CN105683185A - 作为mpges-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物 - Google Patents

作为mpges-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN105683185A
CN105683185A CN201380078928.5A CN201380078928A CN105683185A CN 105683185 A CN105683185 A CN 105683185A CN 201380078928 A CN201380078928 A CN 201380078928A CN 105683185 A CN105683185 A CN 105683185A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
disease
treatment
pharmaceutically acceptable
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380078928.5A
Other languages
English (en)
Inventor
P.斯坦伯格
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cadila Pharmaceuticals Ltd
Novasaid AB
Original Assignee
Novasaid AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novasaid AB filed Critical Novasaid AB
Publication of CN105683185A publication Critical patent/CN105683185A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺和1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺及其可药用盐，和包含任一这些化合物的药物组合物。该化合物可用于治疗和/或预防选自炎性疾病；自身免疫病；疼痛；呼吸病症；癌症；心血管疾病；神经退行性疾病；骨病；归因于家族性腺瘤息肉病（FAP）病况的病症；膀胱过度活动症；发热；和炎性相关厌食症的病症。

Description

作为MPGES-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物
发明领域
本发明涉及哌啶基苯并咪唑衍生物，它们在治疗中的用途，以及包含所述化合物的药物组合物。
发明背景
在包括花生四烯酸的释放、通过环氧合酶(Cox)-1或Cox-2转化成PGG2/PGH2和最后PGH2被前列腺素E合酶转化成PGE2的连续作用中产生前列腺素（PG）E2。有三种已知的酶催化后一反应，即微粒体前列腺素E合酶-1（mPGEs-1）、胞质前列腺素E合酶（cPGEs）和微粒体前列腺素E合酶-2（mPGEs-2）。后两种酶是结构性表达的，而mPGEs-1是可诱导的。最初，mPGEs-1被认为是主要与Cox-2活性相关联的酶。但是，后来的研究证实，mPGEs-1也可催化Cox-1衍生的PGH2转化成PGE2。mPGEs-1具有已知PGE合酶的最高催化效力。PGE2作为炎症的最有力中介物之一的作用与关于在不同模型（包括炎症）中存在mPGEs-1的许多体外报道一起表明这种酶是用于开发具有比目前可用的NSAIDs和选择性Cox-2抑制剂少的副作用的新型抗炎药的有吸引力的药物靶[Samuelsson,B.；Morgenstern,R.；Jakobsson,P.-J.MembraneProstaglandinESynthase-1:ANovelTherapeuticTarget.Pharmacol.Rev.2007,59,207-224；Jachak,S.M.PGEsynthaseinhibitorsasanalternativetoCOX-2inhibitors.Curr.Opin.Investig.Drugs,2007,8,411-415]。
此外，mPGEs-1-衍生的PGE2已参与不限于炎症的一系列疾病，并表明mPGEs-1的抑制剂也可有效治疗或预防这些疾病。
下列公开专利申请公开了某些化合物可用于治疗其中希望和/或需要抑制MAPEG家族的成员，例如微粒体前列腺素E合酶-1（mPGEs-1）的活性的疾病：
WO/2007/042816和WO/2008/071944公开了某些苯并噁唑衍生物。
WO/2008/084218公开了某些吲哚（benzazole）衍生物。
WO/2010/034797和WO/2010/034796公开了某些苯并咪唑类化合物。
WO/2011/023812公开了某些苯并咪唑类化合物。
发明概述
本发明的一个方面是化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
本发明的另一方面是化合物(1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
本发明的一个方面是化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
本发明的另一方面是化合物(1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
本发明的另一方面是用作药物的如本文中公开和要求保护的化合物或其可药用盐。
