JP2002080367A - プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤 - Google Patents
プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を阻害する薬剤Info
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- JP2002080367A JP2002080367A JP2001191210A JP2001191210A JP2002080367A JP 2002080367 A JP2002080367 A JP 2002080367A JP 2001191210 A JP2001191210 A JP 2001191210A JP 2001191210 A JP2001191210 A JP 2001191210A JP 2002080367 A JP2002080367 A JP 2002080367A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞活性を
阻害する薬剤の提供。 【解決手段】一般式（I）で表される化合物。 ［式中、Ａｒ1〜Ａｒ3は各々独立にフェニル基、チエニ
ル基、フリル基及びピロリル基であり、Ｒ1〜Ｒ6は、各
々独立に水素、ハロゲン、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲ
Ｒ’、−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨ
Ｒ’、−ＲＮＨ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−
ＯＨ、−ＳＲ及び−ＳＨであり、Ｒ1及びＲ2、Ｒ3及び
Ｒ4並びにＲ5及びＲ6の組は、各々独立に−ＯＲＯ−を
構成してもよく、Ｒ、Ｒ’、Ｒ"はアルキル基であり、
ｎは１〜３である］。
阻害する薬剤の提供。 【解決手段】一般式（I）で表される化合物。 ［式中、Ａｒ1〜Ａｒ3は各々独立にフェニル基、チエニ
ル基、フリル基及びピロリル基であり、Ｒ1〜Ｒ6は、各
々独立に水素、ハロゲン、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−
Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲ
Ｒ’、−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨ
Ｒ’、−ＲＮＨ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−
ＯＨ、−ＳＲ及び−ＳＨであり、Ｒ1及びＲ2、Ｒ3及び
Ｒ4並びにＲ5及びＲ6の組は、各々独立に−ＯＲＯ−を
構成してもよく、Ｒ、Ｒ’、Ｒ"はアルキル基であり、
ｎは１〜３である］。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、プロテアーゼ活性
化受容体誘導性の細胞活性に関する異常を治療する薬
剤、特に血小板凝集に関する異常または疾病を治療しう
る薬剤に関する。より詳しくは１つのアリール基と縮合
環を形成し、２つのアリール基と結合したピラゾール化
合物を含む薬剤に関する。
化受容体誘導性の細胞活性に関する異常を治療する薬
剤、特に血小板凝集に関する異常または疾病を治療しう
る薬剤に関する。より詳しくは１つのアリール基と縮合
環を形成し、２つのアリール基と結合したピラゾール化
合物を含む薬剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロテアーゼ活性化受容体（protease-a
ctivated receptor；以下、ＰＡＲとする）は、血小板
凝集および血管平滑筋細胞増殖のような細胞活性を誘導
する。ＰＡＲの活性化は、例えばトロンビンなどの凝集
因子がＧタンパク質結合型のＰＡＲに結合することによ
ってなされ、それにより上記細胞活性が起こる。例え
ば、Coughlin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 9
6: 11023-11027を参照。
ctivated receptor；以下、ＰＡＲとする）は、血小板
凝集および血管平滑筋細胞増殖のような細胞活性を誘導
する。ＰＡＲの活性化は、例えばトロンビンなどの凝集
因子がＧタンパク質結合型のＰＡＲに結合することによ
ってなされ、それにより上記細胞活性が起こる。例え
ば、Coughlin, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 9
6: 11023-11027を参照。
【０００３】このようにしてＰＡＲにより誘発された細
胞活性現象は、多くの病気、例えばアテローム性動脈硬
化、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症等の病因となるこ
とがわかっている。従って、ＰＡＲ誘導性の細胞活性を
特異的に阻害してこれらの病気を治療し得る薬剤が所望
されている。
胞活性現象は、多くの病気、例えばアテローム性動脈硬
化、心筋梗塞、不安定狭心症、血栓症等の病因となるこ
とがわかっている。従って、ＰＡＲ誘導性の細胞活性を
特異的に阻害してこれらの病気を治療し得る薬剤が所望
されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記事項に
鑑み、ＰＡＲ誘導性の細胞活性を阻害する薬剤を提供す
ることを目的とする。
鑑み、ＰＡＲ誘導性の細胞活性を阻害する薬剤を提供す
ることを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】前記目的は本発明により
解決することができる。即ち本発明は、ピラゾールの中
心核、アルキレン結合を介して前記ピラゾール中心核の
Ｎ（１）位と結合する第１のアリール基、前記ピラゾー
ル中心核のＣ（４）位およびＣ（５）位で縮合環を形成
する第２のアリール基、および、前記ピラゾール中心核
とＣ（３）位で直接結合する第３のアリール基からな
り、ここで、前記アリール基は、フェニル基、チエニル
基、フリル基およびピロリル基からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、前記アリール基は、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、メルカプト基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルチオアルキル基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオアルキルカ
ルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アミノカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル
基、アミノ基、アミノアルキル基、チオアルキル基およ
びアルキレンジオキソ基からなる群より選択される基で
置換されていてもよい化合物を含む、ＰＡＲ誘導性の細
胞活性に関する異常を治療する薬剤である。
解決することができる。即ち本発明は、ピラゾールの中
心核、アルキレン結合を介して前記ピラゾール中心核の
Ｎ（１）位と結合する第１のアリール基、前記ピラゾー
ル中心核のＣ（４）位およびＣ（５）位で縮合環を形成
する第２のアリール基、および、前記ピラゾール中心核
とＣ（３）位で直接結合する第３のアリール基からな
り、ここで、前記アリール基は、フェニル基、チエニル
基、フリル基およびピロリル基からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、前記アリール基は、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、メルカプト基、アルキル基、アルコキ
シ基、アルキルチオ基、アルキルチオアルキル基、カル
ボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオアルキルカ
ルボニル基、アルキルチオカルボニル基、アミノカルボ
ニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル
基、アミノ基、アミノアルキル基、チオアルキル基およ
びアルキレンジオキソ基からなる群より選択される基で
置換されていてもよい化合物を含む、ＰＡＲ誘導性の細
胞活性に関する異常を治療する薬剤である。
【０００６】さらに本発明は、前記化合物は下記化学式
（I）：
（I）：
【０００７】
【化２】
【０００８】（式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は、フェニ
ル基、チエニル基、フリル基およびピロリル基からなる
群よりそれぞれ独立して選択されるアリール基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロ
ゲン原子、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ、−ＳＨ、−Ｒ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯ
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨ2、−Ｒ
ＮＨＲ’および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立
して選択され、または、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4並
びにＲ5およびＲ6の組は、それぞれ独立して−ＯＲＯ−
を構成し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なっ
て、炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、ｎは１、
２または３である。）の構造であることを特徴とする前
記薬剤である。
ル基、チエニル基、フリル基およびピロリル基からなる
群よりそれぞれ独立して選択されるアリール基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロ
ゲン原子、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ、−ＳＨ、−Ｒ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯ
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨ2、−Ｒ
ＮＨＲ’および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立
して選択され、または、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4並
びにＲ5およびＲ6の組は、それぞれ独立して−ＯＲＯ−
を構成し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なっ
て、炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、ｎは１、
２または３である。）の構造であることを特徴とする前
記薬剤である。
【０００９】さらに本発明は、前記Ａｒ1はフェニル基
であり、前記Ａｒ2は６位が置換されたフェニル基であ
り、前記Ａｒ3は５’位が置換されたフリル基または
３’位が置換されたフェニル基であることを特徴とする
前記薬剤である。
であり、前記Ａｒ2は６位が置換されたフェニル基であ
り、前記Ａｒ3は５’位が置換されたフリル基または
３’位が置換されたフェニル基であることを特徴とする
前記薬剤である。
【００１０】さらに本発明は、前記ｎは１であることを
特徴とする前記薬剤である。
特徴とする前記薬剤である。
【００１１】さらに本発明は、前記Ａｒ3はフリル基で
あり、前記Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨ
Ｒ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮ
Ｈ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立し
て選択され、または、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲＯ−を
構成することを特徴とする前記薬剤である。
あり、前記Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、
−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨ
Ｒ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮ
Ｈ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立し
て選択され、または、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲＯ−を
構成することを特徴とする前記薬剤である。
【００１２】さらに本発明は、前記Ａｒ3はフェニル基
であり、前記Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、
−ＲＮＨ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、または、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲ
Ｏ−を構成することを特徴とする前記薬剤である。
であり、前記Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、
−ＲＮＨ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、または、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲ
Ｏ−を構成することを特徴とする前記薬剤である。
【００１３】さらに本発明は、前記Ａｒ3はフェニル基
であり、前記Ｒ5は水素原子であり、前記Ｒ6はＣ
（４’）位に位置してなることを特徴とする前記薬剤で
ある。
であり、前記Ｒ5は水素原子であり、前記Ｒ6はＣ
（４’）位に位置してなることを特徴とする前記薬剤で
ある。
【００１４】さらに本発明は、前記Ａｒ3はフェニル基
であり、前記Ｒ5はＣ（３’）位に位置してなり、前記
Ｒ6はＣ（５’）位に位置してなることを特徴とする前
記薬剤である。
であり、前記Ｒ5はＣ（３’）位に位置してなり、前記
Ｒ6はＣ（５’）位に位置してなることを特徴とする前
記薬剤である。
【００１５】さらに本発明は、前記Ｒ5は水素原子、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’から
なる群より選択され、前記Ｒ6は水素原子であることを
特徴とする前記薬剤である。
Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’から
なる群より選択され、前記Ｒ6は水素原子であることを
特徴とする前記薬剤である。
【００１６】さらに本発明は、前記Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＲであることを特徴とする前記薬剤である。
ＯＲであることを特徴とする前記薬剤である。
【００１７】さらに本発明は、前記Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）
ＯＣ2Ｈ5であることを特徴とする前記薬剤である。
ＯＣ2Ｈ5であることを特徴とする前記薬剤である。
【００１８】さらに本発明は、前記Ａｒ2はフェニル基
であり、前記Ｒ3およびＲ4は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、
−ＲＮＨ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、または、Ｒ3およびＲ4の組が−ＯＲ
Ｏ−を構成することを特徴とする前記薬剤である。
であり、前記Ｒ3およびＲ4は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、
−ＲＮＨ2、および−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ
独立して選択され、または、Ｒ3およびＲ4の組が−ＯＲ
Ｏ−を構成することを特徴とする前記薬剤である。
【００１９】さらに本発明は、前記Ａｒ1はフェニル基
であり、前記Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’および−ＲＳ
Ｒ’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、また
は、Ｒ1およびＲ2の組が−ＯＲＯ−を構成することを特
徴とする前記薬剤である。
であり、前記Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原
子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ
Ｒ’、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’および−ＲＳ
Ｒ’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、また
は、Ｒ1およびＲ2の組が−ＯＲＯ−を構成することを特
徴とする前記薬剤である。
【００２０】さらに本発明は、前記Ｒ1およびＲ2は水素
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
【００２１】さらに本発明は、前記Ｒ3はＣ（５）位に
位置してなり、前記Ｒ4はＣ（６）位に位置してなるこ
とを特徴とする前記薬剤である。
位置してなり、前記Ｒ4はＣ（６）位に位置してなるこ
とを特徴とする前記薬剤である。
【００２２】さらに本発明は、前記Ｒ3およびＲ4は水素
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
【００２３】さらに本発明は、前記Ｒ5は水素原子であ
り、前記Ｒ6はＣ（５’）位に位置してなることを特徴
とする前記薬剤である。
り、前記Ｒ6はＣ（５’）位に位置してなることを特徴
とする前記薬剤である。
【００２４】さらに本発明は、前記Ｒ6は−Ｒ、−ＲＯ
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、−
ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2お
よび−ＲＳＲ’からなる群より選択されることを特徴と
する前記薬剤である。
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、−
ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2お
よび−ＲＳＲ’からなる群より選択されることを特徴と
する前記薬剤である。
【００２５】さらに本発明は、前記Ａｒ1はフェニル基
であり、前記Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、
−ＲＳＲ’、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨから
なる群よりそれぞれ独立して選択されることを特徴とす
る前記薬剤である。
であり、前記Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、
−ＲＳＲ’、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨから
なる群よりそれぞれ独立して選択されることを特徴とす
る前記薬剤である。
【００２６】さらに本発明は、前記Ａｒ2はフェニル基
であり、前記Ｒ3はＣ（５）位に位置してなり、前記Ｒ4
はＣ（６）位に位置してなることを特徴とする前記薬剤
である。
であり、前記Ｒ3はＣ（５）位に位置してなり、前記Ｒ4
はＣ（６）位に位置してなることを特徴とする前記薬剤
である。
【００２７】さらに本発明は、前記Ａｒ1はフェニル基
であり、前記Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、
−ＲＳＲ’、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨから
なる群よりそれぞれ独立して選択されることを特徴とす
る前記薬剤である。
であり、前記Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、
−Ｒ、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、
−ＲＳＲ’、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨから
なる群よりそれぞれ独立して選択されることを特徴とす
る前記薬剤である。
【００２８】さらに本発明は、前記Ｒ1およびＲ2は水素
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
【００２９】さらに本発明は、前記Ｒ6は−ＣＨ2ＯＨで
あることを特徴とする前記薬剤である。
あることを特徴とする前記薬剤である。
【００３０】さらに本発明は、前記Ｒ3は水素原子であ
ることを特徴とする前記薬剤である。
ることを特徴とする前記薬剤である。
【００３１】さらに本発明は、前記Ｒ4は−ＣＨ3である
ことを特徴とする前記薬剤である。
ことを特徴とする前記薬剤である。
【００３２】さらに本発明は、前記Ｒ4は−ＯＣＨ3であ
ることを特徴とする前記薬剤である。
ることを特徴とする前記薬剤である。
【００３３】さらに本発明は、前記Ｒ6は−ＣＨ2ＯＣＨ
3であることを特徴とする前記薬剤である。
3であることを特徴とする前記薬剤である。
【００３４】さらに本発明は、前記Ｒ3およびＲ4は水素
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
【００３５】さらに本発明は、前記Ｒ6は−ＣＨ2Ｎ（Ｃ
2Ｈ5）2であることを特徴とする前記薬剤である。
2Ｈ5）2であることを特徴とする前記薬剤である。
【００３６】さらに本発明は、前記Ｒ3およびＲ4は水素
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
原子であることを特徴とする前記薬剤である。
