JP4903941B2 - 縮合ピラゾール化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の縮合ピラゾール化合物に関し、特に環状ＧＭＰレベルの低下に起因する血小板凝集を抑制することにより、様々な循環器疾患を治療しうる縮合ピラゾール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
環状ＧＭＰは、細胞内二次メッセンジャーであり、様々な細胞活性の制御に重要な役割を果たしている。環状ＧＭＰは可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）によってＧＴＰから合成され、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解される。すなわち環状ＧＭＰレベルを上昇させるには、ｓＧＣの活性を高めるか、または、ＰＤＥの活性を下げるかのいずれかによって達成される。
【０００３】
血小板凝集は、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓症、高血圧症等の様々な循環器疾患の原因になる。細胞内で環状ＧＭＰのレベルが低いことが血小板凝集の原因となるため、血小板において環状ＧＭＰレベルを高めることはこれらの疾患を治療する方法を供給する。細胞内環状ＧＭＰレベルはまた、例えば陰茎勃起のような生理学的機能にも影響を与えることが知られている。
【０００４】
すなわち、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高めることは上記疾患に対して臨床的に重要である。ある種のピラゾール化合物はｓＧＣを活性化し、循環器疾患薬として潜在的に有用であることが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高める効果を有する新規な化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、ｓＧＣの低い活性、ＰＤＥの高い活性または血小板凝集に起因する疾患の治療のための、そのような化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、Ｏ、ＳおよびＮＨからそれぞれ独立して選択され、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）
で示される縮合ピラゾール化合物、
（２）ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（３）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（４）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（５）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（６）Ａｒ3は、チエニル基またはフェニル基である、（２）〜（５）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、
（７）Ａｒ3は、チエニル基である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（８）Ａｒ3は、フェニル基である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（９）Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（２）〜（８）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１０）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１１）Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１０）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１２）Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である、（１０）または（１１））に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１０】
（１３）Ａｒ3はチエニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１４） Ａｒ3はフェニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１１】
（１５） Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１２】
（１６） Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１５）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１３】
（１７） Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１４】
（１８） Ａｒ2はハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１５】
（１９） Ａｒ1はフェニル基であり、
Ａｒ2は、Ｃ（２）位がピラゾール環と結合し、Ｃ（５）位がメトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシカルボニル基またはヒドロキシカルボニル基で置換されたフリル基であり、
Ａｒ3は、Ｃ（１）位およびＣ（２）位が前記ピラゾール環と縮合環を形成し、Ｃ（４）位およびＣ（５）位がそれぞれＸおよびＹで置換されたフェニル基であり、
ＸおよびＹはＯであり、
ｍおよびｎは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、および
（２０）
【００１６】
【化４】
【００１７】
である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（２１）（１）〜（２０）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する循環器疾患を治療するための医薬組成物、
である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の新規の縮合ピラゾール化合物は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）
で示される。
【００２１】
ここで上述の置換基において、アルキル基、接頭語“アルク（ａｌｋ）−”の付く基（例えばアルコキシアルキル基）、および、接尾語“−アルキル（ａｌｋｙｌ）”の付く基（例えばヒドロキシアルキル基）は、好ましくは炭素数１〜６のアルキルから構成される基である。このような置換基として、好ましくはメトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
【００２２】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、好ましくはいずれもＯである。ｍは１〜３の整数であり、好ましくは１である。ｎは０〜４の整数であり、好ましくは１である。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の一実施形態として、ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ2は上記置換基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である。
【００２４】
他の実施形態として、Ａｒ2が上記置換基で任意に置換されたフェニル基またはフリル基である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である。
【００２５】
さらに他の実施形態として、Ａｒ3がチエニル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であり、Ａｒ2は上記置換基で任意に置換されたフリル基であり、または、Ａｒ3はフェニル基である。
【００２６】
