로 하는 화합물
  37. 제 36항에 있어서, R₁는 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  38. 제 37항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  39. 제 30항에 있어서, R₄는 이소프로필기임을 특징으로 하는 화합물
  40. 제 39항에 있어서, R₁은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  41. 제 40항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  42. 제 28항에 있어서, X는 N이고 Y는 C이며 R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 임을 특징으로 하는 화합물
  43. 제 42항에 있어서, R₄는 페닐기임을 특징으로 하는 화합물
  44. 제 43항에 있어서, R₁은 N-메틸-5-히드록시메틸-피롤-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  45. 제 44항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  46. 제 28항에 있어서, X는 CH이고 Y는 N임을 특징으로 하는 화합물
  47. 제 46항에 있어서, R₄는 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  48. 제 47항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  49. 제 34항에 있어서, 화합물 [5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  50. 제 35항에 있어서, 화합물 [1-메틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-피롤-2-일]-메탄올
  51. 제 38항에 있어서, 화합물 [5-(1-에틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  52. 제 41항에 있어서, 화합물 [5-(1-(프로프-2-일)-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  53. 제 45항에 있어서, 화합물 [N-메틸-5-(1-페닐-1H-인다졸-3-일)-피롤-2-일]-메탄올
  54. 제 48항에 있어서, 화합물 [5-(1H-벤즈이미다졸-1-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  55. 화합물 [5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-일)-메탄올
  56. 화합물 [5-(1-치오펜-2-일-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  57. 제 27항에 있어서, 상기 증식 세포들은 종양을 포함함을 특징으로 하는 화합물
  58. 제 27항에 있어서, 상기 증식 세포들은 과도증식성 피부질환을 나타내는 세포들을 포함함을 특징으로 하는 화합물
  59. 제 1항 내지 14항, 16항, 17항 47항 또는 48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 다음 화학식의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 방법
    Figure 112005078480961-PCT00031
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N이고 X가 CH일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기이고;
    Y가 N이고 X가 CH인 경우는 예외로서 이때 R₄는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기가 될 수 있으며;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  60. 제 59항에 있어서, X는 N이고 Y는 C이며 R₄는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기임을 특징으로 하는 화합물
  61. 제 60항에 있어서, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 고리를 형성함을 특징으로 하는 화합물
  62. 제 61항에 있어서, R₄는 메틸기임을 특징으로 하는 화합물
  63. 제 62항에 있어서, R₁은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  64. 제 62항에 있어서, R₁은 N-메틸-5-히드록시메틸-피롤-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  65. 제 63항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  66. 제 64항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  67. 제 61항에 있어서, R₄는 에틸기임을 특징으로 하는 화합물
  68. 제 61항에 있어서, R₁은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  69. 제 68항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  70. 제 61항에 있어서, R₄는 이소프로필기임을 특징으로 하는 화합물
  71. 제 70항에 있어서, R₁은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  72. 제 63항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  73. 제 59항에 있어서, X는 N이고 Y는 C이며 R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기임을 특징으로 하는 화합물
  74. 제 73항에 있어서, R₄는 페닐기임을 특징으로 하는 화합물
  75. 제 74항에 있어서, R₁은 N-메틸-5-히드록시메틸-피롤-2-일임을 특징으로 하는 화합물
  76. 제 75항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  77. 제 59항에 있어서, X는 CH이고 Y는 N임을 특징으로 하는 화합물
  78. 제 77항에 있어서, R₄은 5-히드록시메틸-퓨란-2-일임을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 78항에 있어서, R₂ 및 R₃는 6환 아릴 고리를 형성하는데 관여함을 특징으로 하는 화합물
  80. 제 25항에 있어서 다음 화학식의 화합물을 포함하는 조성물:
    Figure 112005078480961-PCT00032
    상기 식에서:
    X는 N 또는 CR6이고, Y는 N 또는 C이며;
    R₁은 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기이며; 또는 Y가 N이고 X가 CH일 경우 R₁은 존재하지 않으며;
    R₄는 탄소수 5 내지 14개의 아릴기 또는 탄소수 1 내지 10개의 알킬기이고;
    Y가 N이고 X가 CH인 경우는 예외로서 이때 R₄는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기가 될 수 있으며;
    R6는 수소, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기, 또는 선택적으로 치환된 알킬기이며;
    R₂ 및 R₃는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이거나, R₂ 및 R₃는 그들이 부착된 탄소 원자들과 함께 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
  81. 다음의 과정으로 이루어지는 화학식 VI의 화합물의 제조방법
    (a) 화학식 IV의 화합물에 산성 수용액 중의 철을 처리하여 화학식 V의 화합물을 얻는 과정:
    Figure 112005078480961-PCT00033
    (b) 상기 화학식 V의 화합물에 NO2-를 처리한 후, Sn+2과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 얻는 과정: 여기에서 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴, Rs은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 알킬렌디옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미디노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아랄옥시, 카르복시, 카르보알콕시, 카르복시알킬, 카르복사미도, 아미노카르보닐, 벤질옥시카르보닐아미노, 시아노, 카르보닐, 할로겐, 히드록실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄알콕시, 니트로, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 또는 치오기이다.
