JPS62215584A - １，３−ジオキサンヘキセン酸、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

１，３−ジオキサンヘキセン酸、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物

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JPS62215584A
JPS62215584A JP61308970A JP30897086A JPS62215584A JP S62215584 A JPS62215584 A JP S62215584A JP 61308970 A JP61308970 A JP 61308970A JP 30897086 A JP30897086 A JP 30897086A JP S62215584 A JPS62215584 A JP S62215584A
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alkanesulfonamide
acid
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JP61308970A
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ジヨージ・ロバート・ブラウン
マイケル・ジエームズ・スミサーズ
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新たなジオキサンヘキセン酸、さらに詳しく
は、新たな４（Ｚｌ−６−（（２，４゜５−シス〕−２
−ヘテロシクリルー４−フェニル−１，３−ジオキサン
−５−イル）−ヘキセン醐および関連する誘導体に関し
、これらはトｏンボ＊　サ７　（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎ
ｅ　）　Ａ２（以下に−ＴＸハ、”と呼称する）の１棟
またはそれ以上の作用に拮抗しかつ治療４１として有用
である・従来の技術 ＴＸＡ２が血小板の有力な凝果物買でありかつ強力な血
管収縮物質であることは公知である。
またＴＸＡ２は、気管支および気管平滑筋の有力な収縮
物質である。従ってＴｘＡ２は、広範囲の症状、例えば
、心筋梗塞症のような虚血性の心臓疾患、アンギナ、一
過性の脳貧血、偏頭痛および発作のような脳血管疾患、
アテローム性勅脈硬化症、細管異常、高血圧症および脂
質不平衡による凝血欠陥のような末梢血管疾患・および
肺動脈塞栓症、気管支喘息、気管支炎、肺炎、呼吸困難
２よび気）厘のような肺性疾患に含有これでいることが
ある。従って、ＴＸＡ２の作用に拮抗する化合物は、前
記疾患のいずれか１種またはそれ以上、またはＴＸＡ２
０作用に拮抗することが望ましい他の任意の症状を阻止
または処置する際に治療上有効であると期待することが
できる。
また、本出願人Ｖｃ１１ｉｌわる欧州特許出願公告第９
４２３９号からは、式２： 〔式中、ジオキサンの４および５位置にシス−相対立体
配置を有し、かつ）（ａおよびＲ１）がそれぞれ水素原
子、アルキル、ハロゲンアルキル、アルケニルおよび場
合によりＩｔ換されたアリールｔ＋はアリールアルキル
であり、Ｒｃがとｒロキシ、アルコキシま７’ｉｆｆ［
アルカンスルホンアミｒであり、ｎが１または２であり
、Ａがエチレンまたはビニレンであり、Ｙが場合により
アルキルにより［換された（２〜５Ｃ）ポリメチレンで
あり、かつベンゼンｌ１ＩＢが１つ一１７’ｒｆ１２つ
の任意の置換基ケ有する〕の４−７エニルー１．３−１
オキサン−５−イルアルフッ１フ１１ｍ導体が−［ｘＡ
２の１つまたはそれ以上の作用に拮抗する特性を有する
ことが公知である。
発明が解決しようとする問題点 ところで・殊に有用なＴｘＡ２拮抗性が、式２において
、Ｒａが場合により置換されたフリルまたはチェニルに
より代替され、Ｒｂが水素原子であり、ベンゼンｆｉＢ
が０−ヒＰロキシフェニルであり、ｎが１であり、Ａが
シス−ビニレンであり、Ｙがエチレンであり、かっＲｃ
がヒＰロキシである、式２の新たな出合物群により示さ
れると判明し、かつこれが本発明の根底？なす。
問題点を解決する之めの手段 本発明によれば、式Ｉ： 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ１が、水素息
子、ハロゲノ、トリフルオルメ争ル、シアノおよびニト
ロから選択され：Ｒ２が水素原子であり：かつ１．３−
ジオキサン環の２．４および５位の基がシス−相対立体
配置を有する〕の１．３−ジオキサンヘキセン＃：また
はその生物分解可能なエステル″１ｆｔ−は（１〜６Ｇ
）アルカンスルホンアミド二またはその薬学的に許容可
能な塩が得られる。
式■の化合物が不斉炭素原子會有し、かつラセミ体およ
び光学活性体で存在しかつ単離されうろことは明白であ
る。本発明は、ラセミ体および、ＴＸＡ２の１つまたは
それ以上の作用に拮抗することのできる全ての光学活性
体（またはそれらの混合物）を両者とも包含するが、当
業者において、個々の光学異性体を製造する方法（例え
ば、光学活性出発物質からの台底、またはラセミ体の分
割による）％およびＴＸＡ２拮抗特性を後述する１つま
７′？はそｎ以上の標準試験？使用し測定する方法が公
知である。
本明細書記載の化学式において、特定の立体配置が示さ
れてはいるが、これは必らずしも絶対的な立体配置に相
厄するものではない。
Ｒ１で殊に有利なのは、これがハロゲノ、例えばフルオ
ロ、クロロまたはブロモである場合である。
有利なＲは、例えば、クロロ、ブロモ、ニトロまたはシ
アノであり、かつさらに有利なのは、これがヘテロ原子
Ｘｉｃ隣接する炭素原子に配置された場合である。
Ｘｋ金含有かつ置換基Ｒ１ヲ有するペテロ環式基で殊に
有利なのが、例えば、２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、３−チエニル、５−プロムー２−チエニル、５
−ニトロ−２−フリル、５−ニトロ−２−チエニル、５
−ニトロ−３−チｚニル’ｔ７’ｃＨ５−ブロム−３−
チエニルもしくは５−シアノ−２−チエニルである。
本発明の有利な化合＊Ｓは、式■： 〔式中、２が、水素原子、ニトロ、ハロゲノ（殊にブロ
モ）およびシアノから選択され、Ｘがオキシまたはチオ
であり：かつ１．３−ジオキサン環の２．４および５位
置の基がシス−相対立体配ｆ１に有する〕の化合物二ま
たはその生物分解可能（ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ　
）なエステルまたは（１〜６Ｇ）アルカンスルホンアミ
−二またはその薬学的に許容可能な塩を包含する。
殊に重要な特定の化合物が実施例に記載されている。例
４，８および９に記載したこれら化合ｖｌＪは、ＴＸＡ
２の１つまたはそれ以上の作用の殊に有効な拮抗質であ
る。
式ｌ１１１Ｉの、薬学的に許容可能な特定の塩またはス
ルホンアミドは、例えばｂ　’ｌ千ウつ、ナトリウム、
カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩のようなア
ルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、アルミニウムお
よびアンモニウム塩、および生理学的に許容可能な陽イ
オンを形成する有機アミンおよび第４級塩基との塩、例
えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、エチレンジアミン、ピヘＩＪジン、モルホリン、ピ
ロリジン、ピペラジン、エタノールアミン、トリエタノ
ールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、テトラメチルアン
モニウムヒρロキシｐおよびペンジルトリメチルアンモ
ニウムヒＰロキシＰとの塩である。
式Ｉ酸の、生物分解可能な特定のエステルは、例えば、
（１〜４Ｃ）アルキルエステル（例えばメチルおよびエ
チルエステル）、フェニルおよびベンジルエステルを包
含する。
式１酸の特定の（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミｐは
、例えば、メタンスルホンアミｒ・エタンスルホンアミ
ρおよび１−メチルエタンスルホンアミｙ２包含する。
式Ｉの化せ物は、当業者において構造的に類縁の化合物
を製造するため公知である有機化学の常法により製造さ
れることができる。このような方法が、本発明の他の請
求項として挙げられかつ以下の工程により詳説されてい
るが、その場合Ｘ　、　Ｒ’およびＲ２は前述のものを
表わす：（ａｌ　　式■： のアルデヒー紫、式：　Ｒ，Ｐ＝ＣＨ（Ｃｔ−１２）２
Ｃｏ２−ｖ什〔式中、Ｒが（１〜６Ｃ）アルキルまたは
アリール（殊にフェニル）であり、かつＭ＋が陽イオン
、例えば、りチウム、ナトリウムまたはカリウム陽イオ
ンのようなアルカリ金属陽イオンである〕のウイツチヒ
試薬と反応させる。
一般にこの方法は・式Ｉにおいて二重結合に隣接する置
換基がもっばらシス−相対豆体配置倉有する所望の式■
化合物、すなわち“２″異性を形匡する。しかしながら
またこの方法は、トランス−相対立体配置ｋＷする類縁
ｆヒ合物全も形成するが、これはクロマトグラフィーま
た結晶比のような常法により除去されることができる・ 一般にこの方法は、適当な溶剤または希釈剤中で１１例
えば、ベンゼン、トルエンまたはクロルベンゼンのよう
な芳香族溶剤、１．２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチル
メチルエーテル１．ジブチルエーテルまたはテトラヒＰ
ロフランのよウナエーテル、ジメチルスルホキシ−また
はテトラメチレンスルホン、まｆＦ、　ｈこのような溶
剤または希釈剤の１種またにそれ以上の混合祷中で実施
これる。一般にこの方法は、例えば−８０℃〜４０℃の
範囲内の温度で実施されるが、しかし有利に室温またに
その付近、例えば０〜３５Ｃの範囲内で実施される。
（Ｌ））式■： 〔式中、Ｒ６が適当な保護基、例えば（１〜６Ｃ）アル
キル（ｆｌ、ｔばメチル″を友ｈエチル）、アシル（例
えばアセ千ル、ベンソイル、メタンスルホニルｔｚｕｐ
−トルエンスルホニル）マたはト１１メチルシリルであ
る〕のフェノール誘導体？脱保護する。
使用される脱保護条件は、保ａ！ｉ基Ｒ５の性質に依存
する。従って例えば、これがメチルまたはメチルである
場合、脱保護が、ナトリクムチオエトキシ−と一緒に適
当な溶剤（例えばＮ。
１Ｎ−ジメチルホルムアミ１またはＮ　、　Ｎ−ジメチ
ル−３，４，５，６−チトラヒーロー２（ＩＨ）−ピリ
ミジノン）中で例えば５０〜１６０℃の範囲内の温圓で
、加熱することにより実施されることができる。選択的
に、メチルまたはメチル保譲基が、適当な溶剤（例えば
テトラヒーロフランまたにメチルｔ−ブチルエーテル）
中で例えば０〜６０℃の範囲内の温度でリチウム）　７
　ｘニルホスフィρと反応させることにより除去される
ことができる。保護基がアシルである場合、例えばこの
ものに、塩基（ｆｌｌえば水酸化ナトリクムまたは力１
１ウム）の存在において適当な水性溶剤（例えば（１〜
４Ｃ）フルカノール水）中で？！１えば０〜６ｔ）Ｃの
範囲内の温度で加水分解することにより除去されること
ができる。保ｉｉ！ｌｌ基がトリノチルシリルであルー
’１１０、例えばこのものは、テトラブチルアンモニウ
ムフル第１７　ｆま友は弗化ナトＩＪウム水溶液と常法
を使用し反応きせることにより除去されることができる
。
（Ｃｌ　　式■： 〔式中、Ｑｌおよびｑの１方が水素原子であり・かつ他
方が水素原子ま７′ｃは式：　−Ｃ１（ａＲｂ・ＯＨ（
式中１（ａおよびｓｂが同じかま友は異なるアルキルで
ある）の基である〕のエリトロ型ジオール縛導体を、式
■： のヘテロ環アルデヒドま友はその７セタール、半アセタ
ールま７？（は水和物と反応ζせる。
有利に、式Ｖのアルデヒｆ（またにその水和物、ま友は
その（１〜４Ｇ）アルカノール（例えばメタノールまた
にエタノールとのアセタールまたは半アセタール〕は、
過剰量で存在ζせることができる。
一般にこの反応は、酸触媒、例えば塩１ヒ水素、臭比Ｘ
素、硫酸、燐−、メタンスルホン酸マ友Ｈｐ　−トルエ
ンスルホン酸の存在において、有利に過当な溶剤ま友は
希釈剤、例えばトルエン、キシレンまたはエーテル、例
えばテトラヒｈ。
フラン、ジブチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル
ま友は１．２−ジメトキシエタンの存在において、かつ
例えば０〜８０℃の範囲内の温度で実施される。
式■〔式中、Ｑｌおよびｑが２つとも水素原子である〕
のそれら出発物質は、例えば、前記方法（ａ）と類似の
方法により得られた弐■：〔式中、Ｈａおよびｓｂが２
つともメチルまたはエチルのようなアルキルである〕の
化合物のジオキサン環を、酸触媒作用による温和な加水
分解またはアルコリシスにより得られることができる。
一般にこの加水分解またはアルコリシスは、１０〜８０
℃の範囲内の温度で垣ｆヒ水素酸のような鉱酸水を便用
し、溶剤としてのアルカノール、ガニばエタノールま几
は２−プロノｔ’／−ル、またはエーテル（例えばテト
ラヒＰロフラン）中で実施される。
式■〔式中、Ｑｌおよびｑの１方が水素原子でありかつ
他方が式：−ＣＲａＲｂ・ＯＨの基である〕の出発物質
は、式■〔式中Ｑ１およびｑが２つとも水素原子である
〕の出発物質を前記により形成する際の中間体である。
しかしながら前記中間体は、一般に単離ま几は特性決定
されていない。従ってま九本発明は、方法（Ｃ）の変法
である方法（ｄ）が得られるが、この方法は、弐■〔式
中、−およびＲｏの１方が水素原子、メチルま７？、は
エチルであり、かつ他方がメチルま之はエチルである〕
の化合物と過ｎｔ　ｔの式■のへテロ環アルデヒｒ（ま
たはその水和物、アセタールま７’Ｃは半アセタール）
とを、酸触媒（例えば前述のものの口１の存在において
、有利に列えば１０〜８０℃の範囲内の温度でかつ場合
により適轟な溶ｎ１ま九は希釈剤（例えば前述のものの
目１の存在において反応させることより成る。
前述のこれら方法で使用される出発物質は、構造的に同