このような化合物の代表例として、１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、または、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物の一つである１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールの構造は、それぞれの環中の原子に番号を付して以下のように示される。
【００２８】
【化６】
【００２９】
本発明の化合物のいくつかの実施形態はここに開示されているが、本発明の主旨と範囲を超えることなく様々な改変が可能である。例えば、１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールのアルキレンジオキソ基は、一つまたは二つの低級アルキル基（例えば炭素数が１または２のアルキル基）を介して、縮合ピラゾール化合物に付加されうる。このような他の実施形態もまた請求項の範囲内である。
【００３０】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、適応可能であればそれらの塩も含む。このような塩は、例えば、正電荷を帯びた置換基（例えばアミノ基）と陰イオンとの間で形成され得る。適切な塩としては、これらに限定されないが、塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩または酢酸塩である。同様に、このような塩は、負電荷を帯びた置換基（例えばカルボキシル基）と陽イオンとの間でも形成され得る。適切な塩としては、これらに限定されないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウム系陽イオンである。
【００３１】
本発明の塩の例としては、１−ベンジル−３−（５’−アミノメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールの塩酸塩、および、１−ベンジル−３−（５’−カルボキシル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールのナトリウム塩等が挙げられる。
【００３２】
次に本発明の縮合ピラゾール化合物の製造方法を説明する。
【００３３】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、以下の方法によって合成される。まず、塩化アルキレンジオキソアリールアシルとアリール化合物とを反応させ、アルキレンジオキソアリールアリールケトンを生成する。次に得られたケトンをヒドラジンと反応させヒドラゾンを生成し、続いて得られたヒドラゾンを第一の触媒であるＰｂ（ＯＡｃ）4の存在下で中間体に変換する。得られた中間体を精製せずに、第二触媒であるＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下で縮合ピラゾール化合物に変換する。ここで、得られた縮合ピラゾール化合物に、例えばヒドロキシカルボニル基またはヒドロキシアルキル基のような所望する官能基を導入することができ、それによってさらに改変された縮合ピラゾール化合物を生成することができる。
【００３４】
以下の図は、本発明の化合物１〜４の合成を示した模式図である。また、化合物１〜４の合成方法の詳細は、それぞれ実施例１〜４に示される。
【００３５】
【化７】
【００３６】
本発明の化合物は、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制によって細胞内の環状ＧＭＰレベルを増加させるために用いられる。すなわち本発明は、例えばインポテンスのような細胞内の低い環状ＧＭＰレベルに関係する疾患、または、血小板凝集が関係する疾患を治療するために、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される縮合ピラゾール化合物（またはその塩）の有効量、および、医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物に関する。ここで“有効量”とは、治療対象に治療上の効果を与えるのに必要とされる化合物の量のことである。動物およびヒトに対する投与量［体表面積（ｍ2）あたりの量（ｍｇ）］の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，１９６６，５０，２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算される（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照）。当業者によって理解されているように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および、他の抗血小板凝集剤の使用を含む他の治療との併用の可能性により多様である。
【００３７】
使用されうる担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０（主として２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−６−キノリンスルホン酸および２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−８−キノリンスルホン酸の混合物からなる不活性薬剤成分）が挙げられる。
【００３８】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、例えば局所的な投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与等、非経口投与されうる。非経口投与のための製剤例としては、等張の塩、５％グルコースまたは任意のその他周知の医薬的に許容される担体を含む活性化合物の水溶液が挙げられる。例えばシクロデキストリンのような可溶化剤、または、当業者に周知の可溶化剤も、本発明の医薬組成物中に含ませることができる。
【００３９】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、周知の方法による他の投与経路、例えば経口、粘膜経由または経皮経由によっても投与され得る。本発明の医薬組成物は、例えばカプセル、ゲル密封、錠剤の形態で経口投与用に配合される。カプセルは、ゼラチンやセルロース誘導体等の医薬的に許容される公知物質から形成できる。錠剤は活物質、固形担体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣用手順に適合するように配合される。固形担体の例としては、デンプンおよびベントナイトを含むものが挙げられる。また、化合物は、例えば結合剤としてラクトースおよびマンニトール、慣用の充填剤ならびに錠剤化薬剤を含む硬殻タブレットやカプセルの形態で投与されうる。
【００４０】
また上述した式（Ｉ）で示される縮合ピラゾール化合物を、このような薬剤を製造するために用いることは本発明の範囲内である。
【００４１】
本発明の化合物は、以下に示す一つ以上のインビトロ分析によって、上記疾患に対する治療の有効性に関し予備的にスクリーニングされ得る。
【００４２】
ｓＧＣの活性化に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。まず、洗浄した血小板を緩衝液に懸濁し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して上清を分離し、ｓＧＣ源とする。その上清および試験される化合物を分取して、ｓＧＣの基質であるＧＴＰを含む緩衝液に加える。ｓＧＣの活性を、Ｇｅｒｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８３，２２６：１８０に記載の方法によって測定するが、この方法に限定されない。
【００４３】
ＰＤＥの抑制に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。まず、洗浄された血小板をトリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して、ＰＤＥを含む上清を分離する。その上清を分取して、ＰＤＥを含む溶液を調製する。試験される化合物およびＰＤＥの基質である環状ＧＭＰを、その溶液に加える。続いてＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈヘビの毒液を加えて、ＰＤＥによって環状ＧＭＰから変換された５’−ＧＭＰ中のリン酸塩を除去し、電荷を帯びないグアノシンを生成する。イオン交換樹脂を用いて残留した環状ＧＭＰを除去する。次に環状ＧＭＰを含まない溶液を遠心分離して上清を得、その上清を用いて液体シンチレーション計数器により電荷を帯びないグアノシンを定量する。ＰＤＥの活性は、電荷を帯びないグアノシンの量に基づいて評価するが、ただしこの方法に限定されない。
