KR100777552B1 - 융합 피라졸릴 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 융합 피라졸릴 화합물, 및 상기 화합물의 약학적 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 개시한다.
[화학식 1]
Figure 112001003166629-pat00001
상기 식에서,
Ar1, Ar2, 및 Ar3는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된, 페닐, 티에닐, 피롤릴, 또는 퓨릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 산소원자, 황원자, 또는 NH이며;
m은 1, 2, 또는 3이고; 및,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
피라졸릴 화합물, 혈소판 응집, sGC, PDEs, cGMP

Description

융합 피라졸릴 화합물{Fused pyrazolyl compounds}
세포내 2차 전달물질(intracellular messenger)인 cGMP는 다양한 세포 활동을 조절하는데 있어 중요한 역할을 한다. 그것은 가용성 구아닐레이트 싸이클라아제(soluble guanylate cyclase, "sGC")에 의해 GTP로부터 전환되며, 포스포다이에스테라아제(phosphodiesterases, "PDEs")에 의해 분해된다. 따라서, cGMP 수준의 상승은 sGC의 활성을 증가시키거나 또는 PDEs의 활성을 감소시킴으로써 달성될 수 있다.
혈소판 응집은 다양한 심혈관 질환, 예를 들면 동맥경화, 심근경색, 불안정한 협심증, 혈전증, 및 고혈압증 등의 발병에 기여한다. cGMP의 낮은 세포내 수준은 증가된 혈소판 응집을 초래하기 때문에, 혈소판 내의 cGMP 수준의 증가는 이러한 질병들의 치료 방법을 제공한다. 세포내 cGMP 수준은 또한 다른 생리적 기능, 예를 들면 음경의 발기에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.
sGC를 활성화시키거나 또는 PDEs를 저해함으로써 세포내 cGMP 수준을 증가시키는 화합물들은 낮은 세포내 cGMP 수준과 연관된 질환에 대한 임상 효과를 가지고 있다. 특정 피라졸릴 화합물들은 sGC를 활성화시키는 것으로 밝혀졌으며, 잠재적인 심혈관계 약물이다.
본 발명의 한 측면은 하기 화학식 1의 신규한 융합 피라졸릴 화합물에 관한 것이다.
Figure 112001003166629-pat00002
상기 식에서,
Ar1, Ar2, 및 Ar3는 각각 독립적으로, 할로, 알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된, 페닐, 티에닐, 피롤릴, 또는 퓨릴이고;
X 및 Y는 각각 독립적으로 산소원자, 황원자, 또는 NH이며;
m은 1, 2, 또는 3이고; 및,
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
용어 "알킬(alkyl)", 접두사 "알크(alk)"(알콕시알킬(alkoxyalkyl)에서와 같 이), 또는 접미사 "-알킬(-alkyl)"(히드록시알킬(hydroxyalkyl)에서와 같이)은 C1-6을 이른다.
상기 화학식 1을 참조하여, 본 발명의 화합물들의 한 아집단은 X는 산소원자이고, Y는 산소원자이며, 및 m은 1이라는 것으로 특징지어 진다. 이들 화합물에 있어서, Ar2는 바람직하게는 페닐 또는 퓨릴이거나, 또는 Ar3는 티에닐 또는 페닐이다. 본 발명의 화합물들의 다른 아집단은 Ar2가 페닐 또는 퓨릴이라는 것으로 특징지어 진다. 이들 화합물에 있어서, Ar1은 페닐이거나, 또는 Ar3는 티에닐 또는 페닐이다. 본 발명의 화합물들의 또다른 아집단은 Ar3가 티에닐 또는 페닐이라는 것으로 특징지어 진다. 이들 화합물에 있어서, Ar1은 페닐이고 Ar2는 퓨릴이거나; 또는 Ar2는 페닐이다.
본 발명의 네 가지 예시적인 화합물들은 1-벤질-3-(5'-메톡시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸, 1-벤질-3-(5'-히드록시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸, 1-벤질-3-(5'-메톡시메틸-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸, 및 1-벤질-3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸이다. 1-벤질-3-(5'-히드록시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸의 구조가 하기에 도시 되어 있으며, 아릴 고리 내의 원자들에는 번호가 매겨져 있다.