【００３７】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。
て詳細に説明する。
【００３８】本発明の薬剤は、以下の化学式（Ｉ）：
【００３９】
【化３】
【００４０】により表される化合物を含む。式中に示す
ように、前記化学式（Ｉ）は、ピラゾールの中心核およ
び３つのアリール基（Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3）を含む。
第１のアリール基（Ａｒ1）は、アルキレン結合を介し
てピラゾール中心核のＮ（１）位と結合する。第２のア
リール基（Ａｒ2）は、ピラゾール中心核のＣ（４）位
およびＣ（５）位で縮合環を形成する。第３のアリール
基（Ａｒ3）はピラゾール中心核とＣ（３）位で直接結
合する。これら３つのアリール基は、フェニル基、チエ
ニル基、フリル基およびピロリル基からなる群よりそれ
ぞれ独立して選択することができる。
ように、前記化学式（Ｉ）は、ピラゾールの中心核およ
び３つのアリール基（Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3）を含む。
第１のアリール基（Ａｒ1）は、アルキレン結合を介し
てピラゾール中心核のＮ（１）位と結合する。第２のア
リール基（Ａｒ2）は、ピラゾール中心核のＣ（４）位
およびＣ（５）位で縮合環を形成する。第３のアリール
基（Ａｒ3）はピラゾール中心核とＣ（３）位で直接結
合する。これら３つのアリール基は、フェニル基、チエ
ニル基、フリル基およびピロリル基からなる群よりそれ
ぞれ独立して選択することができる。
【００４１】またＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ
6は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、 −ＲＯＨ、−ＲＯ
Ｒ’、 −ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ、−ＳＨ、
−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨ
Ｒ’、 −ＲＳＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、および−ＲＮＨ 2からなる群より
それぞれ独立して選択され、またはＲ1およびＲ2、Ｒ3
およびＲ 4並びにＲ5およびＲ6の組は、それぞれ独立し
て−ＯＲＯ−を構成する。Ｒ、Ｒ’およびＲ"は１〜４
個の炭素からなるアルキル基からそれぞれ独立して選択
され、ｎは１または２または３である。
6は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、 −ＲＯＨ、−ＲＯ
Ｒ’、 −ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ、−ＳＨ、
−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨ
Ｒ’、 −ＲＳＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨ2、および−ＲＮＨ 2からなる群より
それぞれ独立して選択され、またはＲ1およびＲ2、Ｒ3
およびＲ 4並びにＲ5およびＲ6の組は、それぞれ独立し
て−ＯＲＯ−を構成する。Ｒ、Ｒ’およびＲ"は１〜４
個の炭素からなるアルキル基からそれぞれ独立して選択
され、ｎは１または２または３である。
【００４２】化学式（Ｉ）の部分集合例としては、ｎが
１で、Ａｒ3がフェニル基で、Ｒ5およびＲ6は、水素原
子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮ
Ｈ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ
および−ＳＨからなる群よりそれぞれ独立して選択され
る、またはＲ5およびＲ6で−ＯＲＯ−を構成する例が挙
げられる。
１で、Ａｒ3がフェニル基で、Ｒ5およびＲ6は、水素原
子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲＲ’、−Ｎ
ＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮ
Ｈ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ
および−ＳＨからなる群よりそれぞれ独立して選択され
る、またはＲ5およびＲ6で−ＯＲＯ−を構成する例が挙
げられる。
【００４３】化学式（Ｉ）の他の部分集合例としては、
ｎが１で、Ａｒ3がフリル基で、Ｒ5およびＲ6は、水素
原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨＲ’、−
ＲＮＨ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−
ＳＲおよび−ＳＨからなる群よりそれぞれ独立して選択
される、または、Ｒ5およびＲ6で−ＯＲＯ−を構成する
例が挙げられる。
ｎが１で、Ａｒ3がフリル基で、Ｒ5およびＲ6は、水素
原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’、−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ2、−ＲＯＨ、−ＲＯＲ’、−ＮＲＲ’、
−ＮＨＲ、−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ"、−ＲＮＨＲ’、−
ＲＮＨ2、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＯＲ、−ＯＨ、−
ＳＲおよび−ＳＨからなる群よりそれぞれ独立して選択
される、または、Ｒ5およびＲ6で−ＯＲＯ−を構成する
例が挙げられる。
【００４４】以下の説明において、フリルとの記載は、
特別の記載がない限り２−フリルを指すものとするが、
本発明は２−フリルに限定されるものではなく、３−フ
リルも本発明の範囲である。
特別の記載がない限り２−フリルを指すものとするが、
本発明は２−フリルに限定されるものではなく、３−フ
リルも本発明の範囲である。
【００４５】化学式（Ｉ）の具体例としては、１−ベン
ジル−３−（３’−エトキシカルボニル）フェニル−イ
ンダゾール、１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシメ
チル）フェニル−インダゾール、１−ベンジル−３−
（５’−ジエチルアミノメチル）フリル−インダゾー
ル、１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル）フリ
ル−インダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロ
キシメチル）フリル−６−メチル−インダゾール、１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）フリル−イ
ンダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル）フリル−６−フルオロ−インダゾール、１−ベン
ジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）フリル−６−メ
トキシ−インダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒ
ドロキシメチル）フリル−５，６−メチレンジオキシ−
インダゾールが挙げられる。
ジル−３−（３’−エトキシカルボニル）フェニル−イ
ンダゾール、１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシメ
チル）フェニル−インダゾール、１−ベンジル−３−
（５’−ジエチルアミノメチル）フリル−インダゾー
ル、１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル）フリ
ル−インダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロ
キシメチル）フリル−６−メチル−インダゾール、１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）フリル−イ
ンダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル）フリル−６−フルオロ−インダゾール、１−ベン
ジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）フリル−６−メ
トキシ−インダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒ
ドロキシメチル）フリル−５，６−メチレンジオキシ−
インダゾールが挙げられる。
【００４６】１−ベンジル−３−（３’−エトキシカル
ボニル）フェニル−インダゾールの構造および番号は下
記化学式（II）：
ボニル）フェニル−インダゾールの構造および番号は下
記化学式（II）：
【００４７】
【化４】
【００４８】であり、１−ベンジル−３−（５’−ジエ
チルアミノメチル）フリル−インダゾールの構造および
番号は下記化学式（III）：
チルアミノメチル）フリル−インダゾールの構造および
番号は下記化学式（III）：
【００４９】
【化５】
【００５０】である。
【００５１】アリール基と縮合環を形成した前述のピラ
ゾール化合物は、適応可能であれば薬学的に容認される
それぞれの塩またはプロドラッグをも含む。そのような
塩は、本発明のピラゾール化合物中の陽性の電荷を帯び
た置換基（例えばアミノ）と、陰性の電荷を帯びたカウ
ンターイオンとの間で生成する。適当な塩としては、塩
素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、酢酸塩が挙げられるがこれらに限定されるもので
はない。同様に、本発明のピラゾール化合物中の陰性の
電荷を帯びた置換基（例えば、カルボキシレート）も陽
性の電荷を帯びたイオンと塩を生成しうる。このような
イオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、
マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウム
イオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオン）が
挙げられる。本発明を実施する際に使用される塩の例と
しては、１−ベンジル−３−（５’−アミノメチル）フ
リル−インダゾールの塩酸塩、１−ベンジル−３−
（３’−カルボキシル）フェニル−インダゾールのナト
リウム塩、等が挙げられる。次に、プロドラッグの例と
しては、本発明のピラゾール化合物のエステルまたは他
の医薬的に許容できる誘導体が挙げられる。これらを投
与することにより本発明のピラゾール化合物を効果的に
供給することができる。
ゾール化合物は、適応可能であれば薬学的に容認される
それぞれの塩またはプロドラッグをも含む。そのような
塩は、本発明のピラゾール化合物中の陽性の電荷を帯び
た置換基（例えばアミノ）と、陰性の電荷を帯びたカウ
ンターイオンとの間で生成する。適当な塩としては、塩
素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫酸塩、硝酸塩、リン
酸塩、酢酸塩が挙げられるがこれらに限定されるもので
はない。同様に、本発明のピラゾール化合物中の陰性の
電荷を帯びた置換基（例えば、カルボキシレート）も陽
性の電荷を帯びたイオンと塩を生成しうる。このような
イオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、
マグネシウムイオン、カルシウムイオン、アンモニウム
イオン（例えば、テトラメチルアンモニウムイオン）が
挙げられる。本発明を実施する際に使用される塩の例と
しては、１−ベンジル−３−（５’−アミノメチル）フ
リル−インダゾールの塩酸塩、１−ベンジル−３−
（３’−カルボキシル）フェニル−インダゾールのナト
リウム塩、等が挙げられる。次に、プロドラッグの例と
しては、本発明のピラゾール化合物のエステルまたは他
の医薬的に許容できる誘導体が挙げられる。これらを投
与することにより本発明のピラゾール化合物を効果的に
供給することができる。
【００５２】アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、不安定
狭心症、血栓症等の、ＰＡＲ誘導性の異常または疾病を
治療するため本発明に係る薬剤を投与する際には、本発
明である縮合環を形成したピラゾール化合物は薬剤成分
中に配合される。前記ピラゾール化合物またはその塩を
有効量含有する混合物および前記疾病の治療に用いられ
る薬剤として許容できる担体の使用は本発明に含まれる
ものである。担体の例としては、コロイド状の二酸化ケ
イ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリ
ル硫酸塩、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０（主として２−
（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデ
ン−２−ｙｌ）−６−キノリンスルホン酸および２−
（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデ
ン−２−ｙｌ）−８−キノリンスルホン酸の混合物から
なる不活性薬剤成分）が挙げられる。また、前記疾病の
治療に用いられる医薬品を製造する際に前記化合物を使
用することも本発明の範疇である。
狭心症、血栓症等の、ＰＡＲ誘導性の異常または疾病を
治療するため本発明に係る薬剤を投与する際には、本発
明である縮合環を形成したピラゾール化合物は薬剤成分
中に配合される。前記ピラゾール化合物またはその塩を
有効量含有する混合物および前記疾病の治療に用いられ
る薬剤として許容できる担体の使用は本発明に含まれる
ものである。担体の例としては、コロイド状の二酸化ケ
イ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリ
ル硫酸塩、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０（主として２−
（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデ
ン−２−ｙｌ）−６−キノリンスルホン酸および２−
（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデ
ン−２−ｙｌ）−８−キノリンスルホン酸の混合物から
なる不活性薬剤成分）が挙げられる。また、前記疾病の
治療に用いられる医薬品を製造する際に前記化合物を使
用することも本発明の範疇である。
【００５３】また、本発明の薬剤は、ＰＡＲ誘導性の細
胞活性を特異的に阻害するものである。凝集因子、例え
ばトロンビンのＰＡＲ活性化を抑制することにより、Ｐ
ＡＲ関与の血小板凝集を特異的に抑制することができ
る。この場合、ＰＡＲに関与しない他の細胞活性による
凝集には全く又はほとんど影響を及ぼさない。
胞活性を特異的に阻害するものである。凝集因子、例え
ばトロンビンのＰＡＲ活性化を抑制することにより、Ｐ
ＡＲ関与の血小板凝集を特異的に抑制することができ
る。この場合、ＰＡＲに関与しない他の細胞活性による
凝集には全く又はほとんど影響を及ぼさない。
【００５４】続いて本発明の薬剤の合成方法を以下に説
明する。
明する。
【００５５】まず、アリールカルボニルクロライドと他
のアリール化合物とのカップリングによりアリールアリ
ールケトンを生成させる。前記アリール化合物は１また
は２以上置換されていてもよい。該アリールアリールケ
トンをアリールアルキルヒドラジンと反応させ、３つの
アリール基を含むヒドラゾンを生成させる。アリールア
ルキルヒドラジンのアリール基も１または２以上置換さ
れていてもよい。該ヒドラゾンは縮合環を形成し、ピラ
ゾール化合物へと変換される。該ピラゾール化合物中、
第１のアリール基は、アルキレン結合を介してピラゾー
ル中心核のＮ（１）位と結合する。第２のアリール基
は、ピラゾール中心核のＣ（４）位およびＣ（５）位で
縮合環を形成する。第３のアリール基はピラゾール中心
核とＣ（３）位で直接結合する。また、アリール基の置
換基を変更することにより縮合環を形成したピラゾール
化合物の誘導体を得ることができる。
のアリール化合物とのカップリングによりアリールアリ
ールケトンを生成させる。前記アリール化合物は１また
は２以上置換されていてもよい。該アリールアリールケ
トンをアリールアルキルヒドラジンと反応させ、３つの
アリール基を含むヒドラゾンを生成させる。アリールア
ルキルヒドラジンのアリール基も１または２以上置換さ
れていてもよい。該ヒドラゾンは縮合環を形成し、ピラ
ゾール化合物へと変換される。該ピラゾール化合物中、
第１のアリール基は、アルキレン結合を介してピラゾー
ル中心核のＮ（１）位と結合する。第２のアリール基
は、ピラゾール中心核のＣ（４）位およびＣ（５）位で
縮合環を形成する。第３のアリール基はピラゾール中心
核とＣ（３）位で直接結合する。また、アリール基の置
換基を変更することにより縮合環を形成したピラゾール
化合物の誘導体を得ることができる。
【００５６】以下に、１−ベンジル−３−フリル−イン
ダゾール化合物、１−ベンジル−３−フェニル−インダ
ゾール化合物およびチエニルピラゾール化合物を例にし
て、縮合環を形成したピラゾール化合物の３タイプの合
成方法を詳細に説明する。
ダゾール化合物、１−ベンジル−３−フェニル−インダ
ゾール化合物およびチエニルピラゾール化合物を例にし
て、縮合環を形成したピラゾール化合物の３タイプの合
成方法を詳細に説明する。
【００５７】図１に（１）〜（５）で表した５つの１−
ベンジル−３−フリル−インダゾール化合物の合成方法
を示す。なお、これらは全て本発明の薬剤である。
ベンジル−３−フリル−インダゾール化合物の合成方法
を示す。なお、これらは全て本発明の薬剤である。
【００５８】メチル−２−フロン酸（ｍｅｔｈｙｌ−２
−ｆｕｒｏａｔｅ）と塩化ベンゾイルとのカップリング
により調製された５’−メトキシカルボニル−２−フリ
ルフェニルケトンとベンジルヒドラジンを反応させ、Ｅ
型およびＺ型異性体の混合物の状態でベンジルヒドラゾ
ンを生成させる。この同位体混合物を室温にてＣＨ2Ｃ
ｌ2中、Ｐｂ（ＯＡｃ）4とＢＦ3／Ｅｔ2Ｏの混合物と反
応させることにより、アゾ中間体を経て化合物（１）が
生成する。化合物（１）中のメトキシカルボニル基をＮ
ａＯＨを用いて加水分解することにより化合物（２）を
得ることができる。また、化合物（１）のメトキシカル
ボニル基をＴＨＦ中のＣａ（ＢＨ4）2でヒドロキシメチ
ル基に還元することにより化合物（３）を得ることがで
きる。化合物（３）はＢＣｌ3、続いてジエチルアミン
で処理することによりＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチル誘
導体である化合物（４）を得ることができる。また、化
合物（３）をＢＣｌ3、続いてメタノールで処理するこ
とによりメトキシメチル誘導体である化合物（５）が得
られる。図には示さなかったが、前記アリル基が１また
は２以上置換されたメチル−２−フロン酸、塩化ベンゾ
イル、ベンジルヒドラゾンを用いることで化合物（１）
〜（５）の誘導体を得ることができる。
−ｆｕｒｏａｔｅ）と塩化ベンゾイルとのカップリング
により調製された５’−メトキシカルボニル−２−フリ
ルフェニルケトンとベンジルヒドラジンを反応させ、Ｅ
型およびＺ型異性体の混合物の状態でベンジルヒドラゾ
ンを生成させる。この同位体混合物を室温にてＣＨ2Ｃ
ｌ2中、Ｐｂ（ＯＡｃ）4とＢＦ3／Ｅｔ2Ｏの混合物と反
応させることにより、アゾ中間体を経て化合物（１）が
生成する。化合物（１）中のメトキシカルボニル基をＮ
ａＯＨを用いて加水分解することにより化合物（２）を
得ることができる。また、化合物（１）のメトキシカル
ボニル基をＴＨＦ中のＣａ（ＢＨ4）2でヒドロキシメチ
ル基に還元することにより化合物（３）を得ることがで
きる。化合物（３）はＢＣｌ3、続いてジエチルアミン
で処理することによりＮ，Ｎ−ジエチルアミノメチル誘
導体である化合物（４）を得ることができる。また、化
合物（３）をＢＣｌ3、続いてメタノールで処理するこ
とによりメトキシメチル誘導体である化合物（５）が得
られる。図には示さなかったが、前記アリル基が１また
は２以上置換されたメチル−２−フロン酸、塩化ベンゾ
イル、ベンジルヒドラゾンを用いることで化合物（１）
〜（５）の誘導体を得ることができる。
【００５９】１−ベンジル−３−フェニル−インダゾー
ル化合物は、５’−メトキシカルボニル−２−フリルフ
ェニルケトンの代わりにベンゾフェノンを用いる以外
は、図１に示したものと同様の反応手順により調製でき
る。この場合も、ベンゾフェノンを１または２以上置換
することにより誘導体を得ることができる。初期段階
で、ベンゾフェノンをＣｒＯ3で酸化し、ベンゾイル安
息香酸を生成させる。次にベンゾイル安息香酸をエタノ
ールで処理し、エチルベンゾイルベンゾエートを生成さ
せ、エチルベンゾイルベンゾエートを１−ベンジル−３
−フェニルインダゾール化合物に変換させる。１−ベン
ジル−３−フェニルインダゾール化合物のアリール基の
置換基をさらに変更できるときは、置換基の変更により
誘導体を得ることができる。
ル化合物は、５’−メトキシカルボニル−２−フリルフ
ェニルケトンの代わりにベンゾフェノンを用いる以外
は、図１に示したものと同様の反応手順により調製でき
る。この場合も、ベンゾフェノンを１または２以上置換
することにより誘導体を得ることができる。初期段階
で、ベンゾフェノンをＣｒＯ3で酸化し、ベンゾイル安
息香酸を生成させる。次にベンゾイル安息香酸をエタノ
ールで処理し、エチルベンゾイルベンゾエートを生成さ
せ、エチルベンゾイルベンゾエートを１−ベンジル−３
−フェニルインダゾール化合物に変換させる。１−ベン
ジル−３−フェニルインダゾール化合物のアリール基の
置換基をさらに変更できるときは、置換基の変更により
誘導体を得ることができる。
【００６０】チエノピラゾール（ｔｈｉｅｎｏｐｙｒａ
ｚｏｌｅ）成分を含む、縮合環を形成したピラゾール化
合物も、５’−メトキシカルボニル−２−フリルフェニ
ルケトンの代わりに２−チエニルアリールケトンを用い
る以外は、図１に示した合成方法に従って調製できる。
また、チエニルピラゾール化合物の１または２以上の置
換基を変更することにより、他のチエノピラゾール誘導
体を得ることができる。
ｚｏｌｅ）成分を含む、縮合環を形成したピラゾール化
合物も、５’−メトキシカルボニル−２−フリルフェニ
ルケトンの代わりに２−チエニルアリールケトンを用い
る以外は、図１に示した合成方法に従って調製できる。
また、チエニルピラゾール化合物の１または２以上の置