【００４４】
血小板凝集の抑制に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。血小板凝集は、低い細胞内環状ＧＭＰレベルに起因する。例えば、試験される化合物を血小板凝集因子を含む血小板懸濁液中でインキュベーションし、２チャンネルの光学的血小板凝集計を用いて凝集の程度を混濁度測定し、その結果をＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３７５−３８２に記載の方法によってパーセンテージに変換するが、この方法に限定されない。
【００４５】
また本発明の化合物のインビボスクリーニングも、当業界で周知の方法が適用され得る。
【００４６】
詳細には示さないが、この記載に基づき当業者であれば本発明を最大限利用できるものと考えられる。ここで記載されたすべての文献は、ここに引用されることによってそれら全てを参照される。それゆえに下記の実施例は、本発明の様々な化合物の合成および生物学的試験を説明するものであるが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲はこれらに限られるものではない。
【００４７】
【実施例】
以下、本発明の実施例により具体的に説明する。
【００４８】
＜実施例１：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物１）の合成＞
まず５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトンを以下のように合成した。
【００４９】
無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および塩化３，４−メチレンジオキソベンゾイル（５２．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（４０ｍＬ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２−フロン酸（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱し、室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、二層（すなわち水層およびＣＣｌ4層）に分離して沈殿を生じるまで静置した。その沈殿を回収してクロロホルムに溶解した。水層（上部）をクロロホルムで抽出した。その抽出物を沈殿の溶液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ過した溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで再結晶化し、５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン ５７．１ｇを収率５６．０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５０】
【化８】
【００５１】
次に５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）に溶解した。ベンジルヒドラジン（９．０ｇ、０．０７０ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、そのケトン溶液に加えた。次にその溶液を反応が完了するまで還流下で加熱した。その溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。その残留物をクロロホルムで抽出し、得られた抽出物を希塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に乾燥した溶液をろ過し、ろ過した溶媒を除去し、５−メトキシカルボニルフリルメチレンジオキソフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得た。
【００５２】
次にこのようにして得られたベンジルヒドラゾンをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。次にその溶液をＰｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に滴下して加えた。その混合物を３０±２℃で３０分加熱し、続いてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４７％ＢＦ3含有、１２２ｍＬ）を加えた。その混合物を還流下で３０分加熱した後、氷水（１０００ｍＬ）に注入し、反応を止めた。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗により中性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状の粗生成物を得た。次にその粗生成物にエタノールを加え、その混合物を冷蔵庫中で一晩静置して沈殿を形成した。その沈殿を回収し、エタノールで再結晶化し、化合物１ ５．７ｇを収率６３．８％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５３】
【化９】
【００５４】
＜実施例２：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物２）の合成＞
化合物１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水３Ｌ中に７５ｍｇ）の混合物に溶解した。その溶液を還流下で加熱し、冷却した後、溶媒を除去して残留物を得た。その残留物を水（１．５ｍＬ）に溶解し、希塩酸で酸性化し、沈殿を得た。その沈殿を回収し、アセトンで再結晶化し、化合物２ ８７．５ｍｇを収率７５．５％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
＜実施例３：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物３）＞
無水塩化カルシウム（８８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で４時間攪拌することによって、水素化ホウ素カルシウムを調製した。化合物１（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を、得られた水素化ホウ素カルシウム溶液に３０℃±２℃で滴下して加えた。その混合物を還流下で６時間加熱し、冷却し、氷で急冷した。次に溶媒を除去して固体を得て、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。石油エーテルをそのジクロロメタン溶液に加え、沈殿を得た。その沈殿を回収し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物３ ８４．５ｍｇを収率９０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５７】
【化１１】
【００５８】
＜実施例４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物４）の合成＞
化合物１（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮａＨ（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０±２℃で加え、混合物を得、その温度で０．５時間反応させた。その反応混合物にヨウ化メチル（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えさらに１時間攪拌し、氷水で急冷した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、その抽出物を水で中性化し、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物４ ０．２４ｇを収率８０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５９】
【化１２】
【００６０】
＜実施例５：ｓＧＣの活性化＞