族の１ヒ合物の製造で公知である有機化学の一般的方法
により製造されることができる。従って式ＩＩのアルデ
ヒドは、例えば工程図Ｉに示し友方法により得られるこ
とができる：弐〇の保護されｔフェノール誘導体は、例
えば、前記方法（ａｌと類似の方法を使用し、式［のア
ルデヒｒと類似するが、但し式中フェノール基が基Ｒ６
で保護されているアルデヒρを使用することにより製造
されることができ、このようなアルデヒｔは、例えば、
工程図ｉの方法を脱保護工程＋＋ｔ＋　を除き実施する
ことにより製造される。一般に式■のアルデヒドは当業
者に公知であり、ま九はこれが、画業において他のフラ
７”１ｆＣｎチオフエン力ルパルデヒｆにつき公知のも
のと類似の方法１ｅ使用し製造されることができる。弐
■のそれら新規の出発物質は、欧州特許出願公告第９４
２３９号中に相応するヘプテン酸につき記載され友もの
と類似の方法を使用し得られることができる。
所要のウイツチヒ試薬は、常法により、例えば相応する
ホスホニウハライｈ”−ｔ−強塩基、例、ｔば水素化ナ
トリウム、リチウムジイソプロピルアミＰ、カリウムｔ
−ブトヤシｒまたはブチルリチウムで処理することによ
り得られる乙とができる。一般にこのものは、前記縮合
工程（ａ）を実施する直前に現場で形成される。
ま九弐！の酸が、当業者に公知の他の常法により１例え
ば、相応するエステル、アミＰまたはニトリルを塩基触
媒作用により加水分解することにより得られることがで
きる。
式ｌ化合物の薬学的に許容可能な塩ま友はその（１〜６
Ｃ）アルカンスルホンアミ２が所望される場合、これら
は、生理学的に許容可能な陽イオンを供与する適当な塩
基との反応によるか、または任意の他の常法により得ら
れることができる。
類似に、エステルま九は（１〜６Ｃ）アルカンスルホン
アミドが所望される場合、これらは、常用のエステル化
ま之はスルホンアミｒ化法により、例えば、式■の酸と
適当なアルコールまｔは（１〜６Ｃ）アルカンスルホン
アミｔとを、適当な脱水剤、例えばカルボジイミｔの存
在において、溶剤、例えばメ争しシクロリｒ中で、かつ
例えば１０〜５０℃の範囲内の温度で反応ζせることに
より得られることができる。選択的に、前記方法の１つ
が、前記カルボン酸出発物負の適当なエステルま几は（
１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミ？誘導体を使用し実施
されることができる。この方法が有利であるのは、（１
〜６Ｃ）アルカンスルホンアミｔが所望される場合であ
る。
さらに、式ｌ化合物の光学活性体が所望される場合、前
記方法の１つが、光学的に活性な出発物質を使用し実施
されることができる０選択的に、式■化合物のラセミ体
が、適当な有機塩基、例えばエフエｔリン、Ｎ、Ｎ、Ｎ
−トリメチル（１−フェニルエチル）アンモニウムヒＰ
ロキシＰまたは１−フェニルエチルアミンの光学活性体
と反応され、引続きこうして得られ友塩のジアステレオ
マー混合物を常法、例えば適当な溶剤、例えば（１〜４
Ｇ）アルカノールからの分別結晶により分離されること
ができ、その後に前記式ｌ化合物の光学活性体が、常法
、例えば希塩上水素酸のような鉱６１全便用する酸処理
により遊離されることができる。
前記せる多数の中間体、例えば弐■、■および■の中間
体は新規であり、かつさらに本発明の他の特徴として、
殊に式■〔式中Ｒ５が（１〜４Ｃ）アルキル、有利にメ
チルである〕の酸が挙げられる。
前記せるように、式■の酸は、ＴＸＡ２の１っま九はそ
れ以上の作用、例えば血小板、血管および／またＩＩｉ
肺に対する若干のその作用の拮抗質である。この拮抗作
用が、以下の標準試験のいずれかで表わされることがで
きる： （ａｌ　　）ｌパーおよびヴｘ　イア　（Ｐｉｐｅｒ　
ａｎｄＶａｎｅ）によＦＪ創案されたラビット大動脈ス
トリップモデル〔ネイチャー（Ｎａｔｕｅ）、１９６９
年、纂２２３巻、２９〜３５頁〕に、アゴニスト（ａｇ
ｏｎｉｓｔ　）　　として、アラキに’ン酸（２５μ９
）？クエン酸項加し友血少板に富む兎の血漿（２５０〜
）に添加しかつこの混合物を使用前９０秒にわ九り完全
ＶＣ凝固させることにより形成された、新鮮に調製され
友ＴＸＡ、サンプルを使用する：選択的に、Ｕ４６６１
９として公ｇのＴＸＡ２擬剤（Ｒ，Ｌ、ジョーンズ等（
Ｊｏｎｅｓｅｔ　ａｌｉａ　）により°ケミストリー・
バイオケミストリー・アンＰ・ファーマコロジカルーア
クテイビテイー・オブ・プロスタノイゾ”（Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ　、　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐ
ｈａｒｍ−ａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　
ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ　。
ｅｄｉｔｅａ　ｂｙ　Ｓ、Ｉｖｌ、１（ｏｂｅｒｔｓ　
ａｎｄ　Ｆ、　Ｓｃｈｅｉｎ−ｍａｎｎ）２１１Ｘ：パ
ーガモン・プレス社発行（Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ　）　、　１９７９年、に記載〕がアコニストとして
使用されてもよい。
（ｂ）　　Ｎ−ｙ　（Ｂｏｒｎ　）　（ネイチャー（Ｎ
ａｔｕ−ｒｅ　）　、　１９６２年−第１鴎、　９２７
〜９２９頁〕による記載ｔペースとし、かつ以下を包含
する血小板凝固剤ｍｌ　： （ｉｌ　　クエン酸塩加せる血小板に富むヒト血漿を、
ＴＸＡ２擬剤（Ｕ４６６１９）！添加ｆること［より凝
固させ、こうして用量−レスポンス曲線を作成する： （ＩＩ）低減量（一般に１０−５Ｍ　−１０−’ＧＭの
範囲内の被検比合物の存在において、Ｕ４６６］９で刺
激された血小板凝固の用量−レスポンス曲＋１１ｉ１１
に作成する：および （１１訃　　被検化合物の存在および不在におけるＬ１
４６６１９凝固の計算され几５Ｑ４レスポンする：およ
び （Ｃ１コンゼットーロスラ−（Ｋｏｎｚｅｔｔ　−Ｒｏ
ｓｓＩｅｒ　）中で、麻酔せるギニア豚モデル〔コリア
−およびジェームス（Ｃｏ１１　ｉｅｒ　ａｎｄ　Ｊａ
−ｍｅＳ　）による変法、１ブリツト・ジエイ・ファー
−ｑ　コｋ　（Ｂｒ１ｔ、　Ｊ、　ｐＨａｒｍａＣＯ１
，）　、　１９６７年、第３０巻、２８３〜３０７頁）
ＫＴＸＡ２［剤Ｕ４６６１９を静脈内投与することによ
り誘発され九気管支収縮の被検化合物による阻止率の測
定および以下を包含する気管支収縮試Ｍ　ｍ（ｉ）Ｕ４
６６１１Ｆ）１１度を増大（０，２〜４μｔ７ｋｇ　）
させた一定容量の生理学的食塩水溶液を静脈内投与し、
かつ気管支収縮を試験動物への空気流なしで理論的に得
られるその最大値として表わすことにより、Ｕ４６６１
９誘発の気管支収縮に対する累積用量−レスポンス曲線
を得る： （１１）被検化合物の経口投与後３０分間隔で３時間の
Ｕ４６６１９誘発気管支収縮に対する累積用蓄−レスポ
ンス曲線？作成する：および（ｕｂ　　Ｔ　Ｘ　Ａ　２
拮抗性の効力を表示する穴め、被検比合物の用量比（す
なわち、被検１ヒ合物の存在および不在において５０鴫