換基を変更することにより、他のチエノピラゾール誘導
体を得ることができる。
【００６１】本発明の薬剤がＰＡＲ誘導性の細胞活性に
関する異常や疾病を治療するため患者に投与される際に
は、縮合環を形成したピラゾール化合物またはその塩の
有効量が、薬剤として許容できる担体に配合され、薬剤
成分を形成した状態で投与される。「有効量」とは、治
療される患者の治療効果を考慮した上で必要とされる化
合物の量である。人間と動物の投与量（身体表面積（ｍ
2）あたりの量（ｍｇ））の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅ
ｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．Ｒｅｐ．，１９６６，５０２１９に記載されてい
る。身体表面積は患者の身長および体重より概算される
（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．
Ｙ．，１９７０，５３７参照）。また、当業者に認知さ
れるように、有効量は投与経路、添加物使用量および他
の抗血小板凝集物質の使用を含む他の治療処置との共用
の可能性により変化する量である。
関する異常や疾病を治療するため患者に投与される際に
は、縮合環を形成したピラゾール化合物またはその塩の
有効量が、薬剤として許容できる担体に配合され、薬剤
成分を形成した状態で投与される。「有効量」とは、治
療される患者の治療効果を考慮した上で必要とされる化
合物の量である。人間と動物の投与量（身体表面積（ｍ
2）あたりの量（ｍｇ））の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅ
ｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈ
ｅｒ．Ｒｅｐ．，１９６６，５０２１９に記載されてい
る。身体表面積は患者の身長および体重より概算される
（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．
Ｙ．，１９７０，５３７参照）。また、当業者に認知さ
れるように、有効量は投与経路、添加物使用量および他
の抗血小板凝集物質の使用を含む他の治療処置との共用
の可能性により変化する量である。
【００６２】薬剤成分は非経口経路を通じて投与しても
よい。例えば、局所、皮下、腹膜内、筋肉内、静脈内に
投与することができる。非経口投与形態の例としては、
等張性食塩水、５％グルコースまたは他のよく知られた
薬剤として許容できる担体に活物質を含んだ形態が挙げ
られる。サイクロデキストリン等の可溶化剤や、当業者
に知られた他の可溶化剤を薬剤成分に含むことも可能で
ある。
よい。例えば、局所、皮下、腹膜内、筋肉内、静脈内に
投与することができる。非経口投与形態の例としては、
等張性食塩水、５％グルコースまたは他のよく知られた
薬剤として許容できる担体に活物質を含んだ形態が挙げ
られる。サイクロデキストリン等の可溶化剤や、当業者
に知られた他の可溶化剤を薬剤成分に含むことも可能で
ある。
【００６３】本発明の薬剤を使用する際には、公知の技
術を利用した投与方法（経口、粘膜、経皮等）に適合し
た形態で使用される。例えば、薬剤成分はカプセル、ゲ
ル密封、錠剤で経口投与する形態に配合される。カプセ
ルは、ゼラチンやセルロース誘導体等の薬剤として許容
できる公知物質から形成できる。錠剤は活物質、固形担
体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣用手順に適合するよう
に配合される。固形担体の例としては、デンプンおよび
ベントナイトを含むものが挙げられる。また、化合物
は、例えば結合剤としてラクトースおよびマンニトー
ル、慣用の充填剤、並びに錠剤化薬剤を含む硬殻タブレ
ットやカプセルの形態で投与されうる。
術を利用した投与方法（経口、粘膜、経皮等）に適合し
た形態で使用される。例えば、薬剤成分はカプセル、ゲ
ル密封、錠剤で経口投与する形態に配合される。カプセ
ルは、ゼラチンやセルロース誘導体等の薬剤として許容
できる公知物質から形成できる。錠剤は活物質、固形担
体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣用手順に適合するよう
に配合される。固形担体の例としては、デンプンおよび
ベントナイトを含むものが挙げられる。また、化合物
は、例えば結合剤としてラクトースおよびマンニトー
ル、慣用の充填剤、並びに錠剤化薬剤を含む硬殻タブレ
ットやカプセルの形態で投与されうる。
【００６４】縮合環を形成したピラゾール化合物のＰＡ
Ｒ誘導性の細胞活性阻害能力を予備評価するために、適
当なｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害分析を行うことができる。例
えば、タイロード溶液に懸濁させた血小板を調製し、評
価する化合物を保温する。血小板凝集を開始させるため
トロンビンが加えられ、光透過凝集測定器で比濁法によ
り凝集が測定される。ｉｎ ｖｉｖｏのスクリーニング
は公知の先行技術手順を用いて実施することができる。
Ｒ誘導性の細胞活性阻害能力を予備評価するために、適
当なｉｎ ｖｉｔｒｏ阻害分析を行うことができる。例
えば、タイロード溶液に懸濁させた血小板を調製し、評
価する化合物を保温する。血小板凝集を開始させるため
トロンビンが加えられ、光透過凝集測定器で比濁法によ
り凝集が測定される。ｉｎ ｖｉｖｏのスクリーニング
は公知の先行技術手順を用いて実施することができる。
【００６５】当業者であれば、上述した詳細な説明から
本発明を最大限利用することは容易であり、列挙された
刊行物は全て参照として用いうるものである。以下に本
発明の化合物の合成例および薬理試験を記載するが、こ
れらは単なる例示であり、本発明の範囲はこれらに限ら
れるものではない。
本発明を最大限利用することは容易であり、列挙された
刊行物は全て参照として用いうるものである。以下に本
発明の化合物の合成例および薬理試験を記載するが、こ
れらは単なる例示であり、本発明の範囲はこれらに限ら
れるものではない。
【００６６】
【実施例】＜合成例１：１−ベンジル−３−（５’−メ
トキシカルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成
＞ （ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケ
トンの合成 無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および
塩化ベンゾイル（２９．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）をＣＣ
ｌ4（４０ｍｌ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２
−フロン酸（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し
て加えた。その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱
し、冷却後に水（１２０ｍｌ）を加えた。その混合物を
１時間撹拌し、二層に分離するまで静置した後、水層お
よび沈殿をクロロホルムで抽出した。そのクロロホルム
抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し
た。濾過した溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロ
パノールで再結晶化し、２８．４ｇの５−メトキシカル
ボニル−２−フリルフェニルケトンを収率６５．０％で
得た。
トキシカルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成
＞ （ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケ
トンの合成 無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および
塩化ベンゾイル（２９．６ｇ、０．２１ｍｏｌ）をＣＣ
ｌ4（４０ｍｌ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２
−フロン酸（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下し
て加えた。その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱
し、冷却後に水（１２０ｍｌ）を加えた。その混合物を
１時間撹拌し、二層に分離するまで静置した後、水層お
よび沈殿をクロロホルムで抽出した。そのクロロホルム
抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し
た。濾過した溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロ
パノールで再結晶化し、２８．４ｇの５−メトキシカル
ボニル−２−フリルフェニルケトンを収率６５．０％で
得た。
【００６７】５−メトキシカルボニル−２−フリルフェ
ニルケトンの同定データは以下の通り。 ｍｐ：７０〜７３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６５０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．８６
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），７．２６〜７．３２（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−３’，５’），７．４０〜７．６５（３Ｈ，
ｍ，Ｈ−３，４，４’），８．０５〜８．１０（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−２’，６’） （ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）インダゾールの合成 ５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトン
（５．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をメタノール（６０
ｍ）中に溶解し、ベンジルヒドラジン（９ｇ、０．０７
ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）を加え、還流下で反
応が完了するまで加熱した。冷却後、溶媒を揮発させ
た。その残留物をクロロホルムで抽出し、希塩酸溶液、
続いて水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。濾過した溶媒を除去し、５−メトキシカ
ルボニルフリルフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得
た。
ニルケトンの同定データは以下の通り。 ｍｐ：７０〜７３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６５０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．８６
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），７．２６〜７．３２（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−３’，５’），７．４０〜７．６５（３Ｈ，
ｍ，Ｈ−３，４，４’），８．０５〜８．１０（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−２’，６’） （ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）インダゾールの合成 ５−メトキシカルボニル−２−フリルフェニルケトン
（５．５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）をメタノール（６０
ｍ）中に溶解し、ベンジルヒドラジン（９ｇ、０．０７
ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍｌ）を加え、還流下で反
応が完了するまで加熱した。冷却後、溶媒を揮発させ
た。その残留物をクロロホルムで抽出し、希塩酸溶液、
続いて水で洗浄し、さらに無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。濾過した溶媒を除去し、５−メトキシカ
ルボニルフリルフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得
た。
【００６８】次に該ヒドラゾンを溶解させたＣＨ2Ｃｌ2
（１００ｍｌ）溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の
Ｐｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）溶液
に滴下して加えた。添加後、その混合物を３０±２℃で
３０分反応させ、ＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（４７％のＢＦ3を含
む。１２２ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下で３０
分加熱し、次に氷水（１０００ｍｌ）中に注ぎ入れ、反
応を終わらせた。その有機層を分離し、まず水で、続い
て１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水洗して
中和した。それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮し油状の未精製生成物を得た。次にエタノール
をその未精製生成物に加え、その混合物を一晩凍結させ
沈殿させた。その固形沈殿物を回収しエタノールで再結
晶化させ、３．７ｇの１−ベンジル−３−（５’−メト
キシカルボニル−２’−フリル）インダゾールを収率４
７．０％で得た。
（１００ｍｌ）溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2（４００ｍｌ）中の
Ｐｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）溶液
に滴下して加えた。添加後、その混合物を３０±２℃で
３０分反応させ、ＢＦ3Ｅｔ2Ｏ（４７％のＢＦ3を含
む。１２２ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下で３０
分加熱し、次に氷水（１０００ｍｌ）中に注ぎ入れ、反
応を終わらせた。その有機層を分離し、まず水で、続い
て１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、次に水洗して
中和した。それを無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下で濃縮し油状の未精製生成物を得た。次にエタノール
をその未精製生成物に加え、その混合物を一晩凍結させ
沈殿させた。その固形沈殿物を回収しエタノールで再結
晶化させ、３．７ｇの１−ベンジル−３−（５’−メト
キシカルボニル−２’−フリル）インダゾールを収率４
７．０％で得た。
【００６９】１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以
下の通り。 ｍｐ：１１７〜１１８Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d：３．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），５．６６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ-３’），７．２０〜
７．４０（９Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，７，４’，ｐｈｅｎ
ｙｌ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ-４） ＜合成例２：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
合成＞４’−フルオロフェニル５−メトキシカルボニル
−２−フリルケトン（５．９６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）
を合成例１（ａ）において調製し、これを開始物質とし
て使用し、合成例１（ｂ）で記載された製造方法に従っ
て４．１ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを
収率４８．８％で得た。
ボニル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以
下の通り。 ｍｐ：１１７〜１１８Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d：３．９５（３Ｈ，ｓ，Ｃ
Ｈ3），５．６６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．０２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ-３’），７．２０〜
７．４０（９Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，７，４’，ｐｈｅｎ
ｙｌ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ-４） ＜合成例２：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
合成＞４’−フルオロフェニル５−メトキシカルボニル
−２−フリルケトン（５．９６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）
を合成例１（ａ）において調製し、これを開始物質とし
て使用し、合成例１（ｂ）で記載された製造方法に従っ
て４．１ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールを
収率４８．８％で得た。
【００７０】１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．７３（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），７．１８〜７．３７（７Ｈ，ｍ，Ｈ−
５，３’，ｐｈｅｎｙｌ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，１．５Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ） ＜合成例３：１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合成
＞５−メトキシカルボニル−２−フリル４’−メチルフ
ェニルケトン（５．８５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を同様
に調製し、これを開始物質として使用し、３．７ｇの１
−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２’−フ
リル）−６−メチルインダゾールを収率４５．１％で得
た。
ボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８７（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．７３（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），７．１８〜７．３７（７Ｈ，ｍ，Ｈ−
５，３’，ｐｈｅｎｙｌ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．０，１．５Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．０，６．３Ｈｚ，Ｃ４−Ｈ） ＜合成例３：１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合成
＞５−メトキシカルボニル−２−フリル４’−メチルフ
ェニルケトン（５．８５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を同様
に調製し、これを開始物質として使用し、３．７ｇの１
−ベンジル−３−（５−メトキシカルボニル−２’−フ
リル）−６−メチルインダゾールを収率４５．１％で得
た。
【００７１】１−ベンジル−３−（５−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同定
データは以下の通り。 ｍｐ：１０２〜１０４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d：２．４６（３Ｈ，
ｓ，−ＣＨ3），３．８７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ2−），
５．７１（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．１４〜７．
３６（７Ｈ，ｍ，Ｈ−５，３"，ｐｈｅｎｙｌ），７．
４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．５９
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
合成＞５−メトキシカルボニル−２−フリル４’−メト
キシフェニルケトン（６．２４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）
を同様にして調製し、これを開始物質として使用し、
４．４ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを収
率５０．２％で得た。
ニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同定
データは以下の通り。 ｍｐ：１０２〜１０４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）d：２．４６（３Ｈ，
ｓ，−ＣＨ3），３．８７（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ2−），
５．７１（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．１４〜７．