洗浄したウサギ血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９８８，５９：３０４に記載されている方法によって調製した。それらをｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波で破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをｓＧＣ源とした。その上清５０μｌを含むサンプルを二本用意し、それぞれにｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（１５０μＬ）を加えた。それぞれのサンプルが、ＧＴＰ（０．２ｍＭ、１×１０6ｃｐｍ［α−32Ｐ］ＧＴＰを含む）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、環状ＧＭＰ（２．５ｍＭ）、クレアチンリン酸（１５ｍＭ）およびクレアチンホスホキナーゼ（３０μｇ）を含むように調製した。そのうち一つに化合物３（２５μｇ／ｍＬ）をさらに加えた。加えなかったほうのサンプルを対照とした。これらを３７℃で１０分インキュベーションした後、ｓＧＣによるＧＴＰから環状ＧＭＰへの変換をＨＣｌ（２００μＬ、０．５Ｍ）で止めた。その反応溶液を１００℃で６分加熱し、アイスバスで冷却した。続いてイミダゾール（２００μＬ、１ｍＭ）をそれぞれの溶液に加え、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１，４１：３７２に記載の方法によって、中性アルミナでＧＴＰおよび環状ＧＭＰを分離した。放射活性（［32Ｐ］環状ＧＭＰ）を液体シンチレーション計数器で測定し、ＧＴＰ量を定量した。測定値はｐｍｏｌ環状ＧＭＰ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として表した。その結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
この結果から明らかなように、化合物３はｓＧＣを活性化することがわかった。
【００６３】
＜実施例６：ＰＤＥの抑制＞
洗浄されたヒト血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８９，９９０：３１５−３２０に記載されている方法によって調製した。次にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ2を含む）に懸濁し、血小板を４℃で超音波により破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをＰＤＥ５溶液とした。ＰＤＥ５とは、ＰＤＥの７種類見出されているサブタイプのなかの一つである。上清を分取してトリス−ＨＣｌ緩衝液に加え、ＰＤＥ５溶液サンプルを二本調製した。それぞれに化合物３および対照としてＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を１０μＭになるように加えた。両方の溶液を３７℃で５分インキュベーションした後、１０μＭ 環状ＧＭＰ（０．１μＣｉ［3Ｈ］環状ＧＭＰを含む）を加えた。さらに３７℃で３０分インキュベーションして環状ＧＭＰをＰＤＥによって５’−ＧＭＰに変換した後、両方の溶液を１００℃で１分加熱し、室温まで冷却した。その溶液にＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈヘビの毒液（０．１ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を加え、２５℃で３０分インキュベーションして５’−ＧＭＰを電荷を帯びないグアノシンに転換した。イオン交換樹脂スラリー（０．１ｍＬ；Ｄｏｗｅｘ−１、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を両方の溶液に加え、残留した環状ＧＭＰを結合させて除去した。環状ＧＭＰを含まない両方の溶液を遠心分離し、上清を分取し（０．５ｍＬ）、これを用いて液体シンチレーション計数器で電荷を帯びないグアノシンを定量した。測定値はＩＣ50（ＰＤＥ５の５０％阻害）により濃度（μＭ）として表した。
【００６４】
【表２】
【００６５】
すなわち、化合物３はＰＤＥ５の活性を顕著に抑制していることがわかった。また本発明の化合物は、ＰＤＥ５以外のサブタイプに属するホスホジエステラーゼについても同様の活性を有することが推測される。
【００６６】
以上より、化合物３はｓＧＣの活性化に有効であり、かつＰＤＥの潜在的抑制剤であることがわかった。
【００６７】
＜実施例７：血小板凝集の抑制＞
ウサギの耳辺縁の静脈から採取された血液に、最終濃度が６ｍＭになるようにＥＤＴＡを加えた。そのＥＤＴＡを含む血液を９０×ｇ、室温で１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む血漿である上清を得た。その上清をさらに５００×ｇ、１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡ（２ｍＭ）および血清アルブミン（３．５ｍｇ／ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、再び５００×ｇ、１０分、遠心分離し、沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡを含まないＴｙｒｏｄｅ’ｓ溶液［ＮａＣｌ（１３６．８ｍＭ）、ＫＣｌ（２．８ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（１１．９ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．１ｍＭ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．０ｍＭ）およびグルコース（１１．２ｍＭ）の組成である］で洗浄し、同じ条件で再び遠心分離し、沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡを含まない前記Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液で洗浄した。血小板の数をコールターカウンター（Ｍｏｄｅｌ ＺＭ）で数え、４．５×１０8個／ｍＬの血小板懸濁液を調製した。血小板懸濁液を等量を含むサンプルを計２０本用意した。
【００６８】
化合物１〜４およびアスピリン（対照）をそれぞれサンプルに加え、攪拌しながら（９００ｒｐｍ）３７℃で３分インキュベーションした。攪拌して１分が経過した後、トロンビン（０．１Ｕ／ｍＬ）、コラーゲン（１０μｇ／ｍＬ）、アラキドン酸（ＡＡ）（１００μＭ）および血小板凝集因子（ＰＡＦ）（２ｎｇ／ｍＬ）の４種の凝集誘導物質を、化合物１〜４およびアスピリンを含む血小板懸濁液サンプルにそれぞれ加え、血小板を凝集させた。
【００６９】
各懸濁液における血小板凝集を、Ｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６８：１７８−１９５に記載の混濁度測定方法によって、２チャンネルの光学的血小板凝集計（Ｍｏｄｅｌ １０２０、Ｐａｙｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を用いて測定した。その血小板凝集の測定値は、それぞれに凝集誘導物質を加えてから５分間後にＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３７５−３８２に記載の方法で測定した。以下にその結果を示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】
その結果、化合物１〜４は、それぞれ異なる誘導物質によって誘導された血小板凝集に対して抑制効果を有していた。それらのなかでも、特に化合物３は、トロンビン、ＡＡおよびＰＡＦによって誘導された血小板凝集に対して最も有効であった。
【００７２】
【発明の効果】
本発明の新規縮合ピラゾール化合物は、血小板凝集に起因する循環器疾患の治療、かつ医薬組成物としても有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規の縮合ピラゾール化合物に関し、特に環状ＧＭＰレベルの低下に起因する血小板凝集を抑制することにより、様々な循環器疾患を治療しうる縮合ピラゾール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