Figure 112001003166629-pat00003
상술한 융합 피라졸릴 화합물들은, 만일 적용 가능하다면, 그들의 염을 포함한다. 그러한 염은, 예를 들면, 아미노와 같은 양전하를 띠는 치환체와 음이온 간에 형성될 수 있다. 적절한 음이온은 염화 이온, 브롬화 이온, 요오드화 이온, 설페이트, 나이트레이트, 포스페이트, 또는 아세테이트를 포함하나, 그에 한정되는 것은 아니다. 이와 마찬가지로, 음전하를 띤 치환체(예를 들면, 카르복실레이트)는 양이온과 염을 형성할 수 있다. 적절한 양이온은 나트륨 이온, 칼륨 이온, 마그네슘 이온, 칼슘 이온, 및 테트라메틸암모늄 이온과 같은 암모늄 양이온을 포함하나, 그에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 염의 두 가지 예는 1-벤질-3-(5'-아미노메틸-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸의 히드로클로라이드 염과 1-벤질-3-(5'-카르복실-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸의 나트륨 염이다.
본 발명의 화합물들은 sGC를 활성화시키거나 또는 PDEs를 저해할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 측면은 유효량의 화학식 1의 화합물 및 약학적으로 허용된 담체를 포함하는, sGC의 낮은 활성, PDE의 높은 활성, 또는 혈소판 응집과 연관된 질병의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 몇 가지 실시양태에 대한 상세한 설명이 하기에 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점이 하기의 기술 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 융합 피라졸릴 화합물은 다음의 방법에 의해 합성될 수 있다. 알킬렌다이옥소아릴아실 클로라이드를 아릴 화합물과 반응시켜 알킬렌다이옥소아릴 아릴 케톤을 생성한다. 그런 다음, 상기 케톤을 히드라진과 반응시켜 히드라존을 생성하며, 상기 히드라존은 이어서 제 1 촉매 Pb(OAc)4의 존재하에 중간물질로 전환된다. 정제하지 않고, 상기 중간물질은 제 2 촉매 BF3·Et2O의 존재하에 융합 피라졸릴 화합물로 전환된다. 추가의 변형에 의해 원하는 작용기, 예를 들면 히드록시 카르보닐 또는 히드록시알킬이 이와 같이 얻은 융합 피라졸릴 화합물 내로 도입될 수 있다.
본 발명의 네 가지 융합 피라졸릴 화합물 1, 2, 3 및 4의 합성을 묘사한 도식을 하기 반응식 1에 도시한다.
Figure 112001003166629-pat00004
화합물 1, 2, 3 및 4의 합성에 대한 상세한 설명은 각각 실시예 1, 2, 3 및 4에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물은 sGC를 활성화시키거나 또는 PDEs를 저해함으로써 cGMP의 세포내 수준을 증가시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 적어도 하나의 화학식 1의 융합 피라졸릴 화합물(또는 그의 염)의 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 낮은 세포내 cGMP 수준과 연관된 질병들, 예들 들면 발기부전 또는 혈소판 응집-관련 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. "유효량(effective dose)"이란 처리된 대상에 치료 효과를 부여하기 위해 요구되는 화합물의 양을 의미한다. 동물과 사람에 대한 투여량의 상관관계(체표면적 m2 당 mg에 기준하여)는 Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 1966, 50, 219에 기술되어 있다. 체표면적은 환자의 신장 및 체중으로부터 대략적으로 산정될 수 있다. 예를 들면, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardley, N.Y., 1970, 537을 참조할 것. 유효량은 또한 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 인식되듯이, 투여 경로, 부형제(賦形劑) 용법, 및 다른 항-혈소판 응집 제제의 사용을 포함하는 다른 치료 요법과의 동시 사용의 가능성에 따라 변한다. 상기 담체의 예에는 콜로이달 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 소디움 라우릴 설페이트, 및 D&C Yellow #10가 포함된다.