３６（７Ｈ，ｍ，Ｈ−５，３"，ｐｈｅｎｙｌ），７．
４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４），７．５９
（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
合成＞５−メトキシカルボニル−２−フリル４’−メト
キシフェニルケトン（６．２４ｇ、０．０２４ｍｏｌ）
を同様にして調製し、これを開始物質として使用し、
４．４ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールを収
率５０．２％で得た。
【００７２】１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．８８（３Ｈ，ｓ，
−ＣＯＯＣＨ3−），５．７１（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−
５），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．２４〜７．３６（６Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ｐｈ
ｅｎｙｌ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ
−４），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−
４） ＜合成例５：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの合成＞５−メトキシカルボニル−２−フリ
ル−３’，４’−メチレンジオキシフェニルケトン
（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を同様にして調製し、
これを開始物質として使用し、５．７ｇの１−ベンジル
−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−
５，６−メチレンジオキシインダゾールを収率６３．８
％で得た。
ボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８５（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），３．８８（３Ｈ，ｓ，
−ＣＯＯＣＨ3−），５．７１（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−
５），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．２４〜７．３６（６Ｈ，ｍ，Ｈ−７，ｐｈ
ｅｎｙｌ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ
−４），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ−
４） ＜合成例５：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの合成＞５−メトキシカルボニル−２−フリ
ル−３’，４’−メチレンジオキシフェニルケトン
（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を同様にして調製し、
これを開始物質として使用し、５．７ｇの１−ベンジル
−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−
５，６−メチレンジオキシインダゾールを収率６３．８
％で得た。
【００７３】１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１９０〜１９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３７６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．９３
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），５．５１（２Ｈ，ｓ，＝Ｎ
ＣＨ2−），５．９８（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ2Ｏ−），
６．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），６．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１８〜７．３２（６
Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．５２（１Ｈ，
ｓ，Ｈ-４） ＜合成例６：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成＞１−ベ
ンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリ
ル）インダゾール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
を、メタノール（８ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（水
３ｍｌ中に７５ｍｇを溶解）との混合液中に溶解し、還
流下で加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去した。そ
の残留物を水（１．５ｍｌ）中に溶解し、その水溶液を
希塩酸溶液で酸性化して結晶を得た。その結晶を回収
し、次にアセトンによって再結晶化し、７３ｍｇの１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−
フリル）インダゾールを収率７１．７％で得た。
ボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１９０〜１９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３７６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２４ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．９３
（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ3），５．５１（２Ｈ，ｓ，＝Ｎ
ＣＨ2−），５．９８（２Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ2Ｏ−），
６．６２（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），６．９１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝３．８Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１８〜７．３２（６
Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．５２（１Ｈ，
ｓ，Ｈ-４） ＜合成例６：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）インダゾールの合成＞１−ベ
ンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリ
ル）インダゾール（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）
を、メタノール（８ｍｌ）と水酸化ナトリウム溶液（水
３ｍｌ中に７５ｍｇを溶解）との混合液中に溶解し、還
流下で加熱した。冷却後、減圧下で溶媒を除去した。そ
の残留物を水（１．５ｍｌ）中に溶解し、その水溶液を
希塩酸溶液で酸性化して結晶を得た。その結晶を回収
し、次にアセトンによって再結晶化し、７３ｍｇの１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−
フリル）インダゾールを収率７１．７％で得た。
【００７４】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）インダゾールの同定データは
以下の通り。 ｍｐ：２０２〜２０３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，
２００ＭＨｚ）d：５．７６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．２６〜７．３５（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，ｐｈ
ｅｎｙｌ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ
−４’），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−
６），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ−７），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，１．
５Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例７：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール
の合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール（１１
２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、
合成例６に記載の方法に従って処理し、７０ｍｇの１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−
フリル）−６−フルオロインダゾールを収率６５％で得
た。
ルボニル−２’−フリル）インダゾールの同定データは
以下の通り。 ｍｐ：２０２〜２０３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，
２００ＭＨｚ）d：５．７６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．２６〜７．３５（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，ｐｈ
ｅｎｙｌ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ
−４’），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−
６），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ−７），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１，１．
５Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例７：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール
の合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール（１１
２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、
合成例６に記載の方法に従って処理し、７０ｍｇの１−
ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−
フリル）−６−フルオロインダゾールを収率６５％で得
た。
【００７５】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：２５２〜２５３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
６９０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−３），７．２３〜７．３３
（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，ｐｈｅｎｙｌ），７．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．７９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，Ｈ−７），８．１７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例８：１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合
成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−
２’−フリル）−６−メチルインダゾール（１１１ｍ
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例６に記載の方法に従って処理し、９５ｍｇの１−ベン
ジル−３−（５−ヒドロキシカルボニル−２’−フリ
ル）−６−メチルインダゾールを収率８９％で得た。
ルボニル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：２５２〜２５３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
６９０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−３），７．２３〜７．３３
（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，ｐｈｅｎｙｌ），７．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−４），７．７９（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝９．８，１．８Ｈｚ，Ｈ−７），８．１７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例８：１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合
成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−
２’−フリル）−６−メチルインダゾール（１１１ｍ
ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例６に記載の方法に従って処理し、９５ｍｇの１−ベン
ジル−３−（５−ヒドロキシカルボニル−２’−フリ
ル）−６−メチルインダゾールを収率８９％で得た。
【００７６】１−ベンジル−３−（５−ヒドロキシカル
ボニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：２０１〜２０２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：２．
４６（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．７０（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，
Ｈ−３’），７．２３〜７．３３（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，
ｐｈｅｎｙｌ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
Ｈ−７），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−
４） ＜合成例９：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール
の合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール（１１
６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、
合成例６の方法に従って処理し、８８．１ｍｇの１−ベ
ンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フ
リル）−６−メトキシインダゾールを収率７７．３％で
得た。
ボニル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：２０１〜２０２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：２．
４６（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．７０（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，
Ｈ−３’），７．２３〜７．３３（６Ｈ，ｍ，Ｈ−５，
ｐｈｅｎｙｌ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−４），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
Ｈ−７），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−
４） ＜合成例９：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール
の合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール（１１
６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、
合成例６の方法に従って処理し、８８．１ｍｇの１−ベ
ンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フ
リル）−６−メトキシインダゾールを収率７７．３％で
得た。
【００７７】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：２２２〜２２３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．８
４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 3），５．７０（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．８Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，Ｈ−３），７．２５〜７．３８（７Ｈ，
ｍ，Ｈ−７，４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１０：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾール（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開
始物質として使用し、合成例６の方法に従って処理し、
８７．５ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾールを収率７５．５％で得た。
ルボニル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：２２２〜２２３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．８
４（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ 3），５．７０（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，
１．８Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，Ｈ−３），７．２５〜７．３８（７Ｈ，
ｍ，Ｈ−７，４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．９８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１０：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾール（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を開
始物質として使用し、合成例６の方法に従って処理し、
８７．５ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾールを収率７５．５％で得た。
【００７８】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ
インダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：２９１〜２９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４７９ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
６２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．１１（２Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ2Ｏ−），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
６，Ｈ−３’），７．２０〜７．３６（７Ｈ，ｍ，Ｈ−
７，４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
４） ＜合成例１１：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）インダゾールの合成＞無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中で４時間、無水塩化カルシウム（８
８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化ホウ素ナトリウ
ム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と共に撹拌することに
より、水酸化ホウ素カルシウムをまず得た。次に８８．