本发明的再一方面是包含与至少一种可药用赋形剂，例如辅助剂、稀释剂或载体混合的治疗有效量的如本文中公开和要求保护的化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的一个方面是用于治疗其中希望和/或需要抑制微粒体前列腺素E合酶-1的活性的病症的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防炎性疾病，如类风湿性关节炎，包括与关节炎有关的其它炎性疾病，如强直性脊柱炎、炎性肠病、炎症相关的肾毒性、骨关节炎、牙周炎、皮炎，包括牛皮癣、湿疹、肿胀和眼(内)炎症的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防疼痛，如炎性疼痛、术后痛、纤维肌痛、痛经、偏头痛、arthroticpain、关节痛、与骨关节炎相关的疼痛、子宫内膜异位症、头痛、归因于胆结石的疼痛、归因于肾结石的疼痛、归因于通风的疼痛、神经性疼痛和归因于转移的疼痛的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防自身免疫病，如类风湿性关节炎、多发性硬化和川崎病的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防呼吸病症，如呼吸暂停或成年人和儿童的其它呼吸窘迫综合征、婴儿猝死综合征（SIDS）、哮喘和其它慢性阻塞性肺病和结节病的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防癌症，如结肠直肠癌、乳腺癌、胃肿瘤发生、肠道肿瘤发生、骨转移癌、肺癌、食管腺癌、头颈鳞状细胞癌、乳头状甲状腺癌、神经胶质瘤和胰腺癌、子宫颈癌和前列腺癌、上皮性卵巢癌和胰腺癌的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防心血管疾病，如心肌梗死和中风的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防选自家族性腺瘤息肉病（FAP）病况、膀胱过度活动症、发热和炎性相关厌食症的病症的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、记忆损伤和疾病发作诱发性神经元损伤的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的一个方面是用于治疗和/或预防骨病，如骨质流失或厚皮性骨膜病（PDP，也称作“原发性肥大性骨关节病”）的如本文中公开和要求保护的化合物。本发明的再一方面是如本文中公开和要求保护的化合物在制备用于治疗和/或预防任一这些病症的药物中的用途。本发明的再一方面是治疗任一这些疾病的方法，由此将如本文中公开和要求保护的化合物给药于需要这种治疗的对象（患者）。
本发明的另一方面是制备如本文中公开和要求保护的化合物的方法。
发明详述
说明书和权利要求书通篇所用的术语“治疗”包括预防疗法、姑息疗法或治愈性疗法。因此，术语“治疗”不仅包括治疗患者以缓解该患者的疾病或病况的征兆和症状，或改善患有该疾病或病症的患者的病况，还包括预防性治疗无症状的患者以防止该疾病或病况的发作或进展。在一个实施方案中，该治疗是要缓解该患者的疾病或病况的征兆和症状，或改善患有该疾病或病症的患者的病况，或防止该疾病或病况的进展。
术语“患者”包括哺乳动物（包括人类）患者（或“对象”）。
术语“有效量”是指给予被治疗的患者治疗效果的化合物的量。该效果可以是客观的（即可通过某一试验或标记物测量）或主观的（即对象指出效果或感觉到效果）。
使用公知的Cahn-Ingold-Prelog次序规则将具有指定构型的本发明的化合物中的任何手性中心标为R或S。在任何结构式中，也可以使用指出与R的键指向纸外并朝向读者和使用指出与R的键指向纸外并远离读者，由此标示具有指定构型的手性中心（即R或S）。
可以根据本文中公开的合成途径制备本发明的化合物。
对本发明目的而言，“可药用”是指可用于制备通常安全、无毒并且在生物上和在其它方面都没有不良影响的药物组合物，并包括可兽用以及可人类药用。
根据本发明可用的可药用盐的实例是衍生自无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸，和衍生自有机酸，如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、苯甲酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基磺酸的加成盐。
用于配制如本文中描述和要求保护的本发明的化合物的可药用赋形剂是例如本领域技术人员公知的媒介物、辅助剂、载体或稀释剂。可用于配制如本文中要求保护和公开的化合物的药物赋形剂可见于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,19thed.,MackPrintingCompany,Easton,Pennsylvania(1995)。
除非另行指明，例如通过在给定位置指出(R)或(S)构型，考虑本发明的化合物的所有立体异构体，为混合物或为纯或基本纯的形式。因此，本发明的化合物可以以对映体或外消旋形式或作为它们的混合物存在。制备方法可以使用外消旋物或对映体作为原材料。当制备对映体产物时，它们可通过传统方法例如色谱或分级结晶分离。
本发明的化合物可以通过任何合适的途径给药以用于本文所述的任何用途，例如口服，如以片剂、水性或油性混悬剂或溶液剂、酏剂、糖浆、胶囊、颗粒剂或粉剂的形式；舌下；含服；经眼；肠道外，如通过经皮、皮下、静脉、肌肉内或胸骨内注射或输液技术（例如以无菌可注射水性或非水溶液或混悬剂的形式）。本发明的化合物也可以作为含漱剂和漱口水施用。对于肠道外给药，使用肠道外可接受的水性或油性混悬剂、乳剂或溶液剂，其无热原并具有必要的pH、等渗性、重量克分子渗透压浓度（osmolality）和稳定性。本领域技术人员完全能够制备合适的制剂并且在文献中描述了许多方法。药物递送方法的简述也可见于科学文献[例如Langer,Science249:1527-1533(1990)]。
