JPS63130531A - トロンボキサンａ↓２又は関連プロスタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予防用の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規の治療剤及び更に特別忙、トロンボキサン
Ａ２　（以下ゝＴＸＡ２　’として示す）のに 作用の１槍又はそれ以上／拮抗する新規の（２−アルコ
キシアルキル−又は２−了り−ルオキシアルキルー４−
フェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）アルケノイ
ツク酸（−ａｌｋ８ｎｏｉｃａｃｉｄ　）又は類縁テト
ラゾール誘導体を、ＴＸＡ２の合成を阻害する化合物（
以下ＴＸＡ２シンセターゼ阻害剤として示す）と一緒に
含有する新規の裂楽学的組成物に関する。このような組
成物は医薬として有用である。

アラキｒン酸中間代謝物トロンボキサンＡ２は強力な血
管収縮因子及び血小板の有力な凝集因子（ａｇｇｒｅｇ
ａｔｏｒ　）であることは知られている。ＴＸＡ２はま
た気管支及び気管平滑筋の有力な収縮物質でもある。Ｔ
ＸＡ　２は釉々の疾病及び医学的状態、例えば虚血性心
臓疾患（例えば心筋梗塞症）、アンギナ、脳血管性疾患
（例えば一過性の脳貧血、片頭痛及び卒中）、末梢血管
疾患（例えばアテローム性動脈波化症、細管異常）、高
血圧症に、かつ脂質不平衡に因る凝血不良に関与すると
思われる。

ＴＸＡ２はその生理学的作用をトロンボキサン受容体を
通して及ぼし、その受容体においてアラキｒン酸から誘
導される種々の他のプロスタノイｒ収縮注物質、例えば
プロスタグラ／ジンＨ２、Ｆ１ａ及びプロスタグラ／ジ
ンＤ２は収縮作用を及ぼし得ると思われる。ＴＸＡ２の
作用（及びプロスタグラ／ジンＨ２、Ｆ１ａ及び／又は
Ｄ２の作用も同様Ｋ）が改善され得る２つの原則的な方
法がある。第１の方法は、トロンボキサン受容体を優先
的に占領するが、ＴＸＡ２（又はプロスタグランジンＨ
２、Ｆ１ａ及び／又はＤ２）の結合に続く収縮作用を未
だ生じない薬剤を投与することによる。このような薬剤
はＴＸＡ２拮抗剤特性を有すると言われる。第２の方法
は、ＴＸＡ２の生成に関与する１橿又はそれ以上の＃索
を阻害し、かつ特にトロンボキサンシンセターゼ（ＴＸ
Ａ２シンセターゼ）としソ知られた酵素を阻害する薬剤
を投与することである。このような薬剤はＴＸＡ　２シ
ンセターゼ阻害剤であると云われる。

従って、ＴＸＡ２の作用に拮抗しかつＴＸＡ２の生成を
阻害する活性成分を含有する組成物が、喘、し性及び炎
症性疾患を包含する前記のいかなる１項又はそれ以上の
疾病又はＴＸＡ２及び／又はプロスタグランジンＨ２、
Ｆ１ａ及び／又はＤ２が関与するいかなる他の医学的状
態の予防又は処置に治療的価値を有するのを期待される
。

従来の技術 欧州特許機構公開（Ｆｉｕｒｏｐｅａｎ　ｐａｔｅｎｔ
ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　５ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　
）第９４２３９号（−ａｌｋａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ　）
がＴＸＡ２拮抗剤特性を有することが公知である。

発明ｔ−達成する手段 本発明により、活性成分として （１）式Ｉ： 〔式中ＨＡは（１〜６０）アルキル基、（３〜８Ｃ）シ
クロアルキル基、（６〜８ｃ）シクロアルキル−（１〜
４ｃ）アルキル基、フェニル基又ハフェニルー（１〜４
ｃ）アルキル基であり、これらの後者の２つの基は、ハ
ロゲン原子、（１−４ｃ）アルキル基、（１〜４ｃ）ア
ルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、ニ
トロ基及びシアノ基から選択される１個又は２個の置換
基を有してよく、Ｒ２及びＲ３は独立して水素原子又は
（１〜４ｃ）アルキル基を表わすか又は一緒になって１
個又は２個の（１〜４ｃ）アルキル直換基を有していて
よい（６〜６Ｃ）ポリメチレン？形成し２、ｎは１又は
２であり、ｍは２．６又は４であり、ｐは［１，１又は
２でありかつ２はカルボキシ基又は１（Ｈ）−テトラ・
ｒ−ルー５−イル基でありかつジオキサン環の２．４及
び５位における基はシス−相対立体化学を有する〕の１
．６−シオキサンエーテル又は製果学的に認容性のその
塩及び（ｉ）　　トロンボキサンＡ２の＠成の阻害剤（
以下ＴＸＡ　２シンテタ一ゼ阻合剤として示す）ヲ表薬
学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と一緒に含有する製楽
学的組成物が得られる。

化学式中においては、特定の相対的な配置を示すが、こ
れは必らずしも絶対的な配置ではないことを牌さねはな
らない。

式Ｉの化合′＠は少なくとも６個の不介炭ｆｇ原子を含
有しかつラセミ形及び光学的活性形で存在しかつ分割さ
れ得る。ＴＸＡ２の１ａ又はそれ以上の作用を拮抗する
ことができる式Ｉの化合物の活性成分（１）はいかなる
ラセミ形、又は光学的活性形又はそれらの混合物であっ
ても良いことが解されねばならず、かつ個々の光学釣具
１体をいかに製造するか（例えば光学的活性の呂発物質
からの合成又はラセミ形の分割による）かつ後記の標準
試験を用いてＴＸＡ　２拮抗剤特性をいかに測定するか
は公知技術で周知である。

ｎについて有利なものは１であり、かつｍについては２
又は６である。

Ｒ１が（１〜６０）アルキル基である場合のＲ１につい
ての特別のものは、例えはメチル基、エチル基、プロピ
ル基又はブチル基であり、Ｒ”が（６〜８０）シクロア
ルキル基である場合には、例えばシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基
であり、Ｒ１が（６〜８０）シクロアルキル−（１〜４
Ｃ）アルキル基である場合には、例えはシクロフ０：２
ビルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシクロヘキ
シルメチル基であり、かつＢｌがフェニル−（１〜４ｃ
）アルキル基である場合には、例えばベンジル基又は２
−フェニルエチル基である。

Ｒ２又ハＲＪのどちらかが（１〜ａＣ）アルキル基であ
る場合のＲ２又はＨＪＶこついての特別なものは、例え
はメチル基又はエチル基である。

一般に、Ｒ２及びＲ３が両方ともアルキル基である場合
には、それらは合計して炭水原子６個までになることが
有利である。

Ｒ２及びＲ３が（６〜６０）ポリメチレン（例えばトリ
メチレン又はテトラメチレン）を形成する場合の任意の
（１〜４ｃ）アルキル直換基についての特別なものは例
えはメチル基である。

Ｒ１カフェニル基又ハフェニル−（１−４ｃ’）アルキ
ル基である場合に　Ｈｌの一部分として存在して良い任
意の置換基についての特別なものは、例えばハロゲン原
子については弗素原子、塩系原子又は臭素原子であり、
（１〜４ａ）アルキル基については、メチル基又はエチ
ル基でありかつ（１〜４ｃ）アルコキシ基については、
メトキシ基又はエトキシ基である。

活性成分（１）として特に重要である化合物の有利な群
は、弐■： 〔式中Ｒ５は（１〜４ｃ〕アルキル基（例えはメチル基
、エチル基又はプロピル＆）、（３〜８Ｃ）シクロアル
キル基（例えばシクロペンチル基又はシクロヘキシル基
）又はフェニル基テあり、後者はハロゲン原子（例えば
塩素原子又は臭素原子）、（１〜４ｃ）アルキル基（例
えばメチル基）、（１〜４ｃ）アルコキシ基（例えはメ
トキシ基）、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個
の置侠、！！Ｉ！ｉを任意に・胃し、ｑは２又は６であ
り、Ｒ６及びＲ７は独立して水素原子又はメチル基であ
り、かつ２はカルボキシ基又は１（Ｈ）−テトラ・戸ル
ー５−イル基である〕のその［２，４，５−シス〕−ジ
オキサン銹導体及び製薬学的に認容性のその塩よりなる
。

２についての有利なものは、例えばカルボキシ基である
。Ｒ５についての有利なものは例えばプロピル基又はフ
ェニル基である。ｑについての特に有利なものは２であ
る。式Ｉの詳細な化合物を添付実施例に記載する。しか
しながらそれらのうち、活性成分（１）として特に亜要
な６極の化合物は実施例６．７又は９に記載したカルボ
ン酸又は製薬学的に認容性のその塩である。

特別な式■の化合物の製薬学的に認容性の塩は、例えば
アルカリ金属及びアルカリ土類金篇塩、例えばリチウム
、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びアルミウム
塩、アルミニウム及びアンモニウム塩、及び有機アミン
及び生理学的に認容性の陽イオンを形成する４級塩基と
の塩、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、モルホリン
、ピロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチル
アンモニウムヒドロキシド及びペンジルトリメチルーア
ンモニウムヒＶロキシドとの塩である。

本発明による組成物中の活性成分（１１）として包含す
るための適当なＴＸＡ　２シンセターゼｌｎ４　Ｗ　Ｍ
’１は例えば矢の公知化合物又は製薬学「ｊに認容性の
その基を包含する： １）ダシキシペン（ｄａｚｏｘｉｂｓｎ　）　（デイッ
キンソン（Ｒ，Ｐ、　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ　）者、ジャ
ーナル・オプ・メディカル・ケミストリー（ｙ、　Ｍθ
ｄ。

Ｃｈｅｍ、　）　１９８５年、２８巻、１４２７〜１４
６２頁）； ２）フレグレレート（ｆｕｒａｇｒｅｌａｔｅ　）［ｔ
ｙ　６３５５７〕（ジョンノン（Ｒ，Ａ。

ＪＯｈｎθｏｎ）＠、ジャーナル・オプ・メディカル・
ケミストリー、１９８６年、２９巻、１４６１〜１４６
８）： ３）　　Ｕ　Ｋ　３８４８５　（デイツクンソン者、ジ
ャーナル・オプ・メディカル・ケミストリー、１９８６
卑、２９巻、３４２〜６４６頁）：４）　　ＣＧＳ　１
２９７０　（アンブラー（Ｊ、　Ａｍｂｌｅｒ）著、　
　Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９８５年
、８２巻、４９７〜５０４負）； ５）　　ＣＣ）８１３０８０　（ブラウン（Ｌ、　Ｂｒ
ｏｗｎｅ　）者、ジャーナル・オプーメディカル・ケミ
ストリー、　１９８５年、２８巻、　１６４〜１２０負
）；６）　　ｃａｓ　１４８５４　（欧州特許機構公開
（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｐａｔｅｎｔ　Ａｐｐｌｎ、、Ｐ
ｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　）第８０１５４号明細−Ｖ実施
例７）ニ ア）ＯＫＹＯ４６（イイズカ（Ｋ、工１ｚｕｋａ　）著
、ジャーナル・オプ・メディカル・ケミストリー、１９
８１年、２４巻、１１６９〜１１４８頁）；８）　　Ｏ
ＫＹ　１５８０　（ハヤシ（Ｍ、　Ｈａｙａｓｈｉ　）
　者、ジャーナル・オプーメディカル拳ケミストリー、
１９８１年、２４巻、１１４９〜１１５５負）；９）　
　０ＫＹ１５８１　（ハヤシ者、ジャーナル拳オプ・メ
ディカル［株］ケミストリー、１９８１年、２４巻、１
１Ａ９〜１１５５貝）： １０）ＣＶ４１５１（テラオ（Ｓ、　Ｔｅｒａｏ　）著
、ジャーナルーオプ・メディカル・ケミストリー、１９
８５年、２８巻、２８７〜２９４貞）；１１）　Ｎ　−
Ｃ（Ｉ　Ｈ−イミダゾルー１−イル）オクチル〕−４−
クロロベンズアミＳ（ジャーナル・、オプーメディカル
ーケミストリー、１９８６年、２９巻、５２３〜５６０
貞）；１２）　ＣＢＳ　６４５　（シンコーレ（Ｄ、　
５ｉｎｃｈｏｌｌｅ）著、アルツナイミッテル・フオル
シュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ　Ｆｏｒｓｃｈ、
　）、１９８６年、６６巻、１１７へ１１９負）； １３）８０４１１５６（スボカス（Ｆ’、Ｇ、５ｐｏｋ
ａｓ　）者、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、、１９８６年、４５
巻、９１３頁）；及び １４）Ｙ２０８１１（ムラモト（Ｙ、　Ｍｕｒａｍｏｔ
ｏ　）者、Ｊａｐａｎｅｓｅ　；ｒ、　ＰｈａｒｍａＯ
Ｏｌｏｇｙ　、　ｉ　９　Ｆ３６爪４ｃ巻、１７８負）
。〔注：これらのＴＸＡ　２シンセターゼ阻害剤の構：
ＩｊＬヲ次に挙げる〕：０２Ｈ 「 Ｏ２Ｈ しかしながら、活性成分（１）と化学的に適合するいか
なるＴＸＡ２シンセターゼ阻害剤も不発明の組成物中に
使用することができる。

特に適当なＴＸＡ　２シンセターゼ阻害剤は、例えばダ
シキシペン（１）、ｃｖ４１５１（１０）及び製薬学的
に認容性のその塩を包含する。

式Ｉの化合物は、構造的に同族の化合物の製造のための
公知技術で十分に知られた有機化学の慣用法によって製
造することができる。そのような方法を次の工程によっ
て説明する〔式中Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、ｎ、ｍ
及びｐは前記のものである〕： ｆａｌ　　式■： のアルデヒドを式ＩＶ＆又はｌＶｂ　：Ｒ’３Ｐ＝Ｃ！
Ｈ，（ＯＨ２）ｒｎ、００２ｅＭ■　　　　　ＩＶａ〔
式中Ｒ′は〔１〜６０）アルキル基又はアリール基（特
にフェニル基）であり、かつＭ＋は陽イオン、例えばア
ルカリ金属陽イオン、例えばリチウム、ナトリウム又は
カリウム陽イオンである〕のウィツテイヒ試薬と反応さ
せる。

この方法は一般に、二厘結合に隣接する置換基がシス−
相対立体化学、すなわち′２″異性体を有する所望の式
■の化合物を主に製造する。

ビニレン基についてトランス−相対立体化学を有するい
かなる同族化合物も慣用の分離法、例えばクロマトグラ
フィ又は結晶により除去することができる。

この方法は適当な浴剤又は希釈剤、例えば芳香族浴剤、
例えばベンゼン、トルエン又はクロロベンゼン、エーテ
ル例えは１．２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ジブチルエーテル又はテトラヒドロ７ラン中
で、ジメチルスルホキシｒ又はテトラメチレンスルホン
中で、又はこのような溶剤又は希釈剤１ｍ又は′ｅ１４
の混合物中で有利に行なう。この方法は一般に、例えば
−８０８Ｃ〜４ｃ°Ｃの範囲の温度で行なうが、室温で
又はそれに近い温度で、例えば０〜３５°Ｃの範囲で有
利に行なう。