    Figure 112005078480961-PCT00034
  82. 제 81항에 있어서, Ar은 헤테로아릴기임을 특징으로 하는 방법
  83. 다음의 과정으로 이루어지는 화학식 IX 의 화합물의 제조방법
    (a) 화학식 VII의 화합물에 Ar'B(OH)2, Cu+2를 처리하여 Ar'이 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 VIII의 화합물을 얻는 과정:
    Figure 112005078480961-PCT00035
    (b) 상기 화학식 VIII의 화합물에 Rt-Ar″-SnBu3를 팔라듐 촉매 조건하에서 화학식 IX의 화합물을 얻는 과정: 여기에서 Ar″은 아릴 또는 헤테로아릴, Rt은 H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알콕시, 알킬렌디옥시, 선택적으로 치환된 아미노, 선택적으로 치환된 아미디노, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아릴옥시, 선택적으로 치환된 아랄옥시, 카르복시, 카르보알콕시, 카르복시알킬, 카르복사미도, 아미노카르보닐, 벤질옥시카르보닐아미노, 시아노, 카르보닐, 할로겐, 히드록실, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아르알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 선택적으로 치환된 헤테로아랄알콕시, 니트로, 설파닐, 설피닐, 설포닐, 또는 치오기이다.
    Figure 112005078480961-PCT00036
  84. 제 83항에 있어서, Ar′는 아릴이고 Ar″는 헤테로아릴임을 특징으로 하는 방법
  85. 화합물 [5-(1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  86. 화합물 [5-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  87. 화합물 1-벤질-3-퓨란-2-일-1H-인다졸
  88. 화합물 1-벤질-3-(5-메틸-퓨란-2-일)-1H-인다졸
  89. 화합물 1-벤질-3-(5-메톡시메틸-퓨란-2-일)-1H-인다졸
  90. 화합물 2-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-프로판-2-올
  91. 화합물 2-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일메톡시]-에탄올
  92. 화합물 1-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-에탄올
  93. 화합물 [5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-테트라히드로-퓨란-2-일]-메탄올
  94. 화합물 C-[5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메틸아민
  95. 화합물 [5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-퓨란-3-일]-메탄올
  96. 화합물 [5-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-치오펜-2-일]-메탄올
  97. 화합물 [5-(1-벤질-1 H -인다졸-3-일)-1-메틸-1H-피롤-2-일]-메탄올
  98. 화합물 [5-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)- 1H -피롤-2-일]-메탄올
  99. 화합물 [4-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-페닐]-메탄올
  100. 화합물 [6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-3-일]-메탄올
  101. 화합물 [5-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올
  102. 화합물 [3-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-페닐]-메탄올
  103. 화합물 [4-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올
  104. 화합물 [6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올
  105. 화합물 [6-(1-벤질-1H -인다졸-3-일)-피리딘-2-일]-메탄올
  106. 화합물 4-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀
  107. 화합물 5-[1-(4-아미노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  108. 화합물 5-[1-(4-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  109. 화합물 5-[1-(4-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  110. 화합물 5-[1-(4-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  111. 화합물 5-[1-(4-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  112. 화합물 5-[1-(4-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  113. 화합물 5-[1-(4-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  114. 화합물 5-[1-(3-아미노-벤질)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  115. 화합물 5-[1-(3-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  116. 화합물 5-[1-(3-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  117. 화합물 5-[1-(3-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  118. 화합물 5-[1-(3-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  119. 화합물 5-[1-(3-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  120. 화합물 5-[1-(3-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  121. 화합물 5-[1-(3-메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  122. 화합물 5-[1-(2-아미노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  123. 화합물 5-[1-(2-플루오로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  124. 화합물 5-[1-(2-니트로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  125. 화합물 5-[1-(2-트리플루오로메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  126. 화합물 5-[1-(2-메톡시-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  127. 화합물 5-[1-(2-클로로-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  128. 화합물 5-[1-(2-시아노-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  129. 화합물 5-[1-(2-메틸-벤질)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  130. 화합물 3-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀
  131. 화합물 2-[3-(5-히드록시메틸-퓨란-2-일)-인다졸-1-일메틸]-페놀
  132. 화합물 [5-(1-피리딘-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  133. 화합물 [5-(1-피리딘-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  134. 화합물 [5-(1-피리딘-4-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  135. 화합물 [5-(1-시클로헥실메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  136. 화합물 [5-(1-퓨란-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  137. 화합물 [5-(1-치오펜-3-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  138. 화합물 5-[1-(1-메틸-1H-피롤-3-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  139. 화합물 5-[1-(1H -피롤-3-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  140. 화합물 [5-(1-퓨란-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  141. 화합물 [5-(1-치오펜-2-일메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  142. 화합물 5-[1-(1-메틸-1H -피롤-2-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  143. 화합물 5-[1-(1H -피롤-2-일메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  144. 화합물 [5-(1-페네틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  145. 화합물 [5-(1-벤질-1H -피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  146. 화합물 [5-(1-페닐-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  147. 화합물 [5-(1-벤질-1H -피라졸로[4,3-b]피리딘-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  148. 화합물 [5-(1-벤질-5-메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  149. 화합물 [5-(1-벤질-5-트리플루오로메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  150. 