気管支収縮を惹起するのに所要のＵ４６６１９ａ［の比
）を計算する。
ＴＸＡ２の血管に対する作用に関する拮抗性が・ラット
で以下の方法で表わされることができる＝（ｄ　雌のラ
ット〔アルダーリー・パーク種（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐ
ａｒｋ　５ｔｒａｉｎ　）　）　２ナトリウムｍペンド
パルビタールで麻酔し、かつ血圧倉頚動脈でモニターす
る。ＴＸＡ２擬剤を頚静脈管を経て静脈内投与し、かつ
ＥＬ）５ｏ（＊嵩高血圧効果の５０％を得るのに所要の
用量）を決定する（ｎ−３）。（Ｕ４６６１９のＥＤ５
ｏはほぼ５Ｂす／ｋｌである〕。その後に被検化合物音
、静脈内（頚静脈管を経る）かま九は、直接に胃中へ経
口（カユーレを経る）により投与し、かつこの動物にＥ
［）５ｏ用量のＵ４６６１９を、被検化合物の投与後５
分およびその後に引続き１０分ごとに、Ｕ４６６１９の
高血圧効果がもはや阻止されなくなるまで投与する。
さらに、生体内のＴｘＡ２の作用に対する拮抗性が、例
えば、兎、ラット、ギニア豚または犬のような試験動物
に被検化合物を投与した後に得られた血小板の凝固に対
する被検比合物の効果ｔ％前記（ａ＞　′に記載せると
類似の標臨的方法を使用し評価することにより表わされ
ることができる。しかしながら、大血小板の凝固が検査
される場合、所定限界濃度の血小板凝固剤、すなワチア
デノシン・ジホスフェート（約０．４〜Ｌ　２　Ｘ　１
０”−６Ｍ　）　’ｋ　ＴＸＡ２＊ＩｊテアルＵ　４６
６１９と一緒に使用する必要がある。
前記試験法（ａｌ〜ｔｅｌ　’ｉｉ使用し九夷例として
、以下の代表的結果がそれぞれ例４および８の化合物で
得られた： 試験（ａｔ、ｐＡ２（Ｕ４６６１９　）　（±０．０５
　）　：例４・＆３：例８・７６： 試験（ｂ）、ＫＢ：例４　、７．５４　Ｘ　１０−９Ｍ
二例８．１、３８　Ｘ　１０−８Ｍ　Ｓ 試験（Ｃ）、用重比二例４．＞１００：例８．３（０，
０５’ｌｌＦ／’呻の経口投与後２時間）。
類似に、前述につき試験法（ｄを使用し、以下に記載せ
る例４の化合′ＪｆＩＪＦｉ、０．０５１１９／Ｉｆの
経口投与後１時間以上でＬＪ４ｆｔ６１９の高血圧効果
の阻止本釣８０４が得られ友。
一般に、他の式■および■の化合物は、１つま７’Ｃは
それ以上の前記試験で類似レベルのＴＸＡ２拮抗特性を
示し、例えば、試験（ａ）　ＰＡ２＞　７．０　：試験
（ｂ）　ＫＢ　：　＜　Ｌ　ＯＸ　１　ｏ−７Ｍ：試験
（Ｃ）用量比〉５、（０，１η／呻の経口投与後２時間
）および／まｆｃは試験（鴨は、５岬／吻またはそれ以
下の経口投与徒歩くとも１時間でＵ４６６１９ｉ１１１
ｊ発高血圧の顕著な阻止を示す。
前記せるように、式■の酸、まえはその誘導体もしくは
塩は、ＴＸＡ２の１つまたはそれ以上の作用に拮抗する
ことが所望享れる、温血動物の疾患または不全症状を治
療ま友は阻止する際に使用されることができる。一般に
、式Ｉの酸、その誘導体または塩は、この目的で、経口
、直腸内、静脈内、皮下、筋肉内または吸入の経路によ
り投与され、従って、例えば０．Ｏ１〜５＃Ｉ９／輪（
体重）の範囲内の用量が、投与経路、病状の重度および
処置下の患者の大きさおよび年令により変更されて、１
日当り４回まで投与される。
一般に本発明の化合物は、式■の化合物〔またはその生
物分解可能なエステルま九は（１〜６Ｃ）アルカンスル
ホンアミド：まｍはその薬学的に許容可能な塩（以下に
定義する）〕を薬学的に許容可能な希釈剤またはキャリ
ヤと一緒に含有する医薬組成物の形で使用される。この
ような組成物は、本発明の他の特徴として挙げられ、か
つ種々の投与形態であることができる。
例えばこのものは、経口投与用の錠剤、カプセル、溶液
ま友は懸濁液の形二直腸投与用の座薬の形：静脈ま友は
筋肉注射により投与する友めの滅菌溶液ま之は懸濁液の
形：吸入により投与する几めのエーロゾルま几は噴霧用
溶液ま友は懸濁液の形：および吹込みにより投与する友
めの、薬学的に許容可能な不活性の固体稀釈剤、例えば
ラクトースと一緒になつ几粉末の形であればよい。
この医薬組成物は、常法により、当業者に公知の薬学的
に許容可能な希釈剤およびキャリヤを使用し得られるこ
とができる。有利に、経口投与用の錠剤およびカプセル
は、有効既発と肖酸との接触を最低限とするため、例え
ばセルロースアセテートフタレートより成る腸溶皮が形
成されてもよい。
ま九本発明の医薬組成物は、付加的に、処置されるべく
考慮される前記疾患または症状に有効であることが公知
である１種ま九はそれ以上の薬剤を含有してもよく、有
利ｒｃ　１　几例えば、公知の血小板凝固阻止剤、血中
脂低減剤、抗高血圧剤、ペータア？レナリン産生阻止剤
まｋは血管拡張剤が、心臓または血管の疾患または症状
の処置に使用する几めの本発明の医薬組成物中に存在し
ていてもよい。ま九類似に、１例として、抗ヒスタミン
、ステロイ？（例えばペクロメタゾンジプロピオネート
）、ナトリウムクロモグリケート、ホスホジェステラー
ゼ阻止剤またはアｆレナリン産生刺激剤が、肺性の疾患
ま友は症状の処置に使用する九めの本発明の医薬組成物
中に有効に配合されることができる。
ま九本発明による組成物は、式Ｉ化合物の１種、物 その生に内分解性のエステルまたは（１〜Ｆ、Ｃ）アル
カンスルホンアミド％ま九はその薬学的に許容可能な塩
と、薬学的に許容可能な希釈剤ま九はキャリヤと？−緒
にしたものに付加的にＴＸＡ２合成阻止剤（例えばダシ
キシペン）を含有してもよい。
ま友これら治療用医薬の用途に付加的に、式ｌの＃は、
実験動物、例えば猫、犬、兎、猿、ラットおよびマウス
におけるＴｘＡ２の効果を評価する試験系列を開発およ
び標準化する薬理学的手段として、新友な治療薬研究の
１部材として有用である。また、式■の酸、またはその
（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド１またはその生理
学に許容可能な塩は、ＴｘＡ２拮抗特性により、例えば
四肢または臓器の移植中に人工的な体外循環が施こされ
る温血動物（またはその１部分）の血液まｔは血管の生
活力維持を助勢する際に使用されることができる。一般
に、この目的で使用される場合、式Ｉの酸、ま几はその
生理学的に許容可能な塩は、例えば１リツトル当す０．
１〜１０１１９の範囲内の定常状態濃度が血液中で得ら
れるように投与される。
実施例 以下に不発明を実施例につき詳説するが、本発明はこれ
ら実施例により制限されない。実施例中、操作法および
表示は他に別記しない限り以下を表わす： （１）蒸発は真空中の回転蒸発により実施し几：（ｉｌ
）操作は、室温、すなわち１８〜２６℃の範囲内で、か
つアルゴンのような不活性ガスの雰囲気下に実施した： （０−フラッシュ・カラム拳クロマトグラフィーは、Ｅ
、メルク社（Ｍｅｒｃｋ　）　（西Ｐイッ国ダルムシュ
タット在（Ｌ）ａｒｍｓｔａｄｔ　、　Ｗ　、　Ｇｅｒ
ｍ−ａｎｙ　）　）から得られ友メルク・シリカゲル上
で実施し友。
４ψ　収量は、説明のｔめ記載し友にすぎず、必らずし
も蝦高可能量を表わすものでにない。
（ψ　プロトンＮＭＲスペクｔルは、２００ｆＶＨｚで