（ｂｌ　　式中２が１（Ｈ）−テトラゾルー５−イルで
ある式Ｉの化合物には、式■： のニトリルをアジドと反応させる。

特に適当なアジＶは、有利にハロケ９ン化アンモニウム
、例えば塩化アンモニウム、美化アンモニウム又は塩化
トリエチルアンモニウムと一緒の、例えばアルカリ金属
アジド、例えばナトリウム又はカリウムアジドである。

この方法は有利に適当な極性溶剤、例えばＮ、　　Ｎ−
ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドン甲で、
かつ有利に例えば５０〜１６０°Ｃの範囲の温度で実施
する。

ｉｃｌ　　式■： 〔式中ビは〔１〜６０）アルキル基（例えばメチル基又
はエチル基）、アシル基（例えばアセチル基、ペン１戸
イル基、メタンスルホニル基又はｐ−トルエン−スルホ
ニル基）、アリル基、テトラヒドロｔランー２−イル基
又はトリメチルシリル基である〕のフェノール誘導体を
脱保護する。

使用する正確な脱保護条件は保ＭｉＲ“の特性に依る。

従って、例えばそれがメチル基又はエチル基である場合
には、脱保護は適当な溶剤（例えばＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド又は１゜６−シメチルー３．　４．　５．　
６−チトラヒｒロー２（ＩＨ）−ピリミジノン）甲で、
例えば６０〜１６０℃の範囲の温度でナトリウムチオエ
トキシドと共に加熱することによって実施することがで
きる。選択的に、エチル又はメチル保護基をジフェニル
燐化リチウムと、適当な溶剤（例えばテトラヒドロアラ
ン又はｔ−ブチルメチルエーテル）中で、例えば０〜６
０℃の範囲の！Ｕで反応させることによって除去するこ
とができる。保護基がアシル基である場合には、例えば
塩基（例えば水酸化す）　ＩＪウム又は水酸化カリウム
）の存在で適当な水性浴剤〔例えば水性（１〜４ｃ）ア
ルコール〕中で、例えば０〜６０℃の範囲の温度で加水
分解により除去することができる。保護基がアリル基又
はテトラヒＶロピランー２−イル基である場合には、例
えば強酸（例えばトリフルオロｆｆｌ：酸）での処理に
より、かつそれがトリメチルシリル基である場合には、
例えば水性の弗化テトラブチルアンモニウム又は弗化ナ
トリウムとの反応により、常法を用いて除去することが
できる。

（ｄｉ　　式■： 〔式中Ｑ１及びＱ２の１方は水素原子でありかつ他方は
水素原子又は式：　−０ＲａＲｂ・ＯＨ（式中Ｒａ及び
Ｒ１）は同じ又は異なり（１〜４ｃ）アルキル基である
）の基である〕のエリスロージオール−誘導体を式〜′
Ｎ： 「 ＲｔＯ，（ＯＨ２）ｐ、Ｏ，ｃＨｏ　　　　　　　νＩ
〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｐは前記のものである〕の
アルデヒドと、又はそのアセタール、ヘミアセタール又
は水和物と反応させる。

式〜１のアルデヒＶ〔又はその水オロ吻、又は（１〜４
ｃ）アルカノール（例えばメタノール又はエタノール）
とのそのアセタール又はヘミアセタール〕を一般に過剰
量で使用する。

この反応は一般に酸性触媒、例えば塩化水素、臭化水素
、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸又は酸性樹脂の存在で、有利に適当な溶剤又は希釈
剤、例えばトルエン、キシレン又はエーテル、例えばテ
トラ上２０フラン、ジブチルエーテル、メチル℃−ブチ
ルエーテル又は１．２−ジメトキシ−エタン中で、かつ
例えば０〜８０°Ｃの範囲の温度で行なう。

その式■〔式中Ｑ１及びＱ２は両方とも水素原子である
〕の出発物質は、例えば式■：〔式中Ｒａ及びＲｔ）は
両方ともアルキル基、例えばメチル基又はエチル基であ
る〕の化合物のジオキサン環の弱敵性Ｍ媒による加水分
解又はアルコール分解により得ることができる。この加
水分解又はアルコール分解は通例１０〜８Ｄ’Ｃの範囲
の温度で、水性鉱酸、例えば塩ｒｊｌ！、を用いて、溶
剤としてアルカノール（例えばエタノール又は２−プロ
パツール）又はエーテル（例えばテトラヒダロアラン中
で実施する。

弐■〔式中Ｑ、ｌ及びＱ２の１方は水素原子でありかつ
他方は式ニーＣＲａＲｂ・ＯＨの基である〕の出発？！
Ｉ質は、式Ｖ１１〔式中Ｑ１及びＱ２が両方とも水素原
子である〕の出発物質の前記の形成における中間物質で
ある。しかしながら、前記の中間物質は通例は皐離又は
特徴付けをしない。従って有利な変法ｆａ）は式■〔式
中Ｒａ及びＲｈの１方が水素原子、メチル基又はエチル
基（有利にメチル基又にエチル基）でありかつ他方はメ
チル基又はエチル基である〕の化合物を、過剰量の式■
の化合物、又はそのアセタール、ヘミアセクール又は水
和物とを、酸性触媒（例えば前記のものの１植）の存在
で、有利に例えば１０〜８０°Ｃの範−〇温度でかつ任
意に適当な溶剤又は希釈剤（例えば前記のものの１署）
の存在で反応させることにある。

前記の方法で使用するための出発物質は、構造的に関係
のある化合物の裂造のために公知の有機化学の一般方法
により、例えば欧州特許機構公開（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　
ｐａｔｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　。

ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　）第９４２３９号明細書に記
載されているような方法により製造することができる。

式Ｖのニトリルは、例えば式： ｘ′３ｐ−ａｎ−（ｃ１ｉ２）ｍ−ａＮｏＢ当ナイＩＪ
　ｖｗ式ＩＶ　ノイリドに（ａ）法で前記したウィツテ
イヒ反応で代えることによって得ることができる。式■
の保護化フェノール誘導体は、例えば前記のｆａ）法と
同様の方法を用いて、式ｍと同様ではあるが、式中フェ
ノール基は基ビで保諌されているアルデヒドを使用して
！Ａ造することができる。式■の出発物質は欧州特許機
構公開（ＥｕｒｏｐｅａｎＰａｔｅｎｔ　ａｐｐｌｉｃ
ａｔｉｏｎ、　ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ　）第９４２３
９号明ｍ書に記ａされた方法と同様の方法を用いて得る
ことができる。

式ＩＶ＆及び■ｂの必要なウィツテイヒ試薬は、常法に
より、例えば相応のハロゲン化ホスホニラムを強塩基、
例えば水素化ナトリウム、リチウムジイソゾロぎルアミ
ｒ、カリウムｔ−ブトΦシＶ又はブチルリチウムで処理
することによって得ることができる。これらは一般に前
記の（ａ）縮合法を実施する直前にその場で製造する。

式中２がカルボキシ基である式Ｉの化合物はカルピン酸
の製造のための公知技術で良く知られた他の常法によっ
て、例えば相応のエステル、例えば低級アルキルエステ
ルを、例えば塩基として水酸化リチウム又は水ば化ナト
リウムを用いて塩基触媒による加水分Ｓをすることによ
って得ることもできることが解される。このような方法
は本発明に包含される。

式ｌの化合物の塩を所望する場合には、生理学的に認容
性の陽イオンを与える適当な塩基との反応により、又は
任意の他の常法により得られる。

更に、式Ｉの化合物の光学的活性形を所望の場合には、
前記の方法の１法を光学的に活性な出発物質を用いて実
施する。選択的に、式■の化合物のラセミ形を適当な有
機塩基、例えばエフエＰリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ−）リメチル
（１−フェニルエチル）アンモニウムヒＶロキシド又は
１−フェニルエチルアミンの光学的活性形と反応させ、
次いでこうして得られる塩のジアステレオマー混合物を
、例えば適当な溶剤からの分別結晶により常用の分離上
し、その後に前記の式Ｉの化合物の光学的活性形を常法
によるばでの処理によって、例えば水性鉱酸、例えば希
塩ｍｔ−用いて得ることができる。

前記のように、式ｌの化合物はＴＸＡ２の作用の１櫨又
はそれ以上、例えば血小板、血管系及び／又は肺への一
定のその作用の拮抗剤である。

拮抗作用は次の標準試験のどれか１つで証明することが
できる： （ａ）　　パイパー（Ｐｉｐｅｒ　）及びパン（Ｖａｎ
ｓ　）によって考案されたうさぎの大動脈剥離モデル（
ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ　）　１９６９年、２２６巻
、２９〜６５負）又はケネディ＝（Ｋａｎｎｅｄｙ　）
等によって開発されたラットの大動脈剥離モデル、［４
６６１９として公知のＴＸＡ２擬態剤（ジョーンズ（Ｒ
，Ｌ、　、Ｔｏｎｅｓ　）等によって、１ケミストリー
、げオケミストリー〇アンｒ１１７アルマコロジカルｅ
アクティビティ−・オデ・プロスタノイズ（〔ｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ％Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄ　Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａａｔｉｖｉｔｙ　ｏｆｐｒ
ｏｓｔａｎｏｉａｓ　）　　’に、ロバーツ（Ｓ、Ｍ。

Ｒｏｂｅｒｔｓ　）及びシャインマン（Ｐ、　ｆ３ｃｈ
ｅｉｎｍａｎｎ　）Ｊｍｍ、２１１頁、ベルが七ン・プ
レス（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ　）　１９７９年
に記載された）を、アゴニストとして用いる； （ｂ）　　ボーン（Ｂｏｒｎ　）によって記載されたそ
れ（ネイチャー、１９６２年、１９４巷、９２７〜９２
９頁）を基礎とする血小板凝集及び次の付随すること： ｍ　　投与量−反応曲ｉｔ形成するために、ＴｘＡ、擬
ｍ剤Ｕ４６６１９の添加によりヒトのクエン酸塩加入の
血小板富化血漿ｔ−凝果させること； （１１）試験化合物の増加蓋の存在で（一般に１０−５
　Ｍ〜１０−１０　Ｍの組曲で）、＋１Ｔ４６６１９刺
激の血小板凝集につＡての投与廿−反応曲線を形成する
こと；及び （ｉｌｌｌ　　試験化合物の存在で及びそれなしでＵ４
６６１９凝集について計算された５０％反応値から、数
濃度を平均して、試験化ｆｌ−物についてのＴＸＡ２拮
抗作用の効力を示すＫＢ値を算出すること；及び （ｃｌ　　コンツエットーロスラ−（Ｋｏｎｚθ１ｌ−
Ｒｏａｒｌｓｒ　）の麻酔モルモット・モデル（コリャ
ー（０ｏｌｌｉｅｒ　）及びジェームス（Ｊａｍｅｓ　
）、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１９６
７年、３０巻、２８６〜３０７ｊｊによって変更された
ように）で、ＴＸＡ２　襞１１４剤Ｕ４６６１９の静脈
Ｐ”３＆与によって誘発される気管支狭窄の試験化合物
による阻害を測定することを包含する気管支狭窄試験及
び次の付随すること： （１）　　生理食塩浴液中のＵ４６６１９の増加薯度の
一定容量（０，２〜４μＩ／に！ｌ＞の静脈内投与によ
るＵ４６６１９誘発気管支狭窄に対する累積投与量−反
応曲線を得ること及び試験動物に対し、て空気流なＩ５
で理論的に得られるそれの最高値として気管支狭窄を表
示すること； （１１）試験化合物の経口投与後３時間に３０分間隔で
のＵ４６６１９誘発気′Ｕ支狭窄に対する累積投与量反
応曲Ｍｔ−形成すること：及び１ｉ１１　　ＴＸＡ２拮
抗作用の効力を示す試験化合物のための投与量−比（こ
れは試験化合物の存在で及びなしで５０％気管支狭’Ｋ
ｋ誘発するのに必要なＵ４６６１９の濃度の比である）
を算出すること。

ｆａｔ　　血管系へのＴＸＡ２の作用の拮抗作用を、例
えば次の方法でラットで証明することができる：雄うッ
ト（アルダ−レイ０バーク（Ａ１１ｅｒｌｅｙＰａｒｋ
　）系）をベントパルビタールナトリウムで麻酔し、血
圧ヲ順動脈でモニターする。収縮血圧で２　［］　〜３
０　ｍｍＨｇ　（２６４ｃ〜３９７０パスカル）の増加
１ｆｒ：誘発するために、ＴＸＡ２擬態剤Ｕ４６６１９
を５μＩ／ゆで頚静脈を経て静脈内投与する。この方法
を反応の再現性を確立するために２回くり返す。

次いで試験化合物を頚静脈全経て静脈内投与するか又は
カニユーレを介して経口的に直接前に投与し、試験化合
物の投与の５分間後にかつ次いで［７４６６１９の高血
圧作用がもはや連断されなくなるまで１０分間毎に継時
的にｒ！ＪＪ物をＵ４６６１９で攻撃する。

更に、生体内でＴＸＡ　２の作用の拮抗作用を、例えば
（ａ３で前記したそれと同様の標準方法を用いて、試験
動物、例えばうさぎ、ラット、モルモット又はイヌに試
験化合物全投与した後に得る血小板の凝集への試験化合
物の作用を査定することによって証明することができる
。しかしながらイヌ血小板の凝集を研死している場合に
は、ＴＸＡ２．擬悪剤Ｕ４６６１９と一緒に、前もって
決定した閾１直濃度（約０．４〜１．２　Ｘ　１０−６
Ｍ）の血小板凝集剤アデノシンジホスフェートを使用す
ることが必要である。

例証として、後記の例６に記載した化合物は（ａｌ法に
よりラット大動脈剥離で１）Ａ２９．７１を有しかつ前
記のｆｂｌ法でＫＢｌ、７５Ｘ１０−８Ｍを示す。

一般に、式■の化合物は前記の試験の１檀又はそれ以上
で者し１ＡＴｘＡ２拮抗剤特性、すなわち試ｇｆａｌ　
ｐＡ２７６．０　：試験（ｂ）　ＫＢ＜　５　Ｘ　１０
−’；試験（ｃ）　２００Ｍｇ／ゆ経口で投与量比〉５
を示す。

更に式■の化合物は前記参照のラット血圧試験で及び／
又は生体外血小板試験の１橿又はそれ以上で著しい活性
を示し得る。著しい副作用は生体内での活性投与おでは
認められなかった。

前記の新規の式ｌのＴＸＡ２拮抗剤とＴＸＡ２シンセタ
ーゼ阻害剤とを組合せたものの有利な作用は、試験管内
で、例えば公知技術で良く知られた標準方法により、ア
ラキドン酸誘発のヒト血小板の凝集を阻害するその作用
を評価することによって説明することができる。

従って、例えば後記の例６に記載したＴＸＡ２拮抗剤及
びダシキシベンとして知られたＴＸＡ２シンセターゼ阻
害剤は、各々１０−’　Ｍ　（例６）及び１０−４　Ｍ
　（ダシキシペン）の濃度で単独で試験した場合には、
アラキドン酸誘発のヒト血小板凝集の著しい阻害を示さ
な’ｖ’ｏシかしながらこれらの濃度の拮抗剤及び阻害
剤を一緒に使用する場合には凝集の本質的に完全な阻害
を生じる。