此外，本发明的化合物可以经鼻给药，包括给药于鼻粘膜，如通过吸入喷雾剂；局部给药，如以凝胶、乳膏或软膏的形式；或直肠给药，如以栓剂的形式；在含有无毒、可药用媒介物或稀释剂的单位剂型中。本发明化合物可以例如以适合速释或延释的形式给药。可以使用包含本发明化合物的合适的药物组合物，或特别在延释的情况下，使用如皮下植入物或渗透泵之类的装置实现速释或延释。本发明化合物也可以以脂质体给药。载体或其它材料的确切性质取决于给药途径且本领域技术人员完全能够制备合适的溶液剂并且在文献中描述了许多方法。
用于口服给药的示例性组合物包括可含有例如用于提供体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的藻酸或藻酸钠、作为粘度增强剂的甲基纤维素和甜味剂或调味剂，如本领域中已知的那些的混悬剂；和可含有例如微晶纤维素、磷酸氢钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，如本领域中已知的那些的速释片剂。本发明的化合物也可通过舌下和/或含服给药经口腔递送。模制片剂、压缩片剂或冻干片剂是可使用的示例性形式。示例性组合物包括用速溶稀释剂，如甘露糖醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精配制本发明化合物的那些。在这样的制剂中还包括高分子量赋形剂，如纤维素（avicel）或聚乙二醇（PEG）。这样的制剂还可包括有助于粘膜粘附的赋形剂，如羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（SCMC）、马来酸酐共聚物（例如Gantrez）和控释剂，如聚丙烯酸共聚物（例如Carbopol934）。为了易于制造和使用，也可以添加润滑剂、助流剂、香料、着色剂和稳定剂。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括在盐水中的溶液剂，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以增强生物利用度和/或其它增溶或分散剂，如本领域中已知的那些。
用于肠道外给药的示例性组合物包括可注射的溶液剂、乳剂或混悬剂，其可含有例如合适的无毒、肠道外可接受的稀释剂或溶剂，如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、油或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，包括合成甘油单酯或甘油二酯，和脂肪酸，包括油酸，或Cremaphor。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激赋形剂，如可可脂、合成甘油酯或聚乙二醇，它们在常温下是固体但在直肠腔中液化和/或溶解以释放药物。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，如Plastibase（用聚乙烯胶凝的矿物油）。
给药于哺乳动物，特别是人类的剂量在本发明背景下应足以在合理时间范围内在哺乳动物中实现治疗响应。本领域技术人员会认识到，剂量取决于各种因素，包括特定化合物的效力、患者的年龄、状况和体重、治疗的病况的性质和程度、主治医师的推荐和选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合以及疾病的阶段和严重性。也通过给药途径（给药形式）、时间安排和频率确定剂量。当用于指示作用时，对成年人而言，本发明的口服剂量为大约0.01毫克/千克体重/天（mg/kg/天）至大约100mg/kg/天，优选0.01毫克/千克体重/天（mg/kg/天）至20mg/kg/天，最优选0.1至10mg/kg/天。对于口服给药，该组合物优选以片剂形式或其它呈递形式提供，在含有0.5至1000毫克活性成分的离散单位中提供以根据治疗的患者按症状调节剂量，例如0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、200、400、500、600和800毫克。
对肠道外，尤其是静脉给药而言，在恒速输注过程中最优选剂量为大约0.001至大约10mg/kg/小时。有利地，本发明的化合物可以在单一日剂量中给药，或总日剂量可以以每天两次、三次或四次的分剂量给药。此外，本发明的优选化合物可以以鼻内形式通过局部使用合适的鼻内媒介物给药，或使用本领域普通技术人员公知的经皮皮肤贴剂的那些形式或使用所谓的活性经皮技术，如离子电渗、电穿孔、微针、摩擦（abrasion）、无针注射等通过经皮途径给药。
经皮递送系统可以在给药方案的全程中是连续而非间歇的。鼻内、舌下或含服给药可以每剂含有大约0.01毫克至大约500毫克的如本文中公开和要求保护的化合物，如大约1毫克至大约100毫克的活性成分。
本发明的化合物也可以与至少一种可用于治疗炎性疾病、疼痛、自身免疫病、呼吸病症、发热、癌症、炎症相关厌食症、阿尔茨海默氏病和心血管疾病的第二治疗剂联合使用或给药。这些治疗剂可以在相同制剂或分开的制剂中以同时或相继给药。本发明的化合物也可以与附加疗法如辐射联合使用或给药以治疗癌症。
本发明的一个方面是一种组合产品，其包含：
(A)如上文定义的本发明的化合物；和