상기 약학적 조성물은 비경구 경로로, 예를 들면 국소적으로, 피하로, 복강내로, 근육내로, 및 정맥내로 투여될 수 있다. 비경구 투여 형태의 예에는 등장 생리식염수, 5% 글루코오스, 또는 기타 다른 공지의 약학적으로 허용가능한 담체 내의 활성 화합물의 수용액이 포함된다. 싸이클로덱스트린과 같은 가용제, 또는 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 다른 가용제 또한 상기 약학적 조성물 내에 포함될 수 있다.
본 발명의 융합 피라졸릴 화합물은 공지의 방법을 사용하여 다른 투여 경로(예를 들면, 경구로, 점막으로, 또는 경피로)를 위한 투여 형태로 조제될 수 있다. 상기 약학적 조성물은 예를 들면, 캡슐, 겔 실(gel seal), 또는 정제 내에 경구 투여용 형태로 조제될 수 있다. 캡슐은 젤라틴 또는 셀룰로오스 유도체와 같은 공지 의 약학적으로 허용가능한 임의의 물질을 포함할 수 있다. 정제는 공지의 방법에 따라 활성 화합물, 고형 담체, 및 윤활제의 혼합물을 압축함으로써 조제될 수 있다. 고형 담체의 예에는 전분 및 당 벤토나이트(sugar bentonite)가 포함된다. 상기 화합물은 또한, 예를 들면 결합제로서의 락토오스 또는 만니톨, 공지의 충진제, 및 정제화 제제를 포함하는, 하드 쉘 정제(hard shell tablet), 또는 캡슐의 형태로 투여될 수 있다.
상술한 용도의 약제의 제조를 위한 화학식 1의 융합 피라졸릴 화합물의 용도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
본 발명의 화합물들은 하기의 검정법중 하나 또는 그 이상을 사용함으로써 상술한 질병들을 치료하는데 있어서의 그들의 효능에 대하여 예비 스크리닝될 수 있다:
sGC의 활성화에 있어서의 화합물의 효능은 다음의 검정법에 의해 시험관내(in vitro)에서 평가될 수 있다. 세척된 혈소판을 완충액에 현탁하고 초음파처리로 파쇄한다. 이어서, 그 용해질(lysate)을 원심분리하여 sGC원으로 사용될 상등액을 수득한다. 상기 상등액의 분취량(aliquot) 및 테스트할 화합물을 sGC의 기질인 GTP가 함유된 완충액에 첨가한다. sGC의 활성은 Cerzer et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1983, 226:180에 기술된 방법에 의해 결정될 수 있다.
PDEs의 저해에 있어서의 화합물의 효능은 다음의 검정법에 의해 시험관내(in vitro)에서 평가될 수 있다. 세척된 혈소판을 Tris-HCl 완충액에 현탁하고 초음파처리로 파쇄한다. 이어서, 그 용해질(lysate)을 원심분리하여 PDEs가 함유된 상등 액을 수득한다. 상기 상등액의 분취량을 취하여 PDE-함유 용액을 만든다. 테스트할 화합물 및 cGMP(PDE의 기질)를 상기 용액에 첨가한다. 이어서, 5'-GMP(PDEs에의해 cGMP로부터 전환된) 내의 포스페이트를 제거하여 전하를 띠지 않은 구아노신을 생성하기 위해서, 오피오파구스 한나(Ophiophagus hannah) 뱀독을 첨가한다. 음이온-교환 수지를 사용하여 잔여 cGMP를 제거한다. 상기 cGMP가 제거된 용액을 원심분리한 후, 상등액의 분취량을 취하여 LSC(liquid scintillation counter)로 전하를 띠지 않은 구아노신을 정량한다. PDEs의 활성은 전하를 띠지 않은 구아노신의 양에 근거하여 평가된다.