これらの結果は、これらの化合物が一緒に札乗作用を及
ぼすことを示し、この相乗作用は新規の式ＩのＴＸＡ２
拮抗剤とＴＸＡ２シンセターゼ阻害剤との共投与から生
体内で得られるべき予期された有利な作用の例証である
。このような生体内の有利な作用は実験室動物で、例え
ばアラキドン酸の静脈内注射の結果で生じるうさぎにお
ける血小板凝集の副作用を減らす又は防ぐことによって
証明することもできる。

また本発明は、ＴＸＡ２及び／又はプロスタグランジン
Ｈ２、Ｆ１ａ及び／又はＤ２が関係する１億又はそれ以
上の疾病の医学的治療法を包含し、この治療法は前記の
ような新規の式ＩのＴＸＡ２拮抗剤又は製薬学的に認容
性のその塩及び例えば前記のようなＴＸＡ２シンセター
ゼ阻害Ｎ１ｔ−温血動物に投与することよりなる。拮抗
剤及び阻害剤は一般に同時に投与しかつ単一組成物で組
合せることが考えられるが、治療効果を最高にするため
に、これらを異なる経由でかつ異なる時間によって、別
個の組成物で投与することもできる。

前記のように、本発明の組成物はＴＸＡ２の作用の１株
又はそれ以上を拮抗し、かつその合成を阻止することが
望ましい温血動物におけるＮＮ又は悪状態の治療又は予
防に使用することができる。一般に組成物をこの目的の
ために経口、直腸、静脈内、皮下、筋向又は吸入経路に
より投与し、従って例えば０．０１〜１５ダ／体重り（
及びより特別に０．１〜５〜／体ｍｋ！Ｉ）の範Ｈの活
性成分（１）の投与量を１投与経路、治療下の患者の状
態のム太さ及び大きさ及び年令により変化させ、１日４
回投与する。

組成物中に活性成分（１１として存在するＴＸＡ２シン
セターゼ阻害剤の量は、阻害剤としてのその効力で必然
的に変化するが、典型的には、例えば［３，０５〜２５
ｒｎ９／体！に９（及びより特別に、０．５〜１０■／
体ｍｋｇ）の範囲の活性成分（１１）の投与１１−を１
日４回まで、投与経路、治療下の患者の状態の息太さ及
び大きさ及び年令により変化させて投与するような量で
ある。

本発明の組成物の単位用蓋は一般に前記のように（１）
又は（１：）の１回用ｔｈｔｔ−供するのに十分な活性
成分の各々の量を含有する。しかしながら温血動物（ヒ
トヲ含む）への（１１及び（１１）の共投与の予期され
る相乗作用のために、個々の活性成分の減少量を一般に
使用することができる。しかしながら単位用量は一般に
例えば活性成分（１）０．５〜１２００〜を活性成分（
１１）２．５〜２０００〜と一緒に含有する。

組成物は種々の投与形態であってよい。例えば組成物は
経口投与のために錠剤、カプセル剤、浴液又は懸濁液の
形で、ｉ！腸投与のために生薬の形で、静脈内又は筋内
注射によって投与するために無菌溶液又は懸濁液の形で
、吸入によって投与するためにエーロゾル又は噴霧器用
溶液又は懸濁液の形でかつ通気法忙よって投与するため
に製薬学的に認容性の不活性固体の希釈斉（倒えば乳糖
と一緒に粉末の形であって艮い。

組成物は公知技術で良く知られた製薬学的に認容性の希
釈剤及び賦形剤を用いて常法により得ることができる。

経口投与のための錠剤及びカプセル剤は有利に、胃酸と
の式■の活性成分の接触を最小にするため忙、例えば酢
酸７タール酸セルロースよりなる腸溶コーティングで形
成されて良い。

本発明の組成物は、その組合わされたＴＸＡ。

拮抗剤及びＴＸＡ、、シンセターゼ阻害特性のために、
例えば肢又はに器移殖組織間の人工的体外循環を受けて
いる温血動物（又はそれの一部）における血液及び血管
の生存能力を推持するための援助に使用することもでき
る。

式Ｉの化合物の製造を次の実施例１〜９につき説明しか
つ本発明の組成物を次の、これに限定ちれない例１０に
つき説明する。これらの実施例中、他に記載のない限り
、 （１）蒸発は真空中回転蒸発によって実施した：（Ｉｌ
ｌ　　操作は１８〜２６℃の範囲にある室温で実施した
； ｆｉｉｉｌ　　フラッシュカラムクロマトグラフィー及
び中圧液体クロマトグラフィー（Ｍｌ）ＬＯ）はメルク
（Ｍｅｒｃｋ　）珪ｔＩＩｒル６０　（Ａｒｔ　、　９
３８５）上で行ない、ＵＶ吸収又はメルク０．２５闘珪
酸ゲル６０Ｆ２５４プレート（Ａｒｔ、　５７１５）上
の薄層クロマトグラフィーにより工程をモニターした；
これらの材料はメルク （Ｅ、　Ｍｅｒｃｋ　）社、ダルムスタット、西ドイツ
から得た； （１ｖ）収′ｊｋは例証のために挙げたにすぎず、必ら
ずしも最高値に達するものではない； ＩＶＩ　　ＮＭＲスペクトルは内部標準としてテトラメ
チルシラン（ＴＭＳ　）　ｔ−用いてｃＤｃ１３中２０
０　ＭＨｚで普通に測定し、かつ主要ピークの称号のた
めに次の＃＠飴＊用いてＴＭＳに対するｐｐｍで化学シ
フト（デルタ値）として表ゎした：８、垣巌：ｍ１多重
線；ｔ、三貞線；ｂ１広幅１ｄ％二Ｍ線１１の化学シフ
ト値が多Ｍ線（ｍ）のために与えられる場合には、これ
は多１森を成すシグナルの中心点に相当する； （Ｖｔｌ　　最終生成′？！ｌをラセミ化合物として皐
離し、ＮＭＲ、微量分析、質量分光法及び／又は他の傑
準方法によって特憚付けた。

実施例 例　　１ 乾燥１，６−シスチルー６．４％　５．６−チトラヒド
ロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（４ｍｌ）
中の５（Ｚ）−７−（〔２，４，５−シス〕−２−メト
キシメチル−４−〇−メトキシフェニル−１，３−ジオ
キサン−５−イル）ヘプテン酸（１，８０，９）の浴液
を、乾燥ＤＭＰＵ（５ＯＮ）甲のナトリウムチオエトキ
シド（２，４７、＋１１　）の攪拌１ｍに、８５℃でア
ルゴン下に６５加した。混合物？！−，２時間攪拌し、
環境温度まで冷却しかつ氷水（１５０７ｄ）中に注入し
た。水性混合物を、ジクロロメタン （２ｘ７５ｍ／）で洗浄し、２Ｍ塩酸を用いてＰｌ−１
４まで酸性化し、かつエーテル（３Ｘ１００ｍｌ）を用
いて抽出した。これらの抽出物を順次に、水（３Ｘ　５
０　ｍｌ　）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、
次いで乾燥しく　Ｍｇ５ｏ、　）蒸発させた。

トルエン／酢酸エチル／酢酸（７５：２５：０２Ｖ／Ｖ
　）で俗離させる残分のフラッシュクロマトグラフィー
により、５（Ｚ）−７−（〔２，４゜５−シス）−４−
ｏ−ヒドロキシフェニル−２−メトキシメチル−１，６
−シオキサンー５−イル）ヘプテン酸が、淡黄色の油状
物（１，口１，９）として得られた；　！ＪＭＲ：　１
．６３　（３Ｈ，ｍ）、　１．８７（ＩＨ，ＩＩＩ）＋
　２．００　（２ａ、ｑ　；Ｊ−７Ｈ２）、　２．２８
　（２Ｈ１ｔＪ＝７Ｈ２）、　２．６２　（ＩＨ，ｍ）
、　３．４５　（３Ｈ，ｓ）、　３．６０（２Ｈ２ｍ　
）　、３．９３　（１Ｊ　ｄｍ　Ｊ−ｉ　２．Ｈｚ　）
　、４−１４　（１１（、ｄ６Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、　
４．９４　（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．２５　（
ＩＨ，ｄＪ＝２Ｈｚ）、５−３４　（２Ｈ１ｍ）、６−
９０　（３Ｈ１ｍ）、７．１７（１Ｈ＋ｍ）＊　ｖｅ　
３５０　（”）。

必要な出発物質は、次のようにして得たニー印　テトラ
ヒＰ　Ｏフラン（ＴＨＦ　）　（２６７ｍ１）中の５（
Ｚ）−７−（２，２−ジメチル−４−〇−メトキシフェ
ニルー１．６−シオキサンーシスー５−イル）ヘプテン
酸（１０，ＯＥ　）、水（６６成）および２Ｍ塩酸（３
，５ｍＡ）を含有する浴液上、攪拌しながら６０〜７０
℃で２時間加熱した。次いで浴剤を蒸発させた。得られ
た残分を、エーテル（６５０彪）で希釈した。混合物を
、水（４Ｘ７５Ａｌ）、次いで飽和食塩水（２Ｘ７５成
）を用いて洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ，）かつ蒸発さ
せた。得られた油状物上、トルエン／酢酸エチル／酢緻
（６０：４ｃ：２ｖ／ｖ）で俗離させるフラッシュクロ
マトグラフィーにより棺製することにより、５（Ｚ）−
エリトロ−９−ヒドロキシ−８−ヒドロキシメチル−９
−〇−メトキシフェニルー５−ノネン絃カ、無色の油状
物として得られ、この油状物は除々に結晶して、固形物
（Ａｔ　（８，４ｃμ）が生じた、融点７９〜８０°０
　”、　ＮＭＲ（４ｃ０ＭＨｚ）　：　１．６６　（２
Ｈ＋ｍ）＋　１．９〔１　（１Ｈ＋ｍ）＋　２．０８　
（ｓｕ＋ｍ）、　２．３２＜ｓＨｔｍ＞＊６．６９　　
（２Ｈ，ｒｎ）＋　　３．８２　　（３Ｈ＋ａ）、５．
２２　　（ＩＨ，ａＪ−４ａｚ）＋　　５−３７　　（
２Ｈ−ｍ）、６−８８　　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−１３Ｈｚ）
。

６．９８　　（ＩＨ，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）＋　　７．２５
　　（ＩＬｍ）、７−４３　　（１Ｈ２ａａ）、ｒ−７
＋２ａｚ）。

（１１）　　エーテル（２５ｒＩＬｔ）中のＡ　（７，
７０，９）　オよび酢酸エチル（１０Ｍ）を官有する浴
液上、４°Ｃで、ジアゾメタンの氷冷エーテル溶液ヲ用
いて、黄色が持続するまで処理した。次に溶液を、酢酸
（０，２ｍ）を用いて処理し、溶剤を真空中で除去した
。残った油状物を、酢酸エチル４５％Ｖ／Ｖ　／ヘキサ
ンで俗離させるフラッシュクロマトグラフィーにより梢
夷することにより、メチル５（Ｚ）−エリトロ−９−ヒ
ドロキシー８−ヒドロキシメチル−９−〇−メトキシフ
ェニルー５−ノネン酸が無色の油状物ｆＢｌ　（７，８
３μ）として得られた：　ＮＭＲ（４ｃ０ＭＨ２）：　
１．７４　（２Ｈ，ｍ）。

１．８９　（Ｉｎ、ｍ）＋　２．０５　（３Ｈ＋ｍ）、
　２．３０　（３Ｈ２ｍＬ２．４７　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ
）＋　３−１３　（ＩＨ２ｄ　Ｊ−４Ｈｚ）、　６−６
６（３Ｈ，ａ）、　３．６８　（２Ｈ，ｍ）、　３．８
４　（３Ｈ，８）　５．２１　（ＩＨ。

ｔＪ−４Ｈｚ）、　５−３７　（２Ｈ，ｍ）、　６．８
８　（１Ｈ，ａ　Ｊ−７Ｈｚ）。

６．９９　（ＩＨ，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）、７．２　（ＩＨ
，ｍ）、７．４３　（ＩＨ。

ａａ　；ｒ−７，２Ｈｚ）。

（ｉｔ）　　Ｂ　（３，０，９）、ｐ−トルエンスルホ
ン酸（２０１Ｒ９）および１．２．２−）リメトキシエ
タン（ＩＣ１！／）の攪拌溶液を、９０℃で６時間加熱
した。冷却された反応混合物を、エーテル（５０１Ｌｌ
）で希釈し、順次に５％ｗ／ｖの炭酸水素ナトリウＡＭ
ｇ（３Ｘ２０２１！／）、水（ＩＯＩＭ）および飽和食
塩水（１ＱｍＪ）で洗浄し、次いで乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ
ａ　）かつ蒸発させた。酢酸エチル１５％Ｖ／Ｖ　／ヘ
キサンで６４させる残分のフラッシュクロマトグラフィ
ーにより、メチル５（Ｚ）−７−（〔２，４，５−シス
ツー２−メトキシメチル−４−ｏ−メトキシフェニル−
１゜３−ジオキサン−５−イル）−へゾテノエートが、
淡黄色の油状物（Ｄｌ（２，５０，９）として得られた
：　ＮＭＲ：　１．＋５０　（３Ｈ，ｍ）＊　１．８３
　（ＩＨ，ｍ）、　１．９３＜２Ｈ＋　ｑ　Ｊ−７Ｈ２
）＊　２−２２　（２Ｌｔ　Ｊ−７ａｇ）、　２−３８
（ＩＨｌｆｆｌ）１３．４６　（３Ｈ，ｓ）、　３．５
８　（２Ｈ＃ｄ　、Ｔ−４Ｈ２）＋３−６５　（３”、
ｌ１Ｉ）ｓ　３−８０　（３Ｈ−’）、３−９６　（１
ａ、ａｍ、Ｔ−１２Ｈ２）、４．０９　　（ＩＨ，ａａ
　Ｊ−１２，１Ｈｚ）、４．９８（ＩＨ，ｔ　；ｌ−４
ＢＺ）、５．２２　（１Ｂ、ａ　Ｊ＝２Ｈ２）、５．２
５（２Ｈ，ｍ）、　　６．８３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ　Ｊ
”７Ｈｚ）、　　６．９６　（ＩＨ，’ｂｒｔ　：ｒ−
７ｗｚ）、　　７．２４　（１ａ、ｔａ　：ｒ−７，１
，５Ｈｚ）、　　７．４１（１ＨＴ　　ｄｄ　Ｊ−７＋
　１−５Ｈｚ　）。

（ｌｖ１２Ｍ水改化カリウム溶液（２０ｆｆｌＪ）を、
メタノ−）Ｌｔ　（２５Ｑ　ｍｌ　）中のＤ　（２，５
０，９）の攪拌浴液に添加した。２０時間後に、水（４
ｃ０ｍＡ）を添加した。混合物を、エーテル（１００７
Ｍ）で洗浄し、次いで２Ｍ塩酸を用いて…４まで酸性化
し、さらにエーテル（３Ｘ１５０ｄ）Ｔｍ出した。抽出
物を、飽和食塩水（２Ｘ５０７ｄ）で洗浄し、乾燥しく
　Ｍｇ５Ｏ４）かつ蒸発させた。