ＣＬ）Ｃ７０中で内部標準としてテトラメチルシラン（
ＴＭＳ）ｔ−使用し標準的に測定し、かつ化学シフト（
デルタ値）としてＴＭＳに対するパーツ・／ｅ−・ミリ
オン（ｐｐｍ）単位で表わし、かつ主ピークを表示する
ため常用の略記号：Ｓ、単重線：ｍ、多重線：ｔ、三重
線：ｂｒ、広巾：ｄ・三重線を使用し九二 （Ｖ−全ての最終生底物はラセミ体として単離した。
例１ ２−チオフエン力ルパルデヒｒ（ｏ、１２＊）オ、ｔ、
ヒｐ−トルエンスルホン酸（２ｓｖ）ｒ・４■−６−（
４−０−ヒｔロキシフェニル）−２゜２−ジメチル−１
，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸（Ａ）
　（３５０Ｑ　）の攪拌懸濁液に添加した。この混合物
を２時間攪拌し、かつシリカ上の７ラツシユカラムクロ
マトグラフイーで、トルエン／エチルアセテート／酢酸
（容量比９１：９：２）で溶離することにより＃ＩＷｔ
、、４（Ｚ）−６−（（２，４，５−シｘ〕−４−０−
ヒｆロキシーフェニル−２−〔２−チエニル）−１、３
−）オ＊ｆンー５−イル）ヘキセン酸が淡黄色の油状物
として得られ几（１４２４，３５４）。ＮＩＶＩＲ：１
７８（ＩＨ，ｄ）−１，９５（ＩＨ，ｄ）、２．３２（
４Ｈ，ｍ）。
２．７５（ＩＨ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｒｎ）。
５．４０（３Ｈ，ｍ）、５．９５（ＩＨ−５）−ａ９３
（４Ｈ，ｍ）、７．ｚ４（３ｔ−１，ｍ）およｒドアｆ
ｓＱ（ｔ）−４−ｍｌ：ｍ／ｅ？Ｊ７４ｒＭ＋１出発ヘ
キセン酸誘導体（八は以下のようにして得られた： 水素化ナトＩＪウム（４３２ｑ、鉱油中５０重重量型量
鴫分散液＞ｆｔ、４（Ｚ）−６−（４−０−メトキシフ
ェニル−２，２−ジメ争ルー１．３−ジオキサンーシス
−５−イル）ヘキセン酸（ａ（５００ｑ）の１．３−ジ
メチル−３，４，５゜６−チトラヒＰＨ−２−（ＩＨ）
−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）（７，５ｍ）中攪拌溶液に
０〜５℃で添加し友。５分後に、エタンチオール（Ｑ、
６６−）を３分間で滴加した。この混合物ケ、０〜５℃
に１０分維持しかつその後に１３５〜１４０℃で５０分
加熱した。この冷却せる反応混合物を水（１５ｄ）で希
釈しかつその後にジクロルメタン（２Ｘ３０ｍ）で洗浄
し友。水相ケ、酢酸でｐＨ４に酸性化しかつジエチルエ
ーテル（４ｘａｏｙ）で抽出し友。このエーテル抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ４）　　Ｌかつ蒸発させた。得られた
油状物１に：、クシリカ上フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで、トルエン／エチルアセテート／昨１！＃（
容量比ＨＯ：２０：２）で溶離することにより祠製し、
４（Ｚｌ−６−（４−０−ヒｔロキシフェニルー２．２
−ジメチル−１，３−ジオキサン−シス−５−イル）ヘ
キセン酸（八が無色の固体として得られた（９５■、ａ
ｉ憾）、融点８５〜８９℃：ＮＭＲ：Ｌ６（７Ｈ，ｍ）
。
１．８２（１１−１，ｍ）、２．３２（５Ｈ，ｍ）。
１７（ＩＨ，ｍ）−３，８３（ＩＨ，ｄｄ）。
４．１２（ＩＨ−ＱＱ）、５．２４　（３Ｈ，ｍ）。
６．８８（３Ｈ，ｍ）、７．１７（２Ｈ，ｍ）およびａ
４７（ｘＨ，ｓ）：ｍ／ｅ：ａ２０（Ｍ＋）。
酸Ｂの製造は例７の１部として記載した。
例２〜６ 例１に記載せると類似の方法を使用するが、但し式Ｖの
適当に置換されたヘテロ環アルデヒドから出発し、以下
の式■の酸が収率ｌｏ〜６４％で得られた： 第１表 注記：木：フランまたはチオフェン部分の２位に結合。
＋：チオフエン部分の３位に＃Ｓ会。
例７ 水素比ナトＩＩウム（１１８１Ｆ−鉱油中の５０重重量
型量曝分散液）を、４（Ｚ）−６−（（２゜４．５−シ
ス）−２−（３−フリル）−４−０−メトキシフェニル
−１，３−−／オキサンー５−イル）ヘキセン酸（１５
２ｑ）の１．３−ジメ千ルー３．４．５．６−チトラヒ
Ｐロー２（ＩＨ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ　）　（６
ｍｇ）中θ〜５℃に維持し九攪拌懸濁液に添加し、３分
後にエタン手オール（Ｏｉ８ｄ）Ｔ’添加し１かつこの
混合＊ｔ９５℃に４．５時間加熱した。冷却せる混合物
を水（１０ｍ）で希釈しかつメチレンクロリｒ（２ｘ２
０ｍｇ）で洗浄し友、水相を酢酸でｐＨ４に酸性化しか
つジエチルエーテル（４Ｘ３０ｍ）で抽出し几。抽出物
を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌかつ蒸発させ友、こうして得
られ九油状物を、シリカ上のフラッシュカラムクロマト
グラフィーで、ヘキサン／エチルアセテート／酢酸（容
量比７０：３０：１）で溶離することにより精製し、４
（Ｚ）−６−（（２・４．５−シス）−２−（３−フリ
ル）−４−ｏ−ヒＰロキシフェニル−１・３−ジオキサ
ン−５−イル）ヘキセン酸が無色の油状物として得られ
た（１０５ａｌｔ、７２％）：ＮＭＲ：１７５（ＩＨ。
ｍ）、Ｌ９５　（ＩＨ，ｍ）、１３　（４Ｈ，ｍ）。
ｚ７２（ＩＨ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｍ）−ａ３７（
３Ｈ，ｍ）−！Ｌ７３（ＩＨ，Ｓ）。
６．５２（ＩＨ，ｔ）・６．９（３Ｈ，ｍ）、７．１７
（ＩＨ，ｍ）　、　７．４２　（ＩＨ，ｔ　）　、　７
．５７（ｘＨ，ｍ）および７．８２　（ｌＨ、ｍ）　：
ｍ／ｅ３５ｇ（Ｍ＋）。
出発Ｏ−メトキシフェニル化合物は以下のようにして得
られた： ３−フランカルノ々ルデヒｒ（ｏ、ｔ９−）およびｐ　
−トルｘ　ｙ　Ｘ　ルホｙ　ａ　（５ＩＱ　）　ｔ”、
４（Ｚ）−６−（４−０−メトキシフェニル−２，２−
ジメチル−１、３−’）オキサン−シス−５−イル）ヘ
キセン酸（ｄ　（５００９）のトルエン（１２ｄ）中溶
液に添加した。この混合物を、還流下に１時間攪拌およ
び加熱し友、冷却せる反応混合物を、シ１３力上のフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン／エチル
アセテート／酢酸（容量比７０：３０：１）で溶離する
ことによりＮｍし、４（Ｚｌ−６−（（２，４，５−シ
ｘ）−２−［：　３−フリル］−４−０−メトキシフエ
＝ルー１．３−−／オキサンー５−イル）ヘキセン酸が
無色の油状物として得られた（２６１＃ＩＩＦ。
４７４）：ＮＭＲ，Ｌ６３（ＩＨ，ｍ）、Ｌ９２（ｌＨ
，ｍ）、２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．５７（ｌＨ，ｍ）
、３．８１（３Ｈ，Ｓ）、４．１３（２１−１，ｍ）、
５．３４（３Ｈ，ｍ）、５．７８（ＩＨ−５）、６．５
５（ＩＨ，ｄ）、６．９３（２Ｈ，ｍ）。
７．２２（ｌＨ，ｍ）、７．４３（２Ｈ，ｍ）および７
．６（ｌＨ，ｔ）：ｍ／ｅ　３７３（Ｍ＋）。
出発物質である＃（８）は以下のようにして得られ友： ゛力１３　ウＡ　ｔ−ブ）＄シ）’（Ｉ　Ｚ３　ｙ　）