(B)可用于治疗炎性疾病、疼痛、自身免疫病、呼吸病症、发热、癌症、炎症相关厌食症、阿尔茨海默氏病或心血管疾病的第二治疗剂，其中本发明的化合物(A)和第二治疗剂(B)各自与可药用赋形剂混合配制。
这样的组合产品用于本发明的化合物与第二治疗剂的联合给药，并因此可作为分立制剂存在，其中至少一个这样的制剂包含本发明的化合物且至少一个制剂包含第二治疗剂，或可作为组合制剂存在（即配制）（即作为包括本发明的化合物和其它治疗剂的单一制剂存在）。
本发明的一个方面是包含如上定义的本发明的化合物和第二治疗剂以及可药用赋形剂，如辅助剂、稀释剂或载体的药物制剂。
本发明的再一方面是一种成套药盒，其包含：
(a)包含与可药用赋形剂，如辅助剂、稀释剂或载体混合的如上定义的本发明的化合物的药物制剂；和
(b)包含与可药用赋形剂，如辅助剂、稀释剂或载体混合的第二治疗剂的药物制剂；
其中各组分(a)和(b)以适合给药的形式互相联合提供。
可用于与本发明的化合物联合给药的第二治疗剂的实例包括抗炎、抗疼痛、抗自身免疫、抗发热、抗癌和抗厌食（炎性）剂，和用于治疗或预防呼吸病症、心血管疾病和阿尔茨海默氏病的药剂、增效剂包括咖啡因、H2拮抗剂、氢氧化铝或氢氧化镁、西甲硅油、解充血药、止咳药、抗组胺药、利尿剂、质子泵抑制剂、缓激肽-1拮抗剂、钠通道阻滞剂、5-HT激动剂或CGRP拮抗剂。
在本发明的再一方面中，可用于与本发明的化合物联合给药的第二治疗剂包括，但不限于，强的松（CAS登录号:53-03-2）；地塞米松（CAS登录号:50-02-2）；任何选择性糖皮质激素受体激动剂（SEGRAs），例如A276575（Lin,C.等人Mol.Pharm.,2002,62,297–303）和ZK209614（Sch?cke,H.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.,2004,101,227–232）；阿司匹林（CAS登录号:50-78-2）；特别作为局部疗法用凝胶或喷雾剂给药的消炎痛（CAS登录号:53-86-1）；布洛芬（CAS登录号:15687-27-1）；吡罗昔康（CAS登录号:36322-90-4；CTLA4-Ig激动剂/拮抗剂（Kremer,J.M.等人,NEnglJMed.2003,349,1907-1915）；肌苷-5′-单磷酸脱氢酶抑制剂（Whitby,F.G.等人,Biochemistry,1997,36,10666-10674），如霉酚酸酯（CAS登录号:24280-93-1）；肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，如英夫利昔（CAS登录号:170277-31-3）；阿达木单抗（CAS登录号:331731-18-1）；依那西普（CAS登录号:185243-69-0）和己酮可可碱（CAS登录号:6493-05-6）；奥拉齐酮（OR-1384）；整合蛋白拮抗剂；细胞粘附抑制剂；干扰素γ拮抗剂；布地奈德（CAS登录号:51333-22-3）；氯苯吩嗪（CAS登录号:2030-63-9）；选择性甲状腺激素激动剂，如GC-1（Johansson,L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2005,102,10297-10302）、KB2115（Berkenstam,A.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2008,105,663-667）；KB-141（Grover,G.J.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2003,100,10067-10072）；和MB07811（Erion,MD等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2007,104,15490-15495）；选择性法尼酯X受体激动剂（FXRs），如WAY-362450（Flatt,B.等人,J.Med.Chem.2009,52,904-907）；CD4拮抗剂，如普立昔单抗（CAS登录号:147191-91-1）；p38丝裂原活化蛋白激酶抑制剂，如SB203580（CAS登录号:152121-47-6）；美沙拉秦（CAS登录号:89-57-6）；硫唑嘌呤（CAS登录号:446-86-6）；舒马曲坦（CAS登录号:103628-46-2）；扑热息痛（CAS登录号:103-90-2）；速效支气管扩张药，如沙丁胺醇（CAS登录号:18559-94-9）和麻黄碱（CAS登录号:299-42-3）；利妥昔单抗；NO释放药，如硝化甘油（CAS登录号:55-63-0）和二硝酸异山梨醇酯（CAS登录号:87-33-2）；选择性雌激素受体调节剂（SERMs），如他莫昔芬（CAS登录号:10540-29-1）；雷洛昔芬（CAS登录号:84449-90-1）和托瑞米芬（CAS登录号:89778-26-7）；选择性肝X受体（LXR）激动剂，如T0901317（CAS登录号:293754-55-9,Repa,J.J.等人,Science,2000,289,1524-1529）和GW3965（CAS登录号:405911-17-3）；抗抑郁药和疼痛缓解剂，如三环抗抑郁药（TCAs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），如去甲文拉法辛（CAS登录号:93413-62-8）；度洛西汀（CAS登录号:116539-59-4）；米那普仑（CAS登录号:92623-85-3）；曲马多（CAS登录号:27203-92-5）和比西发定（bicifadine）（CAS登录号:71195-57-8）。
通过下列实施例例示本发明。
实施例