トルエン／酢酸エチル／酢酸（７５：　２５　：　０．
２曽）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーによ
り、５（Ｚ）−７−（（２，４，５−シス）−２−メト
キシメチル−４−〇−メトキシ７二二ルー１．６−シオ
キサンー５−イル）ヘプテン酸が、淡黄色の油状物（２
，０５，９）として得られた＊　ＮＭＲ：　１−６０　
（３Ｂ９ｍ）＋　１．８３　（ＩＨ＋ｍ）。

１−９７　（２Ｂ１ｍ）−２，２６（２Ｈ＊　ｔ　、Ｔ
−７Ｈｆｆｉ）、　２−４３　（ＩＨ＋ｍ）＋　３．４
６　（３ａ、ａ）＋　３．６０　（２Ｈ＋ｍ）＊　３．
８０　（３Ｈ，８）１５．９６　（ｉＨ，ａｍ　Ｊ−１
２Ｈｚ）、４−０９　（ＩＪｄｄ　Ｊ−１２＋１１１ｍ
）、　　４．９８　（ＩＨｌｔ　：ｒ−５Ｈ２）、　　
５．２３　（１ａ、ａ　：ｒ−２Ｈｔａ’）＋５．２７
　（２４ｍ）、　　６．８４　（ＩＨ，ａａ　Ｊ−７，
１Ｈ＋）、　　６．９７（１）１．ｔ　ｄ　Ｊ−７１１
Ｈ２）１　７．２３　（ＩＨｌｔｄ　Ｊ−７，１，５Ｈ
ｆｆｉ）１７．４ｃ　（１ｎ、ａａ　：ｒ−７，１，５
Ｈｚ）。

例　　２ 乾燥ＤＭＰＵ　（５ｍｌ　）中の４（Ｚ）−６−（〔２
゜４．５−シスツー２−メトキシメチル−４−。

−メトキシフェニル−１，６−シオキサンー５−イル）
ヘキセン酸（７４ｃ■）の溶液を、乾燥ＤＭｐｕ　（２
５ｍ　）中のナトリウムチオエトキシＰ（１，００８，
９）の攪拌゛浴液に、８５℃でアルゴン下に添加した。

８５℃で６時間後に、反応混合＠を、環境温度に冷却し
、氷水（１５０ゴ）へ注入した。水性混合物を、ジクロ
ロメタン（３Ｘ１００１１Ｌｌ）で洗浄し、２Ｍ塩酸を
用いてｐＨ５まで酸性化し、かつエーテル（３Ｘ４ｃＭ
）で抽出した。これらの抽出物を、順次に水（ｉ５ａｕ
）および飽和食塩水（１５ｍＡ）を用いて洗浄し、次い
で乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）かつ溶剤を蒸発させた。トル
エン／酢酸エチル／酢酸（７０：　３０　：　０．２％
ｖ／ｖ　）で溶離させる残分のフラッシュクロマトグラ
フィーにより、４（２１−６−（（２，４，５−シス］
−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−メトキシメチル−
１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が、黄色の
油状物（３２９！ｎ９）として得られ、この油状物は、
除々に結晶して、１０６〜１０４°Ｃの融点を有する固
形物が生じた：　ＮＭＲ：　１．７２　（ＩＨｓｍ）＋
１．９０　（１ｕ、ｍ）＊　２．３３　（４ｎ＊ｍ）、
　２．６７　（１ａ、ｍ）＋３．４４　（３Ｌ８）＃　
３．５９　（２Ｈ，ｄ　、Ｔ−４Ｈ２）、　３．９４　
（ＩＨ。

ａｍ　Ｊ−１２Ｈ２）＃　４．１６　（ＩＨ＃ｄｄ　Ｊ
−１２，１ｚ）、　４．９６（ＩＨ，ｔ　Ｊ−４）１ｇ
５）、　５．２６　（ｉｎ、ｄ　Ｊ−２ｎｚ）、　５．
２７　（ｉＨ。

ｍ）、　５．４３　（ＩＬｍ）＃　６．８９　（３Ｈ，
ｍ）、　７．１６　（ＩＨ，ｍ）；ｍ／ｅ　３３６　（
Ｍ勺。

必要な出発物質は、久のようにして得た：（１）乾燥Ｔ
ＨＦ（７５１ｄ）中の（４−ｏ−メトキシフェニル−２
，２−ジメチル−１，６−ジオキサン−シス−５−イル
）アセトアルデヒド（１５，８５’）の溶液を、アルゴ
ン下に、乾燥ＴＨＦ　（４ｃ０ゴ）中の（６−カルボキ
シプロピル）トリフェニルホスホニウムプロミダ（５１
，４８，９）およびカリウムｔ−ブトキシｒ（２６，８
８，９）から製造された収量の攪拌された水冷溶液に添
加した。混合物音、４°Ｃで１５分間、次に環境温度で
１．５時間攪拌し、次いで氷水（１リツトル）中へ注入
した。得られた混合物をエーテル５０％Ｖ／Ｖ　／ヘキ
サン（２Ｘ２５０成）で洗浄して、大部分の中性物質全
除去した。水相を、酢酸でｐＨ５まで酸性化し、かつエ
ーテル（４ｘ３００ｍｌ）で抽出した。

これらの抽出物を、順次に水（３Ｘ１５Ｑｄ）および飽
和食塩水（２Ｘ１００Ｎ）を用いて洗浄し、次いで乾燥
しく　ｍｇｓｏ、　）　＃発させた。残分を、トルエン
／酢酸エチル／酢酸（８０：２０：２ｖ／ｖ　）で溶離
させるフラッシュクロマトグラフィーによりｈａした。

得られた固形物を、酢酸エチル１０％ｖ／ｖ　／ヘキサ
ン（２５０１ｄ）から晶出することにより、４（Ｚ）−
６−（４−０−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−
１゜３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸ｆＡ
）（１３，０μｇ）が得られた、融点９９〜１０１°Ｃ
；ＮＭＲ：　１．５２　（３Ｈ，ｓ）、　１．５４　（
ＩＨ，ｍ）、　１．５６　（３Ｈ＋ｓ）。

１．８０　（ＩＨ９ｍ）、２−２８　（４Ｈ，ｍ）、　
２−４９　（ＩＨｌｍ）＋３．７７　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ
−１１，１Ｈ２）１３．８２　（３Ｈ１８）＄　４．１
６（ＤＩ、ａｍ　：Ｊ−１１１１１Ｚ）＋　５．２８　
（２Ｈ，ｍ）、　５．４５　（ＩＨ，ａＪ−２Ｈ２）、
　６．８３　（ｉｎ、ａａ　Ｊ−７，ＩＨｚ）、　６．
９７　（ＩＨ，ｔｄＪ−７，ＩＨｚ）、　７．２２　（
ＩＨ，ｔａ　：Ｊ−８，ＩＨ２）、　７．４８　（ＩＨ
。

ｄｍ　Ｊ躍８ＨＩ？）。

（１１水（１２１１Ｊ）、２Ｍ塩敵（０，５ゴ）および
ＴＨＦ　（４ｃゴ）の混合物中のＡ　（４，２０，９）
の溶液を、攪拌しながら６０〜７０℃で加熱した。２時
間後に、混合物を環境温度に冷却し、水（１００１Ｌｔ
）中へ注入した。水性混合物を、エーテル（３Ｘ５０Ｆ
Ｍ）で抽出した。集めた抽出物を、１１１次に水（２Ｘ
４ｃＩＩＬｔ）および飽和食塩水（４ｃ１ｄ）を用いて
洗浄し、次いで乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）　蒸発させるこ
とにより、４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒげロキシー７−
ヒドロキシメチル−８−〇−メトキシフェニルー４−オ
クテン酸が、無色の油状物（Ｂｌ（３，８０９）として
得られた；　ＮＭＲ：　１．９５　（ＩＨ，ｍ）、　２
．１１　（ＩＬｍ）。

２．３７　（５Ｈ，ｍ）、　３．６７　（２４ｍ）、　
３．８３　（３Ｌ８）１４−８４　（３４ｂｒ）＋　５
−２２　（ｌａ、ａ　Ｊ＝４Ｈ２）１５．３８　（２ゴ
９ｍ）、　６．８８　（Ｈ（、ｂｒ　ａ　：ｒ−７Ｈｚ
）、　６．９８　（１ａ、ｂｔＪ＝７Ｈｚ）、　７．２
５　（１Ｈ，ｔａ　ｙ−−７，１，５Ｈｚ）、　７．４
２（１Ｈ，ｄｄ　、７−７．１．５　Ｈｚ）。

（ｆｉｌ）　　エーテル（６５ｍ）中のＢ　（３，７０
，９）の溶液を、０〜４℃でジアゾメタンの水冷エーテ
ル浴液を用いて、黄色が消えなくなるまで処理した。次
に酢酸（０，２ｍ）を添加し、浴剤′！！−蒸発させた
。残分を酢酸エチル／ヘキサン（４５：　５５　ｖ／ｖ
　）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
ることにより、メチル４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒドロ
キシ−７−ヒドロキシメチル−８−〇−メトキシフェニ
ルー４−オクテノエートが、無色の油状物（ｃｌ（３，
００，９）として得られた：　ＮＭＲ：　１．９０　（
ＩＨｌｍ）、　２．１０　（ＩＬｍ）、　２．３６　（
６ゴ１ｍ）、　３．２０　（１ａ、ｂｒ）＋３．６６　
（３ａ＋ａ）−３，６７（２Ｈ，ｍ）１　３．８３　（
ｓＨ，５）＋５．２３　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−５Ｈｚ）＋　
　５−３５　（２ゴ２ｍ）＋　　６−８７　（１”−ｂ
ｒ　ａ　：ｒ−８ａｚ）＋　　６．９８　（ＩＨ，ｂｉ
　ｔ　、Ｔ−７Ｈｚ）、　　７．２４（１ａ、ｔａ　Ｊ
−ＥＬ２Ｈｚ）、　　７．４５　（１Ｈ，ａａ　Ｊ−７
＊２Ｈｒ）。

（Ｉｖｌ　　ｃ　（１，５μ）、ｐ−トルエンスルホン
ば（１０〜）および１，１．２−）リメトキシエタン（
５−）を含有する攪拌溶液を、９０℃で３時間加熱した
。冷却された反応混合物を、エーテル（５０７１１７）
で希釈し、かつ順次に５％Ｗ／Ｖの炭酸水素ナト１ウム
溶液（３Ｘ２０Ｍ）、水（Ｉ　ＱｍＪ）および飽和食塩
水（１０１Ｆ１１）金用込で洗浄し、次いで乾燥しく　
Ｍｇ５Ｏ＋　）　、蒸発させた。酢酸エチル／ヘキサン
（１５：　８５　ｖ／ｖ　）で溶離させる、残った油状
物のフラッシュクロマトグラフィー罠より、メチル４（
Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−２−メトキシメチ
ル−４−〇−メトキシフェニル−１，３−ジオキサン−
５−イル）ヘキセノエートが、淡黄色の油状物ｆＤｌ　
（８６５〜）として得られた：　ＮＭＲ：１−６０　（
１）Ｉｌｍ）、１−８７　（Ｉｎ２ｍ）＋　　２−２４
　（４４ｍ）＋２．４５　（ＩＨ，ｍ）＋　　３．４４
　（３Ｈ＋ｓ）＋　　３−５８　（２Ｈ＋ｄＪ−４Ｈｓ
、）１　３．６４　（３Ｈ１ａ）１　３．８０　（３Ｈ
，５１）、　　３．９６（Ｉｎ、ａ　ｍ　Ｊ−１２Ｈｚ
）＋　ａ、ｏｓ　（ＩＨ，ａ　ａ　Ｊ−１２＊　ＩＨｚ
）。

４．９８　（Ｉ　Ｈ＋　ｔ　Ｊ−４Ｈｚ　）　−５，２
３（Ｉ　Ｈ、ｄ　ｌ−２Ｈｚ　）　。

５−２７　（２Ｈ＝ｍ）ｔ　６−８３　（ＩＨ５ｂｒ　
ｄ　Ｊ−７Ｈｚ）ｓ　６−９６（Ｉｎ、ｔ　ａ　：ｒ−
７，Ｉ　Ｈｚ）＊　７．２３　（ＩＬｔ　ａ　Ｊ−７＊
ｉ、５ａｚ）。

７．４２　（ＩＨ，ａ　ｄ　Ｊ−７，１，５Ｈ２）。

（ｖ）　　メタノール（７０ｍ）中のＤ（８６５１Ｒ９
）の攪拌溶液を、環境温度で、２Ｍの水酸化カリウム（
７，０ｍ）と４時間反応させることにより加水分解した
。例１の（１ｖ）に記載したと同様の後処理手順を用い
て、４（Ｚ）−６−（１ｍ２，４゜５−シスツー２−メ
トキシメチル−４−ｏ−メトキシフェニル−１，６−シ
オキサンー５−イル）ヘキセン酸を、無色の油状物とし
て得た；ＮＭＲ：　１．６０　（１１（、ｍ）＋　１．
８８　（ＩＨ，ｍ）＋　２．２７　（４Ｈ，ｍ）ｓ２．
４８　（ＩＨ，ｍ）１３．４４　（６Ｈ，ｓ）ｓ　３．
５９　（２Ｈ，ｃｌＪ−４Ｈｆｆｉ）、　３．８０　（
３Ｌａ）＃　３．９６　（ＩＬｄｍ　Ｊ−１２”’）＋
４−０９　（ＩＨ，ｄａ　Ｊ−１２＊ＩＨｚ）＋　４−
９８　（ＩＨ，ｔ　、７−４Ｈｚ）。

５．２３　（ＩＬｄ　、７−２）１ｚ）、　　５．２９
　（２Ｈ，ｍ）、　　６．８３　（ＩＨ。

ｂｒ　ａ　：ｒ−７Ｈ２）、６．９６　（ＩＨ，ｔａ　
、Ｔ−７，Ｉｎ２）、７．２３（Ｉ　Ｈ＝　ｔ（Ｌ　Ｊ
−７＋　１．５Ｈｚ　）　−７−４２（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ
−７、１，５Ｈ２）。

例　　６ ｉ燥ＴＨＰ（３ｄ）中（７）４（Ｚ）−６−（（２゜４
．５−シス）−２−（２−エトキシエチルツー４−Ｏ−
メトキシフエニル−１，６−シオキサンー５−イル）ヘ
キセ／酸頭の攪拌浴液ｔ１４℃でアルコ９ン下に、リチ
ウムジフェニルホスフィ−〔乾燥ＴａＦｌ（１０ｍＡ’
）中のクロロジフェニルホスフィン（１，５９，９）お
よびリチウム金属（２０２Ｉｎ９）から製造した〕の浴
液を用いて処理した。混合物を、４°Ｃで５分間、５０
℃で３時間攪拌し、次いで１０℃に冷却し、氷水（５０
７１１７）に添加した。水性混合物を、エーテル（２Ｘ
２０ｍ）で洗浄し、酢酸でＰＨ５まで酸性化し、エーテ
ル（３ｘ３０ｍＪ）で抽出した。