環状ＧＭＰは、細胞内二次メッセンジャーであり、様々な細胞活性の制御に重要な役割を果たしている。環状ＧＭＰは可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）によってＧＴＰから合成され、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）によって分解される。すなわち環状ＧＭＰレベルを上昇させるには、ｓＧＣの活性を高めるか、または、ＰＤＥの活性を下げるかのいずれかによって達成される。
【０００３】
血小板凝集は、例えばアテローム性動脈硬化症、心筋梗塞症、不安定狭心症、血栓症、高血圧症等の様々な循環器疾患の原因になる。細胞内で環状ＧＭＰのレベルが低いことが血小板凝集の原因となるため、血小板において環状ＧＭＰレベルを高めることはこれらの疾患を治療する方法を供給する。細胞内環状ＧＭＰレベルはまた、例えば陰茎勃起のような生理学的機能にも影響を与えることが知られている。
【０００４】
すなわち、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高めることは上記疾患に対して臨床的に重要である。ある種のピラゾール化合物はｓＧＣを活性化し、循環器疾患薬として潜在的に有用であることが知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制のいずれかによって細胞内環状ＧＭＰレベルを高める効果を有する新規な化合物を提供することである。
【０００６】
本発明の他の目的は、ｓＧＣの低い活性、ＰＤＥの高い活性または血小板凝集に起因する疾患の治療のための、そのような化合物を含む医薬組成物を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【０００８】
【化３】
【０００９】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、Ｏ、ＳおよびＮＨからそれぞれ独立して選択され、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）
で示される縮合ピラゾール化合物、
（２）ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（３）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（４）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（５）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、（３）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（６）Ａｒ3は、チエニル基またはフェニル基である、（２）〜（５）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、
（７）Ａｒ3は、チエニル基である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（８）Ａｒ3は、フェニル基である、（６）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（９）Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（２）〜（８）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１０）Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１１）Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１０）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１２）Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である、（１０）または（１１））に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１０】
（１３）Ａｒ3はチエニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（１４） Ａｒ3はフェニル基である、（１２）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１１】
（１５） Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１２】
（１６） Ａｒ1は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１５）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１３】
（１７） Ａｒ2は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフリル基である、（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１４】
（１８） Ａｒ2はハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基である、（１５）または（１６）に記載の縮合ピラゾール化合物。
【００１５】
（１９） Ａｒ1はフェニル基であり、
Ａｒ2は、Ｃ（２）位がピラゾール環と結合し、Ｃ（５）位がメトキシメチル基、ヒドロキシメチル基、メトキシカルボニル基またはヒドロキシカルボニル基で置換されたフリル基であり、
Ａｒ3は、Ｃ（１）位およびＣ（２）位が前記ピラゾール環と縮合環を形成し、Ｃ（４）位およびＣ（５）位がそれぞれＸおよびＹで置換されたフェニル基であり、
ＸおよびＹはＯであり、
ｍおよびｎは１である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、および
（２０）
【００１６】
【化４】
【００１７】
である、（１）に記載の縮合ピラゾール化合物、
（２１）（１）〜（２０）のいずれか一項に記載の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する循環器疾患を治療するための医薬組成物、
である。
【００１８】
【発明の実施の形態】
本発明の新規の縮合ピラゾール化合物は、式（Ｉ）：
【００１９】
【化５】
【００２０】
（式中、Ａｒ1、Ａｒ2およびＡｒ3は、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、チオカルボニル基、アミノカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アミノアルキル基またはチオアルキル基で任意に置換されたフェニル基、チエニル基、ピロリル基およびフリル基からなる群よりそれぞれ独立して選択され、ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ｍは１〜３の整数であり、ｎは０〜４の整数である）
で示される。
【００２１】
ここで上述の置換基において、アルキル基、接頭語“アルク（ａｌｋ）−”の付く基（例えばアルコキシアルキル基）、および、接尾語“−アルキル（ａｌｋｙｌ）”の付く基（例えばヒドロキシアルキル基）は、好ましくは炭素数１〜６のアルキルから構成される基である。このような置換基として、好ましくはメトキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである。
【００２２】
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、好ましくはいずれもＯである。ｍは１〜３の整数であり、好ましくは１である。ｎは０〜４の整数であり、好ましくは１である。
【００２３】
式（Ｉ）で示される化合物の一実施形態として、ＸおよびＹはＯであり、ｍは１である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ2は上記置換基で任意に置換されたフェニル基もしくはフリル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である。
【００２４】
他の実施形態として、Ａｒ2が上記置換基で任意に置換されたフェニル基またはフリル基である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であり、または、Ａｒ3はチエニル基またはフェニル基である。