시험관내(in vitro) 검정법이, 낮은 세포내 cGMP 수준에 기인하는 혈소판 응집을 저해하는데 있어서의 본 발명의 융합 피라졸릴 화합물의 효능을 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물을 혈소판 응집 인자를 함유하는 혈소판 현탁액 내에서 인큐베이션한 후, 응집 정도를 dual-channel lumiaggregometer로 탁도로서 측정하여 Teng et al., Biochem. Biophys Acta. 1987, 924:375-382에 기술된 방법에 따라 퍼센트 값으로 환산한다.
생체내(in vivo) 스크리닝은 당업계에서 공지된 하기의 방법에 따라 수행될 수 있다.
추가의 노력없이, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자는 본원의 설명에 근거하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 믿어진다. 본원에 인용된 모든 간행물들은 전문이 참조문헌으로서 본원에 삽입된다. 따라서, 본 발명의 다양한 화합물들의 합성 및 생물학적 테스트를 기술하는 하기의 특정 실시예들은 단지 설명 을 위한 것일 뿐 개시된 나머지를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는 것으로 파악되어야 한다.
실시예 1:
1-벤질-3-(5'-메톡시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸
(화합물 1 )의 합성
먼저 5-메톡시카르보닐-2-퓨릴-3',4'-메틸렌다이옥소페닐 케톤을 다음과 같이 합성하였다: 무수 염화철(0.42g, 2.6mmol) 및 3,4-메틸렌다이옥소벤조일 클로라이드(52.4g, 0.3mmol)를 CCl4(40ml) 내에 용해시켰다. 이어서, 메틸-2-퓨로에이트(25.2g, 0.20mmol)를 상기 용액내에 10분에 걸쳐 적가하였다. 상기 용액을 36시간 동안 환류하에 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 물(120ml)을 상기 용액에 첨가하여 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 두 층(즉, 물층과 CCl4층)으로 분리될 때까지 방치하였다. 침강물을 회수하여 클로로포름에 용해시켰다. 상기 물층(꼭대기의)을 클로로포름으로 추출하였다. 상기 추출물을 상기 침강물 용액과 취합하여, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 상기 여과물의 용매를 감압하에서 제거하여 잔류물(residue)을 생성하였다. 상기 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정하여, 5-메톡시카르보닐-2-퓨릴-3',4'-메틸렌다이옥소페닐 케톤 57.1g을 56.0%의 수율로 수득하였다.
mp: 81~82℃
MS(%), m/z: 274(M+)
IR(KBr)γmax: 1716, 1635cm-1 (C=O)
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.95(3H, s, -OCH3); 6.08(3H, s, -OCH2O-); 7.00(2H, d, J=10.2Hz, H-5); 7.27(2H, S, H-3',4'); 7.56(1H, d, J=1.7Hz, C2-H); 및 (2H, dd, J=10.2, 1.7Hz, H-6)
원소분석 C, H(%): 계산값: 61.32, 3.68; 측정값: 61.32, 3.70
이와 같이 수득한 5-메톡시카르보닐-2-퓨릴-3',4'-메틸렌다이옥소페닐 케톤 6.6g(0.024mol)을 우선 메탄올(60ml)에 용해시켰다. 벤질히드라진(9.0g, 0.070mol) 및 아세트산(0.5ml)을 상기 케톤 용액에 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 반응이 완료될 때까지 환류하에 가열하였다. 상기 용액을 상온으로 냉각시킨 후, 진공하에 용매를 제거하여 잔류물을 생성하였다. 상기 잔류물을 클로로포름으로 추출하였다. 상기 추출물을 희석된 HCl 용액 및 물로 순차적으로 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 이어서, 상기 건조된 용액을 여과하고, 여과물의 용매를 제거하여 5-메톡시카르보닐퓨릴 메틸렌다이옥소페닐 케톤 벤질히드라존을 수득하였다.