０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）インダゾール（０．２７ｍｍｏｌ）
を含む３０ｍｌのＴＨＦ溶液を、３０±２℃の前記水酸
化ホウ素カルシウムの溶液に滴下して加えた。その混合
物を還流下で６時間加熱した後、冷却し、砕氷で急冷
し、ＴＨＦを除去するため減圧下で放置し、濾過して固
体生産物を得た。次に、該固体をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
抽出物を５０ｍｌに濃縮し、石油エーテルを加えたとこ
ろ固体が沈殿した。その沈殿を回収し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、７０．
０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル
−２’−フリル）インダゾールを収率８７％で得た。
ルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシ
インダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：２９１〜２９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３６２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４７９ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
６２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．１１（２Ｈ，
ｓ，−ＯＣＨ2Ｏ−），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
６，Ｈ−３’），７．２０〜７．３６（７Ｈ，ｍ，Ｈ−
７，４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．４３（１Ｈ，ｓ，Ｈ−
４） ＜合成例１１：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）インダゾールの合成＞無水ＴＨ
Ｆ（２０ｍｌ）中で４時間、無水塩化カルシウム（８
８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を水酸化ホウ素ナトリウ
ム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と共に撹拌することに
より、水酸化ホウ素カルシウムをまず得た。次に８８．
０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニ
ル−２’−フリル）インダゾール（０．２７ｍｍｏｌ）
を含む３０ｍｌのＴＨＦ溶液を、３０±２℃の前記水酸
化ホウ素カルシウムの溶液に滴下して加えた。その混合
物を還流下で６時間加熱した後、冷却し、砕氷で急冷
し、ＴＨＦを除去するため減圧下で放置し、濾過して固
体生産物を得た。次に、該固体をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、
抽出物を５０ｍｌに濃縮し、石油エーテルを加えたとこ
ろ固体が沈殿した。その沈殿を回収し、カラムクロマト
グラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、７０．
０ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル
−２’−フリル）インダゾールを収率８７％で得た。
【００７９】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以下
の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３０４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３５０ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），５．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＯＨ），５．７０
（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４’），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２１〜７．３１（６Ｈ，
ｍ，Ｈ−５，ｐｈｅｎｙｌ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．８Ｈｚ，Ｈ−７），８．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，Ｃ４-Ｈ） ＜合成例１２：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール（９３ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例１１の方法に従って処理し、７５．０ｍｇの１−ベン
ジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）
−６−フルオロインダゾールを収率８８．０％で得た。
チル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以下
の通り。 ｍｐ：１０８〜１０９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３０４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３５０ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．５
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），５．
３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，−ＯＨ），５．７０
（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝３．４Ｈｚ，Ｈ−４’），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．４Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２１〜７．３１（６Ｈ，
ｍ，Ｈ−５，ｐｈｅｎｙｌ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝８．２Ｈｚ，Ｈ−６），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．２，１．８Ｈｚ，Ｈ−７），８．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，Ｃ４-Ｈ） ＜合成例１２：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの
合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）−６−フルオロインダゾール（９３ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例１１の方法に従って処理し、７５．０ｍｇの１−ベン
ジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）
−６−フルオロインダゾールを収率８８．０％で得た。
【００８０】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：１１０〜１１２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
４９（２Ｈ，ｂｒ，−ＣＨ2Ｏ−），５．４５（１Ｈ，
ｂｒ，−ＯＨ），５．８８（１Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−
４’），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．１０〜７．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），
７．２４〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，Ｃ
５−Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１
Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１３：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合
成＞１−ベンジル−３−（５’−メチルカルボキシ−
２’−フリル）−６−メチルインダゾール（９２ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成例１
１の方法に従って処理し、７４．０ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６
−メチルインダゾールを収率８８％で得た。
チル−２’−フリル）−６−フルオロインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：１１０〜１１２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２２（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４５０ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
４９（２Ｈ，ｂｒ，−ＣＨ2Ｏ−），５．４５（１Ｈ，
ｂｒ，−ＯＨ），５．８８（１Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−
４’），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．１０〜７．１８（１Ｈ，ｍ，Ｈ−７），
７．２４〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），
７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，Ｃ
５−Ｈ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．１
Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１３：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの合
成＞１−ベンジル−３−（５’−メチルカルボキシ−
２’−フリル）−６−メチルインダゾール（９２ｍｇ、
０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成例１
１の方法に従って処理し、７４．０ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６
−メチルインダゾールを収率８８％で得た。
【００８１】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同定
データは以下の通り。 ｍｐ：１１２〜１１４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４００ｃｍ-1（−ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：２．
４４（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），５．３０（１Ｈ，ｂ
ｒ，−ＯＨ），５．６４（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−４’），
６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），
７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，Ｈ−
５），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−
７），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈ
ｚ，Ｈ−４） ＜合成例１４：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール（９６ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例１１の方法に従って処理し、８０ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６
−メトキシインダゾールを収率９０％で得た。
チル−２’−フリル）−６−メチルインダゾールの同定
データは以下の通り。 ｍｐ：１１２〜１１４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３４００ｃｍ-1（−ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：２．
４４（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），４．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝５．２Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），５．３０（１Ｈ，ｂ
ｒ，−ＯＨ），５．６４（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），
６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−４’），
６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），
７．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，Ｈ−
５），７．１９〜７．３６（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−
Ｈ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，Ｈ−
７），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈ
ｚ，Ｈ−４） ＜合成例１４：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの
合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）−６−メトキシインダゾール（９６ｍ
ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を開始物質として使用し、合成
例１１の方法に従って処理し、８０ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−６
−メトキシインダゾールを収率９０％で得た。
【００８２】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：１０９〜１１０Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜３４００ｃｍ-1（-Ｏ
Ｈ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．９０
（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ
3），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ
−），５．５９（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2-），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ-４’），６．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ-７），６．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，Ｈ-３’），６．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，Ｈ−５），
７．１７〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ-４） ＜合成例１５：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキ
シカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオ
キシインダゾール（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を
開始物質として使用し、合成例１１の方法に従って処理
し、８４．５ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロ
キシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾールを収率９０％で得た。
チル−２’−フリル）−６−メトキシインダゾールの同
定データは以下の通り。 ｍｐ：１０９〜１１０Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜３４００ｃｍ-1（-Ｏ
Ｈ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．９０
（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ），３．８０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ
3），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ
−），５．５９（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2-），６．４７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ-４’），６．５９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｈ-７），６．８４（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，Ｈ-３’），６．８
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ，Ｈ−５），
７．１７〜７．３１（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｈ-４） ＜合成例１５：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイ
ンダゾールの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキ
シカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオ
キシインダゾール（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を
開始物質として使用し、合成例１１の方法に従って処理
し、８４．５ｍｇの１−ベンジル−３−（５’−ヒドロ
キシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキ
シインダゾールを収率９０％で得た。
【００８３】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイン
ダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１２２〜１２３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３８７ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d：２．０５（１Ｈ，ｂｒ，−
ＯＨ），４．７１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｏ−），５．５
３（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），５．９９（２Ｈ，ｓ，
−ＯＣＨ2Ｏ−），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ，Ｈ−４’），６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），６．
７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２
０〜７．３１（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ｐｈｅｎｙｌ） ＜合成例１６：１−ベンジル−３−（５’−メトキシメ
チル−２’−フリル）インダゾールの合成＞ＣＨ2Ｃｌ2
（５ｍｌ）中に溶解した１−ベンジル−３−（５’−ヒ
ドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール（０．２
ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、１．０ＭのＢＣｌ3／
ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍｌ）を−１０±２℃で添加し
た。その混合物を同じ温度で４時間反応させた。次にメ
タノール（５ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌し続けた
後、氷水で急冷した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
し、その有機抽出物を水で洗浄して中和し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を揮発させて、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、０．
１ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−
２’−フリル）インダゾールの液体を収率５０％で得
た。
チル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキシイン
ダゾールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１２２〜１２３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３４８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３８７ｃｍ-1（-ＯＨ）1 Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）d：２．０５（１Ｈ，ｂｒ，−
ＯＨ），４．７１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｏ−），５．５
３（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），５．９９（２Ｈ，ｓ，
−ＯＣＨ2Ｏ−），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ，Ｈ−４’），６．６１（１Ｈ，ｓ，Ｈ−７），６．
７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２
０〜７．３１（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ｐｈｅｎｙｌ） ＜合成例１６：１−ベンジル−３−（５’−メトキシメ
チル−２’−フリル）インダゾールの合成＞ＣＨ2Ｃｌ2
（５ｍｌ）中に溶解した１−ベンジル−３−（５’−ヒ
ドロキシメチル−２’−フリル）インダゾール（０．２
ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）溶液に、１．０ＭのＢＣｌ3／
ＣＨ2Ｃｌ2溶液（１．５ｍｌ）を−１０±２℃で添加し
た。その混合物を同じ温度で４時間反応させた。次にメ
タノール（５ｍｌ）を加え、さらに１時間撹拌し続けた
後、氷水で急冷した。その混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出
し、その有機抽出物を水で洗浄して中和し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を揮発させて、カラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、０．
１ｇの１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−
２’−フリル）インダゾールの液体を収率５０％で得
た。
【００８４】１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチ
ル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１６１０ｃｍ-1（Ｃ−Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．４５
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＯＣＨ3 ），４．５６（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨ2 ＯＣＨ3），５．２９（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−
４’），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．１８〜７．３６（８Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，
７，ｐｈｅｎｙｌ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
１，１．１Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１７：１−ベンジル−３−（５’−ジエチルア
ミノメチル−２’−フリル）インダゾールの合成＞ＣＨ
2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中に溶解した１−ベンジル−３−
（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾー
ル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、１．０ＭのＢＣｌ
3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍｌ）を−１０±２℃で滴下
した。この混合物を同じ温度で４０分反応させた。ジエ
チルアミン（３０ｍｌ）を加え、４時間環流しながら加
熱し、氷水で急冷し、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。この有機抽出物を水で洗浄して中和し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、揮発させて残留物を得て、これを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で
精製し、０．１６ｇの１−ベンジル−３−（５’−ジエ
チルアミノメチル−２’−フリル）インダゾールを収率
３９．０％で得た。
ル−２’−フリル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１６１０ｃｍ-1（Ｃ−Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．４５
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ2ＯＣＨ3 ），４．５６（２Ｈ，ｓ，
−ＣＨ2 ＯＣＨ3），５．２９（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ
2−），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−
４’），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−
３’），７．１８〜７．３６（８Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，
７，ｐｈｅｎｙｌ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．
１，１．１Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１７：１−ベンジル−３−（５’−ジエチルア
ミノメチル−２’−フリル）インダゾールの合成＞ＣＨ
2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中に溶解した１−ベンジル−３−
（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）インダゾー
ル（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）に、１．０ＭのＢＣｌ
3／ＣＨ2Ｃｌ2溶液（２０ｍｌ）を−１０±２℃で滴下
した。この混合物を同じ温度で４０分反応させた。ジエ
チルアミン（３０ｍｌ）を加え、４時間環流しながら加
熱し、氷水で急冷し、該混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し
た。この有機抽出物を水で洗浄して中和し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、揮発させて残留物を得て、これを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で
精製し、０．１６ｇの１−ベンジル−３−（５’−ジエ
チルアミノメチル−２’−フリル）インダゾールを収率
３９．０％で得た。
【００８５】１−ベンジル−３−（５’−ジエチルアミ
ノメチル−２’−フリル）インダゾールの同定データは
以下の通り。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５９（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１３５０ｃｍ-1（Ｃ-Ｎ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．１６
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ（ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ）2），２．６３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ
（ＣＨ2 ＣＨ3）2），３．８６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｎ
−），５．６４（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−４’），６．８７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１０〜
７．４０（８Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，７，ｐｈｅｎｙ
ｌ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１８：１−ベンジル−３−（４’−エトキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの合成＞ （ａ）無水ＡｌＣｌ3（８５ｇ、０．６４ｍｏｌ）と乾
燥トルエン（ｄｒｉｅｄ ｔｏｌｕｅｎｅ）（９０ｍ
ｌ）との混合物中に、１０℃±２℃で塩化ベンゾイル
（５０ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を滴下して加えた。該混
合物を３０±２℃に温めて１２時間撹拌し、次に１００
±５℃に加熱し、さらに２時間撹拌し、その後冷却し氷
水（２００ｍｌ）を加えて反応を終わらせた。その有機
層を分離し、まず水で、続いて５％炭酸ナトリウムで、
さらに再び水で中和するまで洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を揮発させた。残留物
をｎ−ヘキサンで再結晶化し、６２．１ｇの４−メチル
ベンゾフェノン（融点：５５〜５７℃）を収率７３．５
％で得た。
ノメチル−２’−フリル）インダゾールの同定データは
以下の通り。 ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５９（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１３５０ｃｍ-1（Ｃ-Ｎ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．１６
（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ（ＣＨ2 Ｃ
Ｈ3 ）2），２．６３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，−Ｎ
（ＣＨ2 ＣＨ3）2），３．８６（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｎ
−），５．６４（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−４’），６．８７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，Ｈ−３’），７．１０〜
７．４０（８Ｈ，ｍ，Ｈ−５，６，７，ｐｈｅｎｙ
ｌ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｈ−４） ＜合成例１８：１−ベンジル−３−（４’−エトキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの合成＞ （ａ）無水ＡｌＣｌ3（８５ｇ、０．６４ｍｏｌ）と乾
燥トルエン（ｄｒｉｅｄ ｔｏｌｕｅｎｅ）（９０ｍ
ｌ）との混合物中に、１０℃±２℃で塩化ベンゾイル
（５０ｍｌ、０．４３ｍｏｌ）を滴下して加えた。該混
合物を３０±２℃に温めて１２時間撹拌し、次に１００
±５℃に加熱し、さらに２時間撹拌し、その後冷却し氷
水（２００ｍｌ）を加えて反応を終わらせた。その有機
層を分離し、まず水で、続いて５％炭酸ナトリウムで、
さらに再び水で中和するまで洗浄した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を揮発させた。残留物
をｎ−ヘキサンで再結晶化し、６２．１ｇの４−メチル
ベンゾフェノン（融点：５５〜５７℃）を収率７３．５
％で得た。
【００８６】（ｂ）まずＣｒＯ3（３５ｇ）、続いてＨ2
Ｏ（８０ｍｌ）、さらに続いて濃硫酸（２５ｍｌ）をＨ
ＯＡｃ（１３０ｍｌ）と４−メチルベンゾフェノン（２
５ｇ、０．１２７ｍｏｌ）との混合物中に加えた。この
混合物を１００±５℃で３時間加熱し、氷水（５００ｍ
ｌ）を加えることで急冷し、未精製の４−ベンゾイル安
息香酸の固体を得て、これを１０％ＫＯＨに溶解して濾
過した。その濾液を希塩酸でｐＨ２．０まで酸性にし、
氷浴にさらし沈殿させた。その沈殿を回収し２１．３ｇ
の４−ベンゾイル安息香酸を収率７４．１％で得た。
Ｏ（８０ｍｌ）、さらに続いて濃硫酸（２５ｍｌ）をＨ
ＯＡｃ（１３０ｍｌ）と４−メチルベンゾフェノン（２
５ｇ、０．１２７ｍｏｌ）との混合物中に加えた。この
混合物を１００±５℃で３時間加熱し、氷水（５００ｍ
ｌ）を加えることで急冷し、未精製の４−ベンゾイル安
息香酸の固体を得て、これを１０％ＫＯＨに溶解して濾
過した。その濾液を希塩酸でｐＨ２．０まで酸性にし、
氷浴にさらし沈殿させた。その沈殿を回収し２１．３ｇ
の４−ベンゾイル安息香酸を収率７４．１％で得た。
【００８７】（ｃ）４−ベンゾイル安息香酸（２０ｇ、
８８．４ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（１ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の
混合物を１２時間還流し、冷却し、５％炭酸ナトリウム
で洗浄し、水洗して中和した。その有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮し、２２ｇのエチル４−ベンゾ
イル−ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−ｂｅｎｚｏｙｌ
−ｂｅｎｚｏａｔｅ）を収率９０．５％で得た。
８８．４ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（１ｇ）およびエタノール（２０ｍｌ）の
混合物を１２時間還流し、冷却し、５％炭酸ナトリウム
で洗浄し、水洗して中和した。その有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、濃縮し、２２ｇのエチル４−ベンゾ
イル−ベンゾエート（ｅｔｈｙｌ ４−ｂｅｎｚｏｙｌ
−ｂｅｎｚｏａｔｅ）を収率９０．５％で得た。
【００８８】（ｄ）エチル４−ベンゾイルベンゾエート
（１３．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドラジン
（８ｇ、６５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、お
よびＨＯＡｃ（１ｍｌ）の混合物を１２時間還流し、次
に合成例１と同様の方法で処理し、未精製生成物を得
て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベ
ンゼン）で精製し、ｎ−ヘキサンで再結晶化し４．８ｇ
の１−ベンジル−３−（４’−エトキシカルボニルフェ
ニル）インダゾールを収率２５．５％で得た。
（１３．７ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ベンジルヒドラジン
（８ｇ、６５ｍｍｏｌ）、エタノール（５０ｍｌ）、お
よびＨＯＡｃ（１ｍｌ）の混合物を１２時間還流し、次
に合成例１と同様の方法で処理し、未精製生成物を得
て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベ
ンゼン）で精製し、ｎ−ヘキサンで再結晶化し４．８ｇ
の１−ベンジル−３−（４’−エトキシカルボニルフェ
ニル）インダゾールを収率２５．５％で得た。
【００８９】１−ベンジル−３−（４’−エトキシカル
ボニルフェニル）の同定データは以下の通り。 ｍｐ：９５〜９６Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０，１６２０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ） ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５６（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．３
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3），５．
７８（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．４０〜８．４０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例１９：１−ベンジル−３−（３’−エトキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの合成＞３−メチルベ
ンゾフェノンを、合成例１８の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）
および（ｄ）の製造方法で順番に処理し、３−ベンゾイ
ル安息香酸（収率７２％）、エチル３−ベンゾイルベン
ゾエート（収率８６．３％）、および１−ベンジル−３
−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾール
（収率２５．５％）を得た。
ボニルフェニル）の同定データは以下の通り。 ｍｐ：９５〜９６Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７１０，１６２０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ） ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５６（Ｍ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．３５
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．３
５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3），５．
７８（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．４０〜８．４０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例１９：１−ベンジル−３−（３’−エトキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの合成＞３−メチルベ
ンゾフェノンを、合成例１８の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）
および（ｄ）の製造方法で順番に処理し、３−ベンゾイ
ル安息香酸（収率７２％）、エチル３−ベンゾイルベン
ゾエート（収率８６．３％）、および１−ベンジル−３
−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾール
（収率２５．５％）を得た。
【００９０】１−ベンジル−３−（３’−エトキシカル
ボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：８５〜８６Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６１０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．４３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．４
４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3），５．
６８（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２０：１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシ
カルボニルフェニル）インダゾールの合成＞メタノール
（１０ｍｌ）に溶解した１−ベンジル−３−（４’−エ
トキシカルボニルフェニル）インダゾール（１ｇ、２．
８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（水２０ｍｌに
０．５６ｇを溶解したもの）を加えた。その混合物を６
時間還流下で加熱し、メタノールを揮発させて除去し
た。その残留物を希塩酸で酸性化した。氷浴中で冷却し
た後、固体が沈殿し、それを回収して０．８７ｇの１−
ベンジル−３−（４’−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）インダゾールを収率９４．５％で得た。
ボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：８５〜８６Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３５６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６１０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：１．４３
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3 ），４．４
４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，−ＣＨ2 ＣＨ3），５．