【００２５】
さらに他の実施形態として、Ａｒ3がチエニル基またはフェニル基である化合物が挙げられる。この化合物において、好ましくは、Ａｒ1は上記置換基で任意に置換されたフェニル基であり、Ａｒ2は上記置換基で任意に置換されたフリル基であり、または、Ａｒ3はフェニル基である。
【００２６】
このような化合物の代表例として、１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール、または、１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールが挙げられる。
【００２７】
本発明の化合物の一つである１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールの構造は、それぞれの環中の原子に番号を付して以下のように示される。
【００２８】
【化６】
【００２９】
本発明の化合物のいくつかの実施形態はここに開示されているが、本発明の主旨と範囲を超えることなく様々な改変が可能である。例えば、１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールのアルキレンジオキソ基は、一つまたは二つの低級アルキル基（例えば炭素数が１または２のアルキル基）を介して、縮合ピラゾール化合物に付加されうる。このような他の実施形態もまた請求項の範囲内である。
【００３０】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、適応可能であればそれらの塩も含む。このような塩は、例えば、正電荷を帯びた置換基（例えばアミノ基）と陰イオンとの間で形成され得る。適切な塩としては、これらに限定されないが、塩素化物、臭素化物、ヨウ素化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩または酢酸塩である。同様に、このような塩は、負電荷を帯びた置換基（例えばカルボキシル基）と陽イオンとの間でも形成され得る。適切な塩としては、これらに限定されないが、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、テトラメチルアンモニウムイオンのようなアンモニウム系陽イオンである。
【００３１】
本発明の塩の例としては、１−ベンジル−３−（５’−アミノメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールの塩酸塩、および、１−ベンジル−３−（５’−カルボキシル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾールのナトリウム塩等が挙げられる。
【００３２】
次に本発明の縮合ピラゾール化合物の製造方法を説明する。
【００３３】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、以下の方法によって合成される。まず、塩化アルキレンジオキソアリールアシルとアリール化合物とを反応させ、アルキレンジオキソアリールアリールケトンを生成する。次に得られたケトンをヒドラジンと反応させヒドラゾンを生成し、続いて得られたヒドラゾンを第一の触媒であるＰｂ（ＯＡｃ）4の存在下で中間体に変換する。得られた中間体を精製せずに、第二触媒であるＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下で縮合ピラゾール化合物に変換する。ここで、得られた縮合ピラゾール化合物に、例えばヒドロキシカルボニル基またはヒドロキシアルキル基のような所望する官能基を導入することができ、それによってさらに改変された縮合ピラゾール化合物を生成することができる。
【００３４】
以下の図は、本発明の化合物１〜４の合成を示した模式図である。また、化合物１〜４の合成方法の詳細は、それぞれ実施例１〜４に示される。
【００３５】
【化７】
【００３６】
本発明の化合物は、ｓＧＣの活性化またはＰＤＥの抑制によって細胞内の環状ＧＭＰレベルを増加させるために用いられる。すなわち本発明は、例えばインポテンスのような細胞内の低い環状ＧＭＰレベルに関係する疾患、または、血小板凝集が関係する疾患を治療するために、少なくとも１つの式（Ｉ）で示される縮合ピラゾール化合物（またはその塩）の有効量、および、医薬的に許容される担体、を含む医薬組成物に関する。ここで“有効量”とは、治療対象に治療上の効果を与えるのに必要とされる化合物の量のことである。動物およびヒトに対する投与量［体表面積（ｍ2）あたりの量（ｍｇ）］の相互関係は、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，１９６６，５０，２１９に記載されている。体表面積は、患者の身長および体重から概算される（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ，Ｇｅｉｇｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ａｒｄｌｅｙ，Ｎ．Ｙ．，１９７０，５３７を参照）。当業者によって理解されているように、有効量は、投与経路、賦形剤の使用、および、他の抗血小板凝集剤の使用を含む他の治療との併用の可能性により多様である。
【００３７】
使用されうる担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ＃１０（主として２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−６−キノリンスルホン酸および２−（２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキシ−１Ｈ−インデン−２−ｙｌ）−８−キノリンスルホン酸の混合物からなる不活性薬剤成分）が挙げられる。
【００３８】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、例えば局所的な投与、皮下投与、腹腔内投与、筋肉内投与、静脈内投与等、非経口投与されうる。非経口投与のための製剤例としては、等張の塩、５％グルコースまたは任意のその他周知の医薬的に許容される担体を含む活性化合物の水溶液が挙げられる。例えばシクロデキストリンのような可溶化剤、または、当業者に周知の可溶化剤も、本発明の医薬組成物中に含ませることができる。
【００３９】
本発明の縮合ピラゾール化合物は、周知の方法による他の投与経路、例えば経口、粘膜経由または経皮経由によっても投与され得る。本発明の医薬組成物は、例えばカプセル、ゲル密封、錠剤の形態で経口投与用に配合される。カプセルは、ゼラチンやセルロース誘導体等の医薬的に許容される公知物質から形成できる。錠剤は活物質、固形担体、潤滑剤の混合物を圧縮する慣用手順に適合するように配合される。固形担体の例としては、デンプンおよびベントナイトを含むものが挙げられる。また、化合物は、例えば結合剤としてラクトースおよびマンニトール、慣用の充填剤ならびに錠剤化薬剤を含む硬殻タブレットやカプセルの形態で投与されうる。
【００４０】
また上述した式（Ｉ）で示される縮合ピラゾール化合物を、このような薬剤を製造するために用いることは本発明の範囲内である。
【００４１】
本発明の化合物は、以下に示す一つ以上のインビトロ分析によって、上記疾患に対する治療の有効性に関し予備的にスクリーニングされ得る。
【００４２】
ｓＧＣの活性化に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。まず、洗浄した血小板を緩衝液に懸濁し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して上清を分離し、ｓＧＣ源とする。その上清および試験される化合物を分取して、ｓＧＣの基質であるＧＴＰを含む緩衝液に加える。ｓＧＣの活性を、Ｇｅｒｚｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１９８３，２２６：１８０に記載の方法によって測定するが、この方法に限定されない。
【００４３】