实施例1:1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺。
(a)中间体化合物5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮的制备:
向4-氯-5-甲基苯-1,2-二胺（0.3克，1.9毫摩尔）在四氢呋喃（5毫升）中的搅拌溶液中加入N,N-羰基二咪唑（CDI，0.465克，2.8毫摩尔）。将反应混合物在室温下搅拌3小时，在真空中浓缩并使残留物在乙酸乙酯（50毫升）和氢氧化钠水溶液（50毫升，1N）之间分配。通过添加盐酸水溶液（1.5N），将该水性萃取物酸化至pH5，并过滤所得棕色沉淀物，用水洗涤（3×20mL）并在高真空下干燥以获得0.28克（80%收率）的5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]-咪唑-2(3H)-酮。
(b)中间互变异构化合物2,6-二氯-5-甲基-1H-苯并[d]-咪唑盐酸盐和2,5-二氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐的制备：
向5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮（0.627克，3.43毫摩尔）中加入三氯氧磷（POCl3，21.1克，0.137摩尔），将反应混合物在100℃下加热6小时，随后冷却到室温。滤出形成的沉淀物并用甲苯洗涤。滤液在真空中浓缩并收集。这产生674毫克（83%收率）的2,5-二氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐和2,6-二氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐。LC-MS(m/z)200.9(M+1)。没有费力测定互变异构体的比率。
(c)中间互变异构化合物1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯和1-(6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的制备：
在180℃下对2,5-二氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐和2,6-二氯-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐（0.622克，3.094毫摩尔）、1,4-二氧杂环己烷（4毫升）、N,N-二异丙基乙胺（Hünig’s碱，DIEA，0.400克，3.094毫摩尔）和哌啶-4-甲酸乙酯（0.584克，3.712毫摩尔）施以微波条件1小时。将该反应混合物在真空中浓缩并在柱上提纯（硅胶，使用自动化快速色谱BiotageSP1，异己烷/乙酸乙酯，使用25至100%乙酸乙酯梯度洗脱）以产生0.617克（62%收率）的1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并-[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯和1-(6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯。没有费力测定互变异构体的比率。LC-MS(m/z)322.2(M+1)。
(d)中间体化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯和1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的制备:
在160℃下对1-(5-氯-6-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯和1-(6-氯-5-甲基-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯的互变异构混合物（100毫克，0.311毫摩尔）、乙腈（0.8毫升）、碳酸铯（142毫克，0.435毫摩尔）、2-溴-6-(三氟甲基)吡啶（211毫克，0.932毫摩尔）、8-羟基喹啉（9.02毫克，0.0621毫摩尔）、聚乙二醇400（62.2毫克，0.155毫摩尔）和氧化铜(I)（8.89毫克，0.0621毫摩尔）施以微波条件1小时。将该反应混合物在真空中浓缩并在柱上提纯（硅胶，使用自动化快速色谱BiotageSP1，异己烷/乙酸乙酯，使用20至40%乙酸乙酯梯度洗脱）。这产生44.3毫克（31%收率）的1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯和41.6毫克（29%收率）的1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]-咪唑-2-基)哌啶-4-甲酸乙酯，两者都是白色固体并分别表现出467.14和467.13(M+1)的LC-MS(m/z)。