６８（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２０：１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシ
カルボニルフェニル）インダゾールの合成＞メタノール
（１０ｍｌ）に溶解した１−ベンジル−３−（４’−エ
トキシカルボニルフェニル）インダゾール（１ｇ、２．
８ｍｍｏｌ）に、水酸化ナトリウム溶液（水２０ｍｌに
０．５６ｇを溶解したもの）を加えた。その混合物を６
時間還流下で加熱し、メタノールを揮発させて除去し
た。その残留物を希塩酸で酸性化した。氷浴中で冷却し
た後、固体が沈殿し、それを回収して０．８７ｇの１−
ベンジル−３−（４’−ヒドロキシカルボニルフェニ
ル）インダゾールを収率９４．５％で得た。
【００９１】１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ｍｐ：２０５〜２０７Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００〜３３００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ），１７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７７（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），
１３．０（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ） ＜合成例２１：１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ
カルボニルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジ
ル−３−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダ
ゾール（０．４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を合成例２０
に記載の方法に従って処理し、０．８３ｇの１−ベンジ
ル−３−（３’−ヒドロキシカルボニルフェニル）イン
ダゾールを収率９０．２％で得た。
ルボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ｍｐ：２０５〜２０７Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００〜３３００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ），１７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７７（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ），
１３．０（１Ｈ，ｂｒ，−ＯＨ） ＜合成例２１：１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ
カルボニルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジ
ル−３−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダ
ゾール（０．４９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を合成例２０
に記載の方法に従って処理し、０．８３ｇの１−ベンジ
ル−３−（３’−ヒドロキシカルボニルフェニル）イン
ダゾールを収率９０．２％で得た。
【００９２】１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシカ
ルボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ｍｐ：１９０〜１９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００〜３３００ｃｍ-1（−
ＯＨ），１７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２２：１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシ
メチルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジル−
３−（４’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾー
ル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を合成例１２に記載の
方法に従って処理し、０．２４ｇの１−ベンジル−３−
（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを収
率６７．２％で得た。
ルボニルフェニル）インダゾールの同定データは以下の
通り。 ｍｐ：１９０〜１９２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００〜３３００ｃｍ-1（−
ＯＨ），１７００ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
７６（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２２：１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシ
メチルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジル−
３−（４’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾー
ル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を合成例１２に記載の
方法に従って処理し、０．２４ｇの１−ベンジル−３−
（４’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを収
率６７．２％で得た。
【００９３】１−ベンジル−３−（４’−ヒドロキシメ
チルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：１１０〜１１２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜２５００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），
５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，−ＯＨ），５．
７３（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２３：１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ
メチルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジル−
３−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾー
ル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を合成例１２に記載の
方法に従って処理し、０．２２ｇの１−ベンジル−３−
（３’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを収
率６４．１％で得た。
チルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：１１０〜１１２Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜２５００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），
５．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，−ＯＨ），５．
７３（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０
（１３Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２３：１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシ
メチルフェニル）インダゾールの合成＞１−ベンジル−
３−（３’−エトキシカルボニルフェニル）インダゾー
ル（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を合成例１２に記載の
方法に従って処理し、０．２２ｇの１−ベンジル−３−
（３’−ヒドロキシメチルフェニル）インダゾールを収
率６４．１％で得た。
【００９４】１−ベンジル−３−（３’−ヒドロキシメ
チルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：９８〜９９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜２５００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
７８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｏ−），５．６５（２Ｈ，
ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０（１３Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカ
ルボニル−２’−フリル）−チエノ−［３，２−ｃ］ピ
ラゾールの合成＞ （ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリル２’−チエ
ニルケトンの合成 ２−チエニルカルボニル塩化物（３０．５ｇ、０．２１
ｍｏｌ）、メチル−２−フロン酸（２４ｇ、０．１９ｍ
ｏｌ）および無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を、合成例１に記載の方法に従って反応させ、２
８．７ｇの５−メトキシカルボニル−２−フリル−２’
−チエニルケトンを収率６３．８％で得た。
チルフェニル）インダゾールの同定データは以下の通
り。 ｍｐ：９８〜９９Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３００〜２５００ｃｍ-1（Ｏ
Ｈ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
７８（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2Ｏ−），５．６５（２Ｈ，
ｓ，＝ＮＣＨ2−），７．２０〜８．２０（１３Ｈ，
ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ ｐｒｏｔｏｎｓ） ＜合成例２４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカ
ルボニル−２’−フリル）−チエノ−［３，２−ｃ］ピ
ラゾールの合成＞ （ａ）５−メトキシカルボニル−２−フリル２’−チエ
ニルケトンの合成 ２−チエニルカルボニル塩化物（３０．５ｇ、０．２１
ｍｏｌ）、メチル−２−フロン酸（２４ｇ、０．１９ｍ
ｏｌ）および無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍ
ｏｌ）を、合成例１に記載の方法に従って反応させ、２
８．７ｇの５−メトキシカルボニル−２−フリル−２’
−チエニルケトンを収率６３．８％で得た。
【００９５】５−メトキシカルボニル−２−フリル−
２’−チエニルケトンの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０３〜１０６Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６２０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．９８
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），７．２２〜７．３１（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−３，４），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−４’），７．７６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−３’），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，Ｈ−５） （ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾールの合
成 ５−メトキシカルボニル−２−フリル２’−チエニルケ
トン（５．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を合成例１に記載
の方法に従って処理し、１．２ｇの１−ベンジル−３−
（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）チエノ
［３，２−ｃ］ピラゾールを収率８０．３％で得た。
２’−チエニルケトンの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０３〜１０６Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：２３６（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０，１６２０ｃｍ-1（Ｃ
＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２００ＭＨｚ）d：３．９８
（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），７．２２〜７．３１（２Ｈ，
ｍ，Ｈ−３，４），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−４’），７．７６（ＩＨ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈ
ｚ，Ｈ−３’），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈ
ｚ，Ｈ−５） （ｂ）１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル
−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾールの合
成 ５−メトキシカルボニル−２−フリル２’−チエニルケ
トン（５．７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を合成例１に記載
の方法に従って処理し、１．２ｇの１−ベンジル−３−
（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）チエノ
［３，２−ｃ］ピラゾールを収率８０．３％で得た。
【００９６】１−ベンジル−３−（５’−メトキシカル
ボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
ルの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１４２〜１４３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．６２（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，
Ｈ−３’），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ
−６），７．２６〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ
−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
４’），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ−５） ＜合成例２５：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラ
ゾールの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカ
ルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾ
ール（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を合成例６に記
載の方法に従って処理し、８３．３ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）
チエノ［３，２−ｃ］ピラゾールを収率８０．３％で得
た。
ボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
ルの同定データは以下の通り。 ｍｐ：１４２〜１４３Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３３８（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：１７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：３．
８５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ3），５．６２（２Ｈ，ｓ，＝
ＮＣＨ2−），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，
Ｈ−３’），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ
−６），７．２６〜７．３５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ
−Ｈ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−
４’），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈ
ｚ，Ｈ−５） ＜合成例２５：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
カルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラ
ゾールの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカ
ルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾ
ール（１０８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を合成例６に記
載の方法に従って処理し、８３．３ｍｇの１−ベンジル
−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）
チエノ［３，２−ｃ］ピラゾールを収率８０．３％で得
た。
【００９７】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカ
ルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾ
ールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：２２１〜２２４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
６２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−６），７．２５〜７．３５
（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ＜合成例２６：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
ルの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
（９０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）を合成例１１に記載の方
法に従って処理し、６３．４ｍｇの１−ベンジル−３−
（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ
［３，２−ｃ］ピラゾールを収率６９．３％で得た。
ルボニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾ
ールの同定データは以下の通り。 ｍｐ：２２１〜２２４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３２４（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３５００ｃｍ-1（−ＯＨ），１
７２０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：５．
６２（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−６），７．２５〜７．３５
（６Ｈ，ｍ，Ｈ−４’，ｐｈｅｎｙｌ），７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ） ＜合成例２６：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシ
メチル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾー
ルの合成＞１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボ
ニル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
（９０ｍｇ、０．２７ｍｏｌ）を合成例１１に記載の方
法に従って処理し、６３．４ｍｇの１−ベンジル−３−