이와 같이 수득한 상기 벤질히드라존을 우선 디클로로메탄(100ml)에 용해시켰다. 이와 같이 수득한 용액을 Pb(OAc)4(28.2g, 0.06mol) 디클로로메탄 용액(400ml)에 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 30±2℃에서 30분 동안 가열한 후, BF3·Et2O(BF3 47% 함유, 122ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 30분 동안 가열한 다음, 얼음물(1000ml)에 부어 반응을 종료하였다. 유기 층을 분리하여, 물 및 10% 탄산 나트륨 용액으로 순차적으로 세척하고, 물 세척에 의해 중화시키고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축하여 유성 조 생성물(oily crude product)을 수득하였다. 이어서, 에탄올을 상기 조 생성물에 가한 다음, 상기 혼합물을 밤새 냉장고에서 방치하여 침강물이 생성되게 하였다. 상기 침강물을 회수하여 에탄올로부터 재결정하여, 화합물 1 5.7g을 63.8%의 수율로 수득하였다.
mp: 190~192℃
MS(%), m/z: 376(M+)
IR(KBr)γmax: 1724cm-1 (C=O)
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.93(3H, s, -OCH3); 5.51(2H, s, =NCH2-); 5.98(2H, s, -OCH2O-); 6.62(1H, s, H-7); 6.91(1H, d, J=3.8Hz, H-3'); 7.18-7.32(6H, m, H-4', 페닐); 및 7.52(1H, s, H-4)
원소분석 C, H, N(%): 계산값: 67.02, 4.29, 7.44; 측정값: 67.12, 4.31, 7.47
실시예 2:
1-벤질-3-(5'-히드록시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸
(화합물 2 )의 합성
화합물 1(120mg, 0.32mmol)을 메탄올(8ml)과 수산화 나트륨 용액(물 3ml 중에 75mg)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 환류하에 가열하였다. 냉각 후에, 용매를 제거하여 잔류물을 수득하였다. 상기 잔류물을 물(1.5ml)에 용해시키고, 희석된 HCl 용액으로 산성화하여 침강물을 수득하였다. 상기 침강물을 회수한 다음, 아세톤으로부터 재결정하여, 화합물 2 87.5mg을 75.5%의 수율로 수득하였다.
mp: 291~292℃
MS(%), m/z: 362(M+)
IR(KBr)γmax: 3479cm-1 (-OH), 1720cm-1 (C=O)
1H-NMR(DMSO-d6)δ: 5.62(2H, s, =NCH2-); 6.11(2H, s, -OCH2O-); 7.09(1H, d, J=3.6Hz, H-3'); 7.20-7.36(7H, m, H-7, 4', 페닐); 및 7.43(1H, s, H-4)
원소분석 C, H, N(%): 계산값: 66.30, 3.89, 7.73; 측정값: 66.35, 3.92, 7.78
실시예 3:
1-벤질-3-(5'-히드록시메틸-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸
(화합물 3 )의 합성
무수 염화칼슘(88.8mg, 0.8mmol)을 수소화붕소나트륨(60mg, 1.6mmol)과 함께 무수 THF(20ml) 내에서 4시간 동안 교반하여, 수소화붕소칼슘 용액을 제조하였다. 이어서, 101mg의 화합물 1(0.27mmol)을 함유하는 THF 용액 30ml을 30±2℃에서 상기 수소화붕소칼슘 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 환류하에서 6시간 동안 가열하고 냉각한 다음, 얼음으로 동결(quenching)시켰다. 그런 다음, 용매를 제거하여 고형 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 50ml에 용해시켰다. 상기 디클로로메탄 용액에 석유 에테르를 첨가하여 침강물을 수득하였다. 상기 침강물을 회수한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔-벤젠)로 정제하여, 화합물 3 84.5mg을 90%의 수율로 수득하였다.