화합물 [5-(1-벤질-5-히드록시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  151. 화합물 [5-(1-벤질-5-아미노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  152. 화합물 [5-(1-벤질-5-플루오로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  153. 화합물 [5-(1-벤질-5-메톡시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  154. 화합물 [5-(1-벤질-5-니트로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  155. 화합물 [5-(1-벤질-5-시아노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  156. 화합물 [5-(1-벤질-5-클로로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  157. 화합물 [5-(1-벤질-6-메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  158. 화합물 [5-(1-벤질-6-트리플루오로메틸-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  159. 화합물 [5-(1-벤질-6-히드록시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  160. 화합물 [5-(1-벤질-6-아미노-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  161. 화합물 [5-(1-벤질-6-플루오로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  162. 화합물 [5-(1-벤질-6-메톡시-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  163. 화합물 [5-(1-벤질-6-니트로-1H -인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  164. 화합물 [5-(1-벤질-6-시아노-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  165. 화합물 [5-(1-벤질-6-클로로-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일]-메탄올
  166. 화합물 5-[(3-벤질)- 1H -인다졸-3-일-]-퓨란-2-일-메탄올
  167. 화합물 (2'-히드록시메틸)-(2-벤질)- 1H - 인다졸 [6,7:5'4'] 퓨란
  168. 화합물 5-[(7-페닐)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  169. 화합물 5-[1-메틸-1H -벤즈이미다졸-4-일]-퓨란-2-일-메탄올
  170. 화합물 5-[1-(2-메틸-프로프-2-일)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  171. 화합물 5-[(1-(퓨란-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  172. 화합물 5-[(1-(치엔-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  173. 화합물 5-[(1-(N-메틸-피롤-2'일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  174. 화합물 5-[(1-(퓨란-3'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일]퓨란-2-일-메탄올
  175. 화합물 5-[(1-(치엔-3'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  176. 화합물 5-[(1-(N-메틸-피롤-3'일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  177. 화합물 5-[(1-(옥사-3',4'-다이아졸-2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  178. 화합물 5-[(1-(피롤-1'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  179. 화합물 5-[(1-(치아-3', 4'-다이아졸 -2'-일)-메틸)- 1H -인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  180. 화합물 5-[(1-(4'-메틸-1',2',4'-트리아졸-5'-일)-메틸)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  181. 화합물 5-[(1-(1',2',4'-트리아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  182. 화합물 5-[(1-(1',2',4'-트리아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  183. 화합물 5-[(1-(1',3'-옥사졸-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  184. 화합물 5-[(1-(1',3'-치아졸-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  185. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1',3'-다이아졸-2'-일)- 1H 메틸)-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  186. 화합물 5-[(1-(1',3'-옥사졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  187. 화합물 5-[(1-(1',3'-치아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  188. 화합물 5-[(1-(1'- 메틸-1'3'-다이아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  189. 화합물 5-[(1-(1',3'-옥사졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  190. 화합물 5-[(1-(1',3'-치아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  191. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 2'-다이아졸-5'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  192. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1',3'-다이아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  193. 화합물 5-[(1-(1',3'-다이아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  194. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1',2'-다이아졸-4'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  195. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 2'-다이아졸-3'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  196. 화합물 5-[(1-(1',2'-다이아졸-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  197. 화합물 5-[(1-(퓨란-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  198. 화합물 5-[(1-(치엔-2'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  199. 화합물 5-[(1-(N-메틸-피롤-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  200. 화합물 5-[(1-(피롤-1'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  201. 화합물 5-[(1-(퓨란-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  202. 화합물 5-[(1-(치엔-3'-일)-메틸)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  203. 화합물 5-[(1-(N-메틸-피롤-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  204. 화합물 5-[(1-(4'-메틸-1', 2', 4'-트리아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  205. 화합물 5-[(1-(1', 2', 4'-트리아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  206. 화합물 5-[(1-(치아-3'-4'다이아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄 올
  207. 화합물 5-[(1-(1', 3'-옥사졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  208. 화합물 5-[(1-(1', 3'-치아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  209. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 3'-다이아졸-2'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  210. 화합물 5-[(1-(1', 3'-옥사졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  211. 화합물 5-[(1-(1', 3'-치아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  212. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1, 3'-다이아졸)-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  213. 화합물 5-[(1-(1', 3-다이아졸-1'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  214. 화합물 5-[(1-(1', 3'-옥사졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  215. 화합물 5-[(1-(1', 3', -치아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  216. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 3'-다이아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  217. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 2'-다이아졸-5'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  218. 화합물 5-[(1-(1', 2'-다이아졸-1'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  219. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 2'-다이아졸-3'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  220. 화합물 5-[(1-(1'-메틸-1', 2'-다이아졸-4'-일)- 1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  221. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-퓨란-3-일-메탄올