（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）チエノ
［３，２−ｃ］ピラゾールを収率６９．３％で得た。
【００９８】１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメ
チル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０３〜１０４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３６０ｃｍ-1（−ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），
５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＯＨ），５．
５５（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−４’），６．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−６），７．２７〜７．３５
（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−５） ＜薬理試験：ＰＡＲ誘導性の細胞活性を阻害しうる化合
物のスクリーニング＞縮合環を形成したピラゾール化合
物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性を、下記の方法によ
って予備測定した。
チル−２’−フリル）チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール
の同定データは以下の通り。 ｍｐ：１０３〜１０４Ｃ ＭＳ（％），ｍ／ｚ：３１０（Ｍ+） ＩＲ（ＫＢｒ）Ｖmax：３３６０ｃｍ-1（−ＯＨ）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，２００ＭＨｚ）d：４．
４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＣＨ2Ｏ−），
５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，−ＯＨ），５．
５５（２Ｈ，ｓ，＝ＮＣＨ2−），６．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−４’），６．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，Ｈ−３’），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−６），７．２７〜７．３５
（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ），７．７２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｈ−５） ＜薬理試験：ＰＡＲ誘導性の細胞活性を阻害しうる化合
物のスクリーニング＞縮合環を形成したピラゾール化合
物のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害活性を、下記の方法によ
って予備測定した。
【００９９】タイロード溶液中の縣濁させた血小板を、
Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９
５，１１６，１９７３〜１９７８に説明されている方法
に従って調製した。タイロード溶液は、下記の組成物
（ｍＭ）；ＮａＣｌ（１３６．８）、ＫＣｌ（２．
８）、ＮａＨＣＯ3（１１．９）、ＭｇＣｌ2（１．
１）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３）、ＣａＣｌ2（１．
０）、およびグルコース（１１．２）を含む。血小板縣
濁液中の血小板の数は、コールターカウンター（モデル
ＺＭ）により４．５×１０8個／ｍｌに調製した。試験
される各化合物は、一定量の血小板縣濁液に加えられ、
これを３７℃で３分、撹拌条件下（１２００ｒｐｍ）で
インキュベートした。血小板の凝集は、光透過凝集測定
器で比濁法により測定された。血小板凝集の程度はトロ
ンビンを添加した５分後に測定した。凝集度は、Ｔｅｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ．，１９８７，２９４，２７５〜３８２に記載
されている方法によって測定した。
Ｗｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９
５，１１６，１９７３〜１９７８に説明されている方法
に従って調製した。タイロード溶液は、下記の組成物
（ｍＭ）；ＮａＣｌ（１３６．８）、ＫＣｌ（２．
８）、ＮａＨＣＯ3（１１．９）、ＭｇＣｌ2（１．
１）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３）、ＣａＣｌ2（１．
０）、およびグルコース（１１．２）を含む。血小板縣
濁液中の血小板の数は、コールターカウンター（モデル
ＺＭ）により４．５×１０8個／ｍｌに調製した。試験
される各化合物は、一定量の血小板縣濁液に加えられ、
これを３７℃で３分、撹拌条件下（１２００ｒｐｍ）で
インキュベートした。血小板の凝集は、光透過凝集測定
器で比濁法により測定された。血小板凝集の程度はトロ
ンビンを添加した５分後に測定した。凝集度は、Ｔｅｎ
ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ａｃｔａ．，１９８７，２９４，２７５〜３８２に記載
されている方法によって測定した。
【０１００】合成例１〜２６で合成された化合物を試験
したところ、各化合物の阻害活性度合いは全て異なるも
のであった。例えば、１−ベンジル−３−（５’−ジエ
チルアミノメチル）フリル−インダゾールは、予想に反
して１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）−
フリル−インダゾールなどの他の化合物に比べて格段に
高い活性を示した。さらに、１−ベンジル−３−（３’
−エトキシカルボニル）−フェニル−インダゾールは、
１−ベンジル−３−（４’−エトキシカルボニル）−フ
ェニル−インダゾール等の数種類の化合物に比べて少な
くとも１０倍高い活性を示した。また意外なことに、こ
れらの化合物はＰＡＲが関与する血小板活性化因子以外
に対しては全く、又は、ほとんど影響を与えないもので
あった。
したところ、各化合物の阻害活性度合いは全て異なるも
のであった。例えば、１−ベンジル−３−（５’−ジエ
チルアミノメチル）フリル−インダゾールは、予想に反
して１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル）−
フリル−インダゾールなどの他の化合物に比べて格段に
高い活性を示した。さらに、１−ベンジル−３−（３’
−エトキシカルボニル）−フェニル−インダゾールは、
１−ベンジル−３−（４’−エトキシカルボニル）−フ
ェニル−インダゾール等の数種類の化合物に比べて少な
くとも１０倍高い活性を示した。また意外なことに、こ
れらの化合物はＰＡＲが関与する血小板活性化因子以外
に対しては全く、又は、ほとんど影響を与えないもので
あった。
【０１０１】＜薬理試験：本発明のピラゾール化合物の
血小板凝集に対する阻害効果＞上記合成例で得られた本
発明の化合物と血小板とを、３７℃で１分間インキュベ
ートし、次にＰＡＲ活性化因子であるトロンビン（０．
１ユニット／ｍｌ）、ＡＡ（１００μＭ）、コラーゲン
（１０ｇ／ｍｌ）もしくはＰＡＦ（２ｎｇ／ｍｌ）をそ
れぞれ加えて血小板を凝集させた。または対照化合物と
してアスピリンを用いた。その結果を表１に示す。表
中、阻害率は血小板凝集を５０％阻害する濃度（Ｉ
Ｃ50、μＭ）として示されている。
血小板凝集に対する阻害効果＞上記合成例で得られた本
発明の化合物と血小板とを、３７℃で１分間インキュベ
ートし、次にＰＡＲ活性化因子であるトロンビン（０．
１ユニット／ｍｌ）、ＡＡ（１００μＭ）、コラーゲン
（１０ｇ／ｍｌ）もしくはＰＡＦ（２ｎｇ／ｍｌ）をそ
れぞれ加えて血小板を凝集させた。または対照化合物と
してアスピリンを用いた。その結果を表１に示す。表
中、阻害率は血小板凝集を５０％阻害する濃度（Ｉ
Ｃ50、μＭ）として示されている。
【０１０２】
【表１】
【０１０３】
【表２】
【０１０４】上記表１および２の結果より、本発明の化
合物は、ＰＡＲ活性化因子のいずれかによるＰＡＲの活
性化を抑制し、血小板凝集を効果的に阻害できることが
わかった。 ＜薬理試験：本発明のピラゾール化合物の、ＧＹＰＧＫ
Ｆ誘導性のヒト血小板凝集に対する阻害効果＞様々な濃
度の合成例１８の化合物（ＹＤ−３）または０．５％Ｄ
ＭＳＯ（対照）と、洗浄されたヒト血小板とを、３７℃
で３分間、プレインキュベートした。次にＰＡＲ作動薬
であるＧＹＰＧＫＦ（５００μＭ）を加え凝集させた。
結果を図２に示す。血小板凝集の阻害率（％）は、平均
±標準誤差（ｎ＝４）によって示される。
合物は、ＰＡＲ活性化因子のいずれかによるＰＡＲの活
性化を抑制し、血小板凝集を効果的に阻害できることが
わかった。 ＜薬理試験：本発明のピラゾール化合物の、ＧＹＰＧＫ
Ｆ誘導性のヒト血小板凝集に対する阻害効果＞様々な濃
度の合成例１８の化合物（ＹＤ−３）または０．５％Ｄ
ＭＳＯ（対照）と、洗浄されたヒト血小板とを、３７℃
で３分間、プレインキュベートした。次にＰＡＲ作動薬
であるＧＹＰＧＫＦ（５００μＭ）を加え凝集させた。
結果を図２に示す。血小板凝集の阻害率（％）は、平均
±標準誤差（ｎ＝４）によって示される。
【０１０５】図２より、ＹＤ−３が０．２μＭの濃度の
とき、血小板凝集を１００％阻害することができた。
とき、血小板凝集を１００％阻害することができた。
【０１０６】上述の記載から、当業者は、本発明の主要
な特徴を容易に認識し、本発明の要旨から外れることな
く様々な用途および状態に改良することができる。この
ようなその他の実施形態も本発明の請求項に記載の範囲
である。
な特徴を容易に認識し、本発明の要旨から外れることな
く様々な用途および状態に改良することができる。この
ようなその他の実施形態も本発明の請求項に記載の範囲
である。
【０１０７】
【発明の効果】本発明のアリール基と縮合環を形成およ
び結合したピラゾール化合物からなる薬剤により、ＰＡ
Ｒ誘導性の細胞活性を阻害することができる。また、本
発明の化合物はＰＡＲに関与しない他の血小板活性化剤
による凝集には全く又はほとんど影響を及ぼさない特異
的な効果を有するものである。
び結合したピラゾール化合物からなる薬剤により、ＰＡ
Ｒ誘導性の細胞活性を阻害することができる。また、本
発明の化合物はＰＡＲに関与しない他の血小板活性化剤
による凝集には全く又はほとんど影響を及ぼさない特異
的な効果を有するものである。
【図１】 本発明である１−ベンジル−３−フリル−イ
ンダゾール化合物の合成方法を示す図である。
ンダゾール化合物の合成方法を示す図である。
【図２】 本発明のピラゾール化合物の、ＧＹＰＧＫＦ
誘導性のヒト血小板凝集に対する阻害効果を示すグラフ
である。
誘導性のヒト血小板凝集に対する阻害効果を示すグラフ
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 Ａ６１Ｐ 43/00 // Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｃ０７Ｄ 231/56 Ｂ 405/04 405/04 491/056 491/056 495/04 １０３ 495/04 １０３ (71)出願人 500297638 12Ｆ， 181， Ｓｅｃ．３， Ｍｉｎ− Ｃｈｕａｎ Ｅ． Ｒｏａｄ (72)発明者 クオ，シェン−チュ 台湾，タイチュン 404，シェー シウ ロード 91 (72)発明者 リー，ファン ユ 台湾，タイチュン，ターチャ，チュン シ ャン ロード，セクション １ 1191 (72)発明者 テン，チェ−ミン 台湾，106 タイペイ，シグ−ウェイ ロ ード 100 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB05 CC17 EE02 HH02 4C063 AA01 BB01 CC75 DD22 EE01 4C071 AA01 BB01 CC02 CC21 EE13 FF04 JJ06 LL01 4C086 AA01 AA02 BC37 CB22 CB27 GA02 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA45 ZA54 ZC41
Claims (30)
- 【請求項１】 ピラゾールの中心核、アルキレン結合を
介して前記ピラゾール中心核のＮ（１）位と結合する第
１のアリール基、前記ピラゾール中心核のＣ（４）位お
よびＣ（５）位で縮合環を形成する第２のアリール基、
および、前記ピラゾール中心核とＣ（３）位で直接結合
する第３のアリール基からなり、 ここで、前記アリール基は、フェニル基、チエニル基、
フリル基およびピロリル基からなる群よりそれぞれ独立
して選択され、 前記アリール基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、メ
ルカプト基、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ
基、アルキルチオアルキル基、カルボキシル基、アルコ
キシカルボニル基、チオアルキルカルボニル基、アルキ
ルチオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシ
アルキル基、アルコキシアルキル基、アミノ基、アミノ
アルキル基、チオアルキル基およびアルキレンジオキソ
基からなる群より選択される基で置換されていてもよい
化合物を含む、プロテアーゼ活性化受容体誘導性の細胞
活性に関する異常を治療する薬剤。 - 【請求項２】 前記化合物は下記化学式（I）： 【化１】 （式中、Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3は、フェニル基、チエニ
ル基、フリル基およびピロリル基からなる群よりそれぞ
れ独立して選択されるアリール基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、−
ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲ、−ＳＨ、−Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯＨ、−ＲＯ
Ｒ’、−ＲＳＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、
−ＮＨ2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨ2、−ＲＮＨＲ’お
よび−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立して選択さ
れ、または、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4並びにＲ5お
よびＲ6の組は、それぞれ独立して−ＯＲＯ−を構成
し、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は、同一または異なって、炭素
原子数１〜４個のアルキル基であり、ｎは１、２または
３である。）の構造であることを特徴とする請求項１記
載の薬剤。 - 【請求項３】 前記Ａｒ1はフェニル基であり、前記Ａ
ｒ2は６位が置換されたフェニル基であり、前記Ａｒ3は
５’位が置換されたフリル基または３’位が置換された
フェニル基であることを特徴とする請求項２記載の薬
剤。 - 【請求項４】 前記ｎは１であることを特徴とする請求
項２記載の薬剤。 - 【請求項５】 前記Ａｒ3はフリル基であり、前記Ｒ5お
よびＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯＨ、−Ｒ
ＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＮＨ2、
−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2、および−
ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ま
たは、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲＯ−を構成することを
特徴とする請求項４記載の薬剤。 - 【請求項６】 前記Ａｒ3はフェニル基であり、前記Ｒ5
およびＲ6は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯＨ、
−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＮＨ
2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2、および
−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
または、Ｒ5およびＲ6の組が−ＯＲＯ−を構成すること
を特徴とする請求項４記載の薬剤。 - 【請求項７】 前記Ａｒ3はフェニル基であり、前記Ｒ5
は水素原子であり、前記Ｒ6はＣ（４’）位に位置して
なることを特徴とする請求項６記載の薬剤。 - 【請求項８】 前記Ａｒ3はフェニル基であり、前記Ｒ5
はＣ（３’）位に位置してなり、前記Ｒ6はＣ（５’）
位に位置してなることを特徴とする請求項６記載の薬
剤。 - 【請求項９】 前記Ｒ5は水素原子、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、−Ｃ（＝
Ｏ）ＳＲおよび−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’からなる群より選
択され、前記Ｒ6は水素原子であることを特徴とする請
求項８記載の薬剤。 - 【請求項１０】 前記Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲであるこ
とを特徴とする請求項９記載の薬剤。 - 【請求項１１】 前記Ｒ5は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ2Ｈ5であ
ることを特徴とする請求項１０記載の薬剤。 - 【請求項１２】 前記Ａｒ2はフェニル基であり、前記
Ｒ3およびＲ4は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯＨ、
−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＮＨ
2、−ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2、および
−ＲＳＲ’からなる群よりそれぞれ独立して選択され、
または、Ｒ3およびＲ4の組が−ＯＲＯ−を構成すること
を特徴とする請求項１１記載の薬剤。 - 【請求項１３】 前記Ａｒ1はフェニル基であり、前記
Ｒ1およびＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−Ｃ
（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＲＯＨ、
−ＲＯＲ’、−ＲＳＨ、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−ＲＮ
Ｒ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’および−ＲＳＲ’からなる群よ
りそれぞれ独立して選択され、または、Ｒ1およびＲ2の
組が−ＯＲＯ−を構成することを特徴とする請求項１２
記載の薬剤。 - 【請求項１４】 前記Ｒ1およびＲ2は水素原子であるこ
とを特徴とする請求項１３記載の薬剤。 - 【請求項１５】 前記Ｒ3はＣ（５）位に位置してな
り、前記Ｒ4はＣ（６）位に位置してなることを特徴と
する請求項１４記載の薬剤。 - 【請求項１６】 前記Ｒ3およびＲ4は水素原子であるこ
とを特徴とする請求項１５記載の薬剤。 - 【請求項１７】 前記Ｒ5は水素原子であり、前記Ｒ6は
Ｃ（５’）位に位置してなることを特徴とする請求項５
記載の薬剤。 - 【請求項１８】 前記Ｒ6は−Ｒ、−ＲＯＨ、−ＲＯ
Ｒ’、−ＲＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、−ＮＨＲ、−
ＲＮＲ’Ｒ”、−ＲＮＨＲ’、−ＲＮＨ2および−ＲＳ
Ｒ’からなる群より選択されることを特徴とする請求項
１７記載の薬剤。 - 【請求項１９】 前記Ａｒ1はフェニル基であり、前記
Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−ＲＯ
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、−ＲＳＲ’、
−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨからなる群よりそ
れぞれ独立して選択されることを特徴とする請求項１８
記載の薬剤。 - 【請求項２０】 前記Ａｒ2はフェニル基であり、前記
Ｒ3はＣ（５）位に位置してなり、前記Ｒ4はＣ（６）位
に位置してなることを特徴とする請求項１８記載の薬
剤。 - 【請求項２１】 前記Ａｒ1はフェニル基であり、前記
Ｒ1およびＲ2は水素原子、ハロゲン原子、−Ｒ、−ＲＯ
Ｈ、−ＲＯＲ’、−ＮＨ2、−ＮＲＲ’、−ＲＳＲ’、
−ＯＲ、−ＯＨ、−ＳＲおよび−ＳＨからなる群よりそ
れぞれ独立して選択されることを特徴とする請求項２０
記載の薬剤。 - 【請求項２２】 前記Ｒ1およびＲ2は水素原子であるこ
とを特徴とする請求項２１記載の薬剤。 - 【請求項２３】 前記Ｒ6は−ＣＨ2ＯＨであることを特
徴とする請求項２２記載の薬剤。 - 【請求項２４】 前記Ｒ3は水素原子であることを特徴
とする請求項２３記載の薬剤。 - 【請求項２５】 前記Ｒ4は−ＣＨ3であることを特徴と
する請求項２４記載の薬剤。 - 【請求項２６】 前記Ｒ4は−ＯＣＨ3であることを特徴
とする請求項２４記載の薬剤。 - 【請求項２７】 前記Ｒ6は−ＣＨ2ＯＣＨ3であること
を特徴とする請求項２２記載の薬剤。 - 【請求項２８】 前記Ｒ3およびＲ4は水素原子であるこ
とを特徴とする請求項２７記載の薬剤。 - 【請求項２９】 前記Ｒ6は−ＣＨ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2であ
ることを特徴とする請求項２２記載の薬剤。 - 【請求項３０】 前記Ｒ3およびＲ4は水素原子であるこ
とを特徴とする請求項２９記載の薬剤。
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