mp: 122~123℃
MS(%), m/z: 348(M+)
IR(KBr)γmax: 3387cm-1 (-OH)
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.05(1H, br, -OH); 4.71(2H, s, -CH2O); 5.53(2H, s, =NCH2-); 5.99(2H, s, -OCH2O-); 6.43(1H, d, J=3.3Hz, H-4'); 6.61(1H, s, H-7); 6.76(1H, d, J=3.3Hz, H-3'); 및 7.20-7.31(6H, m, H-4, 페닐)
원소분석 C, H, N(%): 계산값: 68.96, 4.63, 8.04; 측정값: 68.92, 4.61, 8.01
실시예 4:
1-벤질-3-(5'-메톡시메틸-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸
(화합물 4 )의 합성
화합물 1 0.23g(0.66mmol)을 THF 5ml에 용해시켰다. 0±2℃에서 상기 용액에 NaH 0.8g(3.3mmol)을 첨가하여 혼합물을 얻은 다음, 상기 혼합물을 동일 온도에서 0.5시간 동안 반응시켰다. 이어서, 요오드화 메틸 0.1g(0.66mmol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 얼음물로 동결(quenching)시켰다. 이와 같이 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하여, 그 추출물을 물로 중화시키고, 세척한 다음, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에서 건조하여 잔류물을 수득한 후 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔-벤젠)로 정제하여, 화합물 4 0.24g을 80%의 수율로 수득하였다.
mp: 99~101℃
MS(%), m/z: 362(M+)
IR(KBr)γmax: 1635cm-1 (C=-O)
1H-NMR(CDCl3)δ: 3.42(3H, S, -OCH3); 4.52(2H, s, -CH2O); 5.52(2H, s, =NCH2-); 5.98(2H, s, -OCH2O-); 6.48(1H, d, J=3.3Hz, H-4'); 6.61(1H, s, H-7); 6.79(1H, d, J=3.3Hz, H-3'); 7.15-7.30(5H, m, H-4, 페닐); 및 7.38(1H, S, H-4)
원소분석 C, H, N(%): 계산값: 68.60, 5.01, 7.73; 측정값: 69.58, 5.03, 7.71
실시예 5:
sGC의 활성화
Teng et al., Thromb. Haemost. 1988, 59:304에 기술된 방법에 따라, 세척된 토끼 혈소판을 제조하였다. 상기 혈소판을 50mM pH 7.4 Tris-HCl 완충액에 현탁한 다음, 초음파 처리로 파쇄하였다. 이와 같이 수득한 용해질을 4℃에서 20분 동안 39,000×g로 원심분리하여, 그 상등액을 sGC원으로 사용하였다. 상기 상등액의 50㎕ 분취량 두 개를 각각, GTP(0.2mM, 1×106cpm [α-32P]GTP 함유), MgCl2(5mM), cGMP(2.5mM), 크레아틴 포스페이트(15mM) 및 크레아틴 포스포키나아제(30㎍)를 포함하는 pH 7.4 Tris-HCl(50mM) 완충액 150㎕ 두 개에 첨가하였다. 상기 두 개의 용액중 하나는 또한 화합물 3 100μM를 포함한다. 30℃에서 10분 동안 인큐베이션한 다음, sGC에 의한 GTP에서 cGMP로의 전환을 HCl(200㎕, 0.5N)로 종료하였다. 이어서, 상기 반응 용액을 100℃에서 6분 동안 가열한 후, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 각 혼합물에 이미다졸(200㎕, 1mM)을 첨가한 다음, GTP 및 cGMP를 White et al., Anal. Biochem. 1971, 41:372에 기술된 바와 같이 중성 알루미나(neutral alumina) 상에서 분리하였다. 방사능([32P]cGTP)을 LSC(liquid scintillation counter)로 측정하여 GTP 양을 결정하였다. 그 결과, 화합물 3은 sGC의 효과적인 활성화제인 것으로 확인되었다.