  222. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-3-일-메탄올
  223. 화합물 N-메틸-5-[벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
  224. 화합물 4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  225. 화합물 4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
  226. 화합물 N-메틸-4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
  227. 화합물 4-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
  228. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
  229. 화합물 1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
  230. 화합물 1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
  231. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-옥사-3-4-다이아졸-2-일-메탄올
  232. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-치아-3,4-다이아졸-2-일-메탄올
  233. 화합물 1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-4-일-메탄올
  234. 화합물 1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-3-일-메탄올
  235. 화합물 1-메틸-3-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-5-일-메탄올
  236. 화합물 1-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-3-일-메탄올
  237. 화합물 1-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-4-일-메탄올
  238. 화합물 2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-5-일-메탄올
  239. 화합물 2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-5-일-메탄올
  240. 화합물 1-메틸-2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-5-일-메탄올
  241. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-5-일-메탄올
  242. 화합물 2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-4-일-메탄올
  243. 화합물 2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-4-일-메탄올
  244. 화합물 1-메틸-2-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-4-일-메탄올
  245. 화합물 1-메틸-5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-2-일-메탄올
  246. 화합물 4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-2-일-메탄올
  247. 화합물 4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
  248. 화합물 1-메틸-4-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-2-일-메탄올
  249. 화합물 5-[1-벤질-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
  250. 화합물 2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-5-일-메탄올
  251. 화합물 2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸 -5-일-메탄올
  252. 화합물 1-메틸-2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-5-일-메탄올
  253. 화합물 2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-4-일-메탄올
  254. 화합물 2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-4-일-메탄올
  255. 화합물 1-메틸-2-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-4-일-메탄올
  256. 화합물 1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-4-일-메탄올
  257. 화합물 4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-2-일-메탄올
  258. 화합물 4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
  259. 화합물 1-메틸-4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-2-일-메탄올
  260. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-옥사졸-2-일-메탄올
  261. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-치아졸-2-일-메탄올
  262. 화합물 1-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,3-다이아졸-2-일-메탄올
  263. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-3-일-메탄올
  264. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-3-일-메탄올
  265. 화합물 N-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
  266. 화합물 4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  267. 화합물 4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
  268. 화합물 N-메틸-4-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
  269. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-퓨란-2-일-메탄올
  270. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치엔-2-일-메탄올
  271. 화합물 4-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
  272. 화합물 1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2,4-트리아졸-3-일-메탄올
  273. 화합물 N-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-피롤-3-일-메탄올
  274. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-옥사다이아졸-2-일-메탄올
  275. 화합물 5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-치아다이아졸-2-일-메탄올
  276. 화합물 2-메틸-5-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-3-일-메탄올
  277. 화합물 1-메틸-3-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-5-일-메탄올
  278. 화합물 1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-4-일-메탄올
  279. 화합물 1-[1-페닐-1H-인다졸-3-일]-1,2-다이아졸-3-일-메탄올
  280. 화합물 5-[4-페닐-1H-벤즈이미다졸-1-일]-퓨란-2-일-메탄올
  281. 화합물 N-메틸-5-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-피롤-2-일-메탄올
  282. 화합물 1-메틸-2-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-1,3-다이아졸-5-일-메탄올
  283. 화합물 3-[1H-벤즈이미다졸-1-일]-벤질 알코올
  284. 화합물 N-메틸-5-[1H-벤즈이미다졸-1-일-메틸]-피롤-2-일]-메탄올
  285. 화합물 (3-(1H-벤조[d]이미다졸-1-일)페닐)-메탄올
  286. 화합물 2-(3-(5-(히드록시메틸)퓨란-2-일)- 1H- 인다졸-1-일)-아세트산
  287. 화합물 2-(3-(5-(히드록시메틸)-퓨란-2-일)- 1H- 인다졸-1-일)- 에탄올
  288. 화합물 2-((5-(1-메틸-1H-인다졸-3-일)-퓨란-2-일)메톡시)-에탄올
  289. 화합물 N-메틸-5-[1-치오펜-2-일-메틸-1H-인다졸-3-일]-피롤-2-일-메탄올
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