ｔ”−（３−カルボキシプロビル）−トリフェニルホス
ホニウムブロミｒ（ａ、６．）のテトラヒＰａ７うｙ（
ＴＨＦ）（２３０ｍｇ）中Ｏ〜５℃の攪拌懸濁液に２分
にわ友り添加し友、この混合物全室温で３０分攪拌しか
つ０℃に冷却し、その後ＩＣ（４−０−メトキシフェニ
ル−２，２−ツメ争ルー１．３−ジオキサンーシス−５
−イル）アセドアルデヒ）’　（ｓ、　９　ｇ　）（欧
州％許出願公告Ｉ！９４２３９号の例１３ａに記載され
たよ加しｔ、溶剤を蒸発させることにより除去した。
残渣を水（２５０ｍ）に溶解し友。得られた溶液ヲエチ
ルアセテート（３Ｘ１００ｄ）で洗浄しかつ酢酸でＰＨ
４に酸性化した。遊離せる油状物ヲエチルアセテー）（
３Ｘ１００ｄ）で抽出した０抽出物を飽和ブライン（２
Ｘｌ　ｏｏ＊）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ０４）　　Ｌか
つ蒸発させ、油状物が得られ友。この油状物音、シリカ
上のフラッシュカラムクロマトグラフィーで、トルエン
／工牛ルアセテート／酢Ｉ！（容量比８ｏ：２０：１）
で溶離することにより精製し、４　（Ｚ）−６−（４−
０−メトキシフェニル−２，２−ジメチル−１，３−ジ
オキサン−シス−５−イル）ヘキセン酸◎が無色の固体
として得られた（６．０　．８２４）融点９２〜９６℃
：ＮＭＲ：Ｌｆｉ５（８Ｈ，ｍ）、２１５（５Ｈ，ｍ）
。
３．８５（５Ｈ，ｍ）−５，２８（３Ｈ，ｍ）および７
．１　（４Ｈ、ｍ　）。
例８ 例７に記載せると類似の方法會使用するが、但し４（Ｚ
ｌ−６−（（２，４，５−シス〕−４−ｏ−メト＊ジフ
ェニル−２−（３−チエニル〕−ｘ、ａ−１オキサン−
５−イル）ヘキセン酸から出発し、フラッシュカラムク
ロマトグラフィーによりかつヘキサン／エチルアセテー
ト／酢酸（容量比７０：３０：ｌ）で溶離することによ
り、４（Ｚｌ−ｆｉ−（（２，４，５−シス−ツー４−
〇−ヒＰロキシーフエニル−２−（３−チエニル）　−
１、３−１オ＊サン−５−イル）ヘキセン酸が無色の油
状物として得られた（７９％）：ＮＭＲ：　Ｌ７７（ｌ
Ｈ，ｍ）、１．９６（１１（、ｍ）、Ｚ３５（４）（、
ｍ）、２．．７７（ＩＨ，ｍ）、４．２（２Ｈ，ｍ）、
５．３１（（３Ｈ，ｍ）、５．７８（ｘＨ，ｓ）、６．
８７（）Ｈ，ｍ３６．９３（ＩＨ，ｍ）−７，１８（２
Ｈ，ｍ）、７．３２（ｌ　Ｈ，ｍ）、７．４７（ＩＨ−
ｍ）および７．ｇ６（ｌＨ，ｍ）：ｍ／ｅ　　３７５（
Ｍ十Ｈ）。
出発物質であるＯ−メトキシフェール化合物は、例７の
出発物質につき記載せると類似の方法を使用し、但し３
−フランカルパルデヒ？の代りに手オフエンカルパルデ
ヒＰｔ−使用し得られた。こうして、フラッシュカラム
クロマトグラフィーで、ヘキサン／エチルアセテート／
酢酸（容量比７５：２５：１）で溶離することにより、
４（Ｚｌ−６−（（２，４，５−シスクー４−〇−メト
キシフエニル−２−（３−千エニル〕−１．３−４７オ
キサンー５−イル）ヘキセン酸が黄色の油状物として得
られた（６６４）：ＮＭＲ：１．６８（ｌＨ，ｍ）、Ｌ
９５（ＩＨ。
ｍ）、１３２　（４８，ｍ）、１５８　（ｌＨ，ｍ）。
３．８５（３８，５）−４，１６（２Ｈ，ｍ）。
５．３５（３８，ｍ）、５．８３（Ｉ　Ｈ，ｓ）。
６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．２８（３Ｈ，ｍ）Ｔｈ！び
７．５（２Ｈ，ｍ）：ｍ／ｅ３８８（Ｍ＋）。
例９ 例１に記載せると類似の方法を使用し、但し５−シアノ
−２−チオフエンカルパルデヒ？〔ベラキーおよび？　
ｏ　−ｙ　（ｖｅｃｃｈｉ　ａｎｄＭａｌｏｎｅ　）　
ｉｃよりジエイ・オルグ・ケム（Ｊ。
Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）　、　１９５７年、第２２巻、
１６３８頁に記載され友ように製造され几〕を使用し、
４（２）−６−（（２，４，５−シス）−２−１：５固
体として得られた、収率２７４、融点１５７〜１５９℃
：　Ｃ２，Ｈ２１Ｎｏ５の必要条件：Ｃ１ｆｉ３．１：
Ｈ，５，３：Ｎ、３．５４゜部分的ＮＭＲ：５．９６（
ＩＨ，５）、６．８２（２Ｈ，ｍ）−７，１５（４Ｈ，
ｍ）、７．５５（ｌＨ，ｄ）。
例１０ 本発明による組底物の投与形態の１例を以下のカプセル
配合により表わす： １カプセル当りη 化合物Ｘ＊ Ｏ うＩ　ｈ−ス（Ｐｈ、εｕｒ、）　　　　５８８．５ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　　Ｌ５カプセル
は、有利に硬質ゼラチンより成ればよく、かつ常法で充
填される。ｆヒ合物Ｘ　は、前述のような本発明の化合
物、例えば例４．８ま友は９の化合物、ま友はその塩で
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ１が・水素原
    子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニト
    ロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，３
    −ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対立
    体配置を有する〕の１，３−ジオキサンヘキセン酸：ま
    たはその生物分解可能なエステルまたは（１〜６Ｃ）ア
    ルカンスルホンアミド：またはその薬学的に許容可能な
    塩。 ２、式 I 中、Ｒ＾１が、水素原子、弗素原子、塩素原
    子、臭素原子、トリフルオルメチル、シアノおよびニト
    ロから選択されることを特徴とする、特許請求の範囲第
    １項記載の１，３−ジオキサンヘキセン酸。 ３、式 I 中、Ｘを含有しかつ置換基Ｒ＾１を有するヘ
    テロシクリル基が、２−フリル、３−フリル、２−チエ
    ニル、３−チエニル、５−ブロム−２−チエニル、５−
    ニトロ−２−フリル、５−ニトロ−２−チエニル、５−
    ニトロ−３−チエニル、５−ブロム−３−チエニルおよ
    び５−シアノ−２−チエニルから選択されることを特徴
    とする、特許請求の範囲第１項記載の１，３−ジオキサ
    ンヘキセン酸。 ４、式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｚが、水素原子、ニトロ、ハロゲノおよびシア
    ノから選択され：Ｘがオキシまたはチオであり：かつ１
    ，３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相
    対立体配置を有する〕の化合物であることを特徴とする
    、特許請求の範囲第１項記載の１，３−ジオキサンヘキ
    セン酸：またはその生物分解可能なエステルまたは（１
    〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド：またはその薬学的に
    許容可能な塩。 ５、（１〜４Ｃ）アルキル、フエニルおよびベンジルエ
    ステルから選択されることを特徴とする、特許請求の範