(e)将1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯（20.6毫克，0.0441毫摩尔）溶解在乙醇（1.0毫升）中并加入氢氧化钠水溶液（1N，0.221毫升）。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用盐酸水溶液（2N）中和并蒸发至干。将残留物与(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（5.5毫克，0.053毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（Hünig’s碱，DIEA，17.1毫克，0.133毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（1.0毫升）混合。加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（HATU，18.5毫克，0.049毫摩尔），将反应混合物搅拌1小时并在真空中浓缩。残留物在柱上提纯（硅胶，使用自动化快速色谱BiotageSP1，乙酸乙酯/甲醇，使用4至10%甲醇的梯度洗脱）以产生19.7毫克（85%收率）的1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺。LC-MS(m/z)524.14(M+1)。
实施例2:1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺.
将1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-哌啶-4-甲酸乙酯（21毫克，0.045毫摩尔）溶解在乙醇（1.0毫升）中并加入氢氧化钠水溶液（1N，0.225毫升）。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用盐酸水溶液（2N）中和并蒸发至干。将残留物与(3R,4S)-4-氨基四氢呋喃-3-醇（5.6毫克，0.054毫摩尔）、N,N-二异丙基乙胺（Hünig’s碱，DIEA，17.4毫克，0.135毫摩尔）和N,N-二甲基甲酰胺（1.0毫升）混合。加入六氟磷酸2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓（HATU，18.76毫克，0.049毫摩尔），将反应混合物搅拌1小时并在真空中浓缩。残留物在柱上提纯（硅胶，使用自动化快速色谱BiotageSP1，乙酸乙酯/甲醇，使用4至10%甲醇梯度洗脱）以产生18.8毫克（80%收率）的1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺。LC-MS(m/z)524.28(M+1)。
对比例3（不符合本发明）:(R)-1-(5-氯-6-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-甲酰胺.
如NovaSAIDAB的国际申请No.WO2011/023812的实施例272中所述制备这种化合物。
对比例4（不符合本发明）:(R)-1-(6-氯-5-甲基-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)-哌啶-4-甲酰胺.
如NovaSAIDAB的国际申请No.WO2011/023812的实施例271中所述制备这种化合物。
对比例5（不符合本发明）:(R)-1-(5,6-二氯-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
如NovaSAIDAB的国际申请No.WO2011/023812的实施例221中所述制备这种化合物。
生物试验
硫代巴比妥酸检测（TBA-MDA检测或丙二醛检测）
丙二醛是脂质过氧化的产物并与硫代巴比妥酸反应以形成吸收535纳米的光（W.G.Niehaus,Jr和B.Samuelsson,Eur.J.Biochem6,126(1968)）并且也是荧光的红色产物。TBA-MDA缀合物的消光系数是1.56x105M-1cm-1（E.D.Wills.Biochem.J.113,315(1969)）。用于检测mPGEs-1的抑制的方法基于检测剩余PGH2的量。Basevich等人在20多年前描述了这种方法（Bioorg.Khim.1983,9(5),658-665）。
所用检测是一种改良变体并使用柠檬酸代替原始检测中描述的TCA-TBA-HCl试剂。在这种检测中，用PGH2培养重组膜结合的人mPGEs-1。通过添加柠檬酸至最终pH3和添加过量氯化铁(II)（20mM）以将任何剩余PGH2转化成MDA和12-HHT，终止该反应。最后加入TBA试剂（0.67%）并将样品在80℃下加热30分钟。在485/545nm测量该缀合物的荧光。
在这种检测中不直接测量mPGEs-1的产物（PGE2），而是通过添加将PGH2转化成MDA和12-HHT的FeCl2而间接测量剩余底物（PGH2）。作为阳性对照，使用已知的mPGEs-1抑制剂MK-886并将该新型抑制剂提供的抑制与获自MK-886的抑制进行比较。
自动化全细胞膜片钳hERG检测
自动化全细胞膜片钳hERG检测使用获自AmericanTissueCultureCollection的CHO-K1细胞。将hERGcDNA（GenBank序列NM_000238）亚克隆到pSI载体（Promega）中。用这种构建体和pPUR（含有嘌呤霉素选择性标记物，BDBioscience）共转染CHO-K1细胞。在嘌呤霉素中选择10天后，选择单集落并用hERG钾电流检验。该稳定转染的细胞在F-12Kaighn’sNutrientMixture培养基（Invitrogen）+10%FBS中在37C下培养1-3天。随后，通过胰蛋白酶化（trypsination）收取细胞并在记录前在室温下保存在无血清培养基中。洗涤细胞并再悬浮在胞外液中，然后施加到膜片钳位点。
在实现全细胞模式后，将细胞保持在-80mV。输送50毫秒脉冲至-40mV以测量漏泄电流，在线从尾电流中减去该漏泄电流。然后将细胞去极化至+20mV2秒，接着二次脉冲至-40mV以揭示hERG尾电流。每5秒输送一次该paradigm以监测电流幅值。首先施加胞外液（对照物）并将细胞在胞外液中稳定5分钟。然后从低浓度（0.39μM）到高浓度（100μM）渐增地施加受试化合物。细胞用各受试浓度培养5分钟。在培养过程中，使用上述电压程序反复刺激细胞，并连续监测尾电流幅值。