これらの抽出物を、順次に水（２０＋１Ｌｇ）および飽
和食塩水（２０ｄ）を用いて洗浄し、次いで乾燥しく　
Ｍｇ８０４　）　、蒸発させた。トルエン／酢酸エチル
／酢酸（７５：　２５　：　０．２　ｖ／ｖ　）で溶離
させる、残分のフラッシュクロマトグラフィー忙より、
４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス）−２−［２−二
トキシエチル）−４−ｏ−ヒドロキシフェニルー１．３
−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が、淡黄色の油状
物（４２６■）として得られた：　ＮＭＲ：　１．２１
　（３Ｈ。

ｔ　Ｊ−７Ｈｇ’ｌ、　１．６４　（ＩＨ，ｍ）、　１
．８８　（ＩＬｍ）Ｉ　２．０３（２１１，ｍ）、２．
３３　（ｌＨ，ｍ）、　２．６６　（ＩＨ，ｍ）、　３
−５１（２ＪｑＪ−７Ｈ”）、３−６０　（２Ｈ９ｍ）
−３−９０（ＩＨ，ａｍＪ＝１２１１ｇ）＊　４．０９
　（Ｉｎ、ａａ　Ｊ−１２，１−５Ｈｚ）、４−９２（
ＩＬｔ　Ｊ−４−５Ｈｚ）ｙ　５−２０　（ｉｎ、ｄ　
Ｊ−２Ｈｚ）＋　５−２５−２８（ＩＬ　５．４３　（
１ａ、ｍ）、６．８７　（３ｎ、ｍ）ｔ　７．１７（Ｉ
Ｈ＃ｔｃＬ　　Ｊ−７ｔ１−５Ｈｚ）’ｒｎ／ｅ　　３
８２　（Ｍ”　十ＮＨ４）＋　　３６ｂ　　（Ｍ”＋Ｈ
）　。

必要な出発物＊（Ａ）は、例２０ｖ）および（Ｖ）に記
載したと同様の手順を用いて得た。こうして、例２　（
ＩＶ）の手７１ａｔ−使用して、１，１．２−トリメト
キシエタンの代わりに１，１．３−トリエトキシプロパ
ンを用いて開始すると、メチル４（Ｚ）−６−（（２，
４，５−シス〕−２−［２−二トキシエチル］−４−ｏ
−メトキシフェニル−１，３−ジオキサン−５−イル）
ヘキセノエートが、収率６２％で淡黄色の油状物として
得られた：　ＮＭＲ：　１．２０　（３Ｈ，ｔ　：ｒ＝
７ＨｚＬ　１．５９　（ＩＨ，ｍ）。

１−８４　（ＩＨ＝ｍ）＋　２−０４　（２Ｈ−Ｉｎ）
−２，２６（４Ｈ，ｍ）。

２．４３　（Ｉｎ、ｍ）＋　３．４９　（２ｎ、ｑ　Ｊ
−７ａｚ）ｔ　３．６１　（２Ｈ。

ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）ｔ　３−６４　（３Ｈ１ｓ）＋　３．
８０　（３Ｌｓ）＋　３−９２（ＩＨ，ａｍ　Ｊ−１２
Ｈｚ）＋　４．０２　（ＩＨ，ａａ　、Ｔ−１２，Ｉｎ
２）。

４−９２　（１Ｈ、ｔ　：Ｊ−５Ｈｚ　）　＋　５．１
８　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　Ｊ−２Ｈｚ　）　。

５−２５　（２４ｍ）＋　６−８３　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ
　Ｊ−７Ｈ２）、６−９７（ＩＨ，ｄａ　Ｊ−７，Ｉｎ
２）ｌ　７−２３　（ＩＨ，ｔｄ　、Ｔ−７，１，５Ｈ
ｚ）。

７．４３　（ＩＨ，ｔｄ　Ｊ−７，１，５Ｈｚ）　６次
に、このｚ、ｘチルを、例２（ｖ）の手順を用いて加水
分解することにより、所望の酸（Ａｌが、無色の油状物
として収４９５％で得られた：　ＮＭＲ：　１．１８　
（３１ｉ、ｔ　ｌ−７Ｈｚ　）　ｅｌ−５７（ＩＨ＝ｍ
）＊　１−８５　（ＩＨ＊ｍ）＋　２．０２　（２Ｈ９
ｍ）。

２．２７　（４Ｈｇｍ）＊　２．４７　（ＩＨ，ｆｆ１
）、　３．４８　（２Ｈ，ｑＪ−７ｍｍ）、　３−６１
　（２Ｈ，ｔ　、ｒ−７Ｈｚ）、　３．８０　（３Ｈ，
ｓ）。

３−９１　（ＩＨ，ｄｍ　Ｊ−１２Ｈｚ）＋　４．０３
　（ＩＨ，ｂｒ　ｄ　Ｊ−ｉ２Ｈｚ）。

４−９２　（ＩＨ，ｔ　Ｊ＝５Ｈｚ）ｓ　５ｉ８　（Ｉ
Ｌａ　Ｊ−２Ｈｚ）＋　５．２９（２４ｍ）、６−８３
　　（１Ｈ９ｂｒ　６　Ｊ−７Ｈｚ）、６−９７　　（
ＩＨｌｂｒ　ｔ　　Ｊ−７Ｈ２）、７．２３　　（ＩＨ
，ｔ　　ａ　Ｊ−７，１，５Ｈ２）。

７．４３　　（ＩＨ，ａａ　ｙ−７，１，５Ｈｚ）。

例　　４ 乾燥ＴＨＦ　（３ａｔ　）中の４（Ｚ）−６−（〔２゜
４．５−シス）−２−シクロへキシルオキシメチル−４
−〇−メトキシフェニルー１．６−シオキサンー５−イ
ル）ヘキセン酸（０，５０ｇ’）の攪拌溶液を、４°Ｃ
でアルゴン下にリチウムジフェニルホスフィト〔乾燥Ｔ
ＨＦ　（５ｍｌ　）　中ｔＤジクロロェニルホスフィン
（０，９９ｇ’）およびリチウム金属（〔）、１１９）
から製造した〕の溶液を用いて処理した。混合物を、４
°Ｃで５分間、次いで５０℃で６時間攪拌し、１０°Ｃ
に冷却し、かつ氷水（５０ｍｌ）に添加した。水性混合
物を、エーテル（３Ｘ２０Ｍ）で洗浄し、酢酸で−５に
酸性化し、かつエーテル（３Ｘ２５ｍｚ）で抽出した。

これらの抽出物ｋ、＋＋＠次に水（６×２０ｒｒＬｔ）
および飽和食塩水（２０ｄ）’ｔ−用いて洗浄し、次い
で乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発ぢせた。残分を、ヘキサ
ン／酢酸エチル／酢酸（８０：２０：１　ｖ／ｖ）で溶
離させるＭＰＬＯにより′Ｍ１４することにより、４（
Ｚ）−６−（〔２，４，５−シスツー２−シクロへキシ
ルオキシメチル−４−ｏ−ヒーロキシフェニルー１．３
−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が澄明な油状物と
して得られ、この油状物は除々に結晶して、融点９１〜
９６９Ｃの固形物（０，４４９）が生じた：　ＮＭＲ：
　１．２８　（５Ｈ。

ｍ）、　１．５２　（１Ｈ，ｍ）、　１．７３　（３Ｈ
１ｍ）＋　１．９２　（３１（２ｍ）７２．３２　（４
Ｈ，ｍ）＋　２．６６　（ＩＨ＋ｍ）、３．３３　（１
１（、ｍ）。

３．６５　（２Ｈ，ｄ　、Ｔ−４Ｈ２）、　３．９２　
（１Ｈ，ｄｍ　Ｊ−１１Ｈｚ）。

４．１４　（１Ｈ，ｄｄ　Ｊ−１１，１１（Ｚ）、　４
．９２　（１Ｈ，ｔ　Ｊ−４Ｈｚ）。

５．２６　（１ａ、ａ　、Ｔ−２ａｚ）、　５−２７　
（ＩＨ，ｍ）、　５．４４　（Ｉｎ。

ｍ）、　６．８８　（３Ｈ１ｍＬ　７．１６　（１）！
、　ｔａ　Ｊ−７，１，５Ｈ２）１８．５０　（２１（
、ｂｒＧ ｍ／ｅ　４２２　（Ｍ”＋ＮＨ，）、　４ｃ５　（Ｍ”
−１−Ｈ）。

必要な出発物質は、次のようにして製造した＝（１）　
　シクｏヘキｔノール（１１，００／ｙｌ　）’？、乾
燥したＤＭＰＵ　（１００ｍ１）中の水素化ナトリウム
（４，８０，Ｖ、油状物中の５ｏ％ｗ／ｗの分散液）の
攪拌懸濁液にアルゴン下に５０°Ｃで２時間にわたり除
々に添加した。混合物を、付加的に６０分間攪拌し、次
いで５℃まで冷却し、かつ２−ゾロモー１．１−ジメト
キシエタン（１６，９，９）で処理した。攪拌を、１ｊ
ｉｔ境温度で１８時間継続した。次に、混合物で氷水（
２５０Ｍ）中に注入した。水性混合物を、エーテル（４
Ｘ１００Ｎ）で抽出し、た。集めた抽出物を、順次に水
（３Ｘ１００ゴ）および飽和食塩水（１００１ｄ）を用
いて、洗浄し次いで乾燥しく　Ｍｇ８０４　）　ａ発さ
せた。１１＠次にヘキサン、酢酸エチル５％Ｖ／Ｖ　／
ヘキサンおよび酢赦エチル１０％Ｖ／Ｖ　／ヘキサンで
溶離させる、残分のフラッシュクロマトグラフィーによ
り、２−シクロヘキシルオキシ−１，１−ジメトキシエ
タンが油状物（Ａｔ（７，３２，９）として得られた。

このものを、史に梢製することなしに使用した。

〔試料Ａｔ？真空下に蒸笛した（フラスコ切換）；ＮＭ
Ｒ：　１．２９　（５Ｈ，ｍ）、　１．５５　（ＩＬｍ
）＋　１．７６　（２Ｈ，ｍ）。

１．９２　　（２Ｈ，ｍ）、　　３．２７　　（１１（
、ｍ）、　　３．４ｃ　　（６Ｈ，８）１３．５０　（
２Ｈ，ｄ　Ｊ＝５Ｈｒ）、　４．４８　（ＩＨ，ｔ　Ｊ
−５Ｈｚ　）。〕（１）４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒげ
ロキシー７−ヒＶロキシメチル−８−ｏ−メトキシフェ
ニル−４−オクテン酸（１，４ｃ，９）、ｐ−トルエン
スルホン酸（５！ｎｇ）およびＡ　Ｃ５，４ｃ，９’）
　（Ｄ攪拌混合物を、１００℃で４時間加熱した。浴液
を冷却し、メタノール（１０１ｒＬｌ　）　ｔ”　添ｍ
し、混合物を、環境温度で１８時間攪拌した。トリエチ
ルアミン（１，４ｃ＃）を添加１−２、溶剤を蒸発させ
た。残分を、酢酸エチル１５％ｖ／ｖ　／ヘキサンで溶
離させるＭＰＬＯにより梢製することにより、メチル４
（Ｚ）−６−（〔：２．４．５−シスツー２−シクロヘ
キシルオキシメチル−４−ｏ−メトキシフェニル−１，
６−シオキテンー５−イル）ヘキセノエートが油状＊　
（Ｂｌ（０，９７，９）として得られた。

（石）　メタノール（５０ｆｆｉｌ）甲のエステルＢ（
０，９７μ）の浴液金、例２（ｖ）に記載した一般的＋
順により、２Ｍの水酸化カリウム（７Ｍ）を使用して１
８時間加水分牌した。こうして、ヘキサン／酢酸エチル
／酢ｔｉｌｌ　（７５：２５：１　ｖ／ｖ）で溶離させ
る粗生成物のＭＰＬＯの後に、４（Ｚ）−６−（〔２，
４，５−シス〕−２−シクロへキシルオキシメチル−４
−ｏ−メトキシフェニル−１，６−シオキサンー５−イ
ル）ヘキセン酸が、澄明な油状物（０，７２，９’）と
して得られた：　ＮＭＲ：　１．２６　（５Ｈ，ｍ）、
　１．６３　（４Ｈ，ｍ）、　１．９４（３Ｈ，ｍ）、
　２．２７　（４Ｈ，ｍ）、　２−４７　（ＩＨ，ｍ）
、　３．３４（１１（、ｍ）、　３．６６　（２Ｈ，ａ
　Ｊ＝４ａｇ）＋　３．８０　（３Ｈ，ｓ）＋３．９５
　（ｉｎ、ｄｍ　Ｊ’１ＩＨ２）、　４．０８　（ＩＨ
，ｂｒ　ｄ　Ｊ−１２Ｈｚ）。

４．９４　（ＩＨ，ｔ　Ｊ−４Ｈｚ）、　５．２１　（
ＩＨ，ｄ　Ｊ＝２Ｈ２）。

５．２７　（２Ｈ，ｍ）、　６．８３　（ｌＨ，ｂｒ　
ｄ　Ｊ−７）、　６．９６　（ＩＨ。

ｂｒ　ｔ　：ｒ−７Ｈｚ）、　７．２３　（１ａ、ｔａ
　ｙ−７，１，５Ｈｚ）。

７．４ｃ　（ＩＨ，ａａ　Ｊ−７，Ｉ　Ｈｚ）。

例　　５ 例４に記載したと類似の手順を用いるが、４（Ｚ）−６
−（（２，４，５−シス〕−４−。

−メトキシフェニル−２−フェノキシメチル−１，６−
シオキサンー５−イル）ヘキセン酸から出発すると、４
（Ｚ）−６−（（２，４，５−シス）−４−ｏ−ヒＰロ
キシフェニルー２−フェノキシメチル−１，３−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセン酸が、粘着性固形物として収
出７５％で得られた：　ＩＪＭＲ：　１．７７　（ＩＨ
，ｍ）、　１．９２（ＩＨ，ｍ）、　２．３１　（４Ｈ
，ｍ）、　２．６８　（ＩＨ，ｍ）、　４．００（１Ｈ
＊　ｄｍ　Ｊ−１１Ｈｚ　）　、４−１６　（２１１ｔ
　ｄ　Ｊ−４ｎｚ　）　、４．１９（１Ｈ，ｂｒ　ｄＪ
＝１１Ｈｚ）−５−１６（１Ｈｅ　ｔ、Ｔ−４Ｈｚ）。

５−３１　（１”−ｄ　、Ｔ−２Ｈｚ）、　５−３６　
（２Ｌｍ）、６．５０　（ＩＨ１６）、　６．９２　（
６Ｈ，ｍ）、　７．１６　（ＩＨ，ｔａ　Ｊ−７，１，
５Ｈｚ）＋７．２９　（２）（、ｍ）：　ｍ／ｅ　３９
８　（Ｍ＋）。

出発物質は、次のようにして得た： ４（Ｚ）−エリトロ−８−ヒげロキシ−７−ヒげロキシ
メチルー８−ｏ−メトキシフェニル−４−オクテン酸（
７９２■）、ｐ−トルエンスルホン酸（５■）および２
−フェノキシ−１゜２−ジメトキシエタン（２，７２μ
）の混合’［１−１８０℃で６時間撹拌した。混合物を
、冷却し、エーテル（２５１Ｍ）で希釈し、次いで０．
２Ｍ水酸化ナトリウム（３Ｘ１５ＷＬＩりで抽出した。