ＰＤＥの抑制に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。まず、洗浄された血小板をトリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波によって破砕する。次に得られた溶解液を遠心分離して、ＰＤＥを含む上清を分離する。その上清を分取して、ＰＤＥを含む溶液を調製する。試験される化合物およびＰＤＥの基質である環状ＧＭＰを、その溶液に加える。続いてＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈヘビの毒液を加えて、ＰＤＥによって環状ＧＭＰから変換された５’−ＧＭＰ中のリン酸塩を除去し、電荷を帯びないグアノシンを生成する。イオン交換樹脂を用いて残留した環状ＧＭＰを除去する。次に環状ＧＭＰを含まない溶液を遠心分離して上清を得、その上清を用いて液体シンチレーション計数器により電荷を帯びないグアノシンを定量する。ＰＤＥの活性は、電荷を帯びないグアノシンの量に基づいて評価するが、ただしこの方法に限定されない。
【００４４】
血小板凝集の抑制に関する本発明の化合物の有効性は、次のインビトロ分析によって評価される。血小板凝集は、低い細胞内環状ＧＭＰレベルに起因する。例えば、試験される化合物を血小板凝集因子を含む血小板懸濁液中でインキュベーションし、２チャンネルの光学的血小板凝集計を用いて凝集の程度を混濁度測定し、その結果をＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３７５−３８２に記載の方法によってパーセンテージに変換するが、この方法に限定されない。
【００４５】
また本発明の化合物のインビボスクリーニングも、当業界で周知の方法が適用され得る。
【００４６】
詳細には示さないが、この記載に基づき当業者であれば本発明を最大限利用できるものと考えられる。ここで記載されたすべての文献は、ここに引用されることによってそれら全てを参照される。それゆえに下記の実施例は、本発明の様々な化合物の合成および生物学的試験を説明するものであるが、これらは単なる例示であり、本発明の範囲はこれらに限られるものではない。
【００４７】
【実施例】
以下、本発明の実施例により具体的に説明する。
【００４８】
＜実施例１：１−ベンジル−３−（５’−メトキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物１）の合成＞
まず５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトンを以下のように合成した。
【００４９】
無水塩化第二鉄（０．４２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）および塩化３，４−メチレンジオキソベンゾイル（５２．４ｇ、０．３ｍｏｌ）を、ＣＣｌ4（４０ｍＬ）に溶解し、１０分にわたりメチル−２−フロン酸（２５．２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。その反応混合物を次に還流下で３６時間加熱し、室温まで冷却し、水（１２０ｍＬ）を加えた。その混合物を１時間撹拌し、二層（すなわち水層およびＣＣｌ4層）に分離して沈殿を生じるまで静置した。その沈殿を回収してクロロホルムに溶解した。水層（上部）をクロロホルムで抽出した。その抽出物を沈殿の溶液と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過した。ろ過した溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールで再結晶化し、５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン ５７．１ｇを収率５６．０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５０】
【化８】
【００５１】
次に５−メトキシカルボニル−２−フリル−３’，４’−メチレンジオキソフェニルケトン（６．６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を、メタノール（６０ｍＬ）に溶解した。ベンジルヒドラジン（９．０ｇ、０．０７０ｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を、そのケトン溶液に加えた。次にその溶液を反応が完了するまで還流下で加熱した。その溶液を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を得た。その残留物をクロロホルムで抽出し、得られた抽出物を希塩酸および水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。次に乾燥した溶液をろ過し、ろ過した溶媒を除去し、５−メトキシカルボニルフリルメチレンジオキソフェニルケトンベンジルヒドラゾンを得た。
【００５２】
次にこのようにして得られたベンジルヒドラゾンをジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。次にその溶液をＰｂ（ＯＡｃ）4（２８．２ｇ、０．０６ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に滴下して加えた。その混合物を３０±２℃で３０分加熱し、続いてＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（４７％ＢＦ3含有、１２２ｍＬ）を加えた。その混合物を還流下で３０分加熱した後、氷水（１０００ｍＬ）に注入し、反応を止めた。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗により中性化し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油状の粗生成物を得た。次にその粗生成物にエタノールを加え、その混合物を冷蔵庫中で一晩静置して沈殿を形成した。その沈殿を回収し、エタノールで再結晶化し、化合物１ ５．７ｇを収率６３．８％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５３】
【化９】
【００５４】
＜実施例２：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシカルボニル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物２）の合成＞
化合物１（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）および水酸化ナトリウム水溶液（水３Ｌ中に７５ｍｇ）の混合物に溶解した。その溶液を還流下で加熱し、冷却した後、溶媒を除去して残留物を得た。その残留物を水（１．５ｍＬ）に溶解し、希塩酸で酸性化し、沈殿を得た。その沈殿を回収し、アセトンで再結晶化し、化合物２ ８７．５ｍｇを収率７５．５％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５５】
【化１０】
【００５６】
＜実施例３：１−ベンジル−３−（５’−ヒドロキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物３）＞
無水塩化カルシウム（８８．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で４時間攪拌することによって、水素化ホウ素カルシウムを調製した。化合物１（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を、得られた水素化ホウ素カルシウム溶液に３０℃±２℃で滴下して加えた。その混合物を還流下で６時間加熱し、冷却し、氷で急冷した。次に溶媒を除去して固体を得て、ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。石油エーテルをそのジクロロメタン溶液に加え、沈殿を得た。その沈殿を回収し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物３ ８４．５ｍｇを収率９０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５７】
【化１１】
【００５８】
＜実施例４：１−ベンジル−３−（５’−メトキシメチル−２’−フリル）−５，６−メチレンジオキソインダゾール（化合物４）の合成＞