通过Qpatch(SophionBioscience)采集数据并通过在受试化合物培养之前和之后测量尾电流幅值来获得抑制程度（%）（将电流差标准化至对照物并乘以100以获得抑制百分比）。将浓度（log）响应曲线拟合到逻辑方程中（三参数，假设在极高受试化合物浓度下完全阻断电流）以生成50%抑制浓度的估计值（IC50）。通过连续浓度（0.39μM到100μM），由电流幅值的百分比降低构建各化合物的浓度-响应关系。
关于hERG检测的进一步背景信息可见于ExpertOpin.Ther.Targets(2006)10(2):319-327。
来自人mPGEs-1TBA-MDA检测的算术平均值（以μM计的IC50）显示在表1中，其还显示分别对实施例1和2的本发明的化合物和实施例3-5的现有技术的化合物获得的hERG检测IC50值（以μM计）。
表1
表1中所示的实验结果证实，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物能够抑制人mPGEs-1，同时具有有利的hERG/mPGEs-1IC50比。

Claims (8)

1.化合物1-(5-氯-6-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
2.化合物1-(6-氯-5-甲基-1-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-((3S,4R)-4-羟基四氢呋喃-3-基)哌啶-4-甲酰胺
或其可药用盐。
3.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，用作药物。
4.药物组合物，其包含与至少一种可药用赋形剂或载体混合的治疗有效量的根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐。
5.组合产品，其包含：(A)根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐；和(B)第二治疗剂。
6.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其用于治疗和/或预防选自以下的病症：炎性疾病；自身免疫病；疼痛；呼吸病症；癌症；心血管疾病；神经退行性疾病；骨病；归因于家族性腺瘤息肉病（FAP）病况的病症；膀胱过度活动症；发热；和炎性相关厌食症。
7.根据权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防选自以下的病症的药物中的用途：炎性疾病；自身免疫病；疼痛；呼吸病症；癌症；心血管疾病；神经退行性疾病；骨病；归因于家族性腺瘤息肉病（FAP）病况的病症；膀胱过度活动症；发热；和炎性相关厌食症。
8.治疗和/或预防选自炎性疾病；自身免疫病；疼痛；呼吸病症；癌症；心血管疾病；神经退行性疾病；骨病；归因于家族性腺瘤息肉病（FAP）病况的病症；膀胱过度活动症；发热；和炎性相关厌食症的病症的方法，
由此将根据权利要求1或权利要求2的化合物或其可药用盐给药于需要这种治疗的对象。
CN201380078928.5A 2013-06-20 2013-06-20 作为mpges-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物 Pending CN105683185A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SE2013/050749 WO2014204370A1 (en) 2013-06-20 2013-06-20 Novel piperidinyl benzoimidazole derivatives as mpges-1 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105683185A true CN105683185A (zh) 2016-06-15

Family

ID=52104972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380078928.5A Pending CN105683185A (zh) 2013-06-20 2013-06-20 作为mpges-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20160194308A1 (zh)
EP (1) EP3010912A4 (zh)
JP (1) JP2016522252A (zh)
CN (1) CN105683185A (zh)
CA (1) CA2916071A1 (zh)
WO (1) WO2014204370A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113304154A (zh) * 2021-05-10 2021-08-27 澳门科技大学 嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素e2合酶抑制剂的应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6340681B1 (en) * 1999-07-16 2002-01-22 Pfizer Inc 2-benzimidazolylamine compounds as ORL-1-receptor agonists