水性抽出物’ｌ　ｒｎ＆で−５まで酸性化し、かつエー
テル（３Ｘ２Ｑｍ／）で抽出した。これらの抽出物を、
順次に水（２Ｘ１５７１１／）および飽和食塩水（１５
−）で洗浄し、次いで乾燥しく　ＭｇＳＯ４）、蒸発さ
せた。残分を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（７５：　
２５　：　１　ｖ／ｖ　）で溶離させるＭＰＬＯにより
梢製することにより、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５，
シス）−４−０−メトキシフェニル−２−フェノキシメ
チル−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が澄
明な油状物（２２９〜）として得られた：ＮＭＲ：　１
−６３　（ｉａ＋ｍ）、　１．９０　（ＩＨ９ｍ）＋　
２．２９　Ｃ４Ｈ−ｍ’）＋２．５０　（１Ｈ，ｍ）、
　３−８１　（３Ｈ１）、　４−ＤＯ（ＩＨ，ｄｍＪ−
１１Ｈ２）、　４−２２　（ＩＨ，ｔ＋ｒ　ｄ　Ｊ−１
１Ｈｚ）ｓ　４．１７　（２Ｈ＊ａ　、Ｔ−４１（ｇ）
、　５．１８　（Ｉｎ、ｔ　Ｊ−４Ｈｚ）ｔ　５．２８
　（ＩＨ＊ａＪ＝）ａｚ）、　５．３１　（２Ｈｅｍ）
＊　６．９１　（５Ｈｉ）ｓ　７．２５（３ａｍｍ）＊
　７．４１　（ＩＨ，ａａ　：ｒ−７ｙ１−５Ｈｚ）。

例　　６ 乾＊ＴＨＦ　（５ＩＩＬｌ）中の４（Ｚ）−６−（（２
゜４．５−シス）−２−（１−メチル−１−フェノキシ
エチル）−４−０−メトキシフェニル−１，３−１オキ
サン−５−イル）ヘキセン酸−（５８４〜）の攪拌溶液
を、アルデフ下に、４℃でリチウムジフェニルホスファ
イト〔乾燥ＴＨＦ　（８ｒｎｌ　）　中のクロロジフェ
ニルホスフィン（１，４４ｍ１およびリチウム金属（２
２４〜）から製造した〕の溶液で処理した。混合物を、
４℃で５分間、次いで５５℃で３．５時間借拝し、１０
℃に冷却し、カッ氷水（１００ＷＬｌ）Ｋｍ加し、た。

水溶液をエーテル（２Ｘ５０ＷＬｌ）で洗浄し、酢酸で
ｐＪ（５まで酸性化し、かつエーテル（３Ｘ５０ｊｔｌ
）で抽出した。これらの抽出″ｍｔ、順次に水（２Ｘ５
０Ｍ）および飽和食塩水（５０Ｍ）を用いて洸浄し、次
いで乾燥しく　ＭｇＳＯ４）　、蒸発させた。残分を、
ヘキサン／酢敗エチル／酢ば（８５：　１５　：　１　
ｖ／ｖ　）で溶離させるＭＰＬＯにより梢裂することに
より、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス］−４−。

−ヒドロキシフェニル−２−（１−メチル−１−フェノ
キシエチル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセ
ン酸が、澄明な油状物（４２６ｍｏ）として得られた：
　ＮＭＲ（９Ｑ　ＭＨｚ）：１．３６　（６Ｈ，ｂｓ）
、　　１．８８　　（２Ｈ，ｍ）、　　２．３６　　（
４Ｈ，ｍ）。

２．６８　（１Ｈ，ｍ）、３．９６　（ＩＨ，ｄｍ　Ｊ
＝１１Ｈｚ’）、４．２３（ｉＨ，ｂｄ　Ｊ−１１Ｈｚ
）、　　４−８０　（１Ｈ２’）、５．３３　（ＩＨｌ
ｄＪ”２Ｈ２）、　　５．３８　（２Ｈ，ｍ）、　　７
．０６　（９Ｈ，ｍ）、　　８．５０（２Ｈｌｂ）；　
ｍ／ｅ　４４４　（Ｍ”＋ＮＨ４）＋　　４２７　（Ｍ
”＋Ｈ）。

出発物質は、次のようにして得た： ｐ−トルエンスルホン酸（１０〃ｌ９）ｔ−含有する２
−メチル−２−フェノキシプロビオンアルデヒｒ（３，
０，！Ｗ）中の４（Ｚ）−６−（４−０−メトキシフェ
ニル−２，２−ジメチル−１゜６−ジオキサン−シスー
５−イル）ヘキセン酸の熱濁液を、環境温度で１８時同
情拝し１、次いで６０°Ｃで６時間加熱した。冷却され
た浴液ヲ、エーテル（３０Ｈｚ）で希釈し、かつ０．５
　Ｍの水酸化ナトリウム浴液（３Ｘ１ＯＮ）で抽出した
。

水性抽出？！Ｉをエーテル（２０ｍ／）で洗浄し、仄い
て酢酸でｐ）（５まで酸性化し、かつエーテル（３Ｘ１
５ｄ）で抽出した。これらの抽出物を、１１℃１次に水
（２Ｘ１ＯＮ）および飽和食塩水（１０／）を用いて洗
浄し、次いで乾燥しく　Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発させた。残
分を、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸（８５：　１５　：
　１ｖ／ｖ　）で俗離芒せるＭＰＬＣ！により精製する
ことにより、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−
２−〔１−メチル−１−フェノキシエチル〕−Ａ−Ｏ−
メトキンフェニル−１，６−シオキサンー５−イル）ヘ
キセン酸が、澄明な油状物（６５５〜）として得られた
；ＮＭＲ：　１．３４　（３Ｈ＋ｓ）　１．４２　（３
Ｈ，ａ）、　１．５７　（１Ｈ，ｍ）、　１．８９　（
１Ｈ，ｍ）。

２．３０　（４Ｈ，ｍ）、　２．４９　（１１（、ｍ）
、　３．８１　（３Ｈ，ｓ）。

３．９８（１ａ、ａｍ　Ｊ−１１Ｈｚ）、　４．１５　
（ＩＨ＋ｄｄ　Ｊ−１１，１Ｈｚ）。

４．８０　（ＩＨ，ｓ）、　５．２４　（ＩＨ，ａ　：
ｒ−２Ｈｚ）、　５．３２　（２Ｈ。

ｍ）、　６−８５　　（１Ｈ，ｄｄ　　Ｊ＝７，１Ｈ２
）＋　　７−０６　（４Ｍ１ｍ）。

７．２４　（３Ｍ２ｍ）、　７．４３　（１Ｈ，ｄｄ　
Ｊ−７，１，５Ｈｚ）；　ｍ／ｅ４５８　（Ｍ”＋ＮＨ
，）、　４４１　（Ｍ”＋Ｈ）。

必要な２−メチル−２−フェノキシプロピオンアルデヒ
ドそれ自体は、次のようにして得たニジクロロメタン（
１００７ｄ）中のメチル２−メチル−２−フェノキシプ
ロビオネート（３，８８，９’）の攪拌溶液を、アルゴ
ン下に一７０℃でジクロロメタン（２１１ｎｌ　）中の
ジイソプチルアルミニウムヒｒＩＪド（ｄｉｂａ’ｌ　
）の１Ｍ溶液の簡加により処理した。溶液′ｆｒニー７
０℃で１時間攪拌し、放置して一６０°Ｃまでに昇温さ
せ、その後に、４”Ｃに冷却された水（１００１７＋／
）中の酒石ｒ亥カリウムナ）　１７ウム四水祁物の強力
に攪拌された水浴液に注入し、た。３０分間攪拌した後
に、混合物を、ケイソウ士に通して濾過することにより
分離した。ｐ銭金エーテル（４Ｘ１００ｍｌ）で抽出し
、抽出物を飽和食塩水（２Ｘ１００７／Ｊ）で洗浄し、
乾燥しくＭｇ５Ｏ，χ蒸発させた。２−メチル−２−フ
ェノキシプロピオンアルデヒドを含有する残着油状物を
、引き続き精製することなしに使用した。

例　　７ 乾燥Ｔ）ＩＦ　（２ｎｌ　）中の４（Ｚ）−６−ＣＣ２
゜４．５−シス）−２−（１−メチル−１−プロポキシ
エチル）−４−ｏ−メトキシフェニル−１，６−シオキ
サンー５−イル）ヘキセンば（８０６■）の攪拌溶液を
、アルゴン下に４℃で、リチウムジフェニルホスファイ
ケ〔乾燥ＴＨＦ　（１０献）中のクロロジフェニルホス
フィン（１，８０Ｍ）およびリチウム金属（’２８０＋
１１！、’）から塵遺した〕の溶液で処理した。混合物
全４°Ｃで５分間、欠いで５０’Ｏで６分間攪拌し、１
０℃に冷却し、かつ氷水（５０ｍ？）に添加し。

た。水浴液ラニーチル／ヘキサン（１：　１　ｖ／ｖ）
（３Ｘ２５１ｄ）で洗浄し、酢酸でｐｉ（５まで酸性化
し、かつエーテル（３Ｘ２！５＋７）で抽出した。

これらの抽出物を、１ｉｔ１次に水（２Ｘ２５成）およ
び飽和食塩水（２５Ｎ）を用いて洗浄し、乾就（Ｍｇ５
Ｏ４）　、蒸発させた。残分を、ヘキサン／酢酸エチル
／酢は（８５：　１５　：　１　ｖ／ｖ　）で俗離させ
るＭＰＬＯにより精製することくより、４（Ｚ）−６−
（（２，４，５−シスクー４−ｏ−ヒドロキシフェニル
−２［１−ｙｌｆルー１−プロポキシエチル］−１，３
−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸が、無色の油状物
（６５０ｒｒｒｙ　）として得られた；　ＮＭＲ：　０
．９０　（３Ｈ。

ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）、１．２５　（３Ｈ，ｓ）、１．２６
　（３Ｈ，８）、１．５７（２Ｈ，ｑ　Ｊ＝７Ｈ２）、
　　１．７２　（１Ｈ，ｍ）、　　１．９２　（ＩＨ，
ｍ）。

２．３３　（’Ｈ＋ｍ）、２．６３　（ＩＨ２ｍ）、３
−４１　　（２Ｈ，ｔｄＪ＝７．ＩＨｚ）、３．８８　
（ＩＨｌｄｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）ｌ　　１ｉＡ５　（ＩＨ
。

ａａ　Ｊ−１１，１１（Ｚ）、４．５９　（ＩＨ，Ｓ）
、５．２５　（ｉＨ，ａＪ−２Ｈ２）、５−３８　（２
Ｈ，ｍ）、６．８７　（３Ｈ１ｍ）＋　　７．１６（１
ａ、ｔａ　：ｒ−７，１，５Ｈｚ）；　　ｍ／ｅ　３９
２　　（Ｍ”）。

〔この油状物は除々に結晶して、固形物が生じた、融点
６２Ｓ−６６°Ｃ（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し
た）〕。

必袂な出発ｖＩＪ９！Ｊは、次のようにして得た：ｐ−
トルエンスルホンｍ（１０■）ｋ含［ｆる２−メチル−
２−プロボキシデロビオンアルデヒド（４／ｉ／）中の
４（Ｚ　）−６−（４−ｏ　−メトキシフェニル−２，
２−ジメチル−１，６−ジオキサン−シスー５−イル）
ヘキセンば（１，５μ）の懸濁液を、１８時間攪拌した
。得られた浴’／ｆｆｌ’ｔエーテル（２５Ｎ）で希釈
し、かつ０．２Ｍの水酸化ナトリウムｍ故（３Ｘ２５＋
ｄ）で抽出した。水性抽出物を酢酸で−５まで酸性化し
、かつエーテル（３Ｘ２５ｄ）で抽出した。

これらの抽出物を、順次に水（２Ｘ２５ｍｌ）および飽
和食塩水（２５７ｄ）で洗浄ｔ２、次いで乾燥しく　Ｍ
ｇ５Ｏ，）　、蒸発させた。残分を、ヘキサン／酢酸エ
チル／酢酸（８０：　２０　：　１　ｖ／ｖ　）で俗離
させるＭＰＬＯにより精製することにより、４（Ｚ）−
６−（（２，４，５−シス〕−２−〔１−メチル−１−
プロポキシエチル］−４−０−メトキシフェニル−１，
６−シオキサンー５−イル）ヘキセン酸が澄明な油状物
（１，０１，＆）として得られた；　ＮＭＲ：　Ｑ、８
３　（３Ｈ，ｔ　Ｊ−７Ｈｚ）。

１−２７　（３Ｈ１８）、１−３０　（３Ｈ２ｅ）＋　
１−５４　（２Ｈ２ｑ　Ｊ−７Ｈ２）。

１．５５　（ＩＨ，ｍ）、　１．８４　（ＩＨ，ｍＬ　
２．２８　（４Ｈ，ｍ）。

２．４３　（ＩＨ，ｍ）、　３．４６　（２Ｈ，ｔ　Ｊ
−７Ｈ２）、　３．８０　（３Ｈ。

８）、　３．９０　（ＩＨ，ｄｍ　Ｊ＝１１Ｈｚ）、　
４．［Ｊ９　（ＩＨ，ｄｄ　Ｊ＝ｌｉＨｚ）。

４．６４　（ＩＨ１８）＃　５−１９　（ＩＨ，ｄ　Ｊ
＝２Ｈｚ）、５．２８　（２Ｈ１ｍ）、　６．８４　（
ＩＨ，ｄｄ　Ｊ−７，１Ｈ２）、　６．９７　（１Ｈ，
ｔｄ　Ｊ＝７１１Ｈｚ）＋　７．２４　（１ｎ、ｔａ　
Ｊ”７．１−ｓ”ｚ）１７．４２　（１ｕ、ａａ：ｒ−
７，ｉ、５Ｈｚ）；　ｍ／ｅ　（−ＶＲＦＡＢ）　４ｃ
５　（Ｍ　Ｈ）−０ｄ発物質として必要な２−メチル−
２−プロポキシプロビオンアルデヒげを、２−メチル−
２−フェノキシゾロピオンアルデヒドに対する例６に記
載したと同様の方法で、ただし公知の化合物メチル２−
メチル−２−プロポキシゾロビオネート（３，８，９）
から出発して澄明な油状′ａＩ　（４，０，９）として
得た。