실시예 6:
PDE의 저해
Teng et al., Biochem. Biophys. Acta. 1989, 990:315-320에 기술된 방법에 따라, 세척된 사람 혈소판을 제조하였다. 상기 혈소판을 50mM pH 7.4 Tris-HCl 완충액(5mM MgCl2 함유)에 현탁한 다음, 4℃에서 초음파 처리로 파쇄하였다. 이와 같이 수득한 용해질을 4℃에서 20분 동안 39,000×g로 원심분리하여, PDEs를 함유하는 상등액을 수득하였다. 상기 상등액의 분취량을 취하여, 두 개의 PDE 용액(Tris-HCl 완충액 내에)을 제조하였다. 상기 두 개의 PDE 용액 중 하나는 10μM의 화합물 3을 포함한다. 두 용액을 모두 우선 37℃에서 5분 동안 인큐베이션한 다음, 10μM cGMP(0.1μCi [3H]cGMP 함유)를 첨가하였다. 37℃에서 30분 동안 더 인큐베이션하여 PDEs에 의해 cGMP를 5'-GMP로 전환시킨 후, 두 용액을 100℃에서 1분 동안 가열한 다음 상온으로 냉각하였다. 이어서, 오피오파구스 한나(Ophiophagus hannah) 뱀독(0.1ml, 1mg/ml)을 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 인큐베이션하여 5'-GMP를 전하를 띠지 않은 구아노신으로 전환시켰다. 이온-교환 수지 슬러리(1.0ml; Dowex-1, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO)를 각 용액에 첨가하여, 잔여 cGMP를 결합시켜 제거하였다. 이와 같이 수득한 cGMP가 제거된 용액 각각을 원심분리하고, 그 상등액의 분취량(0.5ml)을 취하여, LSC(liquid scintillation counter)로 전하를 띠지 않은 구아노신을 정량하였다. 그 결과, 화 합물 3은 PDEs의 강력한 저해제인 것으로 확인되었다.
실시예 7:
혈소판 응집의 저해
토끼의 귀 말초혈관으로부터 채취한 혈액에 EDTA를 최종 농도가 6mM가 되도록 첨가하였다. 이어서, 상기 EDTA-함유 혈액을 10분 동안 상온에서 90×g로 원심분리하였다. 혈소판-풍부 혈장인 상등액을 500×g에서 10분 동안 더 원심분리하였다. 이와 같이 수득한 혈소판 침강물을 EDTA(2mM)와 혈청 알부민(3.5mg/ml)을 함유하는 용액으로 세척한 후, 500×g에서 10분 동안 원심분리하였다. 상기 침강물을 하기의 조성을 가지는 EDTA가 없는 Tyrode's 용액으로 세척하였다: NaCl(136.8), KCl(2.8), NaHCO3(11.9), MgCl2(1.1), NaH2PO4(0.33), CaCl2(1.0), 및 글루코오스(11.2). 동일한 조건하에서 원심분리한 다음, 혈소판 침강물을 상술한 EDTA가 없는 Tyrode's 용액내에 현탁하였다. Coulter Counter(모델 ZM)으로 혈소판의 수를 세어 4.5×108 혈소판/ml로 조정하였다.
테스트할 화합물을 4개의 혈소판 현탁액에 첨가하고, 교반 조건(900rpm) 하에 37℃에서 3분 동안 인큐베이션하였다. 교반 1분 후에, 네 가지 응집 유도제, 즉 트롬빈, 콜라겐, 아라키돈산(AA), 및 혈소판 응집인자(PAF)를 각각 상기 4개의 현탁액에 첨가하여, 혈소판이 응집되도록 하였다. 각 현탁액 내에서의 혈소판 응집을 Born et al., J. Physiol. 1963, 168:178-195에 개시된 탁도측정 방법(turbidimetric method)에 따라 dual-channel lumiaggregometer(모델 1020, Payton, Canada)를 사용하여 측정하였다. 각 응집 유도제 첨가 5분 후에 측정된 혈소판 응집 퍼센트 값을 Teng et al., Biochem. Biophys Acta. 1987, 924:375-382에 기술된 방법에 따라 계산하였다.
화합물 1, 2, 3 및 4가 테스트 되었으며, 그들은 모두 상이한 유도제에 의하여 유도된 혈소판 응집에 대하여 저해 효과를 보였다. 그들 중에서, 화합물 3은 트롬빈, AA, 콜라겐, 및 PAF에 의해 유도된 혈소판 응집을 저해하는데 있어 가장 효과적이었다.