    囲第１項から第４項までのいずれか１項に記載の１，３
    −ジオキサンヘキセン−の生物分解可能なエステル。 ６、メタンスルホンアミド、エタンスルホンアミドおよ
    び１−メチルエタンスルホンアミドから選択されること
    を特徴とする、特許請求の範囲第１項から第４項までの
    いずれか１項に記載の１，３−ジオキサンヘキセン酸の
    （１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド。 ７、４（Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４−Ｏ−
    ヒドロキシフエニル−２−〔５−ニトロ−２−チエニル
    〕−１，３−ジオキサン−５−イル）ヘキセン酸、４（
    Ｚ）−６−（〔２，４，５−シス〕−４−Ｏ−ヒドロキ
    シフエニル−２−〔３−チエニル〕−１，３−ジオキサ
    ン−５−イル）ヘキセン酸、４（Ｚ）−６−（〔２，４
    ，５−シス〕−２−〔５−シアノ−２−チエニル〕−４
    −Ｏ−ヒドロキシフエニル−１，３−ジオキサン−５−
    イル）ヘキセン酸から選択されることを特徴とする、特
    許請求の範囲第１項から第４項までのいずれか１項に記
    載の１，３−ジオキサンヘキセン酸、またはその薬学的
    に許容可能な塩。 ８、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウムお
    よびアンモニウ塩、および生理学的に許容可能な陽イオ
    ンを形成する有機アミンおよび第４級塩基との塩から選
    択されることを特徴とする、特許請求の範囲第１項から
    第４項までまたは第６項または第１７項のいずれか１項
    に記載の１，３−ジオキサンヘキセン酸の薬理学的に許
    容可能な塩。 ９、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，
    ３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対
    立体配置を有する〕の化合物、またはその生物分解可能
    なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
    、またはその薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、
    式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１、Ｒ＾２並びに、１，３−ジオキサ
    ン環の２，４および５位の基が前述のものを表わす〕の
    アルデヒドを、式： Ｒ＿３Ｐ＝ＣＨ（ＣＨ＿２）＿２ＣＯ＿２＾−Ｍ＾＋〔
    式中、Ｒが（１〜６Ｃ）アルキルまたはアリールであり
    、かつＭ＾＋が陽イオンである〕のウイツチヒ試薬と反
    応させ： その後に、エステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホ
    ンアミドが所望の場合には、これを、式 I の酸を常法
    によりエステル化またはスルホンアミド化することによ
    るか、または前記工程を、カルボキシ成分がカルボン酸
    エステルまたは式：−ＣＯ・ＮＨＳＯ＿２〔（１〜６Ｃ
    ）アルキル〕の基によりそれぞれ置換された適当な出発
    物質を使用し実施することにより取得し：式 I 化合物
    またはエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドの光学活性体が所望の場合には、式 I 化合物また
    はその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドのラセミ体
    を分割するか、または前記工程を、適当な光学活性の式
    IIの出発物質を使用して実施し、任意に常用のエステル
    化法またはスルホンアミド化法を後続させ： および、薬学的に許容可能な塩が所望の場合には、式
    I の化合物またはその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドを、常法を使用し適当な塩基と反応させることを特
    徴とする１，３−ジオキサンヘキセン酸：またはその生
    物分解可能なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスル
    ホンアミド：またはその薬学的に許容可能な塩の製造法
    。 １０、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，
    ３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対
    立体配置を有する〕の化合物、またはその生物分解可能
    なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
    、またはその薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、
    式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｘ、Ｒ＾１および、１，３−ジオキサン環の２
    ，４および５位の基が前述のものを表わし、かＲ＾３が
    適当な保護基である〕のフェノール誘導体を脱保護し： その後に、エステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホ
    ンアミドが所望の場合には、これを、式 I の酸を常法
    によりエステル化またはスルホンアミド化することによ
    るか、または前記工程を、カルボキシ成分がカルボン酸
    エステルまたは式：−ＣＯ・ＮＨＳＯ＿２〔（１〜６Ｃ
    ）アルキル〕の基によりそれぞれ置換された適当な出発
    物質を使用し実施することにより取得し：式 I 化合物
    またはエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドの光学活性体が所望の場合には、式 I 化合物また
    はその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドのラセミ体
    を分割するか、または前記工程を、適当な光学活性の式
    IIIの出発物質を使用して実施し、任意に常用のエステ
    ル化法またはスルホンアミド化法を後続させ： および、薬学的に許容可能な塩が所望の場合には、式
    I の化合物またはその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドを、常法を使用し適当な塩基と反応させることを特
    徴とする１，３−ジオキサンヘキセン酸：またはその生