例４に記載したと類似の方法を使用し、４−（Ｚ）−６
−（（２，４，５−シス〕−４−。

−メトキシフェニル−２−〔１−ブトキシエチル）−１
，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸から出発する
と、４（Ｚ）−６（〔２，４゜５−シス）−４−ｏ−ヒ
Ｖロキシフェニル−２−〔１−ブトキシエチル］−１，
３−ジオキサン−５−イル）ヘキセンばか澄明な油状物
として収ぶ９２％で得られた；　ＮＭＲ：　Ｑ−９１（
３Ｌ　ｔＪ−７Ｈｚ＞、　１．２４　（４Ｈ，ｍ）、　
１．３８　（ＩＨ，ｍ）＋　１．５６（２Ｈ，ｍ）＋　
１．６９　（ＩＨｌｍ）、１．９０　（ＩＬｍ）＋　２
−３３（４ｎ、ｍ）＋　２．６６　（ＩＨ＋ｍ）、　３
．５５　（３ａ、ｍ）、　６．９０（１Ｈｄｍ　Ｊ＝１
２Ｈｚ）＋　ａ、ｉｓ　（１４ｄ）　Ｊ−１１”ｚ）−
４−７３（ＩＪ　　２ｄ　、Ｔ−３Ｈｚ）、　　５−２
４　（Ｉｎ、　　ｄ　Ｊ−２ｈＺ）、　　５−３５（２
Ｈ，ｍ）、　　６．８８　（３Ｈ，ｍ）、　　７．１７
　（ＩＨ＋ｍ）、　　８．１０（１Ｈ，ｂｅ）；　　ｍ
／ａ　３９３　（Ｍ”＋Ｈ）。

必要な出発物質は、次のようにして得た；（１）水素化
ホウ素ナトリウム（２，８４，９’）　ｋ、無水エタノ
ール（７５ｍＪ）中の３−ケトプチルアルデヒＶジメチ
ルアセタール（１８，０ｍ１（７）倹拌溶液に３０分間
にわたり少量づつ象加し、その際温度を水冷により２０
〜２５℃に維付した。混合物をさらに２時間、環境温度
で攪拌し、次いで飽和塩化アンモニウム中に注入した。

引き続き、混合物をエーテル（３Ｘ１００Ｎ）で抽出し
た。抽出物を、飽和食塩水（５ＯＮ）で洗浄し、乾燥し
く　Ｍｇ５Ｏ，）　、かつ浴剤を蒸発芒せることにより
、１．１−ジメトキシ−２−プロパツール（Ａｌが、黄
色の油状物として得られた；ＮＭＲ（９０ＭＨｚ）：　
１−２０　（３Ｈ，ｄ　；Ｊ−６Ｈｚ）ｓ　２−３０（
ＩＨ，ｂｅ）、　３．４２　（３４ａ）＊　３．４７　
（３ａ、ｓ）＋　３．７５（ＩＨｌｍ）＋　４−０８　
（ＩＨ，ｄ　Ｊ−６Ｈｚ）。

（Ｉｌｌ　　ＤＭＰ［Ｊ　（２Ｎ）中のＡ　（３，７５
，９＞の浴敵金、アルゴン下に、ＤＭＰＵ　（２５ｍｌ
　）中の水素化ナトリウム（〔１，７５，９）の攪拌懸
濁液に滴加した。混合物を５０℃に６０分間加熱し、次
いで１０°Ｃに冷却し、かつ芙化ブチル（３，７ｒｎｌ
）を硝加した。攪拌を一晩中継続し、次いで水（１００
継）全冷加した。混合物をエーテル（３Ｘ５０ｍｌ）で
抽出した。抽出′＠金、水（５０，ｄ）、食塩水（５０
成）で洸浄し、乾燥しく　ＭｇＳＯ４）かつ浴剤を蒸発
させた。残分を、酢酸エチル１０％Ｖ／Ｖ　／ヘキサン
で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより梢鶏
することにより、１．１−ジフトキン−２−ブトキシ−
プロパン（Ｂｌか撹明な油状物（１，８，９）として得
られた；　ＮＭＲ（９０１ＪＨｚ）：　０．８，８　（
１０１（。

ｍ）、６．５０　　（９Ｈ，ｍ）、４．１５　　（１Ｈ
，ｄ　　Ｊ−７５Ｈ２）。

１ｍｌ　　例４ｔｌｌ）に記載したと胡似の＋１１＃１
を用いるが、１．１−ジメトキシ−２−ブトキシプロパ
ンｆＢ１から出発すると、４（Ｚ）−６−（（２，４゜
５−シス〕−４−ｏ−メトキシフェニル−２−〔１−ブ
トキシエチル）−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキ
セン酸が、澄明な油状物として収率４９％で得られた：
　ＮＭＲ：　０．９１　（３Ｈ，ｍ）。

Ｃ２８（３Ｈ，ｔ　Ｊ−６Ｈ２）、　１．３５　（２Ｈ
，ｍ）、　１．５７　（’３Ｈ。

ｍ）、　Ｃ８５（１Ｈ，ｍ）、　２−３（Ｓ　（５Ｈ，
ｍ）、　３．５８　（３Ｈ，ｍ）。

３．８０　（３Ｈ，８）、　３．９３　（１Ｈ，ｄｍ　
Ｊ−１１Ｈｚ）、　４．０９（１Ｈ，ｈａ　：ｒ−ｊｌ
Ｈｚ）、　４．７３　（０，５Ｈ，ｄ、Ｔ＝３）ＩＺ）
。

４．８３　（０，５Ｈ，ａ　Ｊ−３Ｈｚ）、　５．２９
　（３Ｈ，ｍ）、　６．８４（ＩＨｌ　ａ　：ｒ−７Ｈ
２）、　６．９７　（１Ｈ，ｔ　、Ｔ−７Ｈ２）、　７
．２４（ＩＨＩ　ｂｔ　、Ｔ−７Ｈｚ）、　７−７−４
２（１Ｈ２＊　ｍｌｅ　４Ｌ］６　（”）。

例　　９ 例６に記載したと類似の手順を用いるが、（−）−４（
Ｚ）−６−（〔２，４，５−ンス〕−２−〔１−メチル
−１−フェノキシエチルクー４−〇−メトキシフエニル
−１，６−シオキサンー５−イル）ヘキセン酸（Ａ）か
ら出発すると、（−）−４（Ｚ）−６−（〔：２．４．
５−シスクー４−〇−ヒドロキシフエニル−２−［１−
メーｙ−ルー１−フェノキシエチル）−１，３−ジオキ
サン−５−イル）ヘキセン酸が収率６４％で、無色の油
状物として得られた；　ＮＭＲは大体においてラセミ化
合物（例６）に対するのと同じ；ｍｌｅ　４２７　（Ｍ
”＋Ｈ）　；　２０〔α］Ｄ−１２９，９゜（（！、０
．８５：メタノール）。

出発物質Ａは、次のようにして得た： （１）　　固体カリウムｔ−ブトキシド（４，４８９）
をアルゴン下に、乾燥Ｔａｙ（７５ｍＪ）中の（６−カ
ルボキシプロピル）トリフェニルホスホニウムプロミド
（６，４４９）および（−）−〔２゜３−トランス〕−
テトラヒＶロー５−ヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル
−２−〇−メトキシフェニルフランｆＢｌ　（２，２４
９）の攪拌された水冷混合物に添加した。混合物を、４
℃で１５分間情拝上、欠いて氷水（１５０ｆｆｉｆ）に
注入した。

得られた混合物を、エーテル（２Ｘ５０／Ｍ）で洗浄し
て大部分の中性物質を除去した。水相を、１Ｍ塩酸でｐ
Ｈ４まで酸性化し、エーテル（ＩＸｌｏｏｄ、２Ｘ５０
ｍ）で抽出シタ。集めたこれらの抽出物を、順次に水（
２Ｘ５０７ｄ）および飽和食塩水（２Ｘ５０１Ｍ）′ｆ
：用いて洗浄し、次いで乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発さ
せた。残分を、エーテル／ヘキサン／酢酸（８０：２０
：１曽）で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーに
より精製することにより、（−）−エリトロ−４（Ｚ）
−８−ヒドロキシー７−ヒＶロキシメチル−８−〇−メ
トキシフェニルー４−オクテン酸（〔１が無色の油状物
（２，７６，９）として得られた；２２〔α）Ｄ−６８
，３°（（！　１．１．メタノール）　；　ｋＪＭＲ：
１．９２　（１１（、ｍ）１２．０−２．６（６Ｈ，ｍ
）、　３．６７　（２１（、ｍ）＋３−８２　（３Ｈ，
８）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ　Ｊ−５Ｈｚ）、　５．
３７　（２Ｈ。

ｍ）、　６．８７　（Ｉｎ、ａａ　、ｒ−ｓ、ｕｉｚ）
、　６．９８　（１ａ、ｔａ　Ｊ＝７゜ＩＨ２）１７．
２５　（１Ｈ＋ｍ）＋　７．４２　（１ａ、ａａ　Ｊ−
７，ＩＨ２）；１θ２９４　（Ｍ＋）。

（Ｉｌｌ　　２．　２−ジメトキシプロパ：／（８，５
ｍ１）中のＯ（２，５７，９）の浴液を、ゝアンバーリ
スト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ　）　−１５’　（ローム・
アンド・ハース社（Ｒｏｈｍ　ａｎ４　Ｈａａｅ　Ｃｏ
ｍｐａｎｙ　）の商標〕強敵、高分子網状（ｍａｃｒｏ
ｒｅｔｉｃｕｌａｒ　）イオン交換ａ（脂（０，５，９
）で処理し、混合Ｗを環境温度で２１／′２時間攪拌し
た。固形物を濾過により除去し、エーテル（１０ｄ）で
洗浄した。濾液および洗液を真壁中で濃縮（−１残分を
ヘキサＺ／酢酸エチル／酢酸（８０：２０：１ｖ乃）で
溶離させるＭＰＬＣ！により梢與した。澄明な油状物が
得られ、このものは除々に結晶化して、（−）−４（Ｚ
）−６−（４−ｏ−メトキシフェニル−２，２−ジメチ
ル−１，６−ジオキサン−シスー５−イル）ヘキセン酸
１ｏ１（２−４８９）が生じた。ヘキサンからの再結晶
により、７１〜７６℃の融点を有する固形物が得られた
、２３〔αＩＤ　　１４５−５’　（ｃ　１．１、メタ
ノール）ＮＭＲスペクトルは大体において、相応するラ
セミ化合物（例１中の化合物Ａ）のものと同じ）。

ｆｌｉｉｌ　　ヘキセン酸りを、２−メチル−２−７エ
ノキシ７″ロビオンアルデヒｒを用い、例６中の相応す
るラセミ化合物に対して記載したと同じ手ＩＩｍを使用
して得た。こうして、（−）　−４（Ｚ）−６−（〔２
，４，５−シス）−２−（１−メチル−１−フェノキシ
エチル〕−］４−０−メトキシフェニルー１．３ジオキ
サン−５−１ル）ヘキセン酸が無色の油状物として収ぶ
２１％で得られた（　ＮＭＲスペクトルは、大体におい
て例６に記載したラセミ出発物質のものと同じ）。

フラン誘導体Ｂそれ自体は、次のようにして得た； （１ｖ）　　無水コハク酸（２２，９）、０−メトキシ
ベンズアルデヒド（２０，９）および無水塩化亜鉛（４
ｔＡｌ）’ｅ、ジクロロメタン（アルミナ上で乾燥した
、２００１ｄ）に添加し、混合物をアルゴン下に猾拌し
た。トリエチルアミン（４１Ｍ）を、水冷混合物に２０
分の時間にわたり冷加し。

た。次に、反応混合物″ｆ、２０〜２５℃で１８時間攪
拌し、その後に塙酵（２Ｍ％１３０ｆｆｉｌ）および酢
酸エチル（２００１１１Ｊ）ｔ−添加した。引き続き、
混付物を５時間攪拌した。水相を分離し、酢酸エチル（
１５０１７１Ｊ）で抽出した。集めた抽出物を、飽和食
塩水（５０１１ｕ）で洗浄し、次いで飽和炭酸水素ナト
ＩＪウム（３ｘ２００ａｉで抽出した。集めた水性抽出
物を酢酸エチルで洗浄し、次いで一塩酸でｐＨ２まで酸
性化した。分離された油状物を、酢酸エチル（２Ｘ１５
０ｍ）で抽出した。集めた抽出物を、飽和食塩水（４Ｘ
５０ｍＪ）を用いて、酸がなくなるまで洗浄し、次いで
乾燥しく　ＭｇＳＯ４）　、蒸発させた。

トルエン（３００ｍ）を、残分に添加し、混合ｖｌＪを
大気圧で、残宙吻が１１０°Ｃに達するまで蒸宙した。

２０°Ｃに冷却する際に、テトラヒダロー２−〇−メト
キシフエニル−５−オフソー６−ツランカルポン酸が、
白色の結晶性固形物（２７，２，９，７８％）（融点１
０６°Ｃ）として分離され、このものは、ＮＭＲにより
、（２，３−シス−〕−および〔２，３−トランス〕異
性体の混合物であることが判明した：２．８〜６．０（
２Ｈ，ｍ）、３−１〜３．６　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、６．
８（３Ｈ，８）　　、　　　５．８２　　　（０，７５
Ｈ，（Ｌ　　）　　　Ｃト　　ランス〕、５．９５（０
，２５Ｈ，（Ｌ）（ｉシス〕、３、卜り、５（４Ｈ，ｍ
）。

（ｖ）（２，３−シス〕−および［：２．３−）ランス
クーテトラヒドロ−２−〇−メトキシフエニル−５−オ
キソ−６−フランカルボン取（１８８，６，９）の混合
物を、水（４８０１ｄ）中のｌ＃硫酸（３２０１ｄ）の
氷冷溶液に添加ｔ１．２０〜２５°Ｃで１８時間攪拌し
た。次に水（８０ＯＮ）を添加し、混合物を酢酸エチル
（２ｘ７５０ＩＩＬｔ）で抽出した。集メタ抽出’ｍ’
を食塩水（４ｘ５００Ｍ）を用いて、酸がなくなるまで
洗浄し、乾燥しく　Ｍｇ８０．　）　、かつ低い容積に
なるまで蒸発させた。トルエン（１リツトル）を添加し
、蒸′＠ｉを大気圧で、残１Ｍ物が１１０℃の温度忙達
するまで継続した。冷却の際に、純粋な〔２，３−トラ
ンス〕−テトラヒドロ−２−０−メトキシフェニル−５
−オキソ−６７ランーカルボン酸が、白色の結晶性固形
物（１６９，５／ｉｌ、９０％）として分離された。

融点１３３〜１３４°Ｃ：　ＮＭＲ：　２．８−３．０
（２Ｈ，ｄ）、３．３−３−６　（Ｉ　Ｈ，ｍ　）、６
．８（３Ｈｌ　　ｓｉ　）、５−８２（ＩＨ，ａ）、６
．８〜７．４（４Ｈ，ｍ）。

ｔＶＩｌ−胤の酢ｄｌｘチ／’（１５０ＩＲ１り中のｄ
−ｘフェトリン（６１，２，Ｗ）の浴液を、高温の酢酸
エチル（３５０ｒＩＬｌ）中の［２，３−ト５：、ｙ、
ｘ、〕−テトラヒダロー２−Ｏ−メトキシフエニル−５
−オキソ−６−フランカルボン酢（８７，６，９）の溶
液に添加した。混合物を、２時間で室温まで放冷し、形
成された結晶性塩ｆｔｊＡ過により分離することにより
、２５〔α〕。＋４ｃ．２°（メタノール）を有する固
体物質６２μが得られた。この物質金、酢酸エチルから
２回再結晶ちせることにより、光学的に純粋な固形？！
７４８．９（２５〔α〕っ＋５０．６°（メタノール）
）が得られた。この同形物を、酢酸エチル（１リツトル
）および２Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）に添加した。酢酸エチ
ル層を、食塩水（２Ｘ１００ｍＡ）全油いて、洗液の−
がｐＨ２〜６になるまで抗浄し、次いで乾燥させ（Ｍｇ
５Ｏ，）　、蒸発させた。残分上、洲騰トルエン＜２０
０ｍ１）中に溶かした。不浴性物質を、高温濾過により
除去した。濾液を放冷することにより、（＋）−（２，
３−トランス〕−ｆトラヒドロ−２−〇−メトキシフェ
ニル−５−オキソ−６−フランカルボン版（加（２７，
４，９）（２５〔α〕っ＋６６．０°（メタノール））
が得られた。トルエンから再結晶することにより、２５
〔α〕っ＋６３．８°（メタノール）、融点１２５〜１
２７°Ｃ（分解）の物質が得られ、このものは、小試料
のその（−）−アミルエステルへの転化および１３ＯＮ
ＭＲスペクトルの検葺により〉９８％光学的に純粋であ
ることが判明した。