기타 실시양태
본 발명의 다수의 실시양태를 기술하였다. 그럼에도 불구하고, 다양한 변형이 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들면, 1-벤질-3-(5'-메톡시카르보닐-2'-퓨릴)-5,6-메틸렌다이옥소인다졸 내의 알킬렌다이옥소기는 하나 또는 두 개의 저급 알킬렌기(즉, C1-2)를 통하여 융합된 페닐기에 부착될 수 있다. 따라서, 다른 실시양태 또한 하기의 청구항의 범위 내에 있다.
이상에서 상세히 설명한 바와 같이, 본 발명의 융합 피라졸릴 화합물은 sGC를 활성화시키거나 또는 PDEs를 저해함으로써 세포내 cGMP 수준을 증가시킬 수 있 으므로, sGC의 낮은 활성, PDEs의 높은 활성, 또는 혈소판 응집과 연관된 질병의 치료에 유용하다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 융합 피라졸릴 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112007010254957-pat00005
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, 및 Ar3는 각각 독립적으로, 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 또는 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 산소원자, 황원자, 또는 NH이며;
    m은 1, 2, 또는 3이고; 및,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
  2. 제 1항에 있어서,
    X는 산소원자이고, Y는 산소원자이며, 및 m은 1인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된, 페닐 또는 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  4. 제 3항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  5. 제 3항에 있어서,
    Ar3는 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  6. 제 5항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  7. 제 5항에 있어서,
    Ar3는 티에닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  8. 제 7항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  9. 제 5항에 있어서,
    Ar3는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  10. 제 9항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  11. 제 2항에 있어서,
    Ar3는 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  12. 제 11항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  13. 제 11항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  14. 제 13항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  15. 제 11항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  16. 제 15항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  17. 제 1항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐 또는 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  18. 제 17항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  19. 제 17항에 있어서,
    Ar3는 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  20. 제 19항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  21. 제 19항에 있어서,
    Ar3는 티에닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  22. 제 21항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  23. 제 19항에 있어서,
    Ar3는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  25. 제 1항에 있어서,
    Ar3는 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  26. 제 25항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  27. 제 25항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  28. 제 27항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  29. 제 25항에 있어서,
    Ar2는 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  30. 제 29항에 있어서,
    Ar1은 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  31. 제 1항에 있어서,
    Ar1은 페닐이고;
    Ar2는 퓨릴로서, 2-C에서 피라졸릴 고리에 연결되어 있고, 5-C에서 메톡시메틸, 히드록시메틸, 메톡시카르보닐, 또는 히드록시카르보닐로 치환된 퓨릴이며;
    Ar3는 페닐로서, 1-C 및 2-C에서 상기 피라졸릴 고리에 융합되어 있고, 4-C 및 5-C 각각에서 X와 Y로 각각 치환된 페닐이고;
    X 및 Y는 각각 산소원자이며; 및,
    m 및 n은 각각 1인 것을 특징으로 하는 융합 피라졸릴 화합물.
  32. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물을 포함하며, 동맥경화, 심근경색, 불안정한 협심증, 혈전증 및 고혈압증의 치료를 위한 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112007073268120-pat00006
    상기 식에서,
    Ar1, Ar2, 및 Ar3는 각각 독립적으로, 할로, C1-6알킬, 카르복실, 알콕시카르보닐, 티오카르보닐, 아미노카르보닐, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 또는 티오알킬로 선택적으로 치환된 페닐, 티에닐, 피롤릴, 또는 퓨릴이고, '~알킬' 및 '알콕시~'는 C1-6 이며;
    X 및 Y는 각각 독립적으로 산소원자, 황원자, 또는 NH이며;
    m은 1, 2, 또는 3이고; 및,
    n은 0, 1, 2, 3, 또는 4임.
  33. 제 32항에 있어서,
    X는 산소원자이고, Y는 산소원자이며, 및 m은 1인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제 33항에 있어서,
    Ar2는 페닐 또는 퓨릴인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 제 33항에 있어서,
    Ar3는 티에닐 또는 페닐인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  36. 제 33항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 2, 3, 4, 또는 5의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    Figure 112001003166629-pat00007
    Figure 112001003166629-pat00008
    Figure 112001003166629-pat00009
    Figure 112001003166629-pat00010
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