UY32470A (es) * 2009-03-05 2010-10-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 2-{2-cloro-5-[(sustituido) metil]fenilamino} -1-metil]fenilamino}-1-metilbencimidazol-5-carboxamidas-n-(sustituidas) y sus sales fisiológicamente aceptables, composiciones conteniéndolos y aplicaciones
WO2011023812A1 (en) * 2009-08-27 2011-03-03 Novasaid Ab Microsomal prostaglandin e synthase-1 (mpges1) inhibitors
EP2495244A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-05 NovaSaid AB Piperidinyl benzoimidazole derivatives as mPGEs-1 inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113304154A (zh) * 2021-05-10 2021-08-27 澳门科技大学 嘧啶二酮类化合物作为微粒体前列腺素e2合酶抑制剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2916071A1 (en) 2014-12-24
WO2014204370A1 (en) 2014-12-24
EP3010912A4 (en) 2016-12-07
JP2016522252A (ja) 2016-07-28
EP3010912A1 (en) 2016-04-27
US20160194308A1 (en) 2016-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105121413B (zh) 多环雌激素受体调节剂及其用途
CN105473581B (zh) 作为溴结构域抑制剂的新取代的双环化合物
TWI268929B (en) Neurotrophin production/secretion promoting, thiazole and oxazole derivatives
CN102414211B (zh) 3-([1,2,3]三唑-4-基)吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物
CN105555785B (zh) 作为dyrk激酶抑制剂的2，3-二氢苯并呋喃-5-基化合物
WO2016201354A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
CN106573906A (zh) 哌啶‑二酮衍生物
CN102712601A (zh) 化合物、其制备方法、药物组合物、化合物的用途、用于调节或调控丝氨酸/苏氨酸激酶的方法以及丝氨酸/苏氨酸激酶调节剂
WO2010139180A1 (zh) 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物、其制备方法及应用
CN105764893A (zh) 杂芳基取代的吡唑
TW201014846A (en) Drug combinations comprising a DGAT inhibitor and a PPAR-agonist
Shi et al. From structure modification to drug launch: A systematic review of the ongoing development of cyclin-dependent kinase inhibitors for multiple cancer therapy
CN109982687A (zh) 联合疗法
CN107108554A (zh) 作为midh1抑制剂用于治疗肿瘤的1‑环己基‑2‑苯基氨基苯并咪唑
JP4237066B2 (ja) 骨形成を増加させるための薬物の製造におけるＧＳＫ−３β阻害剤の使用
CN106458978A (zh) 取代的哌啶基四氢喹啉及其作为α‑2C肾上腺素能受体拮抗剂的用途
KR20170129785A (ko) Olig2 활성의 억제
EA032644B1 (ru) Производные индолинона и их применение
CN102946882B (zh) 苯基丙氨酸衍生物及其作为非肽glp-1受体调节剂的用途
CN106029657A (zh) 作为肾上腺素能受体α2C拮抗剂的取代的联哌啶基衍生物
CN106565685A (zh) 微管蛋白抑制剂
CN105658645A (zh) 作为mpge-1抑制剂的哌啶基苯并咪唑衍生物
CN105683185A (zh) 作为mpges-1抑制剂的新型哌啶基苯并咪唑衍生物
CN108064222A (zh) N-苯基-(吗啉-4-基或哌嗪基)乙酰胺衍生物及其作为wnt信号通路抑制剂的用途
WO2013107225A1 (zh) N-（（4-氯-3-三氟甲基）苯基）-n'-（2-氟-4-（（2-羟甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧）苯基）脲及其作为抗癌药物的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160615