ｆｖｉｅ　　鋳燥テトラヒドロフラン（１５１］７Ｎ）
中のＫ　（９７，５！ｇ）の浴ｇ、全１５°Ｃに冷却し
、テトラヒドロ７ラン中のボランの溶液（ＩＭの浴数の
５００石）を用い、２０〜２５′ｃで維持された温度で
処理した。６０分後に反応を充結しく　ＴＬＯ分析によ
り判断）、水（２［１Ｏｍｌ）’ｌｔ々に添加して、過
剰ボランを分解した。混合物を、７＆Ｌ空中でＩ、＠し
、残分を酢酸エチル（５０Ｑ　ｍｉ　）と混合した。有
機層全Ｉｌｌ択に、飽イロ炭酸カリウム浴赦（２Ｘ１０
０Ｎ）および飽和食塩水を用いて洗浄し、乾燥しく　Ｍ
ｇ５Ｏ４）、蒸発させることにより、［４，５−トラン
ス〕−テトラヒドロー４−ヒはロキシメチルー５−〇−
メトキクフェニルフラン−２−オンｆＦ’ｌ　ｉ）ｉ、
２５〔α〕Ｄ−１４，２°（メタノール）および満足な
ＮＭＲスペクトル（ｄ６−アセトン）を有する粘稠な油
状物（８１，８，ｉｉ＋）として得られた＝２．６（３
Ｈ，ｍ）、３．７（２Ｈ，ｍ）、３．８　（３Ｈ。

Ｓ）、４．１（ＩＨ，ｂｒ）、５．５５（ＩＨ，ｍ）、
６．８〜７．５　（４Ｈ，ｍ　）。

（ｖｍ）　１　、　２−ジメトキシエタ／（１５０７／
１７）および乾燥したトルエン（５００Ｍ）中のＦ　（
ｖｉｌで得た）の溶液を、窒素雰囲気下に−６０’Ｃに
冷却した。次に、ジイソデチルアルミニウムヒｓ＋Ｊｙ
のトルエン清液（１，２３Ｍの鹸欣の＜５７２ｄ）を、
除々に添加した。３０分後に、メタノール（５０１Ｍ）
の添加により反応を抑制し、混合物を放置して室温まで
に昇＠させた。

次に、２Ｍの塩酸（１リツトル）および酢酸エチル（５
００ｍｌを添加し、混合物を攪拌した。

水相を分離し、酢酸エチル（２Ｘ５００ｍ）で抽出した
。酢酸エチル相および抽出物を果めで、乾燥しく　Ｍｇ
５Ｏ４）　、蒸発させた。残った油状物ヲ、高温のトル
エン（５００Ｍ）中に浴かした。

得られた溶液は、冷却時に（−）−［２，３−トランス
〕−テトラヒＶロー５−ヒＶロキシー３−ヒげロキシメ
チルー２−〇−メトキシフェニルフラン（Ｂｌ　ｅ白色
のＷ彫物（６３，３，９）として生じた。２５〔α）Ｄ
−２４，２°（メタノール）、融点１１０〜１１１°Ｃ
；　ＮＭＲ：　１．５〜２．４（３Ｈ，ｍ）、３．４〜
４．０　（２Ｈ，ｍ　）、６．８（３Ｈ，８）、４．２
〜４．１３　（２Ｈ，ｂｒ　）、５．２５（ＩＨ，ｍ）
、５．６（ＩＨ，ｍ）、６．９〜７．９　（４Ｈ，ｍ　
）。

例１０ 本発明の例示的な膨剤形は、製剤法で公知の慣用法によ
り得ることができ、ヒトの市原及び予防に経通な次の製
剤、カプセルおよびエーロデルの処方金包宣する： （ａ”＋錠剤１　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ　／
錠剤化合物　Ｘ”　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・　　１．０化合物　Ｙｌ　　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　１．０ラクトース（ｐｈ、　Ｆｕｒ）
　　　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・　９２．２５ステアリン酸マグネシウム　　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　
　１．０化合ＷＸ“　　・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・　　５．０化合ｍｙ”　　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　５０．０ラクトース　Ｐｈ、ｋｒ　　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・　２１８．７５クロスカルメロースナトリウ
ム　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　
６．０トウモロコシデンプン　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　１
５．０ステアリン酸マグネシウム　・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　３．０（ｃ
）錠剤■　　　　　　　　　　　　　稽／錠剤化合物　
Ｘ２　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　２５化
合物　Ｙ”　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　７
５ラクトース　Ｐｈ、　Ｅｕｒ、　　　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　１８２．
７５クロスカルメロースナトリウム　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　　１２．０ステアリン鹸
マグネシウム　　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　　６．０化合物Ｘ”　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　　５化合物　Ｙ’ｋ　　・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　５ラクトース（Ｐｈ
、］１Ｃｕｒ）　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　４８８．５ステアリン
酸マグネシウム　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・　　１．５（ｅｌカプセル■　　　　
　　　　　　　　　〜／継継合合物Ｘ＋　・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・　　５０化合ＷＹ”　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　　２５０ラクトース（Ｐ
ｈ、Ｅｕｒ）　　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　１９９ステアリン酸
マグネシウム　　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　　　１（ｒ）エーロ１戸ルＩ　　　　
　　　　　　　　　即／Ｍ化合物　Ｘ“　・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・　　５．０化合物　Ｙ“　・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・　　５．０ゾルビタン
トリオレエート　　・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・　　１６．５トリクロロフルオロメタン　　
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　９１
０．０ジクロロジフルオロメタン　　・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・　４９０．０化付物　Ｘ”
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　０．１化合
？ＪＹ”　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　０
．１ゾルビタントリオレエート　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　０．２７トリクロロ
フルオロメタン　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　　７０．０ジクロロジフルオロメタン
　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
　２８０．０ジクロロテトラフルオロエタン　　・・・
・・・・・・・・・・・・１０９４．０化付吻　Ｘ”　
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　１．０化合
ｑｐ、、　　Ｙ＋　　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　　　２．０ゾルビタントリオレエート　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　６．
６８トリクロロフルオロメタン　・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・　　６７．０ジクロロジ
フルオロメタン　・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・　１０８６．０ジクロロテトラフルオロ
エタン　　・・・・・・・・・・・・・・・　　１９１
．６（１）エーロデル１ｖ　　　　　　　　　　　　　
■／Ｍ／合物　Ｘ”　・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　　１．５化合物　Ｙ”　・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・　　２．０大豆レシチン　・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・　　２．７トリクロロフルオロメ
タン　・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・　　６７．５ジクロロジフルオロメタン　・・・・
・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・１０８６．
０ジクロロテトラフルオロエタン　・・・・・・・・・
・・・・・・・・・　１９１．６土 ”化合物又は、式ｌの化合物か、またはその製楽学上認
′ｇ、Ｌうる塩、たとえば前記の全ての例、典型的には
例６または例９に記載の式ｌの化合物である。

１化合物Ｙは、ＴＸＡ２シンセターゼ阻害剤か、または
その製楽学上認容しうる塩、たとえは上記のたとえはダ
シキシベン（Ｄａｚｏｘｉｂｅｎ　）　、また１０Ｖ４
１５１として公知の化合物、またはその塩である。

京剤組成物１ａｌ〜ｌｃｌは、常用の手段、たとえはｉ
！ｒ１１：鍮フタル敗セルロースの板抜を堀えることに
よりｈ　ｔａミコーティングれていてもよい。二一ロ・
戸ル組成物（θ）〜（ｈ）は、槙早の秤取量のエーロ・
戸ル分散液と共に使用することができ、沈殿防＋ｈ　剤
ｆルビタントリオレエートおよび大豆レシチンは、別の
沈殿防止剤たとえはゾルビタンモノオレエート、ゾルビ
タンセスキオレエート、ポリデルベート８０、ポリグリ
セロールオレエートまたはオレイン酸により代えられて
いてもよい。作用成分ＸおよびＹの異なる′ｋｔ有する
他の処方は、一般に同様の手＋＋ｍおよび製剤法におい
てよく知らハている賦形＃ｆ　”１ｌｉ−便用して得る
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として、 （ｉ）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は（１〜６ｃ）アルキル基、（３〜８ｃ）
   シクロアルキル基、（３〜８ｃ）シクロアルキル−（１
   〜４ｃ）アルキル基、フェニル基又はフェニル−（１〜
   ４ｃ）アルキル基であり、これらの後者の２つの基は、
   ハロゲン原子、（１〜４ｃ）アルキル基、（１〜４ｃ）
   アルコキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオロメチル基、
   ニトロ基及びシアノ基から選択される１個又は２個の置
   換基を有していて良く、Ｒ＾２及びＲ＾３は独立して水
   素原子又は（１〜４ｃ）アルキル基を表わすか又は一緒
   になつて１個又は２個の（１〜４ｃ）アルキル置換基を
   有していてよい（３〜６ｃ）ポリメチレンを形成し、ｎ
   は１又は２であり、ｍは２、３又は４であり、ｐは０、
   １又は２であり、Ｚはカルボキシ基又は１（Ｈ）−テト
   ラゾール−５−イル基でありかつジオキサン環の２、４
   及び５位における基はシス−相対立体化学を有する〕の
   １，３−ジオキサンエーテル又は製薬学的に認容性のそ
   の塩及び（ｉｉ）トロンボキサンＡ＿２の合成の阻害剤
   を製薬学的に認容性の希釈剤又は賦形剤と一緒に含有す
   ることを特徴とするトロンボキサンＡ＿２又は関連プロ
   スタノイド収縮物質により誘起される疾病の治療及び予
   防用の医薬組成物。 ２、活成成分（ｉ）において、式中Ｒ＾１がメチル基、
   エチル基、プロピル基、ブチル基、シクロプロピル基、
   シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基
   、シクロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基、
   シクロヘキシルメチル基、フェニル基、ベンジル基又は
   ２−フェニルエチル基であり、これらの後者の３つの基
   は弗素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、エチル基
   、メトキシ基、エトキシ基、ヒドロキシ基、トリフルオ
   ロメチル基、ニトロ基及びシアノ基から選択される１個
   又は２個の置換基を有して良く、Ｒ＾２及びＲ＾３は独
   立して水素原子、メチル基又はエチル基を表わすか又は
   一緒に１個又は２個のメチル置換基を有していてよいト
   リメチレン基又はテトラメチレン基を形成し、かつｎ、
   ｍ、ｐ及びｚは前記のものである、特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ３、作用成分（ｉ）において、式中Ｒ＾１が（１〜４ｃ
   ）アルキル基、（３〜８ｃ）シクロアルキル基又はフェ
   ニル基であり、後者はハロゲン原子、（１〜４ｃ）アル
   キル基、（１〜４ｃ）アルコキシ基、ニトロ基及びシア
   ノ基から選択される１個の置換基を有していてよく、Ｒ
   ＾２及びＲ＾３は独立して水素原子又はメチル基であり
   、ｎは１であり、ｍは２又は３であり、ｐはゼロであり
   、かつｚはカルボキシ基又は１（Ｈ）−テトラゾール−
   ５−イル基である、特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 ４、活性成分（ｉ）において、式中Ｒ＾１がメチル基、
   エチル基、プロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
   シル基又はフェニル基でありかつ後者は塩素原子、臭素
   原子、メチル基、メトキシ基、ニトロ基及びシアノ基か
   ら選択される１個の置換基を有していてよく、Ｒ＾２及
   びＲ＾３は両方とも水素原子又はメチル基であり、ｎは
   １であり、ｍは２であり、ｐはゼロでありかつｚはカル
   ボキシ基である、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ５、活性成分（ｉ）は、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５
   −シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−〔１−メ
   チル−１−フェノキシエチル〕−１，３−ジオキサン−
   ５−イル）ヘキセン酸、４−（Ｚ）−６−（〔２，４，
   ５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−〔１−
   メチル−１−プロポキシエチル〕−１，３−ジオキサン
   −５−イル）ヘキセン酸、（−）−４（Ｚ）−６−（〔
   ２，４，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２
   −〔１−メチル−１−フェノキシエチル〕−１，３−ジ
   オキサン−５−イル）ヘキセン酸及び製薬学的に認容性
   のその塩から選択される、特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ６、活性成分（ｉ）は、アルカリ金属及びアルカリ土類
   金属塩、アルミニウム及びアンモニウム塩及び有機アミ
   ン及び生理学的に認容性の陽イオンを形成する４級塩基
   との塩から選択される製薬学的に認容性の塩として存在
   する、特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれか
   １項に記載の組成物。 ７、活性成分（ｉｉ）はトロンボキサンＡ＿２合成の公
   知阻害剤： （１）ダゾキシベン、（２）フレグレレート、（３）Ｕ
   Ｋ３８４８５、（４）ＣＧＳ１２９７０、（５）ＣＧＳ
   １３０８０、（６）ＣＧＳ１４８５４、（７）ＯＫＹ０
   ４６、（８）ＯＫＹ１５８０、（９）ＯＫＹ１５８１、
   （１０）ＣＶ４１５１、（１１）Ｎ−〔（１Ｈ）−イミ
   ダゾル−１−イル）オクチル〕−４−クロロベンズアミ
   ド、（１２）ＣＢＳ６４５、（１３）ＳＣ４１１５６、 （１４）Ｙ２０８１１及び製薬学的に認容性のそれらの
   塩から選択される、特許請求の範囲第１項から第６項ま
   でのいずれか１項に記載の組成物。 ８、活性成分（ｉｉ）はトロンボキサンＡ＿２合成の公
   知阻害剤、ダゾキシベン、ＣＶ４１５１及び製薬学的に
   認容性のそれらの塩から選択される、特許請求の範囲第
   １項から第６項までのいずれか１項に記載の組成物。 ９、活性成分（ｉ）として、４（Ｚ）−６−（〔２，４
   ，５−シス〕−４−ｏ−ヒドロキシフェニル−２−〔１
   −メチル−１−フェノキシエチル〕−１，３−ジオキサ
   ン−５−イル）ヘキセン酸又は左旋性の光学的異性体、
   又は製薬学的に認容性のそれらの塩及び活性成分（ｉｉ
   ）として、トロンボキサンＡ＿２合成の公知阻害剤、ダ
   ゾキシベン、ＣＶ４１５１又は製薬学的に認容性のそれ
   らの塩より成る、特許請求の範囲第１項に記載の組成物
   。