化合物１（０．２３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。その溶液にＮａＨ（０．８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０±２℃で加え、混合物を得、その温度で０．５時間反応させた。その反応混合物にヨウ化メチル（０．１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えさらに１時間攪拌し、氷水で急冷した。得られた混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、その抽出物を水で中性化し、洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−ベンゼン）で精製し、化合物４ ０．２４ｇを収率８０％で得た。以下にその同定データを示す。
【００５９】
【化１２】
【００６０】
＜実施例５：ｓＧＣの活性化＞
洗浄したウサギ血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．１９８８，５９：３０４に記載されている方法によって調製した。それらをｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液に懸濁し、超音波で破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをｓＧＣ源とした。その上清５０μｌを含むサンプルを二本用意し、それぞれにｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（１５０μＬ）を加えた。それぞれのサンプルが、ＧＴＰ（０．２ｍＭ、１×１０6ｃｐｍ［α−32Ｐ］ＧＴＰを含む）、ＭｇＣｌ2（５ｍＭ）、環状ＧＭＰ（２．５ｍＭ）、クレアチンリン酸（１５ｍＭ）およびクレアチンホスホキナーゼ（３０μｇ）を含むように調製した。そのうち一つに化合物３（２５μｇ／ｍＬ）をさらに加えた。加えなかったほうのサンプルを対照とした。これらを３７℃で１０分インキュベーションした後、ｓＧＣによるＧＴＰから環状ＧＭＰへの変換をＨＣｌ（２００μＬ、０．５Ｍ）で止めた。その反応溶液を１００℃で６分加熱し、アイスバスで冷却した。続いてイミダゾール（２００μＬ、１ｍＭ）をそれぞれの溶液に加え、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９７１，４１：３７２に記載の方法によって、中性アルミナでＧＴＰおよび環状ＧＭＰを分離した。放射活性（［32Ｐ］環状ＧＭＰ）を液体シンチレーション計数器で測定し、ＧＴＰ量を定量した。測定値はｐｍｏｌ環状ＧＭＰ／ｍｉｎ／ｍｇタンパク質として表した。その結果を表１に示す。
【００６１】
【表１】
【００６２】
この結果から明らかなように、化合物３はｓＧＣを活性化することがわかった。
【００６３】
＜実施例６：ＰＤＥの抑制＞
洗浄されたヒト血小板を、Ｔｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８９，９９０：３１５−３２０に記載されている方法によって調製した。次にｐＨ７．４の５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ緩衝液（５ｍＭＭｇＣｌ2を含む）に懸濁し、血小板を４℃で超音波により破砕した。その破砕液を３９，０００×ｇ、４℃で２０分、遠心分離し、上清を得、これをＰＤＥ５溶液とした。ＰＤＥ５とは、ＰＤＥの７種類見出されているサブタイプのなかの一つである。上清を分取してトリス−ＨＣｌ緩衝液に加え、ＰＤＥ５溶液サンプルを二本調製した。それぞれに化合物３および対照としてＩＢＭＸ（３−イソブチル−１−メチルキサンチン）を１０μＭになるように加えた。両方の溶液を３７℃で５分インキュベーションした後、１０μＭ 環状ＧＭＰ（０．１μＣｉ［3Ｈ］環状ＧＭＰを含む）を加えた。さらに３７℃で３０分インキュベーションして環状ＧＭＰをＰＤＥによって５’−ＧＭＰに変換した後、両方の溶液を１００℃で１分加熱し、室温まで冷却した。その溶液にＯｐｈｉｏｐｈａｇｕｓ ｈａｎｎａｈヘビの毒液（０．１ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ）を加え、２５℃で３０分インキュベーションして５’−ＧＭＰを電荷を帯びないグアノシンに転換した。イオン交換樹脂スラリー（０．１ｍＬ；Ｄｏｗｅｘ−１、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯより購入）を両方の溶液に加え、残留した環状ＧＭＰを結合させて除去した。環状ＧＭＰを含まない両方の溶液を遠心分離し、上清を分取し（０．５ｍＬ）、これを用いて液体シンチレーション計数器で電荷を帯びないグアノシンを定量した。測定値はＩＣ50（ＰＤＥ５の５０％阻害）により濃度（μＭ）として表した。
【００６４】
【表２】
【００６５】
すなわち、化合物３はＰＤＥ５の活性を顕著に抑制していることがわかった。また本発明の化合物は、ＰＤＥ５以外のサブタイプに属するホスホジエステラーゼについても同様の活性を有することが推測される。
【００６６】
以上より、化合物３はｓＧＣの活性化に有効であり、かつＰＤＥの潜在的抑制剤であることがわかった。
【００６７】
＜実施例７：血小板凝集の抑制＞
ウサギの耳辺縁の静脈から採取された血液に、最終濃度が６ｍＭになるようにＥＤＴＡを加えた。そのＥＤＴＡを含む血液を９０×ｇ、室温で１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む血漿である上清を得た。その上清をさらに５００×ｇ、１０分、遠心分離し、血小板を多量に含む沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡ（２ｍＭ）および血清アルブミン（３．５ｍｇ／ｍＬ）を含む溶液で洗浄し、再び５００×ｇ、１０分、遠心分離し、沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡを含まないＴｙｒｏｄｅ’ｓ溶液［ＮａＣｌ（１３６．８ｍＭ）、ＫＣｌ（２．８ｍＭ）、ＮａＨＣＯ3（１１．９ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．１ｍＭ）、ＮａＨ2ＰＯ4（０．３３ｍＭ）、ＣａＣｌ2（１．０ｍＭ）およびグルコース（１１．２ｍＭ）の組成である］で洗浄し、同じ条件で再び遠心分離し、沈殿を得た。その沈殿をＥＤＴＡを含まない前記Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ溶液で洗浄した。血小板の数をコールターカウンター（Ｍｏｄｅｌ ＺＭ）で数え、４．５×１０8個／ｍＬの血小板懸濁液を調製した。血小板懸濁液を等量を含むサンプルを計２０本用意した。
【００６８】
化合物１〜４およびアスピリン（対照）をそれぞれサンプルに加え、攪拌しながら（９００ｒｐｍ）３７℃で３分インキュベーションした。攪拌して１分が経過した後、トロンビン（０．１Ｕ／ｍＬ）、コラーゲン（１０μｇ／ｍＬ）、アラキドン酸（ＡＡ）（１００μＭ）および血小板凝集因子（ＰＡＦ）（２ｎｇ／ｍＬ）の４種の凝集誘導物質を、化合物１〜４およびアスピリンを含む血小板懸濁液サンプルにそれぞれ加え、血小板を凝集させた。
【００６９】
各懸濁液における血小板凝集を、Ｂｏｒｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６３，１６８：１７８−１９５に記載の混濁度測定方法によって、２チャンネルの光学的血小板凝集計（Ｍｏｄｅｌ １０２０、Ｐａｙｔｏｎ，Ｃａｎａｄａ）を用いて測定した。その血小板凝集の測定値は、それぞれに凝集誘導物質を加えてから５分間後にＴｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１９８７，９２４：３７５−３８２に記載の方法で測定した。以下にその結果を示す。
【００７０】
【表３】
【００７１】
その結果、化合物１〜４は、それぞれ異なる誘導物質によって誘導された血小板凝集に対して抑制効果を有していた。それらのなかでも、特に化合物３は、トロンビン、ＡＡおよびＰＡＦによって誘導された血小板凝集に対して最も有効であった。
【００７２】
【発明の効果】
本発明の新規縮合ピラゾール化合物は、血小板凝集に起因する循環器疾患の治療、かつ医薬組成物としても有用である。
Claims (4)
- 式（Ｉ）：
で示される縮合ピラゾール化合物。 -
- 請求項１に記載の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する循環器疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項２に記載の縮合ピラゾール化合物を含む、血小板凝集に起因する循環器疾患を治療するための医薬組成物。
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