    物分解可能なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスル
    ホンアミド：またはその薬学的に許容可能な塩の製造法
    。 １１、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，
    ３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対
    立体配置を有する〕の化合物、またはその生物分解可能
    なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
    、またはその薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、
    式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV 〔式中、Ｑ＾１およびＱ＾２の１方が水素原子であり、
    かつ他方が水素原子または式：ＣＲａＲｂ・ＯＨ（式中
    ＲａおよびＲｂが同じかまたは異なるアルキルである）
    の基である〕のエリトロ型ジオール誘導体を、式Ｖ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、ＸおよびＲ＾１は前述のものを表わす〕のヘテ
    ロ環アルデヒドまたはそのアセタール、半アセタールま
    たは水相物と反応させ： その後に、エステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホ
    ンアミドが所望の場合には、これを、式 I の酸を常法
    によりエステル化またはスルホンアミド化することによ
    るか、または前記工程を、カルボキシ成分がカルボン酸
    エステルまたは式：−ＣＯ・ＮＨＳＯ＿２〔（１〜６Ｃ
    ）アルキル〕の基によりそれぞれ置換された適当な出発
    物質を使用し実施することにより取得し：式 I 化合物
    またはエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドの光学活性体が所望の場合には、式 I 化合物また
    はその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドのラセミ体
    を分割するか、または前記工程を、適当な光学活性の式
    IVの出発物質を使用して実施し、任意に常用のエステル
    化法またはスルホンアミド化法を後続させ： および、薬学的に許容可能な塩が所望の場合には、式
    I の化合物またはその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドを、常法を使用し適当な塩基と反応させることを特
    徴とする１，３−ジオキサンヘキセン酸：またはその生
    物分解可能なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスル
    ホンアミド：またはその薬学的に許容可能な塩の製造法
    。 １２、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，
    ３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対
    立体配置を有する〕の化合物、またはその生物分解可能
    なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
    、またはその薬学的に許容可能な塩を製造するに当り、
    式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼VI 〔式中、ＲａおよびＲｂの１方が水素原子、メチルまた
    はエチルであり、かつ他方がメチルまたはエチルである
    〕の化合物を、過剰量のヘテロ環カルバルデヒドまたは
    そのアセタール、半アセタールまたは水和物と酸触媒の
    存在において反応させ： その後に、エステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホ
    ンアミドが所望の場合には、これを、式 I の酸を常法
    によりエステル化またはスルホンアミド化することによ
    るか、または前記工程を、カルボキシ成分がカルボン酸
    エステルまたは式：−ＣＯ・ＮＨＳＯ＿２〔（１〜６Ｃ
    ）アルキル〕の基によりそれぞれ置換された適当な出発
    物質を使用し実施することにより取得し：式 I 化合物
    またはエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドの光学活性体が所望の場合には、式 I 化合物また
    はその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミドのラセミ体
    を分割するか、または前記工程を、適当な光学活性の式
    VIの出発物質を使用して実施し、任意に常用のエステル
    化法またはスルホンアミド化法を後続させ： および、薬学的に許容可能な塩が所望の場合には、式
    I の化合物またはその（１〜６Ｃ）アルカンスルホンア
    ミドを、常法を使用し適当な塩基と反応させることを特
    徴とする１，３−ジオキサンヘキセン酸：またはその生
    物分解可能なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスル
    ホンアミド：またはその薬学的に許容可能な塩の製造法
    。 １３、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾２が水素原子であり：かつ１，
    ３−ジオキサン環の２，４および５位の基がシス−相対
    立体配置を有する〕の化合物、またはその生物分解可能
    なエステルまたは（１〜６Ｃ）アルカンスルホンアミド
    、またはその薬学的に許容可能な塩を、薬学的に許容可
    能な希釈剤またはキャリヤと一緒に含有することを特徴
    とする１，３−ジオキサンヘキセン酸を含有する医薬組
    成物。 １４、式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｘがオキシまたはチオであり：Ｒ＾１が、水素
    原子、ハロゲノ、トリフルオルメチル、シアノおよびニ
    トロから選択され：Ｒ＾３が（１〜４Ｃ）アルキルであ
    り：かつ１，３−ジオキサン環の２，４および５位の基
    がシス−相対立体配置を有する〕の１，３−ジオキサン
    ヘキセン酸。
JP61308970A 1985-12-30 1986-12-26 １，３−ジオキサンヘキセン酸、その製造法、および該化合物を含有する医薬組成物 Pending JPS62215584A (ja)

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